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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES MELLITUS

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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA

DIABETES MELLITUS

DEFINICIÓN

El término diabetes mellitus conjunta un grupo de alteraciones que cursan con HIPERGLUCEMIA como signo característico a la que en general se asocian, en grado variable, un conjunto de complicaciones micro y macrovasculares sistémicas.

DIABETES MELLITUS

SINDROME caracterizado por HIPERGLUCEMIA, alteración del metabolismo de los HIDRATOS de CARBONO, LÍPIDOS y PROTEÍNAS asociado a un riesgo incrementado de otras enfermedades.

CLASIFICACIÓN

1. Diabetes mellitus tipo 1 o insulino dependiente.2. Diabetes mellitus tipo 2 o no insulino dependiente.3. Diabetes mellitus no insulino dependiente en jóvenes.4. Diabetes mellitus gestacional.5. Diabetes mellitus secundaria.

CLASIFICACIÓN

En 1997 la Asociación Americana de Diabetes (ADA)

propuso una nueva clasificación de la Diabetes, que

coincide con el informe de la OMS publicado en 1998.

Aparecen los términos Tipo 1 y Tipo 2 (ya no se emplea DMID ni DMNID), pues la mayoría de los diabéticos tipo 2 tratados con insulina no

dependen de ella aunque la necesitan para su control metabólico.

Aparece un nuevo grupo denominado Otros tipos específicos de diabetes, engloba a las diabetes antes llamadas secundarias y a las debidas a defectos genéticos, antes dentro del tipo 2.

DIABETES CLASIFICACIÓN

L.A. Malgor Farmacología Medicina UNNE

1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE

Comienzo: 10 – 13 años. Diagnóstico confirmado: antes de los 20 años.

Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.

Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.

Reducción marcada y posterior ausencia de Células de los Islotes de Langerhans.

Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti-células . Insulitis. Virus Coxsakie B.

Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)

DIABETES TIPO 2

ETIOPATOGENIA DE LA DIABETES TIPO 2

INSULINORRESISTENCIA HIPERINSULINEMIA

INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

DEFICIT DE SECRECIÓN DE INSULINA

DIABETES TIPO 2

+

DIABETES CLASIFICACIÓN (2)

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2. – TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE Secreción de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la célula .

Resistencia a la Insulina en células blanco, (músculo esquelético, adipocitos y hepatocitos.)

Hiperisulinemia.

Predisposición Genética.

Obesidad y Sedentarismo frecuentes.

Aparición: despues de los 35 – 40 años.

La incidencia de DMNID se incrementa con la edad.

Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminución de HDL Aterosclerosis Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).

DIABETES CLASIFICACIÓN (3)

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3. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE EN JÓVENES.

Diabetes tipo 2, poco frecuente, en jóvenes, estable, con poca tendencia a la cetoacidosis.

4. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL – DMG -

 Aparece en la gestación (2º o 3º trimestre). 2 % de los embarazos.

Predisposición genética.

En el 2º o 3º trimestre normalmente se incrementan las hormonas antagonistas de insulina y la resistencia a la insulina.

Afecta a la madre y al feto. Complicaciones perinatales.

Después del parto un porcentaje variable desarrolla Diabetes Tipo 2.

DIABETES CLASIFICACIÓN (5)

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 5. DIABETES SECUNDARIAS.

Diabetes y Desnutrición.

Pancreatopatías: pancreatitis aguda y crónica. Pancreatectomía. Tumores pancreáticos.

Endocrinopatias: Cushing, Acromegalia. Hipertiroidismo.

Fármacos Hiperglucemiantes: Glucocorticoides, T3 – T4, Tiazídicos.

Genopatias: Sindrome Lawrence Moon-Bield o distrofia miotónica. Ataxia de Friedreich. Sindrome de Prader – Willi. Tesaurismosis. Porfirias. Hemocromatosis.

DIABETES TIPO 2

HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus

Manifestaciones

1.- Poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso (aumento de apetito), todas ellas asociadas al aumento de glucosa circulante (hiperglucemia) y a la glucosuria.

2.- En el tejido adiposo disminuye la lipogénesis y la síntesis de triglicéridos, y aumenta la lipolísis. En el músculo desciende la proteogénesis y aumenta la proteolísis. En el hígado, disminuye la glucogenogénesis y estimula la gluconeogénesis.

HIPERGLUCEMIA. Diabetes mellitus

Todo los signos y sintomas se producen como consecuencia de la glucopenia. la glucosa no penetra en las células, éstas no pueden usarla como fuente de energía, usando otros medios, encontrándose las células como si estuviesen en situación de ayuno, aunque existe hiperglucemia. Todos estos efectos metabólicos conducen a una disminución de la reserva con pérdida de peso semejante al ayuno, típica de la diabetes.

DIABETES TIPO 1

DIABETES MELLITUS TIPO DIABETES MELLITUS TIPO II

HIPERGLUCEMIA. DIABETES MELLITUS TIPO 1Manifestaciones3.- En caso de la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia produce dos efectos: zonas hiperpigmentadas en la piel (acantosis nigricans), principalmente en las zonas de flexión por aumento de melanocitos, e hiperandrogenismo ovárico con hiperplasia de las células de la teca, con el síndrome de ovario poliquístico frecuentemente asociado a la resistencia a la insulina.

4.- Cetoacidosis en la DMID. Aumento de la relaciónglucagón/insulina. Con coma cetónico y cetonuria.5.- Descompensación hiperosmolar ó coma hiperosmolar. En la DMNID.

Acantosis nigricans en pacientes obesos: formas de presentación e implicaciones para la prevención de la enfermedad vascular aterosclerótica

Características: DM1 y DM2

DM1 DM2 Sexo H= M M > H Edad diagnóstico < 30 años > 40 años Aparición Brusca Solapada Peso No obeso Obeso (80 %) Periodo remisión A veces Raro Propensión cetosis Si No

Tratamiento insulínico Frecuentemente indispensable*

Habitualmente no requerido

Herencia Coincidencia gemelos

idénticos (40-50 %) Coincidencia gemelos

idénticos (90 %)

Genética Asociada HLA (cromosoma 6)

(¿cromosoma 11?)

Polimorfismo genético -gen insulina-

Autoanticuerpos 85-90 % No Inmunidad celular antipancreática

Sí No

Etiología vírica Posible No Insulinitis inicial 50-75 % No Endocrinopatías múltiples asociadas

Sí No

Niveles insulinemia Descendidos o nulos Variables

DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 DM2: Diabetes Mellitus tipo 2

H: Hombre, M: Mujer * En ausencia de tratamiento insulínico desarrolla rapidamente hiperglucemia-cetosis-coma con riesgo de fallecimiento.

Diabetes diferencias DM 1 y 2 (b)

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Existencia de Auto-anticuerpos

85 – 90 % No

Inmunidad Celular Antipancreática

Si No

Etiología Vírica

Posible No

Insulinitis Inicial

50 – 75 % No

Endocrinopatías Asociadas

Posible No

Niveles de Insulinemia

Por debajo de lo

normal

Variable, Hiperinsulinemia. Existe déficit relativo de insulina

DM 1 DM 2

COMPLICACIONES

DE LA DIABETES

COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES

1.- Debidas a daños en los vasos: Microangiopatías (retinopatía, nefropatía). Macroangiopatías (vasculopatía periférica, arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular). Ateromas y aterosclerosis.2.- Polineuropatías (daño de los nervios periféricos).3.- Síndrome del pie diabético.4.- La glucosilación de la hemoglobina, determinando la hemoglobina glucosilada.

COMPLICACIONES CRÓNICAS

Retinopatía y oftalmopatías

Nefropatía Neuropatía Macroangiopatía Pié diabético

MÉTODOS DE DIAGNOSTICO

DIABETES CRITERIOS DIAGNÓSTICOSADA 1997 - OMS 1998

DIABETESDIABETES Glucemia en Ayunas ≥ 126 mg/dl

Glucemia 120’ post sobrecarga de 75 gr. de gsa ≥ 200 mg/dl

TGATGA

Glucemia 120’ entre 140 - 199 mg/dl

GAAGAA

Glucemia en Ayunas entre 110 - 125 mg/dl

PRUEBA ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (POTG) - OMS 1998

Adultos: 75 gr. de glucosa diluida en agua natural al 20% (375 c.c.)

- ayunas - 120’ p.p. Niños: 1.75 gr. de glucosa/kg de peso

hasta 75 grs. - ayunas - 120’ p.p. Embarazadas: 75 gr. al 20% (igual que en

adultos) - ayunas - 120’ p.p.

DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -

Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl

DIAGNÓSTICO DE DIABETES GESTACIONAL -OMS 1998 -

Más de una glucemia en ayunas ≥ 105 mg/dl

POTG: glucemia a los 120’ ≥ 140 mg/dl

(HbA1c) una prueba cuyo resultado refleja la cantidad de glucemia durante los últimos 60 - 90 días; el valor típico de una persona sin DM se encuentra entre 4% y 6%; representa el porcentaje de células rojas en la sangre que se han unido permanentemente con una molécula de glucosa

HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c) ó HEMOGLOBINA GLUCOSILADA

TRATAMIENTO

OBJETIVOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA DM2:

*Eliminar los síntomas, mediante la normalización de los niveles de glucemia.

*Prevenir las complicaciones metabólicas agudas.

*Prevenir, retrasar o minimizar las complicaciones de la enfermedad.

*Reducir la morbilidad y mortalidad derivadas de la enfermedad macrovascular.

DROGASHIPOGLUCEMIANTES

TRATAMIENTO

DIETA EJERCICIO EDUCACIÓNAUTO

CONTROL

EJERCICIO

Según estado físico del paciente

Mejora intolerancia a H de C y

densidad ósea

Mejora los niveles de Lípidos

Mejora la insulino resistencia

Disminuye la pérdida de masa

muscular.

TRATAMIENTO DIETÉTICO

TRATAMIENTOTRATAMIENTOFARMACOLOGICOFARMACOLOGICO

INDICACIONES DE LA INSULINOTERAPIA: DMID (tipo I).

DMNID (tipo II) cuando:

Mal control metabólico con dieta y antidiabéticos orales.

Contraindicación a los antidiabéticos orales (Ej: alergia a las sulfamidas).

Procesos intercurrentes (Ej: traumatismos, cirugía, IAM, Descompensaciones metabólicas agudas.)

Falta de reserva pancreática de insulina: cuando el péptido C basal < 0.5 mg/ml (suponemos que no hay una reserva, cuando tras un estímulo con glucagón sea < 0.7 mg/ml.)

Diabetes gestacional:

INDICACIONES DE INSULINA

Absolutas:

Diabetes tipo I Desnutrición o adelgazamiento Insuficiencia renal o hepática Emergencias Fracaso a hipoglucemiantes orales.

Relativas:

Infecciones

Tratamiento con corticoides o drogas hiperglucemiantes

Otras intercurrencias.

INDICACIONES DE INSULINA

Insulinas de acción rápida. Insulinas de acción corta. Insulinas de acción intermedia o NPH. Insulinas de acción prolongada.

En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina

TIPOS DE INSULINAS

Las insulinas de origen Bovino y Porcino se extraen del páncreas de dicho animales.

LAS INSULINAS HUMANAS PUEDEN OBTENERSE DE DOS MANERAS:

Por modificación de la insulina porcina: son insulinas humanas semisintéticas.

Por ingeniería genética. A partir de cultivos de bacterias u hongos, a los cuales previamente se les introdujo información, comienzan a producir insulina humana: son insulinas humanas biosintéticas.

Según su Especie:BovinaPorcinaHumana

PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS PERFIL PROMEDIO DE ACCIÓN DE LAS INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES INSULINAS HUMANAS Y ANIMALES

INSULINAS HUMANASPERFIL DE ACCIÓN (horas)

Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima

Ultra-Rápida (UR) < 0,25 0,5-1,5 3-4 4-6

Rápida (R) 0,5 - 1,0 2-3 3-6 6-8

NPH (N) 2-4 6-10 10-16 13-14

Lenta (L) 2-4 6-12 12-18 16-20

Ultralenta (U) 6-10 10-16 18-20 20-24

Glargina 4 No tiene 24 24

INSULINAS ANIMALESPERFIL DE ACCIÓN (horas)

Inicio Pico Duración Efectiva Duración Máxima

Rápida (R) 0,5-2,0 3-4 4-6 6-10

NPH (N) 4-6 8-14 16-20 20-24

Lenta (L) 4-6 8-14 16-20 20-24

Ultralenta (U) 8-14 Mínimo 24-36 24-36

Análogosde insulina

Según Tiempo de Acción : Insulina de Acción Rápida: Análogos - Aspártica - LisproSolución clara como el agua. Se inyectan por vía subcutánea y comienzan a actuar a los 15 min. , por eso se pueden inyectar en el momento, durante y después de la comida .La acción máxima es entre los 30 min. y 60 min., para finalizar en menos de 5 hs.Estas insulinas de acción tan rápida, son ideales para el tratamiento intensificado ya que se logra mejores controles glucémicos dos horas después de comer y se reduce el riesgo de hipoglucemias lejanas a las mismas.

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

Análogo Insulina (Lys [B28], Pro [B29])Humalog®

B28LYSB28B28LYSLYS

B29PROB29B29PROPRO

Lis B28 - Pro B29 se forma cuando se invierten los AA 28 y28 de la cadena B (PM 5080 igual a insulina humana)

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

B28ASPB28B28ASPASP

(Asp [B28] insulina) se forma cuando se substituye laPro 28 de la cadena B por ácido aspártico

Análogo Insulina (Asp[B28])(NovoRapid®)

Análogos rápidos rDNA: Lispro (Humalog) e Insulina Aspartato (NovoRapid)

Se aplica desde 15 min antes hasta inmediatamente después de comer

LisPro de 3 a mayores de 65 años con sulfodrogas

Análogo Glulisina [LysB3, GluB29] Apidra

LisGlu mejoraría el efecto protector sobre célula b por activación de IRS-2 con actividad anti apoptótica (sin estímulo significativa sobre IRS-1)

La apoptosis se inhibió un 55-60% por activación de caspasa 3 y liberación, (1nM insulin, Aspart y LisPro fueron menos efectivas)

SS

SS

S SS S

SS

SS

Cadena ßCadena Cadena ßß

11

11

2121

CadenaCadenaCadena

B29LysB29B29LysLys

Glulisina ([LysB3, Glu29]) insulina) se forma cuandose substituyen en B3 por Lys y Lys 29 de cadena Bpor Glu

Análogo Insulina (LysB3, GluB29)(Aprida)

B3GluB3B3GluGlu

• La actividad antiapoptótica de Glulisina serviría para contrarrestar la destrucción autoinmune y por lipotoxicidad de célula b

ACCIÓN CORTA: INSULINA CORRIENTETambién conocida como Regular o Cristalina (en el pasado, antes de la creación de los análogos, se la denominaba Rápida). Es una solución clara como el agua. Inyectada por vía subcutánea comienza actuar a los 30 min., su acción máxima es alrededor de las 2 hs. para finalizar aproximadamente entre las 6 y 8 hs.Puede también aplicarse por otras vías de administración tales como la intramuscular o la endovenosa, según prescripción médica y en situaciones especiales de emergencias como la cetoacidosis.

Acción Intermedia: Insulina NPH Insulina Lenta  Estas insulinas son suspensiones turbias (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienzan su acción entre 1 a 2 horas de ser inyectadas, sus efectos máximos, en un tiempo variable según cada paciente, son alrededor de las 6 a 12 hs., para finalizar entre las 18 a 22 hs. de ser aplicada. También pueden administrarse por vía intramuscular.

Acción Prolongada: Insulina Ultralenta:  Es una suspensión turbia (aspecto lechoso).Por vía subcutánea comienza su acción entre las 3 a 4 hs., sus efectos máximos son alrededor de las 16 a 18 hs., finalizando aproximadamente entre las 24 a 30 hs.

Análogos: Detemir Glargina Son soluciones claras como el agua. Por vía subcutánea tienen una duración de 24 hs. Son de lenta y constante absorción. Son las que mejor imitan a la secreción basal del páncreas de insulina. Son ideales para el tratamiento intensificado con insulina, acompañadas con las insulinas rápidas, brindando menor riesgo de hipoglucemia.

Según su Concentración :

U 40: En 1 cm cúbico hay 40 Unidades de insulina. Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 40.

U 80: En 1 cm cúbico hay 80 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 80.

U 100: En 1 cm cúbico hay 100 Unidades de insulina .Necesita utilizar una jeringa de insulina con escala de U 100

INSULINAS PREMEZCLADAS :

Son insulinas de doble liberación, porque tienen una acción rápida para controlar las hiperglucemias después de las comidas, y una acción intermedia para controlar las glucemias entre comidas a lo largo del día Hay de dos tipos:

1.- Las que incluyen en el mismo frasco o aplicador la insulina Corriente mas insulina NPH, en distintas concentraciones .Por ejemplo: 30% de Corriente + 70 % NPH. 2.- Las que incluyen en el aplicador unaInsulina Premezclada Análoga. Está constituida por una mezcla de insulina de acción rápida(30% Aspártica) que comienza a funcionar deinmediato controlando la hiperglucemia postprandial, con una insulina de acción intermedia (70% Aspártica retardada con protamina, similar a una NPH) quele brinda una protección a más largo plazo

TABLA 3. COMPARACION FARMACODINAMICA DE LOS DISTINTOS

TIPOS DE INSULINA TIPO DE INSULINA INICIO EFECTO MÁXIMO

DURACIÓN MÁXIMA ACCIÓN ULTRACORTA Lispro 5 – 15 minutos 30 – 90 minutos

2 – 4 horas Aspart 10 – 20 minutos 1 – 3 horas 3

– 5 horas Glulisina 10 – 20 minutos 1 – 2 horas

3 – 4 horas ACCIÓN CORTA Corriente o regular 30 – 60 minutos 2 – 4 horas

4 – 8 horas ACCIÓN INTERMEDIA NPH 2 – 4 horas 4 – 10 horas

10 – 14 horas Lenta 2 – 4 horas 4 – 10 horas 10 – 14 horas Detemir 2 – 3 horas 8 – 10 horas 14 – 20 horas

ACCIÓN LARGA Ultralenta 4 – 6 horas 8 – 20 horas

24 – 28 horas Glargina 4 – 6 horas No tiene pico de acción 18 - 24 horas

MEZCLAS INICIO ACCIÓN MÁXIMA

ACCIÓN EFECTIV

A

DURACIÓN MÁXIMA

90/1090% NPH/10% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18

80/2080% NPH/20% IR*70/3070% NPH/30% IR*

05 – 1

0,5 – 1

Dual

Dual

10 – 16

10 – 16

14 – 18

14 – 18

50/5050% NPH/50% IR* 0,5 – 1 Dual 10 – 16 14 – 18

MIX 2575% NPH y 25% Lispro

2 – 4<0,25

6 – 100,5 – 1,5

10 – 163 – 4

14 – 164 – 6

IR* = Insulina regular

TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIPOS DE INSULINAS PREMEZCLADAS Y TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)TIEMPOS DE ACCIÓN (HORAS)

Solución clara pH4

pH 7.4

Precipitación

Disolución

Membrana Capilar

Insulina en la sangre

Hexameros Dimeros Monomeros

10-3 M 10-5M 10-8 M

Inyección de una solución ácida (pH 4.0)

Precipitación de HOE 901 en tejido adiposo subcutáneo (pH 7.4)

Disolución lenta del

HOE 901 libre hexameros del

precipitado HOE 901 (agregados

estabilizados)

Acción prolongada más estable y predecible

Insulina Glargine: Mecanismo de Acción

Membrana capilar

Insulina RegularInsulina Regular Insulina RegularInsulina Regular

Análogo Análogo rápido rápido Análogo Análogo rápido rápido

Inicia en 10 minPico de acción

1 hr

preparadopreparadof f

f f f f f f f f f f f f f f f f f f

f f f f

f f

f f

f f

f f f f f f

transitoriotransitorio

]][[1010-3-3 M M 1010-3-3 M M1010-3-3 M M

ÛÛÛÛ

preparadopreparadof f

f f f f f f f f f f f f f f f f f f

f f f f

f f

f f

f f

f f f f f f

Inicia en 30 minPico de acción

2–4 hr1010-3-3 M M 1010-3-3 M M 1010-5-5 M M 1010-8-8 M M

ÛÛ ÛÛ ÛÛ

Esquema de disociación de los preparados solubles de Insulina

Mecanismo de retardo de la insulina Detemir

ASH: albúmina sérica humana

ASH

ASH

Capilar

Inyección

ASHASH

Absorción ASH

ASH

ASH

ASHASH

RI

Interacción con receptor

Distribución

ASH

ASHDepósito

subcutáneo

Compartimiento plasmático

Compartimiento intersticial

El peso del tratamiento: vías alternativas A pesar de los avances en producción, purificación,

formulación y métodos de administración, la ITI resulta un problema por las múltiples inyecciones diarias

Vías menos invasivas Gastrointestinal: tabletas protegidas para evitar la

digestión Transdérmica: parches Respiratoria o pulmonar por inhaladores

○ Polvo seco Nektar Pulmonary Inhaler/Exubera device (Nektar

Therapeutics Inc., San Carlos, CA, Aventis, NJ, Pfizer, NY) - Fase III completa

– Eli Lilly - Alkermes - Air - Fase III

Aerosol acuoso: AERx Insulin Diabetes Management System (Aradigm Corp., Hayward, CA, NovoNordisk A/S, Copenhagen, Denmark). Fase III en curso

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO CON AGENTES ORALES EN

DIBETES 2

CLASIFICACIÓNSecretagogos Secretagogos

de insulinade insulina

SulfonilureasSulfonilureas

MeglitinidasMeglitinidas

D-FenilalaninaD-Fenilalanina

No Secretagogos No Secretagogos de insulina de insulina

BiguanidasBiguanidas

AcarbosaAcarbosa

TiazolidinedionasTiazolidinedionas

SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALESORALES

Reduce Reduce HiperglucemiaHiperglucemia

Estimulan la secreción Estimulan la secreción de insulinade insulina

SulfonilureasSulfonilureas

Reducen la resistencia Reducen la resistencia periférica a la insulinaperiférica a la insulina

GlitazonasGlitazonas MetforminaMetformina

RepaglinidaRepaglinida

NateglinidaNateglinida

Reducen la excesiva Reducen la excesiva producción de glucosa producción de glucosa

hepáticahepática

MetforminaMetformina

GlitazonasGlitazonas

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

INSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSECRETAGOGOS

Retardan la absorción Retardan la absorción de los carbohidratosde los carbohidratos

INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA

AcarbosaAcarbosa

INCRETINAS

Mejora la secreción deinsulina dependiente

de glucosa

GLP 1

Sitagliptina Exenatide

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

SULFONILUREAS

Reducen la glucemia estimulando la secreción de insulina por el páncreas.

Todas son metabolizadas por el hígado y sus metabolitos son excretados por el riñón.

Pueden provocar hipoglucemias severas.

Pueden asociarse en tratamientos combinados a glitazonas, metformina e insulina.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Su absorción g.i. es buena, pero se ha sugerido su

administración 30 min antes de las comidas para ayudar a controlar la hiperglucemia postprandial precoz.

Fallo primario (20%) y fallo secundario (3-5%). La efectividad se deteriora con el tiempo, pues

depende de cierta función residual secretora de insulina por parte de la célula beta. Puede recuperarse mediante la insulinización temporal.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES No existen evidencias que apoyen la

existencia de diferencias en la efectividad de las sulfonilureas disponibles. Hay que tener en cuenta que:Un inicio de acción rápido, al disminuir el

tiempo para la secreción de insulina, reduce la magnitud y duración de la hiperglucemia postprandial.

Un inicio de acción prolongado, permite un menor nº de administraciones al día, aunque si se produce un episodio de hiperglucemia, éste será más prolongado.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DM2:SULFONILUREAS: GENERALIDADES Hay que tener en cuenta ciertos

efectos adversos:Hipoglucemia.Ganancia de peso

Consideraciones al tratamiento:Función renal (CLORPROPRAMIDA y

SIADH)Enfermedades cardiovasculares (relación

con infarto de miocardio, estudio UGDP)

Hígado

Músculo

GlucemiaGlucemia

Captación muscularCaptación muscularglucosaglucosa

PHGPHG

Insulina

GlucosaGlucosaGLUT-4

Glucógeno Glucolisis

Ciclo KrebsCiclo Krebs

Glucosa

Gluconeogénesis

Glucogenólisis

Glucosa

Su

ReceptorSu

Cierrecanal K+

K+

Despolarización

Célula

Aperturacanal Ca++

Ca++

Secreción insulinaSecreción insulina

InsulinaInsulina(Ca++)

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNDE SULFONILUREASDE SULFONILUREAS

LAS GENERACIONES DE LAS GENERACIONES DE SULFONILUREASSULFONILUREAS

GENERACIÓNPRINCIPIO

ACTIVONOMBRE

COMERCIAL

PRIMERA GENERACIÓN

Clorpropamida Diabinese®

Acetohexamida Dymelor ®

Tolazamida Tolinase ®

Tolbutamida Rastinon ®

SEGUNDA GENERACIÓN

Glibenclamida (Gliburida)

Daonil ®

GlipizidaMinodiab ®, Glucotrol ®

Gliclazida Diamicron ®

ÚLTIMAGENERACIÓN*

Glimepirida Amaryl ®

DROGADROGA DOSISDOSIS

INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSISDOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION

ClorpropamidaClorpropamida 250 250 mg/dìamg/dìa

250 - 500250 - 500

mg/díamg/día

750 mg/día750 mg/día Comp 250mgComp 250mg

-Diabinese-Diabinese

-Trane-Trane

Glibenclamida Glibenclamida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día

15-20 mg/día15-20 mg/día Comp 5 mgComp 5 mg

- Euglucón- Euglucón

- Daonil- Daonil

- Glidanil- Glidanil

- Gardotón - Gardotón

GlimepiridaGlimepirida 1-2 mg/día1-2 mg/día 2-4 mg/día2-4 mg/día 8 mg/día8 mg/día Comp 2-4 mgComp 2-4 mg- AmarylAmaryl- EndialEndial

- Glemaz - Glemaz - Lomet Lomet

- Diabutil- Diabutil

DROGADROGA DOSISDOSIS

INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSIS DOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIALY COMERCIALY PRESENTACIONPRESENTACION

GliclazidaGliclazida 80 mg/día80 mg/día 160 160 mg/díamg/día

320 320 mg/díamg/día

Comp 80 mgComp 80 mg

-Diamicron -Diamicron

-Unava-Unava

Gliclazida Gliclazida

MRMR

30 mg/día30 mg/día 30-90 30-90 mg/díamg/día

120 120 mg/díamg/día

Comp 30 mgComp 30 mg

- Diamicron MR- Diamicron MR

GlipizidaGlipizida 2.5 mg/día2.5 mg/día 5-10 5-10 mg/díamg/día

15-20 15-20 mg/díamg/día

Comp 5 mgComp 5 mg

-Minodiab -Minodiab

FARMACOFARMACO METABOLISMETABOLISMOMO

METABOLIMETABOLITOSTOS

VIA DE VIA DE ELIMINACIONELIMINACION

VIDA VIDA MEDIA(H)MEDIA(H)

CLORPROPAMICLORPROPAMIDADA

HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 80-90%RENAL 80-90% 36 h36 h

GLIBENCLAMIGLIBENCLAMIDADA

HEPATICOHEPATICO ACTIVOSACTIVOS RENAL 50%- RENAL 50%- BILIAR 50%BILIAR 50%

10 h10 h

GLICLAZIDAGLICLAZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 70% RENAL 70% BILIAR 30%BILIAR 30%

6-12 h6-12 h

20 h20 h

GLIPIZIDAGLIPIZIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 20% RENAL 20% BILIAR 80%BILIAR 80%

3 –4 h3 –4 h

GLIMEPIRIDAGLIMEPIRIDA HEPATICOHEPATICO INACTIVOINACTIVO RENAL 60% RENAL 60% BILIAR 40%BILIAR 40%

9 h 9 h

CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS

POTENCIAN SU ACCION

-Alcohol-Antiinflamatorios -Salicilatos y derivados-Fibratos-Inhibidores de MAO-Cumarínicos

DISMINUYEN SU ACCION

-Corticoides - Furosemida y tiazidas- Fenilhidantoína- Acido nicotínico - Inmunosupresores- Estrógenos

CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS

Embarazo

Alergia o Hipersensibilidad al fármaco

Insuficiencia Hepática

Insuficiencia Renal

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

SECRETAGOGOS DE INSULINA ( SULFONILUREAS )

• Mejores candidatos en Duración de la enfermedad < 5 años

• No recomendados en Insuficiencia renal y hepática

• Ajuste de dosis Semanal, si es necesario

• Método de monitorización

Automonitorización glucémica

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA PERFIL TERAPÉUTICO DIFERENCIAL DE LA SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN SULFONILUREA DE ÚLTIMA GENERACIÓN

(GLIMEPIRIDA(GLIMEPIRIDA))

• Dosis única diaria:Dosis única diaria: niveles terapéuticos adecuados por niveles terapéuticos adecuados por 24 horas.24 horas.

• Menor incidencia de hipoglicemia:Menor incidencia de hipoglicemia: ofrece mayor ofrece mayor seguridadseguridad

• PPatratróón de secreción de insulina más fisiológicon de secreción de insulina más fisiológico: : las las necesidades de insulina se reducen frente a un mismo necesidades de insulina se reducen frente a un mismo grado de control glicémico. grado de control glicémico. (“(“Efecto ahorrador de Efecto ahorrador de insulina”)insulina”)

• Doble mecanismo de acción:Doble mecanismo de acción: efecto pancreático y efecto pancreático y extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la extrapancreático (acción sobre la deficiencia y la resistencia insulínicasresistencia insulínicas).).

• Neutralidad ponderalNeutralidad ponderal: no promueve aumento de peso, : no promueve aumento de peso, pudiendo llevar incluso a una reducción ponderalpudiendo llevar incluso a una reducción ponderal..

• Menor interacción cardiovascularMenor interacción cardiovascular: conserva el : conserva el preacondicionamiento isquémico.preacondicionamiento isquémico.

Muy rarasMuy rarasMuy rarasMuy raras

EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS SULFONILUREAS Y GLINIDASSULFONILUREAS Y GLINIDAS

• Hipoglucemia Hipoglucemia

• Aumento de pesoAumento de peso

• Reacciones alérgicas cutáneasReacciones alérgicas cutáneas• Manifestaciones GastrointestinalesManifestaciones Gastrointestinales

• Trastornos hematológicosTrastornos hematológicos

• Efecto de tipo antabuseEfecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida) e hiponatremia (clorpropamida)

RarasRarasRarasRaras

Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

MEGLITINIDAS

Son drogas reguladoras de la glucosa prandial.

Actúan sobre la célula b, en un sitio diferente a las sulfonilureas.

Su rápida y corta acción intenta semejar el 1º pico de secreción insulínica.

MEGLITINIDAS

Similar a las SU a traves de los canales de K+ Absorción Rápida: 15 min post administración Pico de Acción: 0.5-2.0 h Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h Restaura primera fase de secreción de Insulina

ClasificaciónClasificación

Mecanismo de Mecanismo de AcciónAcción

DefiniciónDefinición

MetabolismoMetabolismo

Vía de EliminaciónVía de Eliminación

Nuevos insulinotrópicos, no SUNuevos insulinotrópicos, no SU

RepaglinidaRepaglinida:: Derivado del Ácido BenzoicoDerivado del Ácido BenzoicoNateglinidaNateglinida: : Derivado de la D-Fenilalanina Derivado de la D-Fenilalanina

80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide)

Vía sistema de oxidasas de función mixtaVía sistema de oxidasas de función mixta

Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

DROGADROGA DOSIS DOSIS INICIALINICIAL

DOSISDOSIS

USUALUSUAL

DOSISDOSIS

MAXIMAMAXIMA

NOMBRE NOMBRE COMERCIAL Y COMERCIAL Y PRESENTACIONPRESENTACION

RepaglinidaRepaglinida 0.5- 1 mg0.5- 1 mg 1- 4 mg1- 4 mg 16 mg (no 16 mg (no mas de 4 mg mas de 4 mg

antes de antes de cada cada

comida)comida)

Comp 0.5-1-2 mgComp 0.5-1-2 mg

-Novonorm-Novonorm

-Sestrine-Sestrine

-Cravenorm-Cravenorm

- Glukenil- Glukenil

NateglinidaNateglinida 120 mg120 mg 120- 240 120- 240 mg mg

720 mg 720 mg Comp 120- mg Comp 120- mg

-Starlik-Starlik

SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION ENRELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

BIGUANIDAS: CARACTERÍSTICAS BÁSICAS DE LA METFORMINA

• Mecanismo de acción

• Disminuye la producción de glucosa hepática

• Dependiente de • Presencia de insulina

• Potencia • Disminuye HbA1c 1% a 2%

• Dosis • 1 a 3 grs/día

• Efectos adversos • Nauseas, epigastralgia, diarrea

• Riesgo principal • Acidosis láctica (rara)

• Contra-indicaciones • Falla renal, hepática, hipoxia

Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemiaNota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

METFORMINA

Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta su consumo periférico.

Util en diabéticos obesos.

Esa contraindicada en: Insuficiencia Renal, Insuficiencia Hepática y en diabéticos con antecedentes de acidosis láctica.

Puede asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, glitazonas, sulfonilureas e insulina.

METFORMINAMETFORMINA

• Mejores candidatos• Todos los pacientes con

hiperglucemia leve

• No recomendada en

• Creatinina seriada elevada

1,5 mg/dl (hombres)

1,4 mg/dl (mujeres)

• ICC

• Enfermedad hepática• Dosis inicial • 500 mg 2/ día• Ajuste de la dosis • Semanal, si es necesaria y tolerada• Método de

monitorización• Automonitorización glucémico

GLITAZONASGLITAZONAS Son agonistas selectivos del PPAR-Son agonistas selectivos del PPAR-.. Disminuyen la resistencia a la insulina a Disminuyen la resistencia a la insulina a nivel de los tejidos periféricosnivel de los tejidos periféricos (músculo, (músculo, tejido adiposo)tejido adiposo).. Disminuyen la producción hepática de Disminuyen la producción hepática de glucosaglucosa y n y normalizan la secreción de insulina ormalizan la secreción de insulina por el páncreaspor el páncreas.. Están contraindicadas en la insuficiencia Están contraindicadas en la insuficiencia cardíaca y hepática. cardíaca y hepática. Pueden asociarse en tratamientos Pueden asociarse en tratamientos combinados a meglitinidas, metformina, combinados a meglitinidas, metformina, sulfonilureas e insulinasulfonilureas e insulina. .

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

GLITAZONASCARACTERÍSTICAS BÁSICAS

• Mecanismo de acción

• Aumenta la respuesta tisular a la insulina (músculo y grasa)

• Depende de• Presencia de insulina y resistencia a su

acción

• Potencia • Disminuye HbA1c 0,5% a 1,3%

• Dosis • 1 vez al día

• Efectos adversos • Edema, aumento de peso, anemia, ICC

• Riesgo principal • Falla hepática

GLITAZONAS

• Mejores candidatos

• Obesidad, resistencia a la insulina

• No recomendado• Si ALT > 1,5 valor superior del normal

(?)• Si ICC presente

• Dosis inicial• Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg

1/ día pioglitazona 30 mg 1/ día, con alimentos

• Ajuste de dosis

• Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg

• Pioglitazona 60 1/ día en 4-8 semanas• Parar si no hay mejoría en 8-12

semanas

• Método de monitorización

• ALT mensual por 8 meses y después bimensual por 4 meses

• Automonitorización glucémica• Parar tratamiento • ALT 3 x valor superior del normal

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA (ACARBOSA Y MIGLITOL)

• Mejores candidatos• Hiperglucemia post-prandial

importante• No recomendados en • Enfermedad hepática o intestinal

• Dosis inicial

• 25 mg 1x por 2 a 4 semanas

• 25 mg 2x por 2 a 4 semanas

• 25 mg 3x por 2 a 4 semanas

• 50 mg ó 100 mg x 3, si es necesario

• Ajuste de dosis• Semanal, si es necesario o

tolerado• Método de

monitorización• Automonitorización, incluyendo

post-prandial• Efectos adversos: • Alteraciones gastrointestinales

POTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbAPOTENCIAL DE REDUCCIÓN DE HbA1c1c DE LAS DE LAS SULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALESSULFONILUREAS Y OTROS ANTIDIABÉTICOS ORALES

CLASE TERAPÉUTICA

ACCIÓN SOBRE RESISTENCIA INSULÍNICA

ACCIÓN SOBRE LA SECRECIÓN DE INSULINA

REDUCCIÓN DEL NIVEL DE HbA1c

SULFONILUREAS

• Tradicionales• Glimepirida

0/++ +

+ + + ++ + +

1% a 2%1% a 2%

GLINIDAS 0 + + 0,9% a 1,7%

METFORMINAS + + + 0 1% a 2%

GLITAZONAS + + + + 0 0,5% a 1,3%

INHIBIDORES DE

-GLUCOSIDASA0 0 0,5% a 1%

Efectos secundarios de los hipoglucemiantes orales

Hipoglucemia

Intolerancia GI

Ganancia de peso

Sulfonilureas

Meglitinidas

Acarbose

Metformina

Thiazolidinedionas

Sulfonilureas

Meglitinidas

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

Esquema HbA1c Glucemia de ayuno

Sulfonilurea + metformina ~1.7% ~65 mg/dl

Sulfonilurea + acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl

Repaglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Nateglinida + metformina ~1.4% ~50 mg/dl

Metformina + Rosiglitazona ~1.2% ~40 mg/dl

Pioglitazona+sulfonilurea ~1.3% ~45mg/dl

Insulina No definido No definido

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL

GLUCÉMICO

TERAPIA COMBINADAMEJORÍA EN RELACIÓN CON EL CONTROL

GLUCÉMICO

Efectos complementarios de metformina y glibenclamida

Metformina

Glibenclamida

InsulinoResistancia

DiabetesTipo 2

DisfunciónCel-

Complicadionesmacrovasculares

Sindromedismetabólico Hiperglucemia

Complicacionesmicrovasculares

Dieta hipocalóricaincrementar actividad física si es posible

objetivos no alcanzados

si los síntomas son

severos

añadir biguanidas y/o tiozolidinedionasreducir TG si están elevados

objetivos no alcanzados

objetivos no alcanzados

INSULINA

controlar dosisy necesidad de me-dicación en c/visita

objetivosalcanzados

controlar dosisy necesidad de medicación en

cada visita

Agregar sulfonilureaso meglitinidas

DIABÉTICODIABÉTICOOBESOOBESO

DIETA actividad física si es posible

objetivos no alcanzados

objetivos no alcanzados

si los síntomasson severos

INSULINAINSULINA

objetivos alcanzados

considerar dosis y la necesidadde medicación en c/ visita

DIABÉTICONO OBESO Definir objetivos

individuales de la terapia

agregar sulfonilureaso meglitinidas

objetivos no alcanzados

agregar biguanidas y/otiozolidinedionas

MATERIAL DE APOYO

SU – MECANISMO DE SECRECIÓN SU – MECANISMO DE SECRECIÓN DE INSULINADE INSULINA

SSULFONILUREULFONILUREASAS despolarizacióndespolarización

GLUCOSAGLUCOSA

AMINOÁCIDOAMINOÁCIDOSS

cierracierra

(ATP)(ATP)

(ADP)(ADP)

CaCa++++

(Ca(Ca++++ ) )

PROINSULINAPROINSULINA

META

BO

LISM

OM

ETA

BO

LISM

O

KK++

KK++

INSULINA & PEPTIDO - INSULINA & PEPTIDO - CC

INSULINA

. Las células Beta del páncreas procesan la proinsulina convirtiéndola en insulina por la sustracción enzimática del péptido C, que es una estructura de 30 aminoácidos que conecta las cadenas A y B (de 21 y 30 aminoácidos, respectivamente

proinsulina

PROINSULINA

MOLÉCULA DE INSULINA, COMPUESTA DE CADENAS TIPO A Y B

Glibenclamida . Es una sulfonilurea de segunda generación.

Alcanza niveles máximos plasmáticos a las 3 h.

Se metabolizada a nivel hepático a tres principales metabolitos; uno de ellos, la 4-hidroxiglibenclamida, tiene aproximadamente 15% de la potencia de la glibenclamida. Aproximadamente 50% de la dosis es eliminada por las heces y la restante por vía renal, en la siguiente proporción, 36% como 4-hidroxiglibenclamida, 9% como 3-hidroxiglibenclamida, 2% otros metabolitos, y 3% como glibenclamida. Es importante tener en consideración los cambios acumulativos de la 4-hidroxiglibenclamida en caso de disminución de la función renal. En contraste, los metabolitos de glipizida son inactivos, dando mayor seguridad de uso en pacientes de la tercera edad. La glibenclamida tiene una vida media de eliminación de 10 h y una duración efectiva de acción de 24 h, haciendo posible su administración de una sola toma al día, pero en la práctica clínica la dosis se divide cuando se necesita una dosis mayor de 10 mg al día.

SULFONILUREAS

– Clorpropamida – Tolbutamida – GlibenclamidaGlibenclamida – Gliclazida – Glipizida – Gliquidona – Glipentida – Glimepirida

POSOLOGÍA DE LOS HIPOGLUCEMIANTES

Nombre genérico Posología (tomas/día) Dosis diaria (mg)

Tolbutamida 2-3 500-3.000 Clorpropamida 1 100-500 Glibenclamida 1-3 2,5-15 Glipicida 1-3 2,5-40 Glicazida 1-3 40-320 Gliquidona 1-3 15-60 Glisentida 1-3 2,5-20 Glibornurida 1-3 12,5-100 Fenformina 2 100-200 Butformina 2 100-300 Metformina 2 850-

3.000 Ascarbosa 3 50-300 Miglitol No comercializado

Tabla 2. Dosis de Sulfonilureas

Dosis mínima Dosis máxima

Glibenclamida 2.5 mg/día 20 mg/día

Glimepirida 1 mg/día 12 mg/día

Gliclazida 30 mg/día 240 mg/día Glipizida 2.5 mg/día 40 mg/día