Hiperbilirrubinemia Neonatal

Fernanda Acuña ArellanoBecada Pediatría

Generalidades

La ictericia es una patología frecuente en

el período neonatal

50% RNT

80% RNPT

Hiperbilrrubinemia es evidente cuando los

niveles de bilirrubina (Bb) son mayores de

5-7 mg/dl

Generalidades

En el período neonatal la principal causa

es la ictericia fisiológica

Muchas veces la consulta es tardía por

falta de educación a los padres

Metabolismo de la Bilirrubina

Bilirrubina proviene del metabolismo del

grupo Heme

Grupo Heme proviene de

Hemoglobina

Mioglobina

Eritropoyesis inefectiva

Generalidades

Enfrentamiento dependerá si

Hiperbilirrubienmia de predominio Indirecto

Hiperbilirrubinemia de predominio directo

Bilirrubina directa >2 mg/dl

Ictericia Patológica

Ictericia clínica evidente primeras 24h vida

Ictericia clínica persistente>1 semana en RNT

>2 semanas en RNPT

Aumento concentración Bb total: > 0.5mg/dL/hora> 5-8 mg/dL/día

Bb total sérica > p95 para edad

Bb conjugada o directa > 2 mg/dLo > 20% Bb total

Hiperbilirrubinemia Indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Enfermedad hemolítica

Mediado por Inmunidad

Aloinmunización Rh

Incompatibilidad grupo clásico

Heredable

Defectos de la membrana del GR

Esferocitosis hereditaria

Eliptocitosis

Estomatocis

Hiperbilirrubinemia indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Heredable

Defectos de la enzimáticos del GR

Déficit de 6-GPD

Déficit de piruvato kinasa

Hemoglobinopatías

α-Talasemia

β-talasemia

Hemoglobinas inestables

Anemia hemolítica congénita

Hiperbilirrubinemia indirecta

AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN DE Bb

Aumento de la circulación entero-hepática

Ictericia LM

Estenosis del píloro

Obstrucción intestinal

Otras causas de aumento

Sepsis

CID

Extravasación de sangre, hematomas

Policitemia

Macrosomía en hijo de madre diabética

Hiperbilirrubinemia indirecta

Disminución del aclaramiento

Prematuridad

Enfermedades metabólicas

Galactosemia

Tirosinemia

Hipopituitarismo

Hipermetioninemia

Síndrome de Criggler Najjar tipo I y II

Síndrome de Gilbert

Hiperbilirrubinemia directa

Aumento de Bb directa mayor a 2 mg/dl o

aumento mayor de 20% de Bb total

Siempre es patológica

Buscar en ictericia persistente a los 15 días

de vida

Múltiples causas (AVB, Hepatitis Neonatal,

Quiste de colédoco)

Derivar a gastroenterólogo infantil

Evaluación Clínica

ANAMNESIS-Grupo y RH: padre y madre

-Antecedentes ictericia hermanos

-Antecedentes anemia hemolítica familiar

-Embarazo y parto: parto traumático

-Alimentación

-Precisar momento aparición ictericia y velocidad ascenso Bb

Evaluación Clínica

EXAMEN FISICO

Regla de Kramer: progresiónictericia desde cefalo a caudal a medidaque los niveles de Bb aumentan.Evaluar con luz natural

Zona 1 (cara): < 5mg/dLZona 2 (tórax):5 -8mg/dLZona 3 (muslos):9 -12mg/dLZona 4 (piernas):12 -17mg/dLZona 5 (pies y manos):> 17mg/dL

Evaluación Clínica

EXAMEN FISICO

Signos Específicos

- Actividad hemolítica: ictericia precoz, palidez,hepatoesplenomegalia, fracaso fototerapia con valores

bajos Bb.- Otras enfermedades (sepsis, galactosemia): hematomas,equimosis, vómitos, letargia, alimentación deficiente,hepatoesplenomegalia, inestabilidad térmica, taquipnea

- Ictericia colestásica:coluria, ictericia persistente, hipo oacolia.

Estudio

Laboratorio e imágenes

- Bb total y directa

- Hemograma (Hto)

- Grupo y rh (materno y RN)

- Test Coombs

- Albúmina y proteinemia

- Transaminasas

- Orina completa y urocultivo

- ECO abdominal

- Biopsia Hepática

Manejo Hiperbilirrubinemia Indirecta

Fototerepia

Exanguineotransfusión

Ig

Fenobarbital

Otros fármacos

Manejo

Fototerapia

MECANISMO

Longitud de onda 425 y 475 nm ilumina la piel, unainfusión de fotones de energía es absorbida por la Bbpresente en capilares superficiales y espacio intersticialsufriendo reacciones fotoquímicas de isomerizaciónestructural diferentes del isómero natal (más polares)convirtiéndola así en fotoisomeros hidrosolubles (luminirrubinay fotobilirrubina) que pueden ser excretados del hígado en labilis sin sufrir la conjugación o requerir transporte especialpara su excreción. La eliminación urinaria y gastrointestinalson ambas importantes en reducir la carga de Bb.

Fototerapia

Fotobilirrubina: excretada vía hepática sin conjugación pero suclearance es muy lento y su conversión es reversible en elintestino.

Lumirrubina: clearence rápido (principal responsabledisminución en suero de Bb) y su conversión NO es reversible

Fototerapia

Fototerapia efectiva:

Tipo de luz: azul-verde (425-490 nm). Mejorpenetración cutanea, mayor absorción por Bb ymenos calor

Intensidad: estándar 6-10 tubos fluorecentes de 20watts c/u, 30 cm del RN: 8-10 microW/cm2 por nm

Superficie de exposición: RN desvestido,protección ocular. Decúbito supino, cambio deposición cada 3 o 4 horas

Control de Bb horario, diario (caso a caso)

Fototerapia

Intensiva:

Cifras elevadas: > 2mg/dL de la curva o > 20mg/dL o cercana a ET

Intensidad 30 microW/cm2 por nanómetro (luz azul)

. Acercar fototerapia

. Equipos laterales

. Elementos reflectantes en cuna

. Mantilla fibróptica (mayor superficie)

. Luz halógena

Fototerapia

Suspender:

Doble descenso

Descenso fuera del rango de fototerapia

Evaluar según factores de riesgo

Control ambulatorio por probabilidad de rebote (48 horas)

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK

Fototerapia

Complicaciones:

- Aumento de pérdidas insensibles (aumentar aporte en 10-20 cc/kg/dia)

- Aumento de deposiciones verdosas

- Alergias cutaneas

- Enmascaramiento de ictericia clínica

- Sobrecalentamiento o enfriamiento

- Daño ocular (protección con antifaz)

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK

Exanguineotransfusión

Objetivos:

Estabilización del RN

Remover células sensibilizadas (ABO Y Rh)

Corregir anemia hemolítica secundaria

Evitar niveles tóxicos de Bb

Exanguineotransfusión

Indicaciones

Bbtotal > 5mg/dL en cordón

Bbtotal > 20mg/dL RNPT

Ascenso Bb no conjugada > 1mg/dL/h (mantenida por 3 –4h a pesar fototerapia)

Hb< 12g/dL en cordón

Signos kernicterus

Categoria de riesgo Relación Bb total/albúmina (mg/dL)

RN > 38 sem, sin factor de riesgo 8,0

RN 35-37 sem sin factor de riesgoRN > 38 sem + factor de riesgo

7,2

RN 35-37 sem + factor de riesgo 6,8

ET según relación Bilirrubina/albúmina

Factor de riesgo: enfermedad hemolítica confirmada, sepsis y asfixia

Exanguineotransfusión

Tipo se sangre

Compatible con el niño y la madre.

RN con incompatibilidad Rh: usar Rh(-) con grupoclásico del niño

RN con incompatilidad grupo clásico: usar O-IV conplasma del grupo del niño

Usar sangre total

< 24 horas en RN hidrópicos y muy enfermos

< 48-72 horas en resto de RN

Hto: 40%

Exanguineotransfusión

Volumen:

2 volemias: 160 cc/kg

Tiempo: 1 a 2 horas, monitorizado

Volumen a extraer y transfundir:

<1500: 5-10 ml

1500-3000: 10-15 ml

>3000: 15-20 ml

Vias:

Central unica: alicuotas

Dos centrales: arterial umbilical (extracción)

venosa umbilical (inyección)

Exanguineotransfusión

Complicaciones:

Vaculares: embolias, trombosis infartos

Cardiacas: arritmias, paro cardiaco

Electrolitos: Hiperkalemia, hipoglicemia, acidosis metabólica, hipocalcemia (citrato)

Hemorragias: trombocitopenia y deficit factores de coagulación

Infecciones: bacteremias, hepatitis

Otras: perforación de vasos, hipotermia

Exanguineotransfusión

Interrupción:

Desaturación importante

Arritmias

Irritabilidad

Apnea o cianosis

Hipoperfusión de extremidades

Shock

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK

Inmunoglobulina Mecanismo

En enfermedad hemolítica por incompatibilidad Rh,bloquearía los receptores Fc del sistema reticuloendotelial,impidiendo la destrucción rápida del complejo GR-anticuerpos anti Rh

Indicación

Poco efecto en cuadros de icterica precoz

Podría utilizarse en ictericia moderada de apariciónluego de 24 horas

Uso en conjunto con doble fototerapia en Bb enascenso disminuye necesidad ET

Dosis:

0,5 g/kg lento (dos horas) primer dia. Repetir en 12horas si Bb persiste elevada

Fenobarbital

Indicación en ictericias prolongadas, Crigler-Najjar o Gilbert

Administración pre y postnatal disminuiría Bb

Estimulación de glucoroniltranferasa,aumentando excreción hepática.

Dosis: 5 a 10 mg/kg

Efecto tardío al tercer día de tto. Efecto máximoal quinto día.

Aumento de permeabilidad de Bb libre a travésde BHE??

Otros

Inhibidores de hemooxigenasa

Protoporfirinas inhiben competitivamente ahemooxigenasa, disminuyendo la producción de Bb

Falta estudio

Inhibidores de circulación enterohepática

Inhibidores de betaglucorinidasa

Quelantes de bilirrubina (colesteramina)

Falta estudio

National collaboraying centre for women's and children's health. Neonatal Jaundice. Mayo 2010. NHS/NICE. UK

Toxicidad de la bilirrubina

Depende del paso de la Bb a través de la BHE

BNC libre:

Niveles muy altos que sobrepasan capacidad unión a albúmina

Hipoalbuminemia (RNPT, enfermos)

Factores que alteren unión Bb-Alb

Aumento permeabilidad BHE:

Daño/inflamación (infección, asfixia)

Inmadurez BHE: prematurez

Medicamentos (ceftriaxona, rifampicina, propanolol)

Toxicidad de la Bilirrubina

Determinado por:

Niveles elevados de Bb causan necrosis celular, alteración mitocondrial y apoptosis neuronal

Mayor tiempo de exposición, mayor daño

Suceptibilidad neuronal (período de diferenciación)

Impregnación de núcleos auditivos: hipoacusia y sordera

Kernicterus

Cuadro anatomopatológico caracterizado por impregnación de Bb en:

Globus pallidus

Núcleo subtalámico

Hipocampo

Sustancia nigra

Núcleos de pares craneanos (MOC, patético y vestibular)

Encefalopatía Bilirrubínica

Cuadro clínico derivado de los efectos tóxicosde la Bb en el SNC.

Forma clásica:

RNT con enfermedad hemolítica porincompatibilidad Rh

Bb > 20 mg/dL más hemólisis

Riesgo:

RNT con factor de riesgo: >20 mg/dL

RNT sin hemólisis ni factor de riesgo: >25 mg/dL

Encefalopatía Bilirrubínica

Etapa aguda

Fase 1:

En primeros días: letargia, hipotonía, succión pobre, llanto agudo y estupor

Fase 2:

Aparece hipertonía, opistótonos, fiebre y convulsiones

Fase 3:

Después de la primera semana, espasticidad disminuye, incluso llega a la normalidad

Encefalopatía Bilirrubínica

Etapa crónica

Durante primer año de vida o posterior

RDSM

Hipotonía con reflejos aumentados

Espasticidad

Signos extrapiramidales, mov. Atetósicos

Sordera total o hipoacusia

Alteraciones oculomotoras (estrabismo y nistagmo)

Hipoplasia dental

Retardo mental

Encefalopatía Bilirrubínica

Kernicterus clásico de presentación actual rara

Signos agudos leves, no se perciben

Diagnóstico retrospectivo con las secuelas,antecedente e imágenes.

Últimos años con aumento de incidencia

Menos de la mitad asociado a hemólisis

Factores relacionados:

Disminución de valoración de ictericia

Alta precoz

Falla seguimiento postnatal

Introducción

Avances en el manejo de la Hiperbili traen comoconsecuencia disminución de la EncefalopatíaBilirrubínica principalmente en RNT

Kernicterus aparecería con elevados niveles de Bb

1960's Kernicterus en RNPT con valores normales olevemente elevados de Bb: manejo intensivo confototerapia precoz y ET

1990's baja incidencia

Continua y progresiva aparición de Kernicterus enRNPT con Bb levemente elevados

¿Subdiagnóstico por cuadro poco florido y con pobrelaboratorio?

Objetivo

Aclarar las características clínicas, delaboratorio, neuroimágenes y neurofisiología deRNPT con Kernicterus, a pesar del valor debilirrubina total

Metodología

Sujetos:

8 pacientes con Parálisis cerebral atetósica, EG<34 sem

Asistiendo a policlínico de seguimiento en:

Juntendo University Hospital

Nagoya University Hospital

Anjo Kosei Hospital

Juntendo Urayasu Hospital

Dg de PC: neurólogo infantil de centro originario

Se excluyeron pacientes con espasticidad

Metodología

Revisión retrospectiva de ficha clínica:antecedentes perinatales, evolución clínica,laboratorio, RNM cerebral y BAEP

Metodología

Definiciones

Acidosis: <7,25 o BE>10

Hiperkalemia: >7

RNM cerebro: se realizó en cada centro, informdas por los autores (2)

BAEP en cada centro:

No responde

Separación anormal de interonda

Normal

Resultados

1) Características y antecentes neonatales y neurodesarrollo

Resultados

2) Evaluación Neurológica

Período Neonatal sin sintomatología

Todos desarrollaron Sd extrapiramidal

Ninguno espasticidad

Tono muscular anormale y distonías, en todos desde los 6 meses de edad corregida

Atetosis de aparición gradual

Ninguno presentó convulsión

Resultados

3) Niveles de Bb, fototerapia, RMN cerebro y BAEP

Resultados

Discusión

Todos los pacientes presentaron nivelesmoderadamente elevados de Bb, siempre en rangoslejanos a ET.

Ningún paciente presentó sintomatología neurológicaque hiciera sospechar encefalopatía.

Laboratorio: RNM con hiperdensidad en el globuspallidus y BAEP alterado

Laboratorio similar al encontrado en pacientes con PCatetósica post Kernicterus con importante HiperBb

Debido a la concordancia de los cuadros se asumecomo pacientes que cursaron con Kernicterus y Bbbaja

Discusión

Dg debería realizarse con RNM y BEAP, aún sinsíntomas no hiperbili importante

Realizar estos examenes en el período de lactante sise comienza con Sd extrapiramidal o posturasdistónicas

Daño auditivo: neuropatía auditiva (alteración en elprocesamiento del sonido) no hipoacusia

RNM: alteraciones pueden no verse. Realizar RNMantes del año de edad corregida en pacientes PCatetósica

Kernicterus Neonatología HBLT

Madre

Primigesta, 20 años, sana, embarazo controlado.

AII Rh (+)

Parto

25/5/10

Vaginal, espontaneo

RPM 16 horas, LA claro

RN

Masculino

Apgar 9-9

36 sem GEG

AII Rh (+)

Kernicterus Neonatología HBLT

En puericultura: cefalohematoma parietal

Exs: Dx 55, Hto 63, Screening infeccioso normal

Ictericia a las 48 horas: Bb 13,2

Fuera rango de fototerapia

Alta

Kernicterus Neonatología HBLT

6 dias de vida (31/5/10)

Consulta en HEGC: irritable, dificultad para alimentarse y fiebre

Screening infeccioso normal, LCR normal

Bb: 36,85 mg/dL

Traslado a Neo HBLT

Ictericia generalizada, irritable, hipertónico

Bb: 31,3 mg/dL, Test Coombs (-), sin incompatilidad

Kernicterus Manejo:

ET (2 volemias) + Fototerapia continua por 72 horas. Se suspendecon Bb: 11,4

Horas después de ET: pedaleo y mov. Tónico-clónico, por lo quese carga con fenobarbital

Evaluación Neurológica: Sd distonía y Sd piramidal

EEG (3/6/10): hipovoltaje simétrico, sin actividad epileptiforme

RNM (7/6/10): hiperdensidad en Globus pallidum, S. nigra ehipocampos

BERA (12/6/10 y 18/6/10): oido derecho: refiere

oído izquierdo: refiere

Alta 20/6/10: Alimentación al pecho

Curva ponderal en ascenso

Control Neuro y OTR