Dm farmacologia
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DEFINICIÓN
El término diabetes mellitus conjunta un grupo de alteraciones que cursan con HIPERGLUCEMIA como signo característico a la que en general se asocian, en grado variable, un conjunto de complicaciones micro y macrovasculares sistémicas.
DIABETES MELLITUS
SINDROME caracterizado por HIPERGLUCEMIA, alteración del metabolismo de los HIDRATOS de CARBONO, LÍPIDOS y PROTEÍNAS asociado a un riesgo incrementado de otras enfermedades.
CLASIFICACIÓN
1. Diabetes mellitus tipo 1 o insulino dependiente.2. Diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente.3. Diabetes mellitus no insulino dependiente en jóvenes.4. Diabetes mellitus gestacional.5. Diabetes mellitus secundaria.
CLASIFICACIÓN
En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA)
propuso una nueva clasificación de la Diabetes, que
coincide con el informe de la OMS publicado en 1998.
Aparecen los términos Tipo 1 y Tipo 2 (ya no se emplea DMID ni DMNID), pues la mayoría de los diabéticos tipo 2 tratados con insulina no
dependen de ella aunque la necesitan para su control metabólico.
Aparece un nuevo grupo denominado Otros tipos específicos de diabetes, engloba a las diabetes antes llamadas secundarias y a las debidas a defectos genéticos, antes dentro del tipo 2.
DIABETES CLASIFICACIÓN
L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE
1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE
Comienzo: 10 – 13 años. Diagnóstico confirmado: antes de los 20 años.
Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.
Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.
Reducción marcada y posterior ausencia de Células de los Islotes de Langerhans.
Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti-células . Insulitis. Virus Coxsakie B.
Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)
ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2
INSULINORRESISTENCIA HIPERINSULINEMIA
INTOLERANCIA A LA GLUCOSA
DEFICIT DE SECRECIÓN DE INSULINA
DIABETES TIPO 2
+
DIABETES CLASIFICACIÓN (2)
L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE
2. – TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE Secreción de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la célula .
Resistencia a la Insulina en células blanco, (músculo esquelético, adipocitos y hepatocitos.)
Hiperisulinemia.
Predisposición Genética.
Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
Aparición: despues de los 35 – 40 años.
La incidencia de DMNID se incrementa con la edad.
Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminución de HDL Aterosclerosis Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).
DIABETES CLASIFICACIÓN (3)
L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE
3. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES.
Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis.
4. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL – DMG -
Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los embarazos.
Predisposición genética.
En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina.
Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.
Después del parto un porcentaje variable desarrolla Diabetes Tipo 2.
DIABETES CLASIFICACIÓN (5)
L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE
5. DIABETES SECUNDARIAS.
Diabetes y Desnutrición.
Pancreatopatías: pancreatitis aguda y crónica. Pancreatectomía. Tumores pancreáticos.
Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo.
Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 – T4, Tiazídicos.
Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis.
HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus
Manifestaciones
1.- Poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso (aumento de apetito), todas ellas asociadas al aumento de glucosa circulante (hiperglucemia) y a la glucosuria.
2.- En el tejido adiposo disminuye la lipogénesis y la síntesis de triglicéridos, y aumenta la lipolísis. En el músculo desciende la proteogénesis y aumenta la proteolísis. En el hígado, disminuye la glucogenogénesis y estimula la gluconeogénesis.
HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus
Todo los signos y sintomas se producen como consecuencia de la glucopenia. la glucosa no penetra en las células, éstas no pueden usarla como fuente de energía, usando otros medios, encontrándose las células como si estuviesen en situación de ayuno, aunque existe hiperglucemia. Todos estos efectos metabólicos conducen a una disminución de la reserva con pérdida de peso semejante al ayuno, típica de la diabetes.
HIPERGLUCEMIA. DIABETES MELLITUS TIPO 1Manifestaciones3.- En caso de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia produce dos efectos: zonas hiperpigmentadas en la piel (acantosis nigricans), principalmente en las zonas de flexión por aumento de melanocitos, e hiperandrogenismo ovárico con hiperplasia de las células de la teca, con el síndrome de ovario poliquístico frecuentemente asociado a la resistencia a la insulina.
4.- Cetoacidosis en la DMID. Aumento de la relaciónglucagón/insulina. Con coma cetónico y cetonuria.5.- Descompensación hiperosmolar ó coma hiperosmolar. En la DMNID.
Acantosis nigricans en pacientes obesos: formas de presentación e implicaciones para la prevención de la enfermedad vascular aterosclerótica
Características: DM1 y DM2
DM1 DM2 Sexo H= M M > H Edad diagnóstico < 30 años > 40 años Aparición Brusca Solapada Peso No obeso Obeso (80 %) Periodo remisión A veces Raro Propensión cetosis Si No
Tratamiento insulínico Frecuentemente indispensable*
Habitualmente no requerido
Herencia Coincidencia gemelos
idénticos (40-50 %) Coincidencia gemelos
idénticos (90 %)
Genética Asociada HLA (cromosoma 6)
(¿cromosoma 11?)
Polimorfismo genético -gen insulina-
Autoanticuerpos 85-90 % No Inmunidad celular antipancreática
Sí No
Etiología vírica Posible No Insulinitis inicial 50-75 % No Endocrinopatías múltiples asociadas
Sí No
Niveles insulinemia Descendidos o nulos Variables
DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 DM2: Diabetes Mellitus tipo 2
H: Hombre, M: Mujer * En ausencia de tratamiento insulínico desarrolla rapidamente hiperglucemia-cetosis-coma con riesgo de fallecimiento.
Diabetes diferencias DM 1 y 2 (b)
L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE
Existencia de Auto-anticuerpos
85 – 90 % No
Inmunidad Celular Antipancreática
Si No
Etiología Vírica
Posible No
Insulinitis Inicial
50 – 75 % No
Endocrinopatías Asociadas
Posible No
Niveles de Insulinemia
Por debajo de lo
normal
Variable, Hiperinsulinemia. Existe déficit relativo de insulina
DM 1 DM 2
COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES
1.- Debidas a daños en los vasos: Microangiopatías (retinopatía, nefropatía). Macroangiopatías (vasculopatía periférica, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular). Ateromas y aterosclerosis.2.- Polineuropatías (daño de los nervios periféricos).3.- Síndrome del pie diabético.4.- La glucosilación de la hemoglobina, determinando la hemoglobina glucosilada.
COMPLICACIONES CRÓNICAS
Retinopatía y oftalmopatías
Nefropatía Neuropatía Macroangiopatía Pié diabético
DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOSADA 1997 - OMS 1998
DIABETESDIABETES Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl
Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl
TGATGA
Glucemia 120’ entre 140 - 199 mg/dl
GAAGAA
Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl
PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (POTG) - OMS 1998
Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.)
- ayunas - 120’ p.p. Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso
hasta 75 grs. - ayunas - 120’ p.p. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en
adultos) - ayunas - 120’ p.p.
DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -
Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl
POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl
DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -
Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl
POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl
(HbA1c) una prueba cuyo resultado refleja la cantidad de glucemia durante los últimos 60 - 90 días; el valor típico de una persona sin DM se encuentra entre 4% y 6%; representa el porcentaje de células rojas en la sangre que se han unido permanentemente con una molécula de glucosa
HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c) ó HEMOGLOBINA GLUCOSILADA
TRATAMIENTO
OBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:
*Eliminar los síntomas, mediante la normalización de los niveles de glucemia.
*Prevenir las complicaciones metabólicas agudas.
*Prevenir, retrasar o minimizar las complicaciones de la enfermedad.
*Reducir la morbilidad y mortalidad derivadas de la enfermedad macrovascular.
EJERCICIO
Según estado físico del paciente
Mejora intolerancia a H de C y
densidad ósea
Mejora los niveles de Lípidos
Mejora la insulino resistencia
Disminuye la pérdida de masa
muscular.
INDICACIONES DE LA INSULINOTERAPIA: DMID (tipo I).
DMNID (tipo II) cuando:
Mal control metabólico con dieta y antidiabéticos orales.
Contraindicación a los antidiabéticos orales (Ej: alergia a las sulfamidas).
Procesos intercurrentes (Ej: traumatismos, cirugía, IAM, Descompensaciones metabólicas agudas.)
Falta de reserva pancreática de insulina: cuando el péptido C basal < 0.5 mg/ml (suponemos que no hay una reserva, cuando tras un estímulo con glucagón sea < 0.7 mg/ml.)
Diabetes gestacional:
INDICACIONES DE INSULINA
Absolutas:
Diabetes tipo I Desnutrición o adelgazamiento Insuficiencia renal o hepática Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.
Relativas:
Infecciones
Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes
Otras intercurrencias.
INDICACIONES DE INSULINA
Insulinas de acción rápida. Insulinas de acción corta. Insulinas de acción intermedia o NPH. Insulinas de acción prolongada.
En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina
TIPOS DE INSULINAS
Las insulinas de origen Bovino y Porcino se extraen del páncreas de dicho animales.
LAS INSULINAS HUMANAS PUEDEN OBTENERSE DE DOS MANERAS:
Por modificación de la insulina porcina: son insulinas humanas semisintéticas.
Por ingeniería genética. A partir de cultivos de bacterias u hongos, a los cuales previamente se les introdujo información, comienzan a producir insulina humana: son insulinas humanas biosintéticas.
Según su Especie:BovinaPorcinaHumana
PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES
INSULINAS HUMANASPERFIL DE ACCIÓN (horas)
Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima
Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6
Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8
NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14
Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20
Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24
Glargina 4 No tiene 24 24
INSULINAS ANIMALESPERFIL DE ACCIÓN (horas)
Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima
Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10
NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24
Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24
Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36
Análogosde insulina
Según Tiempo de Acción : Insulina de Acción Rápida: Análogos - Aspártica - LisproSolución clara como el agua. Se inyectan por vía subcutánea y comienzan a actuar a los 15 min. , por eso se pueden inyectar en el momento, durante y después de la comida .La acción máxima es entre los 30 min. y 60 min., para finalizar en menos de 5 hs.Estas insulinas de acción tan rápida, son ideales para el tratamiento intensificado ya que se logra mejores controles glucémicos dos horas después de comer y se reduce el riesgo de hipoglucemias lejanas a las mismas.
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
Análogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29])Humalog®
B28LYSB28B28LYSLYS
B29PROB29B29PROPRO
Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
B28ASPB28B28ASPASP
(Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye laPro 28 de la cadena B por ácido aspártico
Análogo Insulina (Asp[B28])(NovoRapid®)
Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)
Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer
LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas
Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra
LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1)
La apoptosis se inhibió un 55-60% por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)
SS
SS
S SS S
SS
SS
Cadena ßCadena Cadena ßß
11
11
2121
CadenaCadenaCadena
B29LysB29B29LysLys
Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuandose substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena Bpor Glu
Análogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)
B3GluB3B3GluGlu
• La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b
ACCIÓN CORTA: INSULINA CORRIENTETambién conocida como Regular o Cristalina (en el pasado, antes de la creación de los análogos, se la denominaba Rápida). Es una solución clara como el agua. Inyectada por vía subcutánea comienza actuar a los 30 min., su acción máxima es alrededor de las 2 hs. para finalizar aproximadamente entre las 6 y 8 hs.Puede también aplicarse por otras vías de administración tales como la intramuscular o la endovenosa, según prescripción médica y en situaciones especiales de emergencias como la cetoacidosis.
Acción Intermedia: Insulina NPH Insulina Lenta Estas insulinas son suspensiones turbias (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienzan su acción entre 1 a 2 horas de ser inyectadas, sus efectos máximos, en un tiempo variable según cada paciente, son alrededor de las 6 a 12 hs., para finalizar entre las 18 a 22 hs. de ser aplicada. También pueden administrarse por vía intramuscular.
Acción Prolongada: Insulina Ultralenta: Es una suspensión turbia (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienza su acción entre las 3 a 4 hs., sus efectos máximos son alrededor de las 16 a 18 hs., finalizando aproximadamente entre las 24 a 30 hs.
Análogos: Detemir Glargina Son soluciones claras como el agua. Por vía subcutánea tienen una duración de 24 hs. Son de lenta y constante absorción. Son las que mejor imitan a la secreción basal del páncreas de insulina. Son ideales para el tratamiento intensificado con insulina, acompañadas con las insulinas rápidas, brindando menor riesgo de hipoglucemia.
Según su Concentración :
U 40: En 1 cm cúbico hay 40 Unidades de insulina. Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 40.
U 80: En 1 cm cúbico hay 80 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 80.
U 100: En 1 cm cúbico hay 100 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 100
INSULINAS PREMEZCLADAS :
Son insulinas de doble liberación, porque tienen una acción rápida para controlar las hiperglucemias después de las comidas, y una acción intermedia para controlar las glucemias entre comidas a lo largo del día Hay de dos tipos:
1.- Las que incluyen en el mismo frasco o aplicador la insulina Corriente mas insulina NPH, en distintas concentraciones .Por ejemplo: 30% de Corriente + 70 % NPH. 2.- Las que incluyen en el aplicador unaInsulina Premezclada Análoga. Está constituida por una mezcla de insulina de acción rápida(30% Aspártica) que comienza a funcionar deinmediato controlando la hiperglucemia postprandial, con una insulina de acción intermedia (70% Aspártica retardada con protamina, similar a una NPH) quele brinda una protección a más largo plazo
TABLA 3. COMPARACION FARMACODINAMICA DE LOS DISTINTOS
TIPOS DE INSULINA TIPO DE INSULINA INICIO EFECTO MÁXIMO
DURACIÓN MÁXIMA ACCIÓN ULTRACORTA Lispro 5 – 15 minutos 30 – 90 minutos
2 – 4 horas Aspart 10 – 20 minutos 1 – 3 horas 3
– 5 horas Glulisina 10 – 20 minutos 1 – 2 horas
3 – 4 horas ACCIÓN CORTA Corriente o regular 30 – 60 minutos 2 – 4 horas
4 – 8 horas ACCIÓN INTERMEDIA NPH 2 – 4 horas 4 – 10 horas
10 – 14 horas Lenta 2 – 4 horas 4 – 10 horas 10 – 14 horas Detemir 2 – 3 horas 8 – 10 horas 14 – 20 horas
ACCIÓN LARGA Ultralenta 4 – 6 horas 8 – 20 horas
24 – 28 horas Glargina 4 – 6 horas No tiene pico de acción 18 - 24 horas
MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA
ACCIÓN EFECTIV
A
DURACIÓN MÁXIMA
90/1090% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18
80/2080% NPH/20% IR*70/3070% NPH/30% IR*
05 – 1
0,5 – 1
Dual
Dual
10 – 16
10 – 16
14 – 18
14 – 18
50/5050% NPH/50% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18
MIX 2575% NPH y 25% Lispro
2 – 4<0,25
6 – 100,5 – 1,5
10 – 163 – 4
14 – 164 – 6
IR* = Insulina regular
TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)
Solución clara pH4
pH 7.4
Precipitación
Disolución
Membrana Capilar
Insulina en la sangre
Hexameros Dimeros Monomeros
10-3 M 10-5M 10-8 M
Inyección de una solución ácida (pH 4.0)
Precipitación de HOE 901 en tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4)
Disolución lenta del
HOE 901 libre hexameros del
precipitado HOE 901 (agregados
estabilizados)
Acción prolongada más estable y predecible
Insulina Glargine: Mecanismo de Acción
Membrana capilar
Insulina RegularInsulina Regular Insulina RegularInsulina Regular
Análogo Análogo rápido rápido Análogo Análogo rápido rápido
Inicia en 10 minPico de acción
1 hr
preparadopreparadof f
f f f f f f f f f f f f f f f f f f
f f f f
f f
f f
f f
f f f f f f
transitoriotransitorio
]][[1010-3-3 M M 1010-3-3 M M1010-3-3 M M
ÛÛÛÛ
preparadopreparadof f
f f f f f f f f f f f f f f f f f f
f f f f
f f
f f
f f
f f f f f f
Inicia en 30 minPico de acción
2–4 hr1010-3-3 M M 1010-3-3 M M 1010-5-5 M M 1010-8-8 M M
ÛÛ ÛÛ ÛÛ
Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina
Mecanismo de retardo de la insulina Detemir
ASH: albúmina sérica humana
ASH
ASH
Capilar
Inyección
ASHASH
Absorción ASH
ASH
ASH
ASHASH
RI
Interacción con receptor
Distribución
ASH
ASHDepósito
subcutáneo
Compartimiento plasmático
Compartimiento intersticial
El peso del tratamiento: vías alternativas A pesar de los avances en producción, purificación,
formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias
Vías menos invasivas Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la
digestión Transdérmica: parches Respiratoria o pulmonar por inhaladores
○ Polvo seco Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar
Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa
– Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III
Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso
CLASIFICACIÓNSecretagogos Secretagogos
de insulinade insulina
SulfonilureasSulfonilureas
MeglitinidasMeglitinidas
D-FenilalaninaD-Fenilalanina
No Secretagogos No Secretagogos de insulina de insulina
BiguanidasBiguanidas
AcarbosaAcarbosa
TiazolidinedionasTiazolidinedionas
SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES
Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia
Estimulan la secreción Estimulan la secreción de insulinade insulina
SulfonilureasSulfonilureas
Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina
GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina
RepaglinidaRepaglinida
NateglinidaNateglinida
Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa
hepáticahepática
MetforminaMetformina
GlitazonasGlitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303
INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS
Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos
INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA
AcarbosaAcarbosa
INCRETINAS
Mejora la secreción deinsulina dependiente
de glucosa
GLP 1
Sitagliptina Exenatide
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
SULFONILUREAS
Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.
Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.
Pueden provocar hipoglucemias severas.
Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Su absorción g.i. es buena, pero se ha sugerido su
administración 30 min antes de las comidas para ayudar a controlar la hiperglucemia postprandial precoz.
Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%). La efectividad se deteriora con el tiempo, pues
depende de cierta función residual secretora de insulina por parte de la célula beta. Puede recuperarse mediante la insulinización temporal.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES No existen evidencias que apoyen la
existencia de diferencias en la efectividad de las sulfonilureas disponibles. Hay que tener en cuenta que:Un inicio de acción rápido, al disminuir el
tiempo para la secreción de insulina, reduce la magnitud y duración de la hiperglucemia postprandial.
Un inicio de acción prolongado, permite un menor nº de administraciones al día, aunque si se produce un episodio de hiperglucemia, éste será más prolongado.
TRATAMIENTO
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Hay que tener en cuenta ciertos
efectos adversos:Hipoglucemia.Ganancia de peso
Consideraciones al tratamiento:Función renal (CLORPROPRAMIDA y
SIADH)Enfermedades cardiovasculares (relación
con infarto de miocardio, estudio UGDP)
Hígado
Músculo
GlucemiaGlucemia
Captación muscularCaptación muscularglucosaglucosa
PHGPHG
Insulina
GlucosaGlucosaGLUT-4
Glucógeno Glucolisis
Ciclo KrebsCiclo Krebs
Glucosa
Gluconeogénesis
Glucogenólisis
Glucosa
Su
ReceptorSu
Cierrecanal K+
K+
Despolarización
Célula
Aperturacanal Ca++
Ca++
Secreción insulinaSecreción insulina
InsulinaInsulina(Ca++)
MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS
LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS
GENERACIÓNPRINCIPIO
ACTIVONOMBRE
COMERCIAL
PRIMERA GENERACIÓN
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
Tolazamida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
SEGUNDA GENERACIÓN
Glibenclamida (Gliburida)
Daonil ®
GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol ®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMAGENERACIÓN*
Glimepirida Amaryl ®
DROGADROGA DOSISDOSIS
INICIALINICIAL
DOSISDOSIS
USUALUSUAL
DOSISDOSIS
MAXIMAMAXIMA
NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION
ClorpropamidaClorpropamida 250 250 mg/dìamg/dìa
250 - 500250 - 500
mg/díamg/día
750 mg/día750 mg/día Comp 250mgComp 250mg
-Diabinese-Diabinese
-Trane-Trane
Glibenclamida Glibenclamida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día
15-20 mg/día15-20 mg/día Comp 5 mgComp 5 mg
- Euglucón- Euglucón
- Daonil- Daonil
- Glidanil- Glidanil
- Gardotón - Gardotón
GlimepiridaGlimepirida 1-2 mg/día1-2 mg/día 2-4 mg/día2-4 mg/día 8 mg/día8 mg/día Comp 2-4 mgComp 2-4 mg- AmarylAmaryl- EndialEndial
- Glemaz - Glemaz - Lomet Lomet
- Diabutil- Diabutil
DROGADROGA DOSISDOSIS
INICIALINICIAL
DOSISDOSIS
USUALUSUAL
DOSIS DOSIS
MAXIMAMAXIMA
NOMBRE NOMBRE COMERCIALY COMERCIALY PRESENTACIONPRESENTACION
GliclazidaGliclazida 80 mg/día80 mg/día 160 160 mg/díamg/día
320 320 mg/díamg/día
Comp 80 mgComp 80 mg
-Diamicron -Diamicron
-Unava-Unava
Gliclazida Gliclazida
MRMR
30 mg/día30 mg/día 30-90 30-90 mg/díamg/día
120 120 mg/díamg/día
Comp 30 mgComp 30 mg
- Diamicron MR- Diamicron MR
GlipizidaGlipizida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día
15-20 15-20 mg/díamg/día
Comp 5 mgComp 5 mg
-Minodiab -Minodiab
FARMACOFARMACO METABOLISMETABOLISMOMO
METABOLIMETABOLITOSTOS
VIA DE VIA DE ELIMINACIONELIMINACION
VIDA VIDA MEDIA(H)MEDIA(H)
CLORPROPAMICLORPROPAMIDADA
HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h
GLIBENCLAMIGLIBENCLAMIDADA
HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%- RENAL 50%- BILIAR 50%BILIAR 50%
10 h10 h
GLICLAZIDAGLICLAZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70% RENAL 70% BILIAR 30%BILIAR 30%
6-12 h6-12 h
20 h20 h
GLIPIZIDAGLIPIZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20% RENAL 20% BILIAR 80%BILIAR 80%
3 –4 h3 –4 h
GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60% RENAL 60% BILIAR 40%BILIAR 40%
9 h 9 h
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS
POTENCIAN SU ACCION
-Alcohol-Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados-Fibratos-Inhibidores de MAO-Cumarínicos
DISMINUYEN SU ACCION
-Corticoides - Furosemida y tiazidas- Fenilhidantoína- Acido nicotínico - Inmunosupresores- Estrógenos
CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
SECRETAGOGOS DE INSULINA ( SULFONILUREAS )
• Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años
• No recomendados en Insuficiencia renal y hepática
• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario
• Método de monitorización
Automonitorización glucémica
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN
(GLIMEPIRIDA(GLIMEPIRIDA))
• Dosis única diaria:Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.24 horas.
• Menor incidencia de hipoglicemia:Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor ofrece mayor seguridadseguridad
• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. grado de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de Efecto ahorrador de insulina”)insulina”)
• Doble mecanismo de acción:Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicasresistencia insulínicas).).
• Neutralidad ponderalNeutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, : no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderalpudiendo llevar incluso a una reducción ponderal..
• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: conserva el : conserva el preacondicionamiento isquémico.preacondicionamiento isquémico.
Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS Y GLINIDASSULFONILUREAS Y GLINIDAS
• Hipoglucemia Hipoglucemia
• Aumento de pesoAumento de peso
• Reacciones alérgicas cutáneasReacciones alérgicas cutáneas• Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales
• Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos
• Efecto de tipo antabuseEfecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) e hiponatremia (clorpropamida)
RarasRarasRarasRaras
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
MEGLITINIDAS
Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.
Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.
Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.
MEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina
ClasificaciónClasificación
Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción
DefiniciónDefinición
MetabolismoMetabolismo
Vía de EliminaciónVía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU
RepaglinidaRepaglinida:: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: : Derivado de la D-Fenilalanina Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)
Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001
DROGADROGA DOSIS DOSIS INICIALINICIAL
DOSISDOSIS
USUALUSUAL
DOSISDOSIS
MAXIMAMAXIMA
NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION
RepaglinidaRepaglinida 0.5- 1 mg0.5- 1 mg 1- 4 mg1- 4 mg 16 mg (no 16 mg (no mas de 4 mg mas de 4 mg
antes de antes de cada cada
comida)comida)
Comp 0.5-1-2 mgComp 0.5-1-2 mg
-Novonorm-Novonorm
-Sestrine-Sestrine
-Cravenorm-Cravenorm
- Glukenil- Glukenil
NateglinidaNateglinida 120 mg120 mg 120- 240 120- 240 mg mg
720 mg 720 mg Comp 120- mg Comp 120- mg
-Starlik-Starlik
SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “
BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA
• Mecanismo de acción
• Disminuye la producción de glucosa hepática
• Dependiente de • Presencia de insulina
• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis • 1 a 3 grs/día
• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
METFORMINA
Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.
Util en diabéticos obesos.
Esa contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.
Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.
METFORMINAMETFORMINA
• Mejores candidatos• Todos los pacientes con
hiperglucemia leve
• No recomendada en
• Creatinina seriada elevada
1,5 mg/dl (hombres)
1,4 mg/dl (mujeres)
• ICC
• Enfermedad hepática• Dosis inicial • 500 mg 2/ día• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada• Método de
monitorización• Automonitorización glucémico
GLITAZONASGLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricosnivel de los tejidos periféricos (músculo, (músculo, tejido adiposo)tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de Disminuyen la producción hepática de glucosaglucosa y n y normalizan la secreción de insulina ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspor el páncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulinasulfonilureas e insulina. .
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS
• Mecanismo de acción
• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)
• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su
acción
• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%
• Dosis • 1 vez al día
• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC
• Riesgo principal • Falla hepática
GLITAZONAS
• Mejores candidatos
• Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal
(?)• Si ICC presente
• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg
1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos
• Ajuste de dosis
• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12
semanas
• Método de monitorización
• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses
• Automonitorización glucémica• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal
INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)
• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial
importante• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal
• Dosis inicial
• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas
• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas
• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario
• Ajuste de dosis• Semanal, si es necesario o
tolerado• Método de
monitorización• Automonitorización, incluyendo
post-prandial• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales
POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES
CLASE TERAPÉUTICA
ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA
ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA
REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c
SULFONILUREAS
• Tradicionales• Glimepirida
0/++ +
+ + + ++ + +
1% a 2%1% a 2%
GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%
METFORMINAS + + + 0 1% a 2%
GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%
INHIBIDORES DE
-GLUCOSIDASA0 0 0,5% a 1%
Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales
Hipoglucemia
Intolerancia GI
Ganancia de peso
Sulfonilureas
Meglitinidas
Acarbose
Metformina
Thiazolidinedionas
Sulfonilureas
Meglitinidas
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
Esquema HbA1c Glucemia de ayuno
Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl
Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl
Insulina No definido No definido
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL
GLUCÉMICO
Efectos complementarios de metformina y glibenclamida
Metformina
Glibenclamida
InsulinoResistancia
DiabetesTipo 2
DisfunciónCel-
Complicadionesmacrovasculares
Sindromedismetabólico Hiperglucemia
Complicacionesmicrovasculares
Dieta hipocalóricaincrementar actividad física si es posible
objetivos no alcanzados
si los síntomas son
severos
añadir biguanidas y/o tiozolidinedionasreducir TG si están elevados
objetivos no alcanzados
objetivos no alcanzados
INSULINA
controlar dosisy necesidad de me-dicación en c/visita
objetivosalcanzados
controlar dosisy necesidad de medicación en
cada visita
Agregar sulfonilureaso meglitinidas
DIABÉTICODIABÉTICOOBESOOBESO
DIETA actividad física si es posible
objetivos no alcanzados
objetivos no alcanzados
si los síntomasson severos
INSULINAINSULINA
objetivos alcanzados
considerar dosis y la necesidadde medicación en c/ visita
DIABÉTICONO OBESO Definir objetivos
individuales de la terapia
agregar sulfonilureaso meglitinidas
objetivos no alcanzados
agregar biguanidas y/otiozolidinedionas
SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA
SSULFONILUREULFONILUREASAS despolarizacióndespolarización
GLUCOSAGLUCOSA
AMINOÁCIDOAMINOÁCIDOSS
cierracierra
(ATP)(ATP)
(ADP)(ADP)
CaCa++++
(Ca(Ca++++ ) )
PROINSULINAPROINSULINA
META
BO
LISM
OM
ETA
BO
LISM
O
KK++
KK++
INSULINA & PEPTIDO - INSULINA & PEPTIDO - CC
INSULINA
. Las células Beta del páncreas procesan la proinsulina convirtiéndola en insulina por la sustracción enzimática del péptido C, que es una estructura de 30 aminoácidos que conecta las cadenas A y B (de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente
proinsulina
PROINSULINA
Glibenclamida . Es una sulfonilurea de segunda generación.
Alcanza niveles máximos plasmáticos a las 3 h.
Se metabolizada a nivel hepático a tres principales metabolitos; uno de ellos, la 4-hidroxiglibenclamida, tiene aproximadamente 15% de la potencia de la glibenclamida. Aproximadamente 50% de la dosis es eliminada por las heces y la restante por vía renal, en la siguiente proporción, 36% como 4-hidroxiglibenclamida, 9% como 3-hidroxiglibenclamida, 2% otros metabolitos, y 3% como glibenclamida. Es importante tener en consideración los cambios acumulativos de la 4-hidroxiglibenclamida en caso de disminución de la función renal. En contraste, los metabolitos de glipizida son inactivos, dando mayor seguridad de uso en pacientes de la tercera edad. La glibenclamida tiene una vida media de eliminación de 10 h y una duración efectiva de acción de 24 h, haciendo posible su administración de una sola toma al día, pero en la práctica clínica la dosis se divide cuando se necesita una dosis mayor de 10 mg al día.
SULFONILUREAS
– Clorpropamida – Tolbutamida – GlibenclamidaGlibenclamida – Gliclazida – Glipizida – Gliquidona – Glipentida – Glimepirida
POSOLOGÍA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES
Nombre genérico Posología (tomas/día) Dosis diaria (mg)
Tolbutamida 2-3 500-3.000 Clorpropamida 1 100-500 Glibenclamida 1-3 2,5-15 Glipicida 1-3 2,5-40 Glicazida 1-3 40-320 Gliquidona 1-3 15-60 Glisentida 1-3 2,5-20 Glibornurida 1-3 12,5-100 Fenformina 2 100-200 Butformina 2 100-300 Metformina 2 850-
3.000 Ascarbosa 3 50-300 Miglitol No comercializado