ENDOCRINOLOGIA FETALENDOCRINOLOGIA FETAL

MR3 VLADIMIR B. CARRANZA MR3 VLADIMIR B. CARRANZA LOZANOLOZANO

AGOSTO 2013-HNAAAAGOSTO 2013-HNAAA

EJE HIPOTALAMO HIPOFISOGONADAL• La maduración hipotalámica y el desarrollo del

sistema portal hipotálamo-hipofisario comienza en la semana 8ª-9ª y se va complejizando a lo largo de la gestacion. El núcleo supraóptico es uno de los primeros en identificarse.

• El sistema Porta- Hipofisario ayuda a transportar los factores liberadores del hipotálamo a la pars distal de la adenohipófisis, aumentando rápidamente entre las semanas 11 y 16 sin necesidad de pasar a la circulación general.

• La adenohipófisis fetal también tiene un funcionamiento independiente de la madre.

• Alrededor de la 12 semana se producen ya gonadotrofinas y a lo largo del embarazo madura el feed-back negativo.

•Ya en fase muy precoz del desarrollo (hacia la semana 10) se detecta ACTH en el tejido hipofisario.

•En fase muy precoz, también la adenohipófisis produce hormona del crecimiento, TSH y gonadotropinas. La diferenciación sexual del feto no depende ni de la FSH ni de la LH, pero estas hormonas hipofisarias son necesarias para el normal desarrollo de los ovarios y de los testículos y de los genitales externos del varón.

• La prolactina se encuentra en el plasma fetal a la semana 12. Se acepta que desempeña algún papel en la maduración pulmonar del feto, en la regulación del volumen del líquido amniótico y en el descenso de la esteroidogénesis testicular a la mitad de la gestación.

• Las hormonas de la adenohipófisis están reguladas por factores liberadores o inhibodores hipotalámicos.

• Prolactina (PRL). Se detecta en sangre fetal a las 19 semanas. Otros plantean que su secreción comienza durante la segunda mitad de la gestación.

• Sus concentraciones aumentan a lo largo del embarazo, juega un importante papel en el metabolismo fetal y estimula el crecimiento fetal.

• El testículo inicia su diferenciación sexual a la semana 7, y en fase muy precoz del desarrollo es capaz de producir testosterona, que es muy probablemente la inductora del tracto genital en sentido masculino.

• El ovario se diferencia más tardíamente que el testículo, y su capacidad funcional en la vida fetal es muy reducida, produciendo escasa cantidad de progesterona a partir del acetato. No parece, en cambio, que sea capaz de producir estrógenos.

• Aunque se ha demostrado que los testiculos segregan androgenos durante la vida fetal, no se ha podido comprobar que los ovarios fetales sean capaces de sintetizar esteroides.

• La hormona liberadora de gonadotrofinas (Gn RH) se secreta en la sangre del sistema porta hipofisario en la eminencia media y estimula la liberacion de la hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en las celulas gonadotropas del lobulo anterior de la hipofisis.

• En la mitad del embarazo o antes ya se pueden ya se pueden encontrar tanto LH como FSH en las celulas gonadotropas y la GnRH en el hipotalamo fetal, tanto a nivel del acido ribonucleico mensajero (m R N A )como a

nivel proteico.

• Folículo estimulante (FSH) y Luteotrófica (LH). El estímulo gonadal fundamental es a partir de las Hormona Gonadotropina Coriónica Humana. Se ha detectado en cultivos de hipófisis fetal de 10 a 19 semanas FSH y LH en pequeñas cantidades, sus niveles séricos en plasma fetal son muy bajos, de 15 a 150 veces menor que en plasma materno, considerándose que este estímulo selectivo preserva la gónada de un excesivo estímulo gonadotrópico.

• Antes de la maduracion de la hipofisis fetal, la Gonadotropina corionica (CG) de la placenta estimula el crecimiento, la diferenciacion y la actividad secretora de las gonadas del feto.

• La actividad global del eje hipotalamo hipofiso gonadal es maxima cuando ya ha transcurrido entre el 30 y 40 % del embarazo con reduccion de la actividad hacia el nacimiento.

• Secreción de gonadotropina coriónica. En etapas muy tempranas del embarazo, aun antes de la implantación, las células trofoblásticas del blastocisto empiezan a secretar CG.

• El principal efecto fisiológico de las gonadotropinas es promover la gametogénesis o, en su defecto, la producción de esteroides gonadales.

• Se identificaron neuronas productoras de GnRH en la region del organo vascular de la lamina terminal, en el nucleo preoptico medial y en el nucleo de la banda diagonal de Broca.

• El pico de secrecion de hormonas esteroideas observado en la mitad de la gestacion parece estimular el crecimiento y la diferenciacion de las gonadas.

• En el feto, las concentraciones de LH y FSH aumentan a partir de los 80 a 150 días de gestación, una vez que se ha establecido el sistema porta hipotalámico-hipofisario y las neuronas que secretan GnRH son operantes.

• No obstante, a partir de entonces los esteroides gonadales inhiben la liberación de gonadotropina.

• Somatotropa (STH). Aparece a partir de la 9na semana aumentando rápidamente entre las semanas 11 y 16. Su concentración al final del embarazo es mayor en el plasma fetal que en el materno, aumenta ante altas concentraciones de glicemia. Su función de controlar el crecimiento corporal en el feto se ejerce en el tercer trimestre.

BIOSINTESIS DE ESTROGENOS Y ANDROGENOS EN EL FETO

• En un estadio avanzado del embarazo, la fuente principal de estrogenos y androgenos en el feto es la placenta.

• La placenta carece de citocromo P450 y en consecuencia no tiene funciones de 17 alfa hidroxilasa y 17,20 liasa, no obstante puede sintetizar grandes cantidades de estrogenos cuando recibe precursores para la biosintesis de estrogenos de la corteza suprarenal del feto.

• La zona adulta o definitiva de la corteza suprarenal del feto no tiene la enzima 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, no puede convertir la pregnenolona en progesterona o la 17 alfa hidroxipregnenolona en 17 alfa hidroxiprogesterona.

• Sin embargo la zona fetal de la corteza suprarenal del feto secreta dehidroepiandrosterona(DHEA) y dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) en respuesta a la estimulacion de la hormona adrenocorticotropina (ACTH).

• La placenta absorbe estos intermediarios esteroidogenicos para emplearlos en la biosintesis de estrogenos, lo que permite superar la carencia de CYP17.

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO SUPRARENAL

• La corteza suprarrenal tiene su origen en el mesodermo, en el extremo craneal del mesonefros. Durante la quinta semana del desarrollo fetal, las células mesoteliales proliferan e invaden el estroma subyacente.

• El blastema suprarrenal, una masa compacta, es penetrada en su cara medial por células de la cresta neural para formar la médula de la glándula.

• Adrenocorticotropa (ACTH). Se detecta en sangre fetal a las 9 semanas, se reconoce su actividad a mediados de la gestación. Se ha demostrado su efecto en el desencadenamiento del parto, pues se detecta aumento de esta hormona y del cortisol en sangre fetal preparto y estimula la secreción de algunas hormonas de la glándula suprarrenal.

• La glándula suprarrenal fetal, durante la décima semana del desarrollo, se rodea de células mesenquimatosas que forman la cápsula de colágeno.

• Al nacer, la corteza fetal ocupa el 80% de la glándula suprarrenal. Las zonas adultas o definitivas están incompletas y se esparcen en grupos alrededor de la periferia de la glándula. La médula suprarrenal es relativamente pequeña. Tras el nacimiento, la corteza suprarrenal disminuye de tamaño por involución degenerativa.

• El 80% del volumen de la glándula está constituido por la zona cortical, que ya en el primer trimestre de la vida intrauterina produce hormonas esteroideas. Las células que van a originar la zona medular proceden de la cresta neural.

• Se acepta que el desarrollo de las suprarrenales fetales está condicionado por el estímulo de la HCG y la ACTH.

• Con respecto al cortisol, aproximadamente entre el 25 y el 50% que existe en el plasma fetal es de origen materno, y el 75-50% de origen fetal. El cortisol existente en el plasma del feto aumenta en la segunda mitad del embarazo hasta el término.

• La concentración del cortisol, tanto unido a globulina como el libre, es más baja en el plasma fetal que en el materno. Al contrario de lo que sucede en la madre, la concentración de cortisona en el feto es superior a la de cortisol.

• El córtex adrenal fetal desempeña una intensa actividad endocrina. Ya a partir de la 20 semana de gestación es capaz de transformar el acetato en colesterol, y éste, en pregnenolona.

• Las sustancias producidas por el córtex adrenal (DHEAS y 16 α-OH-DHEAS; sulfato de deshidroepiandrosterona y sulfato de 16 α-hidroxideshidroepiandrosterona) son vertidas a la circulación fetal y pasan a la placenta, donde son utilizadas para la producción de estrógenos.

• Las celulas corticotropas del lobulo anterior de la hipofisis sintetizan y secretan ACTH en respuesta a dos factores liberadores hipotalamicos: la arginina vasopresina (AVP) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH). Las 2 hormonas liberadoras actuan en forma conjunta: cada una aumenta la sensibilidad de la corticotropa a la otra hormona.

• El eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal parece estar sujeto al control de los nucleos paraventriculares.

• La ACTH estimula la secrecion de hormonas glucocorticoides en la zona definitiva, esta zona contiene el complemento completo de enzimas esteroidogenicas halladas en la corteza suprarenal del adulto, y responde a la ACTH con un aumento en la secrecion de cortisol y la angiotensina II y el K con un aumento de la secrecion de aldosterona.

• En la zona fetal, la ACTH estimula la secrecion de precursores de estrogenos DHEA y DHEAS. El tamano total de la zona fetal aumenta al final del embarazo y alcanza un maximo valor hacia e momento del nacimiento para disminuir a partir de entonces.

• El eje hipotalamo hipofisosuprarenal se activa en forma progresiva durante la ultima parte del embarazo, la activacion del eje puede reflejarse por un aumento de las CC

• circulantes de ACTH y cortisol y DHEA ,DHEAS y estrogenos en la sangre fetal.

• Antes del termino se observa un mecanismo de retroalimentacion negativa, por medio del cual el cortisol inhibe la secrecion fetal de ACTH, no obstante durante los ultimos dias de vida fetal se interrumpe el mecanismo e retroalimentacion negativa lo que permite un aumento de ACTH y cortisol.

• Durante el tercer trimestre el tamano de la corteza suprarenal aumenta y se observa un incremento de la sensibilidad del tejido esteroidogenico a la ACTH.

• El aumento ontogenico del eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal al final del embarazo representa un componente fundamental del proceso que acelera la maduracion visceral y pulmonar que prerapa al feto para la vida extrauterina.

• Hay una clara relacion funcional entre el eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal y la biosintesis placentaria de estrogeno.

• El estrogeno de la placenta estimula la actividad del eje hipotalamo hipofiso suprarenal fetal en forma intensa.

• La placenta expresa 11 B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa(HSD), la enzima que interconvierte el cortisol en cortisona. A medida que el feto madura, la actividad de 11B-HSD aumenta como resultado de un aumento de la biosintesis de estrogeno en la placenta.

• Se propuso que la secrecion de ACTH y la CRH hacia la sangre fetal podria representar un mecanismo fisiologico por medio del cual la placenta determina el momento del parto.

• En la placenta la CRH estimula la secrecion de ACTH con la consiguiente modificacion de la esteroidogenesis placentaria, ademas la secrecion de CRH en la placenta hacia la sangre de la vena umbilical del feto estimula la actividad del eje HHS fetal al final del embarazo, lo que a su vez podria desencadenar el parto.

• Las suprarenales fetales son grandes, tanto que en el momento del nacimiento su tamano es casi igual qiue los rinones.

• La funcion desempenada por la suprarenal fetal en la produccion de estriol tiene importancia clinica, ya que la determinacion de esta sustancia en la orina se ha utilizado como prueba de funcion fetoplacentaria.

• Los dos principales esteroides producidos son la DHEAS y el cortisol. La DHEAS es producida por la zona fetal, mientras que el cortisol lo es por la zona adulta. El precursor más importante en la síntesis de DHEAS parece ser el colesterol transportado por la LDL. En la circulación fetal la concentración media de DHEAS en un embarazo a término es de 130 mg/dl, mientras que la de cortisol es más baja y varía entre 35 y 44 mg/dl.

•

• La concentración de cortisol en la sangre fetal y el líquido amniótico aumenta de forma progresiva durante las últimas semanas de gestacion.

MEDULA SUPRARENAL• La medula suprarenal secreta

catecolaminas,adrenalina y noradrenalina.

• La biosintesis de adrenalina en la medula suprarenal depende de la expresion de feniletanolamina-N-metiltransferasa(PNMT) que a su vez es inducida por el cortisol, por esta razon la capacidad secretora de la adrenalina en la medula suprarenal aumenta al final del embarazo.

• La medula suprarenal responde a diversos estimulos estresantes como la hipoxia y la hipotension con un aumento de la secrecion de catecolaminas.

• La medula suprarenal tambien cumple una funcion importante en la homeostasis de la glucosa, un aumento de la secrecion fetal de adrenalina incrementa la glucemia fetal, lo que se evidencia despues de episodios de sufrimiento fetal.

LOBULO NEUROINTERMEDIARIO DE LA HIPOFISIS• Las celulas del lobulo neurointermediario

sintetizan POMC. Los principales productos del procesamiento de las celulas que sintetizan POMC son la hormona melanoestimulante alfa y la gamma melanoestimlante.

• Las celulas del lobulo neurointermediario fetal responden a la CRH o la AVP con un aumento de la secrecion de ACTH, la capacidad de respuesta de las celulas a la CRH O AVP se altera en caso se extirpan las glandulas suprarenales.

EJE HIPOTALAMO HIPOFISO TIROIDEO

• Visible hacia el 16-17 día de gestación, Alcanza su posición final hacia la 7ª semana de gestacion.

• La tiroglobulina, que provee la matriz para la síntesis de hormonas tiroideas, es detectada tan temprano como a las 5 semanas de gestación. La captación de iodo se detecta hacia la semana 10ª y la producción de T4 se inicia aproximadamente 2 semanas más tarde .

• A partir de la semana 12ª en que la tiroides fetal comienza a producir T4, los niveles de esta hormona se incrementan en forma progresiva de tal manera que, de presentar aproximadamente 2mg/dl hacia la semana 12ª, sus niveles ascienden hasta 10mg/dl cerca del momento del parto.

• El incremento en la T4 total es debido por un lado al incremento de la TBG fetal y por otro, a la producción fetal de T4. El aumento de la TBG refleja la maduración del hígado fetal a la estimulación estrogénica.

• A partir de la sexta semana se inicia la producción de tiroglobulina; la formación de sustancia coloide comienza a la octava semana, y las yodotironinas (T4 y T3) se producen ya a las 12 semanas.

• Así como los niveles de T4 en el feto son iguales o incluso superiores a los maternos, la concentración de T3 es inferior en el plasma fetal que en el materno, lo que parece ser debido a una disminución en el feto de la conversión periférica de la T4 en T3.

• Pero no es sólo la T4 total la que asciende sino también la T4 libre, de 0.1 ng/dl en la semana 12ª a 1.5ng/dl a témino. Esto se debe al incremento progresivo en los niveles de TSH (de 4 a 8mU/L entre la semana 12ª y el término) causado a su vez por la mayor estimulación hipofisaria ejercida por la TRH hipotalámica.

• Los niveles de T3 son bajos antes de la semana 30ª (<15 ng/dL ) pero luego aumentan hasta cerca de 50 ng/dL próximo al parto.

• El mantenimiento de una T3 baja se explica por la mayor conversión placentaria de T4 a T3 reversa debido a la deiodinasa tipo III y el ascenso final de la T3 a la actividad de la deiodinasa tipo I fetal.

• Se ha demostrado la presencia de pequeñas concentraciones de T4 en el líquido celómico tan temprano como a las 6 semanas de gestación.

• Receptores nucleares a T3 pueden identificarse en cerebro a las 10 semanas de gestacion y se incrementan seis veces hacia la semana 12, antes del desarrollo de la función tiroidea fetal.

• La tiroides fetal esta bastante desarrollada para mantener la biosintesis de tiroglobulina cuando transcurrio un 25% del embarazo.

• La tirotropina se detecta en la hipofisis y plasma fetal al principio del 2 do trimestre cuando se desarrolla el sistema porta hipotalamo hipofisario.

• Las cc de tirotropina y tiroxina (T4) en el plasma fetal aumentan desde el inicio del 2do trimestre.

• En el primer trimestre del embarazo la abundancia de TRH fuera del hipotalamo es mayor que en el hipotalamo fetal lo cual indica que la TRH extrahipotalamica cumple una funcion en la estimulacion de la secrecion de tirotropina en el lobulo anterior de la hipofisis en vias de desarrollo.

• La celula tirotropa se comienza a desarrollar cuando transcurrio un 30% del embarazo, la glandula tiroides se forma cuando el embarazo progreso hasta un 40% con la produccion de TRH hipotalamica hacia la mitad del embarazo.

• El control neuroendocrino del eje HHT se desarrolla cerca del final del embarazo.

• Los ejes HHT materno y fetal operan en forma independiente.

• La placenta es relativamente impermeable a la T4 y la T3 debido a la desyodinasa que convierte la T4 en Rt3(triyodotironina inversa). Tambien es impermeable a la tirotropina y a las globulinas fijadoras de hormonas tiroideas.

• La placenta es relativamente impermeable a la TRH.

• El desarrollo del eje HHT fetal es fundamental para el desarrollo dl sistema nervioso, el hipotoroidismo congenito ocasiona retraso mental en los lactantes humanos. El eje HHT participa en la adaptacion a la vida extrauterina.

• Las hormonas tiroideas aceleran el desarrollo del tejido adiposo pardo durante los ultimos dias del embarazo.

Suero materno

•- TSH : 1.8-2.5 mUI/ml•-T4 libre:11-17pmol/l•-T4 total: 110-160 nmol/l•-T3 libre: 3.9-7.2pmol/l•-T3 total: 2.1-3.3 nmol/l

Suero fetal 20 semanas

•-TSH: 1.8-7.9 m UI/l•-T4 libre:1.7-6.8 pmol/l•-T4 total: 14-68 nmol/l•-T3 libre: 0.13-0.42 p mol/l•-T3 total:0.05-0.4 nmol/l

Suero fetal 40 semanas

•-TSH: 2.4-11.9 m UI//•-T4 libre:17-29 pmol/l•-T4 total: 80-194 nmol/l•-T3 libre: 0.7-2.9 pmol/l•-T3 total:0.2-3.1 nmol/l

• El feto comienza a secretar TSH en una etapa precoz del embarazo.

• Las sustancias tiroideas activas atraviesan mal la barrera placentaria y el feto depende en lo esencial de su propia glandula tiroides.

IMPACTO DEL DEFICIT DE HORMONAS TIROIDEAS EN EL DESARROLLO FETAL

• Deficit de hormona tiroidea en gestacion causa formacion alterada de las vias y cuerpos neuronales en celulas piramidales,corticales y de purkinje y disminucion de proliferacion de celulas gliales.

• Existen menos oligodendrociticos,menor contenido de mielina, menor cantidad de uniones sinapticas.

• Las hormonas tiroideas estan involucradas en el desarrollo y maduracion del sistema auditivo, una baja actividad de T4 se asocia a perdida de la audicion.

LOBULO POSTERIOR DE LA HIPOFISIS

• La AVP y la oxitocina se sintetizan en las neuronas magnocelulares de los nucleos supraopticos y paraventricular.

• Los axones de estas neuronas terminan en el lobulo posterior de la hipofisis.

• La accion vasopresora de la AVP esta mediada por receptores de vasopresina V1a en las celulas musculares lisas de los vasos perifericos. La actividad liberadora de corticotropina esta mediada por el receptor de vasopresina V1b.

• La actividad antidiuretica esta medida por el receptor de vasopresina V2.

• La AVP es una hormona cardiovascular importante en el feto

• Las elevaciones de la cc plasmatica de vasopresina redistribuyen el volumen minuto ventricular combinado del feto hacia la circulacion umbilical y placentaria y aumentan la trannsferencia de gases entre las circulaciones materna y fetal.

• La oxitocina circula en el plasma fetal en cc relativamente altas que aumentan durante el trabajo de parto activo.

• A medida que el feto madura, la proporcion de oxitocina en el plasma fetal aumenta. La barrera placentaria evita que la oxitocina fetal alcance el miometrio. Es posible que la oxitocina estimule la secrecion de ACTH a traves de la interaccion con el receptor V1b.

• La vasopresina y la oxitocina se producen en el feto en fase precoz, y desempeñan importantes funciones. Intervienen entre otras en funciones, en el desencadenamiento del parto, en la regulación del transporte del agua, del sodio y en el control de la orina fetal.

PANCREAS FETAL• El páncreas inicia su desarrollo con 2 primordios,

uno dorsal y otro ventral. Ambos provienen del endodermo del intestino anterior. La diferenciación del páncreas comienza alrededor del día 26 después de la concepción.

• El inicio de la formación de los islotes pancreáticos se lleva a cabo a las 12-13 semanas post-fecundación. La insulina y el glucagon pueden detectarse desde las 8 semanas post-fecundación.

• Las células beta pancreáticas productoras de insulina son el tipo celular más predominante en el desarrollo fetal del páncreas.

• La expresión de la insulina precede a la del glucagon y, a partir de la semana 10 post-concepción, es posible detectar también las somatostatina y polipéptido pancreático

• Secreta insulina desde la primera etapa del embarazo y responde a la hiperglucemia aumentando su secrecion de insulina.

• Es probable que la hipertrofia pancreatica fetal que se produce en la diabetes mellitus materna se derive de la propia hiperglucemia materna, debido a esta hipertrofia pancreatica los hijos de madres diabeticas tienen gran tendencia a la hipoglucemia al nacer.

• Entre las semanas 10 y 14 existen islotes celulares en los que pueden diferenciarse células β (productoras de insulina) y células α (secretoras de glucagón).

• Se ha encontrado insulina en el páncreas del feto entre la semana 8 y 9, y en el plasma fetal se ha conseguido detectarla a partir de la semana 12.

• El glucagón aparece en la circulación fetal desde la octava semana de gestación, y al igual que la insulina, no atraviesa la barrera placentaria.

• La glucosa no es el regulador más eficaz de la secreción basal de insulina en el feto. Los aminoácidos regulan la secreción fisiológica de insulina del feto antes de que el páncreas se haya sensibilizado a la acción de la glucosa.

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METABOLISMO• La glucosa constituye el sustrato energético más

importante del feto. Gran parte de la energía que el feto precisa para su desarrollo y crecimiento la obtiene a partir de ella.

• Sin embargo, en otros órganos, una parte importante de la energía procede de otros sustratos distintos de la glucosa, que pueden ser transformados en glucosa. Entre estos sustratos, los aminoácidos ocupan un lugar preferente, un papel menos importante desempeñan los ácidos grasos libres.

• A partir de la semana 15, el hígado dispone de las enzimas necesarias para producir ácidos grasos a expensas del acetato y citrato.

Hormonas Ectopicas

• Ademas de sintetizarse en la placenta, las hormonas hipofisarias se sintetizan y secretan en otros tejidos fetales.

• Sintesis y secrecion de POMC en las celulas neuroendocrinas del pulmon fetal. Ademas de secrecion de VIP y serotonina.