FARMACOLOGIA DE LA

DIABETES MELLITUS

Diabéticos Famosos

Tratamiento de la DM

Algoritmo diagnóstico

(ADA, 2009; Alberti KG, 1998)

Diabetes Mellitus tipo 1 diabetes juvenil o diabetes mellitus insulino dependiente (DMID).

Diabetes Mellitus tipo 2 (DMNID).

Fisiopatología de la Diabetes tipo 1

Hiperglucemia Producción Hepática

de Glucosa Captación

GlucosaResistencia

Insulina=

Deterioro de laSecreción de insulina

DeficienciaInsulina=

Conjunto de defectos•Resistencia periférica a la insulina•Disfunción de la célula •Sobreproducción de glucosa hepática• incretinas glucagón

Glucolipotoxicidad

Fisiopatología de la Diabetes tipo 2

FUNDAMENTO DE LAS METAS

Evidencia de relación entre control,

complicaciones y mortalidad.

Complicaciones microvasculares

Infarto del miocardio

HbA1c

37%

14%

Muertes relacionados con diabetes

21%

1%

La disminución de la HbA1c reduce el riesgo de complicaciones

Fármaco Hipoglicemiante

Es aquel capaz de controlar la glicemia, y de esta forma :prevenir o regresar la microangiopatía, los cambios arterioescleróticos y los neuropáticos

INSULINA

Clasificación de la insulina De acuerdo a su duración de acción: 1. Rápida:Simple Lispro Aspart 2. Intermedia NPH 3. Lenta Ultralenta 4. Mezclas 70%/30 % - 70%/25%

De acuerdo a su Origen

De acuerdo a su pureza

Corrientes 95% pureza 5% contaminantes

Monocomponentes 99,9% puras

Mecanismo de secreción de la insulina

Se cierran

Se abren

Receptor Insulínico

Alta afinidad,Saturable, Reversible

Act. Tirosin cinasa

Localización: higado,musculos,Tej adiposo, gónadas, cerebro, hematíes

Favorece procesos anabolizantes Inhibe procesos catabólicos

-

Mecanismo de acción y acciones farmacológicas de la insulina

Farmacocinética

Via : IM, EV, Subcutánea, InhalatoriaPoca unión a ProteínasMetabolismo HepáticoEliminación Renal

Farmacocinética

Factores que afectan la absorción de insulina

Sitio de administración

Flujo sanguíneo regional

Anticuerpos circulantes anti insulina

Lactógeno placentario dism. Nº y afinidad de los receptores

Ejercicio dieta

FAVORECEN HIPOGLICEMIA:B-Bloqueantes

IECAIndometacina

Naproxeno

FAVORECEN LA HIPERGLICEMIAAdrenalina

GlucocorticoidesDiuréticos

CalcioantagonistasClonidinaMorfina

Interacciones medicamentosas

Reacciones adversas

Sudor, temblor, palpitaciones, palidez, convulsión y coma

Confusión, irritabilidad y coma

Lipodistrofia

Reacc. Alergicas resistencia a la insulina

Hipo---K+,Mg++,

Todo diabético tipo 1

Diabético tipo 2 descompensado

Cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar

Infecciones, cirugías

Pancreatitis

Nutrición Parenteral total

Hiperglucemias reactivas

Embarazo

Indicaciones Terapéuticas

ANTIDIABETICOS ORALES

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción de insulinade insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS

Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos

INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA

AcarbosaAcarbosa

INCRETINAS

Mejora la secreción deinsulina dependiente

de glucosa

GLP 1

Sitagliptina Exenatide

FARMACOS QUE ESTIMULAN LA SECRECIÓN DE INSULINA

SULFONILUREAS DERIVADOS DE LA MEGLITINIDAS

Sulfonilureas

Son medicamentos pertenecientes a al clase de antidiabéticos orales indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas

SULFONILUREAS

1. Acetohexamida2. Tolbutamida3. Clorpropamida

4. Glibenclamida5. Gliclacida6. Glipicida

Caract. Farmacocinéticas distintas

Interacciones numerosas

FARMACOFARMACO FPP FPP (%)(%)

METABOLISMOMETABOLISMO METABOLITOSMETABOLITOS VIA DE VIA DE ELIMINACIONELIMINACION

VIDA VIDA MEDIA(H)MEDIA(H)

CLORPROPAMIDACLORPROPAMIDA 88-9688-96 HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h

GLIBENCLAMIDAGLIBENCLAMIDA 9999 HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%- RENAL 50%-

BILIAR 50%BILIAR 50%

10 h10 h

GLICLAZIDAGLICLAZIDA 9494 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70%RENAL 70%

BILIAR 30%BILIAR 30%

6-12 h6-12 h

20 h20 h

GLIPIZIDAGLIPIZIDA 92-9992-99 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20% RENAL 20%

BILIAR 80%BILIAR 80%

3 –4 h3 –4 h

GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA > 99> 99 HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60% RENAL 60%

BILIAR 40%BILIAR 40%

9 h 9 h

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS DE SULFONILUREAS

Mecanismo de Acción

Despolarización

Ca++

Ca++

Metabolismo

Señal(es)ATPADP K+

ATP

Glucosa G-6-P

GLUT-2

Glucosa

Gránulossecretores

Secreción deInsulina

SUR 1

Punto de unión de ATP

Punto de unión de sulfonilurea; Se unen a un receptor en la membrana de la célula Beta SUR1 ,que contiene un Canal de Potasio dependiente de ATP

K+ATP

Despolarización;Activa canal de Calcio voltaje dependiente

Ca++

Ca++

Sulfonilureas- Efectos

Aumentan la liberación de insulina

Reduce la concentración de glucagon

Efectos extra pancreáticos :

a. Aumenta receptores

b. Aumenta transporte de glucosa

c. Disminuye Gluconeogénesis

SULFONILUREASEFECTOS COLATERALES

Hipoglicemia Aumento de peso Reacciones alérgicas 0,5 - 1,5 % Digestivos 1,0 - 2,0 % Hematológicos (muy infrecuentes) Hiponatremia (clorpropamida) Intolerancia al alcohol

(clorpropamida) Ictericia colestásica (muy

infrecuente)

Diabetes tipo 1

¿Embarazo?

Cirugía mayor

Infección severa, estrés, trauma

Reacciones a sulfo-drogas

Enfermedad hepática crónica

Insuficiencia renal

SULFONILUREASCONTRAINDICACIONES

MEGLITINIDAS CARACTERISTICAS

REPAGLINIDA NATEGLINIDA

Dosis rango (mg/día) 1,5 - 12,0 90 - 180

Nivel máximo (hora) 0,45 – 0,75 1 - 2

Vida media (hora) 1 1,4

Excreción Biliar Urinaria 30%

Metabolitos Inactivos Activos e Inactivos

Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999; 7: 139-53

MEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+Similar a las SU a traves de los canales de K+

Absorción Rápida: 15 min post administraciónAbsorción Rápida: 15 min post administración

Pico de Acción: 0.5-2.0 h Pico de Acción: 0.5-2.0 h

Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 hDuración de la Acción: Corta: 3 a 4 h

Restaura primera fase de secreción de InsulinaRestaura primera fase de secreción de Insulina

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

Repaglinida: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido BenzoicoNateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

SUR 1

Kir 6.2

Punto de unión de ATP

Punto de unión de sulfonilurea

K+ATP

Punto de unión de repaglinida;Concepto “Fast in-Fast out”

DespolarizaciónCa++

Ca++

FARMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA

BIGUANIDAS

GLITAZONAS

Biguanida Metformina

No tiene efecto directo sobre el páncreas Aumenta el metabolismo anaeróbico de la

glucosa Disminuye absorción de aa y glucosa

intestinal Aumenta la glicólisis a nivel de los tejidos Disminuye la gluconeogénesis

Farmacocinética ○ Biodisponibilidad oral total

○ Absorción gastrointestinal completa a las 6 horas de la ingesta

○ No se une a proteínas plasmáticas

○ Ausencia de clearance hepático

○ Vida media de eliminación entre 2-4 hs.

○ Eliminación renal (casi por completo)

○ Reducción de niveles séricos por inhibidores de alfa glucosidasas; incrementados por cimetidina

METFORMINAEFECTOS SOBRE LOS LIPIDOS

Triglicéridos

Colesterol-LDL

Colesterol total

Hiperlipemia pp

o Colesterol-HDL

METFORMINA

EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales 10% Sabor metálico en la boca Anorexia Náuseas Vómitos Flatulencia Dolor abdominal

Alergia cutánea <0,5%

Mal absorción de vitamina B12 y folatos

Acidosis láctica 0-0,03 casos/1000 pacientes año

NO Producen hipoglucemia

METFORMINA

CONTRAINDICACIONES

Insuficiencia renal (Creatinina >1,5

mg/dl)

Insuficiencia hepática

Insuficiencia cardíaca

Estados hipoxémicos crónicos

Uso de medios yodados

Glitazonas Se cree que ejercen su mecanismo

de acción mediante la activación de receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma)

produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células diana.

EFECTOS DE LAS TIAZOLIDINEDIONAS SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR¿Efecto de clase( el grupo ) o específico ( de cad fármaco)?

FACTOR DE RIESGO

Lípidos

Fibrinolisis

Plaquetas

Microalbuminuria

EFECTO

ó Triglicéridos HDL-C LDL- C Oxidación Tamaño LDL-C

PAI-1 Fibrinógeno

Agregación

Disminución

Farmacocinética ○ Biodisponibilidad oral total

○ Alta unión a proteínas plasmáticas (99%)

○ Alto metabolismo hepático

○ Vida media de eliminación Rosiglitazona 3-4 hs○ Pioglitazona 5-6 hs

TIAZOLIDINEDIONASEFECTOS COLATERALES

GANANCIA DE PESO

EDEMA

ANEMIA LEVE

INDUCE OVULACION

DISMINUCIÓN DE LA DENSIDAD MINERAL

FRACTURAS

ICC, ¿IAM?

¿HEPATOTOXICIDAD?: NO

Insuficiencia cardíaca

¿Cardiopatía

coronaria?

Daño hepático crónico

Embarazo

Lactancia

TIAZOLIDINEDIONAS

CONTRAINDICACIONES

Fármacos que disminuyen la absorción de glucosa

Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal

Mecanismo de Acción: Inhibe la alfa glucosidasa, disminuye la absorción de almidón, dextrina y disacáridos

Inhb. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal

Mecanismo de acción Bloqueo de la descomposición por la enzima alfa-glucosidasa de almidones

También reducen el ritmo de descomposición de azúcares.

Su acción lentifica la absorción de carbohidratos reduciendo

Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal

Farmacocinética:

La acarbosa apenas se absorbe en el intestino (<2%), pero es metabolizada por enzimasdigestivas y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por riñón y por heces.

Inhibidores. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal

Inconvenientes:RAM: GI frecuentes (25-45% de discontinuidadde tto)Frecuencia de dosis (3xdía)

Ventajas:No produce hipoglucemias

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/día) Dosis máxima (mg/día)

ACARBOSA 150 600

MIGLITOL 150 300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:

reducción

- Posible utilidad clínica en corrección de hiperglucemias posprandiales

glucemia basal: 25-30 mg/dl

glucemia postprandial: 40-50 mg/dl

HbA1c: 0,5 – 1%

SEGURIDAD:

- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)

- Elevación transaminasas cuando se utilizan a dosis máxima.

FARMACOS COADYUVANTES A LA INSULINA

INCRETINAS. Análogos del péptido similar al glucagon-1 (GLP-1)

INHIBIDORES DE DPP-4 (dipeptidilpeptidasa - IV)

INCRETINASPropiedades de GLP-1 Es rápidamente degradado in vivo a través de la

acción del dipeptidil peptidasa IV (DPP 4)

Entonces, el GLP-1 debe administrarse en infusión continúa para alcanzar niveles plasmáticos de GLP-1

Los análogos del GLP-1 son resistentes a el DPP 4, igual que el GLP-1 son también péptidos y deben administrarse en forma parenteral.

Clinical Diabetes.Vol 23, Number 2,2005

Retardo del Vaciamiento

gastrico

GlucagonDisminuye ProducciónHepática de Glucosa

Musculo esquelético

Captación de Glucosa

CNS

ingesta de alimento

Pancreatic islet

Tracto GI

GLP-1 Neuroendocrine Celulas en el Ileum

Alimento

Neural innervation

GLP-1

INCRETINASGLP-1: regulación y acciones

GLP-1 Análogos: Generalidades,Exenatide

Inyectable (SC)

Preservación o restauración de la función de la célula beta Control de glucosa

Efecto anorexígeno: baja de peso

Vía de administración

Beneficios Potenciales

Farmacocinética Se elimina en forma total por el riñón (contraindicado en paciente con IR)

Semivida de 2-4 hs

Inhibidores de DPP-4: Potenciadores de la función de las incretinas

DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV

Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

LiberaciónIntestinal

GLP-1

GLP-1 (9-36)inactivo

ComidaMixta

GLP-1 (7-36)activo

Inhibidor

DPP-4

DPP-4

Inhibe la degradación de incretinas (e.g., GLP-1) resultando en: Incremento de la secreción de insulina Decremento de la secreción de glucagon Retraso del vaciamiento gástrico Reducción de la ingesta de comida Potencial mejora de la función de célula beta

OralOral

Preservación o restauración de la célula betaControl durable de la glucosa

Mecanismo de acción

Vía de Vía de aaddmmiinniissttrraacciióónn

Beneficios Potenciales

Sitagliptina, Vildagliptina y Saxagliptina: Generalidades

FarmacocinéticaPoco metabolismo hepáticoSe elimina principalmente por el riñón y un poco por heces (ajustar en IR9Semivida de 11-14 hs

Insulina basal

+Insulina basal

(más efectiva)

Insulina

Estilo de vida + Metformina

+Glitazona(no hipoglicemia)

+Sulfonilurea (bajo costo)

+Glitazona +Sulfonilurea

HbA1c > 7%

HbA1c > 7%

HbA1c > 7%

HbA1c > 7% HbA1c > 7%

Consenso ADA / EASD 2006

Nathan D. et al, Diabetes Care 2006; 29:1963-72

Insulina + Metformina +/- Glitazona

Alternativas Terapéuticas 1. Fibra Dietética

2. Inhb. Enzimáticos: alfa-glucosidasa intestinal

3. Inhb. De Aldolasareductasa

4. Glitazonas