FARMACOLOGÍA DE LAS HORMONAS SEXUALES

Wilson Becerra LlempenFarmacología - USS

Biosíntesis de las Hormonas Sexuales

Biosíntesis de las Hormonas Sexuales

Biosíntesis de las Hormonas Sexuales

Ovario Testículo Corteza

Suprarrenal Placenta SNC

Hígado Tejido Adiposo Piel Músculo Endometrio Hipotálamo

Mecanismo de AcciónReceptores: citoplasmáticos y nucleares

Eje Hipotálamo-Hipofisario

Eje Hipotálamo-HipofisarioOvario

Relaciones Hormonales del Ciclo Menstrual

de la Mujer

Ciclo Femenino

↓ Progesterona = +↑ Progesterona = -

↓ Estrógenos = -↑ Estrógenos = +Feedback

Aumento de la secreción, volumen y tortuosidad glándulas

Crecimiento glandular y vascularEfectos

Fase SecretoraFase ProliferativaÚtero

Generación y mantenimiento del

cuerpo lúteo

Desarrollo y maduración de

folículosEfectos

Fase LúteaFase FolicularOvario

LHProgesterona

FSHEstrógenos

Hormonas predominantes

Días 15 a 28Días 0 a 14

Ciclo Femenino

Efectos de Estrógenos y Progesterona

Estrógenos

Estrógenos Naturales:

Estradiol – Estriol – Estrona

Semisintéticos: Etinilestradiol – Mestranol – Quinestrol

Sintéticos:Dietilestilbestrol – Dienestrol

Estrógenos: Farmacocinética

A: VO (SS), IM, tópica, transdérmica D: amplia, SHBG 95%, depósito en

tejido adiposo M: hepático: Estradiol a Estrona a

Estriol; ácido sulfúrico/glucurónido E: biliar + urinaria

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Estrógenos: Reacciones Adversas

Ginecológicas:- Aumento del moco cervical- Aumento del tamaño uterino- Hipermenorrea, metrorragia,

amenorrea- Dismenorrea- Mastalgia, hiperpigmentación

Estrógenos: Reacciones Adversas

Generales:CV: HTA, TE, IAM, migrañaNáuseas, vómitos, edemas Ictericia colestásicaCarcinogénesis: endometrio, cuello,

mama, células claras de la vagina (DEB).

Estrógenos: Contraindicaciones

Absolutas:HTA, antecedentes TE/IAM, enfermedad

arterialAntecedentes de colestasis, hepatitis,

insuficiencia hepáticaDubin-Johnson, porfiriaCáncer genital/de mama estrógeno

dependiente

Estrógenos: Contraindicaciones

Relativas: HTA compensada DBT Alteraciones del ciclo Primer trimestre de embarazo Signos de hiperestrogenismo Litiasis biliar

Evaluar en: várices, climaterio, TBC, epilepsia, cardiopatías, nefropatías, leiomiomatosis, displasia de mama/cuello.

Estrógenos: Usos Terapéuticos

Insuficiencia ovárica que cursa con deficiencia estrogénica (TRE)

Hemorragia funcional uterina Dismenorrea Cáncer de próstata dependiente de

andrógenos Cáncer de mama Anticoncepción

Antiestrogénicos (Moduladores)

No esteroideos Unión a receptores estrogénicos Agonistas en algunos tejidos y

Antagonistas en otros.

Principales:

Clomifeno - Tamoxifeno - Raloxifeno

Clomifeno Impide Feedback - ↑ Estrógenos ➢

Ovulación➢

Infertilidad:Disfunción hipotalámica Ovario poliquístico Amenorreas tras AOC Hiperandrogenismo suprarrenal

RAMs: sofocos, erupciones cutáneas, hemorragia uterina, hiperestimulación ovárica

Tamoxifeno Antagonista en MAMA ➢ Cáncer de

Mama Hormono Dependiente Agonista en hueso, útero, hígado y

área urogenital Estimula la liberación de GnRH

RAMs: sofocos, hemorragia vaginal, alteraciones menstruales

Riesgo de CA de endometrio y eventos tromboembólicos

Raloxifeno

Antagonista MAMA y ENDOMETRIO

Agonista en hueso + ↓ colesterol total y LDL

●RAMs: sofocos, tromboembolia, calambres nocturnos

Gestágenos Naturales: Progesterona – 17aOH Progesterona

Sintéticos, derivados de 17aOH Progesterona: Acetato de medroxiprogesterona Acetato de clormadinona Caproato de hidroxiprogesterna Caproato de gesteronona

Sintéticos, derivados de 19-nortestosterona:Acetato de noretisterona Diacetato de EtinodiolNoretisterona NoretinodrelNorgestrel LinestrenolAlilestrenol

Gestágenos: Farmacocinética

A: VO (S), IM, tópica, transdérmica

D: amplia, SHBG + CBG

M: hepático (70%). Metabolitos: Pregnandiol – Noretisterona (S) Conjugación con glucurónido

E: urinaria + biliar

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Gestágenos: Reacciones Adversas

Ginecológicas:Atrofia de la mucosa vaginal

Candidiasis vaginal

Hipermenorrea, metrorragia, amenorrea

Mastalgia

Gestágenos: Reacciones Adversas

Generales:Acné e hirsutismoDisminución de la libidoAstenia, adinamia, irritabilidadNáuseas, vómitos, diarreaIctericia colestásicaHiperglucemiaHiperaldosteronismo

Gestágenos: Contraindicaciones

Noresteroides:

AdolescentesAlteraciones del cicloAntecedentes hepáticosEmbarazoMetrorragias

Gestágenos: Usos Terapéuticos

Complemento estrógenosHemorragia funcional uterinaDismenorreaEndometriosisCáncer de endometrio y de mamaAbortos espontáneosAnticoncepciónPrueba funcional

Anticonceptivos Orales Producen supresión de LH y FSH Evitan el pico de LH del día 12 Disminuyen los niveles de Estrógenos

y Progesterona

●50%: Inhibición de la Ovulación●50%: alteraciones en el endometrio + el moco cervical + las trompas

Anticonceptivos Orales: Fórmulas

Preparados Monofásicos Preparados Bifásicos o Secuenciales Preparados Trifásicos Minipíldora de Gestágeno (lactancia) Píldoras mensuales (quinestrol) Otros:

IM (mensual, trimestral) Implantes subdérmicos Parches

Anticonceptivos Orales: Efectos Beneficiosos

Regulación de las menstruaciones Alivio de la dismenorrea Disminuye la incidencia de

adenomas, quistes e hiperplasia endometrial

Protección contra el cáncer de ovario, de endometrio y la endometritis

Anticonceptivos Orales: Efectos Adversos e

Interacciones RAMs: Náuseas, vómitos, cefaleas,

molestias de mama, mareos, aumento de peso, pérdidas, riesgos CV

NO DAR en: TBC, CV, TE, Embarazo

Interacciones: + CYP: fenitoína, fenobarbital, rifampicina Depletores flora: ATB UP: anticoagulantes, glucocorticoides Hipoglucemiantes (descompensación)

Eje Hipotálamo-Hipofisario

Efectos de los Andrógenos En el útero: desarrollo de genitales

Pubertad: Caracteres sexuales secundarios Espermatogénesis Aumento líbido Aumento fuerza y masa muscular Aumento crecimiento y secreción glándulas sebáceas Aumento EPO y proteínas séricas Crecimiento y cierre epífisis óseas Aumento densidad ósea

Adultez: Calvicie Hiperplasia Prostática Benigna

Andrógenos Naturales: Testosterona Dihidrotestosterona (DHT)

Androstenediona Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Sintéticos, ésteres de Testosterona (17b):Propionato UndecanoatoCipionato Enantato de testosterona

Sintéticos, derivados alquilados, anabólicos (17a):Metiltestosterona FluoximesteronaOxandrolona EstanozololDanazol

Andrógenos: Farmacocinética

A: VO (S), IM, tópica, transdérmica

D: amplia, SHBG 40%, albúmina 60%

M: 5a-reductasa (genitales, piel, hígado, hueso), Aromatasa (hígado, tejido adiposo). Hepático. Metabolitos: Androsterona, etiocolanona, androstenodiona, androstenodiol

E: biliar + urinaria

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

Andrógenos: Reacciones Adversas

Disfunción hepática y colestasis ↑ LDL, ↓ HDL

Estrogénicas: ginecomastia

Virilizantes: oligo/azoospermia ♀: acné, hirsutismo, alopecia, ↑ clítoris, alteraciones

menstruales ♂: priapismo, hiperplasia prostática, apnea del sueño ↑ libido y agresividad Freno al desarrollo óseo

Anabolizantes: ↑ resistencia a la insulina - edemas, ↑ peso, HTA Ruptura tendinosa - daño endotelial Hemorragias cerebrales - trombosis

Andrógenos: Usos Terapéuticos

Hipogonadismo masculino Trastorno del deseo sexual hipoactivo Edema angioneurótico hereditario Carcinoma de mama Acción anabolizante Liquen escleroso

Antiandrógenos

Inhiben la acción de los andrógenos sobre la célula diana

Mecanismos: Inhibición de la síntesis de

testosteronaAntagonismo competitivo Inhibición de la 5a-reductasa

Antiandrógenos: Análogos LHRH

Comprenden: Buserelina Goserelina

Leuprorelina TriptorelinaLeuprolida

A dosis bajas / en pulsos ESTIMULAN como las GnRH: producen ovulación

A dosis altas / en infusión continua generan DOWN REGULATION de receptores ➢inhiben síntesis y secreción de estrógenos y andrógenos

Antiandrógenos: Análogos LHRH

Farmacocinética

A: IV, IM, SC, inhalatoria;

D: depósito en tejidos;

M: peptidasas;

E: renal

Antiandrógenos: Análogos LHRH RAMs:

Hiperestimulación ovárica Carencia de hormonas Dolor, prurito, cefalea

Indicaciones: Hipogonadismo hipotalámico Descenso de testículos criptorquídicos Tratamiento de:

- Endometriosis - Leiomiomatosis- Hemorragias uterinas - Hirsutismo- Cáncer de próstata - Cáncer de mama- Poliquistosis ovárica - Pubertad temprana

Antiandrógenos: Inhibidores del Citocromo P450

●Inhiben síntesis y metabolismo testosterona

●Cimetidina: + antagonista receptores

●Ketoconazol: RA: hepatotoxicidad, insuficiencia suprarrenal

●Espironolactona: débil antagonista receptores; RA: ginecomastia

Antiandrógenos: Antagonistas

Esteroideos: Acetato de Ciproterona

No Esteroideos:FlutamidaNilutamidaBicalutamida

Antiandrógenos: Antagonistas

Cinética andrógenos, vida media variable Indicaciones:

- Cáncer de Próstata- Pubertad Temprana- Hiperandrogenismo Femenino (AOC)

Contraindicaciones:Embarazo LactanciaInsuficiencia hepática Cardiopatía

Reacciones Adversas:

Ginecomastia ↓ libido ImpotenciaOligospermia ↑ volumen testicular SofocosAlteraciones CV Toxicidad hepática CoagulopatíasAlteraciones del humor Depresión Cefaleas

Antiandrógenos: Inhibidores de la 5a-reductasa

Bloquean síntesis DHT = suprimen actividad androgénica sin bloquear receptores

Comprenden: Finasteride Turosterida Dutasteride 4OH-Androstenediona

Indicaciones: Hiperplasia Prostática Benigna RAMs:↓ libido Disfunción eréctilAlteraciones eyaculación Ginecomastia↓ niveles PSA

Farmacología Uterina

Oxitócicos

Prostaglandinas

Alcaloides Ergóticos

Espasmolíticos/Tocolíticos

Oxitocina + frecuencia y fuerza contracciones

uterinas (Gq) = patrón fisiológico + eyección láctea Up-regulation heterólogo por estrógenos A: parenteral; t ½ = 12 a 17 minutos Usos:

Inducción del trabajo de parto Disminución de la hemorragia post-parto Favorecer eyección láctea

Uso irreflexivo hipertonía y rotura uterinas, ➢complicaciones fetales

Prostaglandinas F2 y E2 + contracción uterina en TODOS LOS ESTADIOS

del embarazo Rápido aumento del tono con relajación lenta Maduración del cuello uterino tópica para ➢

inducir el parto Otros usos:

Control de la hemorragia post-parto Expulsión de mola hidatiforme y del feto muerto y

retenido Inducción de aborto en el 2° trimestre

RAMs:Hipotensión y colapso Náuseas y vómitosRotura uterina y muerte fetal Temblores

Alcaloides Ergóticos: Metilergonovina

●Agonista parcial receptores 5-HT

●+ contracción uterina dependiente de la dosis: ↑ fuerza y frecuencia a bajas dosis, contracción tónica a altas dosis

●Sólo se usa para prevención y tratamiento de la hemorragia post-parto

●RAMs: dolor, vasoespasmo, hipertensión

Espasmolíticos ↓ motilidad uterina = Prevención parto

prematuro

Indometacina: riesgo de HTP

Salbutamol, Ritodrina, Fenoterol: antagonizan contracción y revierten la hipertonía. ↑ RA

Atosiban: análogo OT con función antagonista. ↓ RA

Otros: Sulfato de Mg, Nifedipina

Prolactina

Inicio y mantenimiento de la lactancia

Secreción INHIBIDA por DOPAMINA (D2)

Secreción ESTIMULADA por:Succión SueñoTRH EstrógenosEstrés Hipoglucemia

Hiperprolactinemia Causas:

Adenoma HipotiroidismoAntagonistas D2 Falla renalEnfermedad hipofisaria/hipotalámica

Síntomas: ♀ galactorrea – amenorrea – infertilidad ♂ impotencia – infertilidad – ↓ libido

Tratamiento: Agonistas D2:Bromocriptina - Cabergolina - Quinagolida