Dr. Ignacio Alfredo Valerio MoralesReumatología

Instituto Nacional de Rehabilitación.Marzo 2013

Glucocorticoides

Historia

Bioquímica

Acciones fisiológicas

Farmacología

Acciones terapéuticas

Efectos adversos

Contenido

Historia

Suprarrenales Thomas Adisson

Frank Hartmann

1927

CortinaMasson

WW-II1938

Compuesto E y F

SintéticoE

Uso en ARNobel

Rev.Colomb.Reumatol; VOL. 17 No. 3, Septiembre 2010, pp. 147-171

1954

(1793-1860) 1935-19361949-1947

1947-1949

20-09-1948

Bioquímica

G: Aldosterona

F: Glucocorticoides y andrógenos

R: Glucocorticoides

Cortisol y Cortisona* Ritmo Circadiano 7-22:00hrs 5-10% libre. Transcortina. Estrés físico-funcional: 10-15 x

Regulación metabolismo CH y lípidos

Regulación equilibrio hidrosalino

Respuesta en situaciones de estrés

Regulación respuesta inmunológica

Acciones fisiológicas

Farmacología

N Engl J Med 2005;353:1711-23

Farmacología

11-ceto en vez de 11-

Hidroxi

11-B deshidrogenasa de

hidroxiesteroide tipo I

Reducción Forma activa

Prohormonas:Cortisona y Prednisona

ReducciónCortisol

PrednisolonaForma activa

11-B HSD TI & TII

Activación

Inactivación

N Engl J Med 2005;353:1711-23

Utilización por mas de 50 años.

Producción endógena diaria 5.7mg/m2/día.

Eje neuroadrenal máxima hacia las 7.00 h y una mínima a las 22.00 hrs. 20-200microgramos /l.

Categorías de dosificación y efectos adversos

Cifras a recordar

Terminología Dosis Aplicación Clínica

Saturación Receptores Genómicos

Acciones no genómicas

Efectos adversos

Dosis baja <7.5 Tx Mantto. +(<50%) ? Pocos

Dosis intermedia >7.5 a <30 Terapia inicial ER crónica

++(>50% hasta 100%)

+ Dosis-tiempo dependientes

Dosis Alta >30 a ≤100 Terapia inicial ER subaguda

++ casi 100% + Terapia a corto plazo

Dosis muy altas >100 ER aguda/ amenzante para la vida

+++ Casi 100% ++ Terapia corto plazo

Pulsos ≥250 1 o pocos días.

ER particular severa

+++ 100% +++ Pocos en la mayoría de los pacientes

Dosis en miligramos de equivalentes de prednisona por día

Glucocorticoides de uso común (Bioequivalencia)

Glucocorticoide Equivalente dosis oral (mg)

Vida media plasmática

Efecto antiinflamatorio

relativo

Efecto mineralocorticoide

relativo

Cortisol 20 90 1 1

Prednisolona 5 200 4 0.8

Metilprednisolona 4 200 5 0.5

Triamcinolona 4 200 5 0

Dexametasona 0.75 300 25 0

ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 50, No. 11, November 2004, pp 3408–3417

Liberación rápida vs prolongada

Formas Libres

•Tabletas•Suspensiones •Vía oral

Ésteres

•(di)acetato•(hex)acetonido•Oral•I.M•Intralesional•Intraarticular

Sales

•Fosfato de sodio•Succinato de sodio•I.V.

Características biológicas y consecuencias terapéuticas

Hochberg Rheumatology, 5Th ed. Pp 495-503

Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893

Firestein: Kelley's Textbook of Rheumatology, 9th ed. Pp 871-893

RxDx

IDx

Acciones Terapéuticas

Genómicos

No Genómicos

Mecanismos de acción

Glucocorticoides

N Engl J Med 2005;353:1711-23

1

2

3

4

Receptor de GlucocorticoidesTNF-Alfa

IL- 1

N Engl J Med 2005;353:1711-23

12

3

N Engl J Med 2005;353:1711-23

Resistencia a esteroides

CONGENITA

ADQUIRIDA

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

Resistencia a Esteroides

1.- Estructura GCR

2.- Función GCR

3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada

4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR

5.- Factores ambientales y señales extracelulares.

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009

*Transportador ABCGlicoproteína-P 170 proteína bombeadora

de fármacos (122)*Codificada por Gen MDR1 regulado a la

alza en enfermedad inflamatoria*Polimorfismos MDR1 resistencia

1.- Estructura GCR

2.- Función GCR

3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada

4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR.

5.- Factores ambientales y señales extracelulares.

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

Resistencia a Esteroides

1.- Estructura GCR

2.- Función GCR

3.- Regulación del acceso de GC a la célula: Glicoproteína-P activada

4.- Variaciones estructurales y funcionales genéticas y postraduccionales del GCR.

5.- Factores ambientales y señales extracelulares.

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

Resistencia a Esteroides

5.- Factores ambientales y señales extracelulares. 5.1: Cambios en el ambiente celular 5.2: Citocinas 5.3: Estrés Oxidativo 5.4: Hipoxia 5.5: Retroalimentación de Factores de transcripción 5.6: Recuperación de sensibilidad a esteroides.

Cross-talk between GR and transcription factors. Increased AP-1 and NF-jB are capable of directly interacting with GR, subsequently induce GC resistance. AP-1,activator protein 1; GRE, glucocorticoid responsive elements; NF-jB, nuclear factor-kappa

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009

5.- Factores ambientales y señales extracelulares. 5.1: Cambios en el ambiente celular 5.2: Citocinas 5.3: Estrés Oxidativo 5.4: Hipoxia 5.5: Retroalimentación de Factores de transcripción 5.6: Recuperación de sensibilidad a esteroides.

• Inhibidores de MAPKs (p38)• Teofilina (P13K-delta)• Moduladores selectivos de receptores de GC (SGRMs)

Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012

J Clin Immunol (2013) 33:466–478Current concepts in glucocorticoid resistance; N. Yang et al. / Steroids 2012Glucocorticoid resistance in infl ammatory diseases ; Peter J Barnes, Ian M Adcock: The Lancet; Vol 373 May 30, 2009

Efectos adversos

http://images.rheumatology.org

Maurizio Cutolo; Use of glucocorticoids and risk of infections; Autoimmunity Reviews 8 (2008) 153–155Hochberg Rheumatology, 5Th ed. Pp 495-503

Manejo perioperatorio / Dosis de estrés

Glucocorticoides en pediátricos

Suspensión y retiro gradual de glucocorticoides 10-20% Dosis semanal o bisemanal 1mg/mes pacientes de uso crónico.

Guías de manejo en General

http://www.google.com.mx/url?sa=i&rct=j&q=galaxy&source=images&cd=&cad=rja&docid=Viqqus_Txmz0LM&tbnid=_u7cqIdw03B3RM:&ved=0CAUQjRw&url=http://billsnyderastrophotography.com/?page_id=3275&ei=oz9QUd-FB8qU2wWSnIA4&bvm=bv.44158598,d.b2I&psig=AFQjCNFsDId4KZW5cPQvzyiDCl4zo3ixhQ&ust=1364300028430376