Hacia una medicina personalizada del càncer: presente y...

Hacia una medicina personalizada del càncer: presente y perspectivas de futuro

Gabriel Capellá. Hereditary Cancer Program Institut Català d’Oncologia-IDIBELL e-mail: gcapella@iconcologia.net

Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

TODOS QUEREMOS UNA MEDICINA INDIVIDUALIZADA

QUEREMOS UNA MEDICINA QUE NOS TRATE COMO PERSONAS

•Trato amable, cálido •Que nos hagan sentirnos importantes •Que nos conozcan •Que sepan “de que pie calzamos”

X. Estivill - 2000

MEDICINA PERSONALIZADA

Las mutaciones que se acumulan durante el proceso de carcinogénesis confieren a las células malignas ventajas de crecimiento y supervivencia a través

de la adquisición de nuevas capacidades.

El cáncer, una enfermedad genética (casi siempre somática)

Epitelio normal

Epitelio hiperproliferativo Focos de criptas aberrantes

Adenoma pequeño

Adenoma grande

Cáncer de colon

Mutaciones

APC Mutaciones

Mutaciones

Pérdida

del 18q

Sobreexpresión

Mutaciones

MMR genes

(germinal)

Hipometilación

Mutaciones

MMR genes

(somáticas)

La carcinogénesis es un proceso secuencial Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Advances in sequencing technologies and human

genomics

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

El número de alteraciones genéticas driver o funcionalmente claras es menor

Estamos modificando la clasificación del cáncer

Bettington et al. Histopathology 2013, 62:367-86

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Estamos modificando la clasificación del cáncer Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Esta revolución está marcada por el desarrollo tecnológico

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

En primera instancia unas pocas (o no tan pocas) alteraciones genéticas a la vez

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

HOTSPOT GENOTYPE AS PREDICTIVE ANTIEGFR BIOMARKER Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

KRAS mutation analysis as routine for patient selection

Name Method

Codons Analytical sensitivity

Therascreen ARMS Codons 12,13 ~1%

Cobas TaqMelt™-based PCR

Codons 12,13,61

Extended genotype to improve patient selection Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

PIK3CA testing

NRAS testing

BRAF testing

KRAS testing

RR: 22.9%

RR: 35.0%

RR: 37.4%

RR: 38.7%

tation

rate 3

tation

rate in

tation

rate in

F WT 5

RR: 40.3 %

tation

rate in

The sequential addition of extended genotypes identifies more resistant patients

Examples of tumor molecular targets for prognostic and predictive biomarker assays commercially available and used in clinical practice.

Parkinson D R et al. Clin Cancer Res 2014;20:1428-1444

Examples of tumor molecular targets for prognostic and predictive biomarker assays commercially available and used in clinical practice. Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Improved drug-biomarker development paradigms: marriage of drug-biomarker development

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Esta tecnología tiene otras aplicaciones importantes: paneles farmacogenómicos

Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: a scientific revolution of cancer molecular diagnosis and treatment.

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: attempting to capture tumor heterogeneity

To develop a variant discovery pipeline for detection of somatic mutational metrics (Mutational Load and Distribution Analysis) in a narrow spectrum of selected loci in gastrointestinal tumors

PATIENTS AND SAMPLES

30 amplicons (4 KRAS, 1 BRAF, 4 EGFR, 3 CDKN2A, 16 TP53

and 2 PI3KCA)

7 paired tumor/normal CRC 7 colorectal adenomas

21 pancreatic carcinoma 6 non-matched normal pancreas

Roche 454 GS FLX-TI platform

Si quieres contar (cuantitativo) debes ser capaz de cubrir con la misma eficiencia todos los exones analizados

Los algoritmos de análisis de los datos son fundamentales e incluyen aspectos técnicos y de impacto

funcional (anotación) de las variantes

Variantes detectadas en muestras de colon Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Variantes detectadas en muestras de páncreas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

La carga mutacional ayuda (parcialmente) a clasificar lesiones

Number of samples

Average Number of

Variants

Average Mutational

Load (‰ alleles)

P value vs Normal Mucosa

P value vs Adenoma

Normal Mucosa 6 24.83 11.37 Adenoma 6 41.43 28.39 0.2343 Carcinoma 7 130.57 86.12 0.0012 0.0111

PANCREAS Normal Pancreas 6 45.5 21.33

Pancreatic Carcinoma

21 106.57 51.13 0.0240

La distribución de esta carga mutacional refina la clasificación

La distribución de esta carga mutacional sugiere la existencia de 2 grupos de cáncer de páncreas

Genotyping and genomic profiling in personalized medicine: a scientific revolution of cancer molecular diagnosis and treatment.

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Sub-exoma de >100 genes

≈ 9 Tipos de Rasopatías

Facomatosis

≈ 40 Tipos de Cánceres Hereditarios

¿Por qué tantos genes a la vez?

Heterogeneidad genética

Solapamiento clínico entre diferentes entidades

¿Nos puede ayudar a buscar genes modificadores de la severidad en

cuanto a neoplasias desarrolladas?

Mosaicismo

Diagnóstico genético Cáncer Hereditario con NGS Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014

Los paneles con genes del cáncer basados en NGS están en centros académicos.... Y en el mercado

Son de composición variable pero con un gran componente común

… pero esto ya está quedando obsoleto ¡?

Sequencing Buccal swab or

Sequencing Tumor Board

Disclosure of Results

Genetic Counselor

Analysis 1) Actionable Results? 2) Incidental Results?

Informed Consent

Tumor Biopsy

Genetic Counseling

MI-ONCOSEQ / USC Precision Cancer Care

… ya analizamos o el exoma o todo el genoma

Esta revolución ya está aquí ¿Cuáles son los retos del futuro?

Li T et al. JCO 2013;31:1039-1049

Cancer Genetic Counseling

Cancer Genomic Counseling

Reto 1: Estar preparados para comunicar resultados inesperados

http://www.egappreviews.org

El uso rutinario de las tecnologías

de última generación es atractivo,

pero exige exactitud , ensayos

simples, instrumentación de

precio razonable, rendimiento

flexible, tiempo corto de

entrega y análisis e

interpretación simple

Reto 2: Desarrollar estrategias flexibles para su incorporación en la clínica

Outputs Muestras en parafina

Perfiles moleculares

Potenciales tratamientos personalizados

Bases de datos

Ensayos clínicos

Descobriment de fàrmacs

Reto 3: el DNA no debe patrimonializar la medicina personalizada

• La identificación de perspectivas biológicas y clínicas de complejidad sin precedentes

• Traducción a la clínica: ¿Qué y Cómo?

– Genoma vs “subpanel”

– Plataformas para generar e interpretar información

• Integración de la perspectiva genómica en el contexto clínico (circuitos, información clínica y genética)

• Almacenamiento de Datos

• Aspectos bioéticos

• Coste no trivial

CLL Genome Consortium Retos

Reto 4: Aprender de los que están en vanguardia

Programa Cáncer Hereditario – ICO Programa Conjunto ICO-IMPPC Cáncer Hereditario

2009SGR290

www.iconcologia.net

Institut Català d’Oncologia

ICO l’Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l’Hospitalet, 199-203 08907 l’Hospitalet de Llobregat

ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n 08916 Badalona

ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n 17007 Girona

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