Incretinas (DPP4, análogos GLP-1), SGLT2

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE COAHUILA

Facultad de Medicina Unidad Torreón

Dr. Agustín Madero Fernández Del Castillo Alumno: Roberto Miguel González Machado

Fecha: 31/01/2017

Endocrinología

Sistema de las incretinas

La secreción de insulina por el páncreas estimulada por la glucosa es mayor cuando esta es administrada por vía oral que por vía intravenosa. • Hormonas gastrointestinales que se liberan después de los alimentos y

estimulan la secreción de insulina.• GLP-1 y GIP Efecto incretina hasta 60% de la insulina secretada en respuesta a un alimento

Biosíntesis • Tanto GLP-1 como el glucagón son productos derivados del

proglucagon, un precursor de 180 aminoácidos con cinco dominios separados

Tedeglutide

Fármaco “huérfano

”

Efectos biológicos del GLP-1

• Es sintetizado por las células L del íleon y colon, y es secretado inmediatamente después de la ingesta de alimento

• Se han identificado receptores al GLP-1 en: • Células alfa y beta del páncreas, núcleos del hipotálamo, tubo digestivo,

hígado, adipocitos, corazón y pulmón.Son receptores acoplados a proteína G

Efectos biológicos del GLP-1• Los más importantes son: Estimular la secreción de insulina por las células

beta del páncreas, e inhibir la secreción de glucagón por las células alfa. • Dependiendo de la concentración de glucosa Cuando la glucosa desciende, se

suprime la secreción de insulina y aumenta la secreción de glucagón

• También tiene otros efectos biológicos importantes: Retrasa el vaciamiento gástrico, reduce la ingesta de alimentos y favorece la perdida de peso corporal.

• Efectos favorables sobre la función cardiovascular y neuroprotección

Biosíntesis y efectos biológicos del GIP• Es sintetizado y secretado por las células K del duodeno y yeyuno

proximal. • Es derivado de una proproteína de 153 aminoácidos codificada por el

gen de la DGB y circula como un péptido ácido biológicamente activo de 42 aminoácidos

• Estimula la secreción de insulina por las células beta del páncreas• Tiene un efecto mínimo sobre la secreción de glucagón por las células

alfa del páncreas y sobre el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos.

Efectos biológicos y diferencias entre el GLP-1 y el GIP

Degradación de la GLP-1 por la

dipeptidil-peptidasa IV

Fines terapéuticos:• Péptidos agonistas del receptor

de GLP-1 resistentes a DPP-4 • Inhibidores moleculares

pequeños de DPP-4

Agonistas de receptores GLP-1Exendina-4 y liraglutida• Exendina-4: Péptido natural en reptiles de 39

aminoácidos con homología considerable con GLP-1.• No se metaboliza a través de DPP-4 • Semivida plasmática de 23h post inyección subcutánea• Causa: Secreción de insulina dependiente de glucosa,

retrasa el vaciamiento gástrico, reduce las concentraciones de glucagón y disminuye el consumo de alimentos.

• Exenatida (sintética)

• Tratamientos adyuvantes o como monoterapia

Agonistas de receptores GLP-1• Liraglutida: casi idéntico a GLP-1 original, con la sustitución de

una lisina en posición 34 por una arginina y con la adición de un espaciador de ácido glutámico α acoplado a un grupo acilo de un ácido graso de 16 carbonos

• La cadena lateral de ácido graso permite la unión a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas Administración 1 vez al dia

• Está indicada como tratamiento adyuvante

En un estudio comparativo, redujo las concentraciones de HbA1C en casi 30% mas que la exenatida

Agonistas del receptor de GLP-1 en desarrollo• Exenatida LAR: microesferas de exenatida con un polímero

biodegradable de ácido D,L láctico coglicocólico• Albiglutida: proteína de fusión recombinante de GLP-1 y

albúmina• Taspoglutida: GLP-1 modificada• Lixisenatida: molécula basada en exendina- 4 modificada• CJC-1134: Conjugado de exendina-4/albumina

• Tienen semividas prolongadas con respecto a la exenatida y liraglutida y pueden ser apropiadas para la inyección una vez por semana.

Mecanismo de Acción • Activación del receptor de GLP-1.• La activación del receptor GLP-1 inicia las señales a través de PKA y PI3K

y altera la actividad de varios conductos iónicos. • En las células β, el resultado final es el incremento en la biosíntesis de

insulina y la exocitosis de una forma dependiente de glucosa.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación

• Exenatida:Se administra en inyección subcutánea dos veces al día, antes de los alimentos. Alcanza concentraciones máximas en casi 2 hLa eliminación ocurre principalmente por filtración glomerularSe comercializa en una jeringa prellenada que suministra 5 o 10 μg.La dosis se inicia con la cantidad mínima y se incrementa conforme se presenta la respuesta al tratamiento.

Absorción, distribución, metabolismo, excreción y dosificación

• Liraglutida:Se administra en inyección subcutánea una vez al día.Alcanza sus concentraciones máximas en 8 a 12 h y la semivida de eliminación es de 12 a 14 h. La eliminación depende principalmente de la vía metabólica de las grandes proteínas plasmáticas.Se encuentra disponible como jeringa prellenada que suministra 0.6, 1.2 o 1.8 mg del fármaco; el tratamiento se inicia con la dosis más baja y por lo general se incrementa al doble de la dosis con base en la respuesta clínica

Efectos secundarios

• La náusea, vómito y otros problemas relacionados con la función gastrointestinal son comunes

• Pueden retrasar el vaciamiento gástrico • Los efectos secundarios gastrointestinales de estos fármacos ceden con

el paso del tiempo• Hipoglucemia es poco común • No debe administrarse en personas con depuracion de creatinina <30

ml/min)• Existe una posible asociación del tratamiento con exenatida y

pancreatitis

Inhibidores de DPP-4/CD26 Mecanismo de acción

• DPP-4 es una serina proteasa que se expresa como ectoenzima en las células endoteliales, en la superficie de los linfocitos T y en forma circulante.

• La DPP-4 desdobla los dos aminoácidos del extremo amino terminal de péptidos con prolina o alanina en la segunda posición

• Decisiva para la desactivación de GLP-1 y GIP

• Inhibidores competitivos

Formas de dosificación • Se incrementa la proporción de GLP-1 activa de 10 a 20% de GLP-1

circulante inmunorreactiva hasta casi 100%.• Sitagliptina, saxagliptina Inhibidores competitivos• Vildagliptina, saxagliptina Unión covalente • Pueden administrarse en dosis que reducen la actividad de DPP-4 en

casi 95% por 12 h. • Causa un incremento en más de dos veces de las concentraciones

plasmáticas de GIP y GLP-1 activos• Reducen las concentraciones de HbA1C en casi 0.8%

La dosis recomendada de sitagliptina es de 100 /24hrs. La dosis recomendada de saxagliptina es de 5 mg /24hrs

Absorción, distribución, metabolismo y excreción

• Se absorben en intestino delgado • Circulan principalmente en su forma libre• Se excretan sin cambios en la orina• Sitagliptina y saxagliptina se excretan por vía renal y deben utilizarse dosis

más bajas en pacientes con reducción de la función renal.

• Saxagliptina se metaboliza por acción de CYP 3A4/5 a un metabolito activo. • La dosis de saxagliptina debe reducirse 2.5 mg/día cuando se administra

con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, claritromicina, indinavir, itraconazol, etc)

Efectos secundarios y reacciones adversas • No existen efectos secundarios consistentes detectados en

los estudios clinicos con cualquiera de los inhibidores de DPP-4.

….¿Es verdad?

No!

Efectos secundarios

Inhibidores SGLT2 • El SGLT2 se expresa en el túbulo renal proximal y reabsorbe la glucosa

filtrada de la luz tubular hacia las células epiteliales• Es un cotransportador de baja afinidad y alta capacidad que intercambia

sodio y glucosa en una razón de 1:1• Hay varios inhibidores específicos de SGLT2 de administración oral. • Causan pérdidas urinarias de 50 a 100 g/día de glucosa en orina, reducen

la glucosa en ayuno en 0.5 a 2.0 mmol, disminuyen las concentraciones de HbA1C en 0.5 a 1.0% y causan pérdida leve de peso

Inhibidores SGLT2 • Canagliflozina y dapagliflozina inhiben de manera selectiva y muy

potente a SGLT2. • Como consecuencia, reducen la reabsorción renal de glucosa y

aumentan la glucosuria; el efecto glucosúrico es constante durante el intervalo de administración de 24h.

• Otras consecuencias de la inhibición del transportador sodio-glucosa son diuresis osmótica y un efecto natriurético, ambos leves y transitorios

• Otras acciones resultantes de la inhibición de SGLT2 son un descenso discreto de la presión arterial

Características cinéticas La dosis recomendada de dapagliflozina 10 mg /24hrs Dosis inicial para canagliflozina 100 mg /24hrs, puede aumentarse hasta 300 mg

Efectos adversos • Hipoglicemia es la reacción adversa reportada con mayor frecuencia• Aumento en la incidencia de infecciones urinarias• Elevaciones en la creatinina sérica en los adultos mayores de 65 años

Bibliografía

• Goodman & Gilman, Blengio Pinto J, Rivera Muñoz B, Girolamo G. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12th ed. México: McGraw-Hill Interamericana; 2012.

• Dorantes Cuéllar A, Martínez Sibaja C, Ulloa Aguirre A. Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez (5a. ed.). México, D.F.: Editorial El Manual Moderno; 2016.

• Arguedas Quesada D. LOS INHIBIDORES DE SGLT2 Descripción general. Actualización Médica Periódica. 2015;165:1-6.

• Girolamo G, Tamez PAL, Tamez PHL. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4: farmacodinamia, farmacocinética y seguridad. Med Int Mex 2008;242(2):142-7.

• U S Food and Drug Administration Home Page [Internet]. Fda.gov. 2017 [cited 29 January 2017]. Available from: http://www.fda.gov/