Medicina de precisiónen cáncer de próstata

Antonio AlcarazJefe del Servicio de Urología – Hospital ClínicCatedrático – Universitat de BarcelonaAcadémico de la Reial Acadèmia de Medicina de Catalunya

Pca is not an indolent disease

La mortalidad del CaP es 20%. La mitad de ella, proviene de pacientes diagnosticados de inicio como M1

Pro

gres

ión

en

ferm

edad

loca

lM

1

Mo

rtal

idad

12-15 años

4-5 añosM

ort

alid

ad

Cost of NGS

Transformative step

Innovations in chemistry, optics, fluidics computational hardware, and

bioinformatics solutions

Diet, life style and androgen related factors has been involved in the risk

of developing of prostate cancer.

• Estrategias de tratamiento personalizadas

• Control más preciso de la respuesta y monitorización

• Eleccion entre diferentes opciones de tratamiento

Genomic information levels

El cambio será que la información molecular de cada paciente será el centro de la decisión

A día de hoy la decisión de tratamiento estábasada en el tipo de tumor (ie.mama, colon,,,) Increasing understanding

of cancer biology

Advances in tumour characterisationand molecular information

Growing pressure to demonstrate value

New alternative data sources

New abilities to aggregate and analyse data

✓

✓

✓

✓

✓

HOY MAÑANA

El tratamiento del cancer cada día es más personalizado, hacia unatratamiento individualizado para cada paciente

El tratamiento correcto, al paciente concreto en el momento adecuado

Knowing the Enemy is Half the Battle

SU2C-PCF landscape study

Robinson, Van Allen, et al, Cell 2015; 162:454

Precision Imaging for Precision Medicine

Bjurlin et al, 2015Perez-Lopez et al, 2017

Molecular classification

Number of targeted therapeutics is risingKnowing which tests to order is the challenge

Year

2005 2012 2015 2020

~15 approved drugs hitting ~10 targets

TodayComing Soon

~700 compounds targeting~150 targets in development

2025

Cán

cer

de

pró

stat

a

M1 hormonosensible

Enfermedad localizada / N0 M0

ADT

2004

CPRCM1

1ª línea 2ª línea

Docetaxel

ADT

Cán

cer

de

pró

stat

a

M1 hormonosensible

Enfermedad localizada / N0 M0

ADT

CPRCM1

1ª línea 2ª línea

Docetaxel

Abiraterona

Enzalutamida Cabacitaxel

Radium-223

Docetaxel

Docetaxel

Abiraterona

Enzalutamida

ODM 201

Apalutamida

Enzalutamida

ODM 201

Apalutamida

¿Nuevos escenarios del CPRC metastásico?

ADT

Docetaxel?

Knowing the Enemy is Half the Battle

SU2C-PCF landscape study

Robinson, Van Allen, et al, Cell 2015; 162:454

Outlook

New Eng J Med 2014

We Need Biomarkers of AR Signaling Readout

De Laere et al, Eur Urol 2017; 72:192-200

Two examples: Gene repair defects and PTEN mutations

PROPORTION OF LoF MUTATIONS BY GENE IN 14 OF 191 (7.3%) CASES OF FAMILIAR PCa

Low frequency germline gene mutation

11,8% in metastatic PCa

No difference between Familly history orearly onset

CRPC is Enriched for DNA Repair Gene Defects (20-25%)

SU2C-PCF landscape study

Robinson, Van Allen, et al, Cell 2015; 162:454

BRCA 2

BRCA2 mutation is also associated with more agressive disease as well as earlier age of onset

Castro et al, 2015

33% de pacientes tienen alteración degener de reparación del ADN (BCAR1/2, ATM, Fanconi anemia, CHEK2)

88% responden a olaparib

Mateo et al. 2015

How to Individualize?

In-vitro and in-vivo Clinical Trials: Will They Ever Be Fast Enough?

ANTIBIOGRAMSAn example to learn from

V5272 5372 V5423 5342 V5513 V5452 V5418 V5473 V5521 V5387 V5412 V5576 V5486 V5566 V51230

2

4

6

8

1010

20

30

40

50

IC50 O

lap

ari

b (

mM

)

IC50-Olaparib-all organoids

-14 -12 -10 -8 -6 -4 -20

50

100

log (Olaparib) M

Su

rviv

ing

Fra

ctio

n (%

)

Normalize of Organoids Olaparib

V5418

V5452

V5272

V5486

V5412 (II)

V5473

V5423

V5513

50

100

0

Tum

or

cell

viab

ility

(%

)

Drug Sensitivity

Organoid

CRPC Biopsy

In-vitro and in-vivo Clinical Trials

Montero J et al. Cell. 2015;160:977-8

In-vitro and in-vivo Clinical Trials

Tumour DNA can be assessed in a blood analysis

In-silico Predictions May Expedite Personalized Medicine

Biomarker Treatment

GENOMICS

TRANSCRIPTOMICS

PROTEOMICS

METABOLOMICS

PHARMACOGENOMICSRADIOMICS

EPIDEMIOLOGY

PATHOLOGY

Risk Modelling Systems Are the Precursors of Future Integrative Machine Learning Processes

How to monitor?

Localized disease

Castration-sensitive M1

disease

CRPCCRPC

progressing to several

therapies

Tumor sampling

Tumor sampling

Tumor sampling

Tumor sampling

Tumor Evolution

CRPC, castration-resistant prostate cancer

2014Paciente de 70 años con CPHS estadio IVPSA 300M1 óseas (N=3)TAC -Gleason 7 (3-4)

PSA nadir indetectable

Análogo LH-RH

2015PE bioquímicaPSA 10TAC -GGO estable

Abiraterona - prednisona

PSA nadir indetectable

2017PE bioquímicaPSA 6LDH elevada

WCDT

Presented By Scott Tomlins at 2015 ASCO Annual Meeting

Clinical Response Clinical Progression

Biological ResponseResistance Mechanisms

Arising

?

What Do we Need Now from Imaging, ctDNA/CTC?

¿Cómo estoy?

Diagnosis y Gestión

¿Qué me pasará?

Predicción y Tratamiento

¿Qué hago para?

Prevención

Big Data (por Volumen, Variedad y Velocidad) supone una oportunidad de USD $300-450b en medicina

personalizada, ensayos clínicos, detección de fraude, salud pública, precio de medicamentos en base a efectividad,

soporte a decisiones…

Big Data Revolution: Changing the practice of Medicine

▪ Prevención de enfermedades focalizada

▪ Programas de adherencia basados en data

▪ Alineamiento basado en evidencias

▪ Cuidado coordinado entre proveedores

▪ Ajustando el flujo al nivel de cuidado

▪ Reduciendo los niveles de reingreso/ UCI

▪ Innovación en pagos (según efectividad)

▪ Transparencia en valor de cada proveedor

▪ Acelerando descubrimientos en I+D

▪ Mejorando los ensayos clínicos

El costo de la secuenciación del genoma humano ha pasado de USD $10M a USD $1,000 e IBM ha prometido bajar

el costo a menos de USD $100… esto es Retail.

Lung20%

Breast11%

Unknown9%

Colon9%

Bone6%

Brain6%

Soft Tissue5%

Ovary5%

Pancreas4%

Uterus3%

Liver2%

Head and Neck…

Kidney2%

Skin2%

Prosta…

Stomach… Bladder2%

Experience by tumor type

FMI data on file, last updated July 2016

1% or less

RectumEsophagusLymphThyroidSalivaryPediatricGastroesophagealCervixPancreatobiliaryAppendixGallbladderSmall Intestine

Más de 250.000 casos testados Experiencia de los test de Foundation Medicine

Number of targeted therapeutics is risingKnowing which tests to order is the challenge

Year

2005 2012 2015 2020

~15 approved drugs hitting ~10 targets

TodayComing Soon

~700 compounds targeting~150 targets in development

2025

IMI2, Call 10How Big Data could support better diagnosis and treatment outcomes for Prostate Cancer. Part of BD4BO