Introducción a betalactámicosAugusto Ferraris

Farmacología II UBA

Clínica médica HIBA

2020

Al final de esta clase

esperamos que usted pueda...

Explicar los mecanismos de resistencia de gérmenes modelo

a betalactámicos y cómo superarlos.

Desarrollar la farmacocinética comparada de los betalactámicos

y su relación el paper del día.

Explicar los mecanismos de resistencia de gérmenes modelo

a betalactámicos y cómo superarlos.

Resumir el espectro útil de cada betalactámico de interés y

los eventos adversos relacionados a su uso

Conceptos a leer previo a esta

clase

Betalactámicos de uso corriente: nombres, clasificación.

PKPD - Tiempo / CIM dependiente

Estructura y mecanismos de resistencia de gram positivos y

negativos

Secciones a desarrollar

01

02

03

04

05

Farmacodinamia - mecanismos de resistencia

Farmacocinética aplicada

Espectro y espectro útil

Eventos adversos: hipersensibilidad y

disbacteriosis

Metaanálisis

Mecanismos de acción /

resistencia

Mecanismo de acción / resistencia

Mutación

PBP

Sobreproducción

de PBP

B lactamasas

Tang, S. S., Apisarnthanarak, A., & Hsu, L. Y. (2014). Mechanisms of β-lactam antimicrobial resistance and epidemiology of major community- and healthcare-associated multidrug-

resistant bacteria. In Advanced Drug Delivery Reviews (Vol. 78, pp. 3–13). Elsevier B.

B lactamasas Bombas de eflujo

Alteración de la

permeabilidad

Mecanismo de acción / resistencia

Mutación de

PBP

Cambios en la

permeabilidad

Beta

lactamasas

Streptococcus StaphylococcusEnterococcus

Mecanismo de acción / resistencia

Mutación de

PBP

Cambios en la

permeabilidad

Beta

lactamasas

Enterobacterias

no fermentadorasAnaerobiosEnterobacterias

fermentadoras

Farmacocinética

Endovenosa.

Excepciones: penicilina, amoxicilina, cefalexina,

cefadroxilo, cefuroxima, ceftriaxona, ertapenem

Administración

Escasa penetración en SNC, hueso, ojo.

Excepciones: Ceftriaxona, Cefotaxima.

Distribución

Corta, múltiples dosis al día.

Excepciones: ceftriaxona, ertapenem.

Vida media.

Renal sin modificaciones. Buena % en orina

Eliminación.

01

02

03

04

Farmacocinética Aplicada

Grupper, M., Kuti, J. L., & Nicolau, D. P. (2016). Continuous and prolonged

intravenous β-lactam dosing: Implications for the clinical laboratory.

Clinical Microbiology Reviews, 29(4), 750–772

Espectro Útil

Penicilinas: penicilina

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

Nocardia spp.

Actinomyces spp.

Corynebacterium spp.

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Bordetella pertussis

Enterobacteriaceae

Campylobacter spp

Brucella spp.

Pasteurella multocida

No fermentadores

Pseudomonas spp.

Acinetobacter baumani

Stenotrophomonas maltophila

Penicilinas: penicilina

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Bacteroides fragillis

OtrosMycobacterium spp.

Legionella spp.

Treponema pallidum

Borrelia spp.

Chlamydia / chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Penicilinas: penicilina

Penicilinas: penicilina

+Streptococcus spp.

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

Actinomyces spp.

Corynebacterium spp.

-Haemophilus influenzae no tipificable

Neisseria meningitidis

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp. (no difficile)

Bacillus spp.

OtrosTreponema pallidum

Aminopenicilinas

+Streptococcus spp.

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Otros

Aminopenicilinas + inhibidor BL

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

-Neisseria spp.

Haemophilus Influenzae tipificable

Enterobacteriaceae

Pasteurella multocida

No fermentadores

Acinetobacter***** (algunas cepas

sensibles a sulbactam)

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Bacteroides fragillis

Otros

Piperacilina + tazobactam

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

-Neisseria spp.

Haemophilus Influenzae tipificable

Enterobacteriaceae

Pasteurella multocida

No fermentadores

Pseudomonas aeruginosa

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Bacteroides fragillis

Otros

Cefalosporinas

Cefalosporinas 1° Generación

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS.

-Enterobacteriaceae

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Otros

Cefalosporinas 2° Generación

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

-Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Bacteroides fragillis* (Cefotetán y

cefoxitin)

Otros

Cefalosporinas 3°: ceftriaxona

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

OtrosTreponema pallidum

Cefalosporinas 3°: ceftazidima

+ -Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios Otros

Cefalosporinas 3°: cefepime

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

Pseudomonas aeruginosa

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

OtrosTreponema pallidum

Carbapenemes

Carbapenemes

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

Enterococcus spp.

-----------------------------------------------

Listeria monocytogenes

Actinomyces spp.

Nocardia spp.

Corynebacterium spp.

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

Pasteurella multocida

No fermentadores

Pseudomonas spp.

Acinetobacter baumani*

(cepas selectas)

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

Bacteroides fragillis

Otros

Bonus track: ceftazidima - avibactam

+ -Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios

No anaerobios!! En combinación.

OtrosMDR:

- KPC

- BLEE

- Amp-C Betalactamasas

Bonus track: ceftolozano - tazobactam

+ -Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios

No anaerobios!! En combinación.

OtrosMDR:

- Pseudomonas aeruginosa

multirresistentes

- BLEE

Bonus track: ceftarolina

+Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

- SAMS

- SAMRc

- VISA

-Neisseria spp.

Haemophilus spp.

Enterobacteriaceae

No fermentadores

AnaerobiosClostridium spp.

Bacillus spp.

OtrosTreponema pallidum

Eventos adversos

Hipersensibilidad tipo I

20%

2%Reactividad cruzada con

cefalosporinas.

Eventos adversos: hipersensibilidad

Alergia (hipersensibilidad) a

penicilinas.

<5%Son verdaderamente alérgicos.

Hipersensibilidad

tipo II / III

Hipersensibilidad

tipo IV

Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of

Medicine, 381(24), 2338–2351.

CostosMayores

tiempos de

internación y

gasto de

recursos

SAMSDeprivación de

terapias

potencialmente

más efectivas

Text ere

Disbacteriosis

Mayor uso de

clindamicina,

quinolonas y

vancomicina.

Mayor tasa de

infección con

EVR, SAMR y C.

Difficile

Hipersensibilidad: colaterales

Gram

negativos

Deprivación de

terapias

potencialmente

más efectivas

1. Blumenthal, K. G., Kuper, K., Schulz, L. T., Bhowmick, T., Postelnick, M., Lee, F., & Walensky, R. P. (2020). Association Between Penicillin Allergy

Documentation and Antibiotic Use. JAMA Internal Medicine.

2. Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338–2351.

Metaanálisis

Revisión sistemática y metaanalisis

Prolonged versus short-term intravenous infusion of

antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis:

a systematic review and meta-analysis of

randomised trials

Konstantinos Z Vardakas, Georgios L Voulgaris, Athanasios

Maliaros, George Samonis, Matthew E Falagas

Lancet 2017

¿En pacientes adultos con sepsis,

la infusión prolongada de

betalactámicos

antipseudomónicos reduce la

mortalidad comparado con

infusión corta?

Criterios de inclusión

Adultos

Sepsis RCT

PICO

¿Qué se está comparando?

22

>20

17

50%

Estudios incluidos

Estudios incluidos

Pacientes en unidades

críticas

Media de puntaje de

APACHE

Excluyeron pacientes

con injuria renal

Emplearon infusión

continua

● Adultos

● Jóvenes

● Foco pulmonar el más

frecuente

● APACHE elevado pero sin

TRR o injuria renal severa

● Endpoints con reporte

variable en tiempo de

seguimiento

Fortalezas y debilidades

● Plausibilidad biológica previa

● Intervención factible y poco

costosa

● Sin eventos adversos

mayores en el grupo de la

intervención

● Consistencia en los hallazgos

● No se pudieron identificar

subgrupos de interés

● Cefalosporinas no reproducen

el hallazgo

● Se excluyeron pacientes con

shock séptico e injuria renal

● Se excluyeron en numerosos

estudios pacientes

inmunosuprimidos

Conclusiones

● Los mecanismos de resistencia a betalactámicos varían

según microorganismo considerado y condicionan las

estrategias para superarlas

● Los betalactámicos poseen una farmacocinética común,

con excepciones notables que deben ser recordadas y

condicionan ámbitos y modos de tratamiento (ceftriaxona,

ertapenem, fármacos orales)

● La infusión prolongada de betalactámicos podría beneficiar

a pacientes con sepsis severa en unidades de cuidados

intensivos

¡Gracias por su

atención!