Papel de la quimioterapia en el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico

Nuria Lainez Milagro

Complejo Hospitalario de Navarra

TAX327

• Objetivo primario: supervivencia global

Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12

TAX327: Supervivencia Global

Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351:1502-12 Berthold D et al. J Clin Oncol 2008;26: 242-45

TAX327: Supervivencia en pacientes asintomáticos / sintomáticos

Metástasis viscerales: Docetaxel

Cabazitaxel 25mg/m2 3s + prednisona 10 ciclos

Mitoxantrone 12mg/m2 3s +

prednisona 10 ciclos

Objetivos:

Primario: SG

Secundarios: SLP, tasa de respuesta y seguridad

Estratificación

ECOG PS 0,1 vs 2

Enfermedad medible vs enfermedad no medible

TROPIC: Diseño del estudio

Criterios de Inclusión

• CPRCm

• Progresión durante o tras tratamietno docetaxel

• ECOG PS 0-2

A L E A T O R I Z A C I Ó N

(N=755)

(n=378)

(n=377)

De Bono J, et al. Lancet 2010;376:1147–54

TROPIC: Supervivencia Global

De Bono et al. The lancet 2010; 376: 1147-54

Hazard Ratio 0.70 (95% CI 0.59–0.83)

P<0.0001

Pro

bab

ilid

ad s

up

erv

ive

nci

a (%

)

100

80

60

40

20

0

Mitoxantrone

Cabazitaxel

0 6 12 18 24 30

28%

17%

Tiempo (meses)

MP CBZP

SG meses 12,7 15,1

Hazard ratio 0,70

95% CI 0,59-0,83

Valor p <0,0001

HR: 0.57 HR: 0.72

HR : 0.64

HR : 0.44

HR : 0.69

Cabazitaxel: Análisis de SG para pacientes con diferentes factores de riesgo

Cabazitaxel + prednisona

(CBZ + PRED)

Mitoxantrone + prednisona

(MTX + PRED)

1. Presencia de dolor

2. Enfermedad medible

3. Enfermedad visceral

4. ECOG 2 vs 0/1

5. Tº desde última dosis docetaxel ( ≤6 vs

>6m)

6. Tº desde primer tratamiento hormonal

(≤3,6 vs > 3,6 años)

7. Hemoglobina (<12 vs ≥12g/dL)

8. Fosfatasa Alcalina ( >133 vs ≤133 IU/L)

Paradigma en cáncer de próstata

Oudard.E. ESMO 2017, Madrid

Mejora de la supervivencia

Oudard.E. ESMO 2017, Madrid

HETEROGENEIDAD

Dagogo J et al Nat Rev Clin Oncol. 2018: 15 ; 81-94

Heterogeneidad tumoral

Heterogeneidad espacial Heterogeneidad temporal

Kelly K, Balk SP. Science. 2017 Jan 6;355(6320):29-30.

Heterogeneidad tumoral temporal Cáncer de Próstata

TRATAMIENTO PREVIO

Oudard (FIRSTANA)

Mezynsky Schweizer

Azad

De Bono (COU-AA-302)

Gizzi (PREVAIL)

DOC N =391

ABIDOC N=35

DOC N=95

ABIDOC N=24

ABIDOC

N=86

ABIDOC N=261

ENZDOC N=96

Línea DOC 1 2 1 2 2 2 34

M1 Viscerales Sí Sí Sí Sí Sí No Sí

PSA 50% 68,5% 26% 63% 38% 35% 47% 34% (53%)ns

SLP PSA (m) 8,3 6,7 4,1 4 7,6 4,8 (6,7)ns

SG (m) 24,3 12,5 - - 11,7 NA

Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de docetaxel

Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel

SG SLP Ratio

respuestas PSA 50 No. pts Referencia Autor

8,2 m NR 15,3% 31.5% 24 Clinical Genitourinary Cancer 2014 Avishay Sella

10,9 m 4,4 m NR 35% 79 European Urology 2014 Nader Al Nakouzi

20,3 m 5,5 m 15% 41% 37 European Urology 2014 Carmel J. Pezaro

12 m 5 m 14% 28% 110 European Urology 2014 Orazio Caffo

11,8 m NR NR NR 36 Clinical Genitourinary Cancer 2015 Guru Sonpavde

13 m vs 14 m

p=0,65 NR NR

34% vs 40%

p=0,53 114 European Journal of Cancer 2015 Eric Van Soest

15,1 mo 2,8 m 14,4% 39,2% 755 Lancet 2010 J.S de Bono

Cabazitaxel mantiene la actividad tras docetaxel, abiraterona y enzalutamida

Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel

van Soest RJ et al European Urology 2015; 67:981-85

van Soest RJ, Eur J Cancer 2015; 13

Efecto de los tratamientos previos en la eficacia de cabazitaxel

Abi/enza previas (N 44) RR PSA 34%

No Abi/enza previas (N 70) RR PSA 40%

• Análisis de 13 estudios retrospectivos

• N 1016

Conclusiones

• Potencial beneficio del uso de tratamiento secuencial

• Dada la naturaleza retrospectiva y el sesgo de

selección no se puede dar una conclusión definitiva

pero posiblemente haya una ventaja en SG cuando se

usa cabazitaxel

Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:

Maines F et al critical reviews in Oncology/Hematology 2015

CABA ARTA (229) ARTACABA (318) ARTA ARTA (397)

• Análisis retrospectivo pacientes consecutivos de 44 centros

• N 574

Conclusiones

• La SG parece incrementarse con el número de tratamientos

• La secuencia DOCCABAART produce un > beneficio en SG

Hormona o cabazitaxel tras docetaxel:

Angelergues A et al Clin Genitourin Cancer. 2018 Feb 23.

RESISTENCIAS

AR

AR

AR

AR Los taxanos actúan a nivel

de los microtúbulos

nuclear

1.- Inducen la muerte celular 2.- Bloquean la translocación al núcleo, impidiendo la actividad del receptor androgénico

Zhu et al. Cancer Res 2010;70:7992

Mecanismo de acción taxanos

Dansfriel DT e al Tokai Pharm

Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians

Mecanismos de resistencia a QT: AR-Splice varians

Mecanismos de resistencia a QT

• Multiresistencia a drogas: Gp-P

DOC

DOC

DOC

DOC

Extracelular

Intratracelular

DOC

Mecanismos de resistencia a QT

• Multiresistencia a drogas: Gp-P

CAB CAB

CAB

CAB

Extracelular

Intratracelular

CAB

TAXINERGY: diseño del estudio

Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188

48% ≥30% descenso PSA siguieron Doc (n20)

29%< 30% descenso PSA cambiaron a Caba (n12)

59% ≥30% descenso PSA siguieron Caba (n13)

13% <30% descenso PSA cambiaron a Doc (n20)

N=35 (55,6%) ≥50% descenso PSA confirmado

N 41

N 22

TAXINERGY: switch post 4º ciclo y resultados

Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188

TAXINERGY: Eficacia

Antonarakis ES et al J Clin Oncol: 2017; 35:3181-3188

FIRSTANA: Diseño

159 centers worldwide

CBZ 20 + PRED

Cabazitaxel 20 mg/m² Q3W

+ prednisone 10 mg/d

n = 389

mCRPC and no prior chemotherapy

N = 1,168 pts

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

CBZ 25 + PRED

Cabazitaxel 25 mg/m² Q3W

+ prednisone 10 mg/d

n = 388

DOC + PRED

Docetaxel 75 mg/m² Q3W

+ prednisone 10 mg/d

n = 391

Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.

FIRSTANA: SG-SLP

Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.

FIRSTANA: Respuesta

Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.

FIRSTANA: Tolerancia

Oudard S et al. J Clin Oncol: 2017; 35:3189-3197.

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.

PROSELICA: Diseño

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.

PROSELICA: Eficacia

Eisenberger M et al. J Clin Oncol 201735:3198-3206.

PROSELICA: Tolerancia

CABASEM: Cabazitaxel semanal

• “Unfit”

• ECOG 2

• Reducción previa DOC por NF

• RT > 25 % reserva medular

• Esquema

• Cabazitaxel 10 mg/m2 d 1, 8, 15 y 22 cada 5

semanas

• Prednisona 5 mg/12h

CABASEM: Eficacia

SLP 4,8 m SG 12,6 m

CABASEM: Tolerancia

Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones

• La QT sigue siendo un pilar principal en el manejo de los pacientes con CPRCm

• Docetaxel sigue siendo un tratamiento estándar en primera línea y de elección para los pacientes con CPRCm sintomáticos y con metástasis viscerales (hepáticas)

• Cabazitaxel sigue siendo un tratamiento estándar en segunda línea tras progresión a docetaxel

• Cabazitaxel es el tratamiento de elección tras progresión a docetaxel cuando se ha utilizado tratamiento hormonal en primera línea

• En pacientes con neuropatía sensitiva o neurotoxicidad por decetaxel en

enfermedad sensible y en los que precisamos respuesta rápida

podríamos utilizar cabazitaxel en primera línea

• Cabazitaxel a dosis de 20 mg/m2 presenta mejor perfil de tolerancia

manteniendo al menos el 50% de la eficacia del estudio TROPIC

• Cabazitaxel en esquema semanal parece activo y podría ser utilizado en

pacientes “unfit” para esquema estándar

Papel de la QT en el CPRCm: Conclusiones