Deficiencias congénitas: Deficiencias congénitas: mecanismo extrínseco y tronco mecanismo extrínseco y tronco

comúncomún

Hematologia clínica 2011

FISIOPATOLOGIA

Coagulopatías plasmáticas:

1) Alteraciones de la Síntesis:- Déficit congénitos de factores- Hepatopatías agudas o crónicas- Deficiencia de vitamina K- Alteraciones cualitativas

2) Depuración aumentada:- CID- Fibrinolisis primaria- Proteolisis inespecífica

3) Inactivación – inhibición:- “Anticoagulante lúpico”

- Inhibidores de Factor

DIAGNOSTICO

• EXAMEN CLINICO:

- Interrogatorio

- Examen físico

• PRUEBAS DE LABORATORIO

DIAGNOSTICO

Alteraciones plasmáticas

• Manifestaciones características:- Hematomas - Hemartrosis- Hemorragias mucosas

• Diagnósticos diferenciales:- Congénitas : antecedentes familiares y

comienzo en edad precoz

- Adquiridas: aparición tardía, ausencia de antecedentes familiares y enfermedad co-existente

DIAGNOSTICO

- Prolongación exclusiva del tiempo de Quick:

- Déficit de factor VII

- Pruebas adicionales:- corrección con plasma normal- dosaje de factor VII

DIAGNOSTICO

- Alteraciones combinadas del APTT y tiempo de Quick:- Déficit de factores de tronco común- Inhibidores de la coagulación- Hepatopatías- Déficit de vitamina K- CID- Fibrinolisis- Proteolisis inespecífica

- Pruebas adicionales:- corrección con plasma normal- dosaje de factores- PDF y dímero- D

DIAGNOSTICO

- Alteración aislada del tiempo de trombina:

- Hipo- afibrinogenemias- Disfibrinogenemias- Heparina

- Pruebas adicionales:- dosaje de fibrinógeno funcional e inmunológico

DEFICIENCIA DE VIIDEFICIENCIA DE VII

HERENCIA: autosómica recesiva.HERENCIA: autosómica recesiva. Heterocigotas asintomáticos Heterocigotas asintomáticos Se ha asociado a hiper Bil. congénita Se ha asociado a hiper Bil. congénita

enfermedad de Gilbert y Sme de Dubin enfermedad de Gilbert y Sme de Dubin Johnson)Johnson)

Clínica variable no siempre asociada a Clínica variable no siempre asociada a los valores del factor. los valores del factor.

DEFICIENCIA DE VIIDEFICIENCIA DE VII

Alteraciones moleculares: Alteraciones moleculares: mutaciones mutaciones sin sentido y deleciones cortassin sentido y deleciones cortas

En 1997 se revisaron 35 mutaciones En 1997 se revisaron 35 mutaciones puntuales y hay muchas más publicadas. puntuales y hay muchas más publicadas. (Cooper y col. Thrombo. (Cooper y col. Thrombo. Haemosta.78:151. 1997)Haemosta.78:151. 1997)

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Semejante al hemofílicoSemejante al hemofílico hemartrosishemartrosis hemorragias digestivashemorragias digestivas hematomas subcutáneoshematomas subcutáneos hemorragias genitourinariashemorragias genitourinarias RN pueden presentar hemorragias RN pueden presentar hemorragias

cerebrales.cerebrales.

LaboratorioLaboratorio

TP alargadoTP alargado

Resto de las pruebas normalesResto de las pruebas normales

Test de Stypven normal (activa al X Test de Stypven normal (activa al X directamente)directamente)

TratamientoTratamiento

Plasma fresco congeladoPlasma fresco congelado

Fracción que contenga a dicho factorFracción que contenga a dicho factor

Suero conservadoSuero conservadoVida media aprox 6 hs, lo que obliga a perfusiones continuas. Utilización de VIIr

Vida media aprox 6 hs, lo que obliga a perfusiones continuas. Utilización de VIIr

Deficiencia congénita de factor XDeficiencia congénita de factor X HerenciaHerencia: : autosómica recesivaautosómica recesiva

Es una de las deficiencias de más rara Es una de las deficiencias de más rara apariciónaparición

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas: caso leves : caso leves son asintomáticos, los más graves son asintomáticos, los más graves similares a la deficiencia de factor VII: similares a la deficiencia de factor VII: equimosis, epistaxis, hemorragias equimosis, epistaxis, hemorragias gastrointestinalesgastrointestinales

Deficiencia congénita de factor XDeficiencia congénita de factor X

Alteraciones molecularesAlteraciones moleculares

Grandes deleciones.Grandes deleciones.

Pequeñas deleciones que modifican el Pequeñas deleciones que modifican el marco de lectura y mutaciones sin marco de lectura y mutaciones sin sentido.sentido.

LaboratorioLaboratorio

TPR alargado TPR alargado

TP alargadoTP alargado

APTT alargadoAPTT alargado

Test de Stypven alargadoTest de Stypven alargado

TratamientoTratamiento

Plasma.Plasma.

Concentrado de plasma rico en XConcentrado de plasma rico en X

Vida media 30-50 hs. Experiencia escasa, poco frecuente.

Vida media 30-50 hs. Experiencia escasa, poco frecuente.

DEFICIENCIA DE VDEFICIENCIA DE V

HERENCIA: autosómica recesivaHERENCIA: autosómica recesiva Ligeramente más frecuente que la Ligeramente más frecuente que la

deficiencia de Xdeficiencia de X Afecta a los dos mecanismosAfecta a los dos mecanismos CLÍNICACLÍNICA: sólo se presenta cuando el : sólo se presenta cuando el

individuo es homocigota: hemorragias individuo es homocigota: hemorragias en piel y mucosas, sangrados en piel y mucosas, sangrados postquirúrgicos y postraumáticos postquirúrgicos y postraumáticos

LaboratorioLaboratorio

TPR alargado TPR alargado TP alargadoTP alargado APTT alargadoAPTT alargado Test de Stypven alargadoTest de Stypven alargado TS alargado en 1/3 de los pacientesTS alargado en 1/3 de los pacientes

TratamientoTratamiento

Plasma fresco. Transfusiones Plasma fresco. Transfusiones frecuentes, vida media corta.frecuentes, vida media corta.

Vida media 16-24 hs.Vida media 16-24 hs.

DEFICIENCIA DE IIDEFICIENCIA DE II

HERENCIA: autosómica recesivaHERENCIA: autosómica recesiva

Es la más rara de las deficiencias Es la más rara de las deficiencias congénitas de la coagulacióncongénitas de la coagulación

Cuando es severa es Cuando es severa es incompatible con incompatible con la vida y puede causar muerte la vida y puede causar muerte intrauterinaintrauterina

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Pueden clasificarse en dos grupos: Pueden clasificarse en dos grupos:

HIPOPROTROMBINEMIASHIPOPROTROMBINEMIAS

Generalmente con valores de Generalmente con valores de II del 10%II del 10%

DISPROTROMBINEMIASDISPROTROMBINEMIAS

Con valores de Con valores de II normalesII normales (inmunológicos) y (inmunológicos) y actividad coagulante actividad coagulante variables.variables.

DEFICIENCIA DE IIDEFICIENCIA DE II

Los defectos moleculares responsables de la deficiencia hereditaria de protrombina son su mayoría mutaciones sin sentido.

Producen activación anormal de la protrombina o la trombina formada tiene escasa capacidad para formar el coágulo de fibrina

LaboratorioLaboratorio

TPR alargado TPR alargado TP alargadoTP alargado APTT alargadoAPTT alargado Test de Stypven alargadoTest de Stypven alargado TT normal.TT normal.

TratamientoTratamiento

La profilaxis y el tratamiento se realiza con CCP (Prothromplex® , Baxter): 20-30 U/kg seguidos de un mantenimiento de 5 U/kg/24 horas)

Plasma frescoPlasma fresco

Vida media 60-80 hs.Vida media 60-80 hs.

DEFICIENCIA DE IDEFICIENCIA DE I

AFIBRINOGENEMIAS: dosaje de I menor al AFIBRINOGENEMIAS: dosaje de I menor al 5% (10mg/dl)5% (10mg/dl)

Herencia: autosómica recesivaHerencia: autosómica recesiva Sumamente infrecuenteSumamente infrecuente Cosanguinidad en los ascendientes en más Cosanguinidad en los ascendientes en más

de la mitad de las familias estudiadas.de la mitad de las familias estudiadas.

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Manifestaciones hemorrágicas desde el Manifestaciones hemorrágicas desde el nacimiento. nacimiento.

Cicatrización anormal de las heridas.Cicatrización anormal de las heridas.

LaboratorioLaboratorio

Sangre incoagulableSangre incoagulable

Disfunción plaquetaria. Disminución Disfunción plaquetaria. Disminución del fibrinógeno plaquetariodel fibrinógeno plaquetario

TratamientoTratamiento

Plasma fresco congelado Plasma fresco congelado CrioprecipitadosCrioprecipitados Infusión cada 3-4 días. Vida media largaInfusión cada 3-4 días. Vida media larga

Vida media 100-150 hs.

Vida media 100-150 hs.

DEFICIENCIA DE IDEFICIENCIA DE I HIPOFIBRINOGENEMIAS: dosaje de I entre 20-80 HIPOFIBRINOGENEMIAS: dosaje de I entre 20-80

mg/dlmg/dl

Herencia: Herencia: podría tratarse de la forma heterocigota podría tratarse de la forma heterocigota del trastorno. Más frecuente que la anteriordel trastorno. Más frecuente que la anterior..

Laboratorio: Laboratorio: pruebas menos alteradas que en la pruebas menos alteradas que en la afibrinogenemiaafibrinogenemia

Clínica: Clínica: Puede detectarse desde el nacimiento. Puede detectarse desde el nacimiento. Hemorragias infrec. y poco graves.Hemorragias infrec. y poco graves.

DEFICIENCIA DE IDEFICIENCIA DE I DISFIBRINOGENEMIAS: 300 casos DISFIBRINOGENEMIAS: 300 casos

descriptos con fibrinógeno normal descriptos con fibrinógeno normal pero con pero con alteraciones cualitativasalteraciones cualitativas

Herencia: autosómica dominanteHerencia: autosómica dominante

Clínica: la mayoría de los pac. no presentan Clínica: la mayoría de los pac. no presentan signos de sangrado o transtornos signos de sangrado o transtornos hemorrágicos leves. Puede detectarse desde hemorrágicos leves. Puede detectarse desde el nacimiento o en la vida adultael nacimiento o en la vida adulta

LaboratorioLaboratorio

TP y APTT variables ó normal.TP y APTT variables ó normal. TT casi siempre alargado. TT casi siempre alargado.

Generalmente no corrige con plasma Generalmente no corrige con plasma normal, debido a que el I anormal no normal, debido a que el I anormal no permite la polimerización de la fibrina permite la polimerización de la fibrina

Se puede sospechar cdo el I da normal Se puede sospechar cdo el I da normal por precipitación pero por técnicas por precipitación pero por técnicas coagulométricas da anormal.coagulométricas da anormal.

Disfunción plaquetaria. Disminución Disfunción plaquetaria. Disminución del fibrinógeno plaquetariodel fibrinógeno plaquetario

TratamientoTratamiento

Plasma fresco o congelado, Plasma fresco o congelado, concentrados de I. concentrados de I.

Infusión cada 3-4 días. Vida media Infusión cada 3-4 días. Vida media larga.larga.

Vida media 100-150 hs.Vida media 100-150 hs.

DEFICIENCIA DE XIIIDEFICIENCIA DE XIII

HERENCIA: autosómica recesivaHERENCIA: autosómica recesiva

Muchas veces los padres son cosanguíneosMuchas veces los padres son cosanguíneos

Manifestaciones clínicas:Manifestaciones clínicas: Hemorragias al Hemorragias al caer el cordón, hemorragias caer el cordón, hemorragias intracraneales. Las hemorragias no se intracraneales. Las hemorragias no se producen inmediatamente. Cicatrización producen inmediatamente. Cicatrización anormal de las heridas.anormal de las heridas.

LaboratorioLaboratorio

Todas las pruebas de coagulación son Todas las pruebas de coagulación son normalesnormales

Prueba de lisis del coágulo poco Prueba de lisis del coágulo poco sensible.sensible.

En caso de sospecha diluir el plasma y En caso de sospecha diluir el plasma y trabajar con I externo.trabajar con I externo.

TratamientoTratamiento

Crioprecipitados o concentrados de Crioprecipitados o concentrados de factor XIII. Vida media larga. La más factor XIII. Vida media larga. La más larga de los factores de la coagulación.larga de los factores de la coagulación.

Vida media 7-10días.Vida media 7-10días.

DEFECTOS COMBINADOSDEFECTOS COMBINADOS

Se han observado una gran variedad de Se han observado una gran variedad de defectos combinados pero son defectos combinados pero son sumamentes raros.sumamentes raros.

Deficiencia de V y de VIIIDeficiencia de V y de VIII Deficiencia de VII y de VIIIDeficiencia de VII y de VIII OtrosOtros

TRASTORNOS HEMORRAGICOS

ADQUIRIDOS

COAGULOPATÍASCOAGULOPATÍAS

DEFICIT DE VITAMINA KDEFICIT DE VITAMINA K

Afecta los factores: Afecta los factores: II, VII, IX y X. II, VII, IX y X. Proteína C y Proteína SProteína C y Proteína S

VITAMINA KVITAMINA K

Se incorpora con la dieta.Se incorpora con la dieta. Es sintetizada por bacterias Es sintetizada por bacterias

intestinales. intestinales. Es liposoluble, por lo que necesita Es liposoluble, por lo que necesita

sales biliares para su absorciónsales biliares para su absorción

DEFICIENCIA DE VITAMINA K

Déficit de vitamina K

-Dieta inadecuada

-Disminución de síntesis intestinal

-Sme de malabsorción intestinal.

Antagonistas de la vitamina K

-anticoagulantes orales

DEFICIENCIA DE VITAMINA K

DISFUNCIÓN HEPÁTICA

-Inmadurez hepática

-Enfermedad hepática

Situaciones clínicas que cursan Situaciones clínicas que cursan con déficit de VITAMINA Kcon déficit de VITAMINA K

Enfermedad hemorrágica del RNEnfermedad hemorrágica del RN Ictericia obstructivaIctericia obstructiva Síndrome de mala absorciónSíndrome de mala absorción Alimentación parenteral sin aporte de Alimentación parenteral sin aporte de

vitamina K vitamina K Esterilización intestinal por tratamiento Esterilización intestinal por tratamiento

con ATBcon ATB Tratamiento con anticoagulantes oralesTratamiento con anticoagulantes orales

Enfermedad hemorrágica del Enfermedad hemorrágica del RN(melena neonatorum)RN(melena neonatorum)

El RN tiene déficit de vit. K debido a :El RN tiene déficit de vit. K debido a : Escasa reservaEscasa reserva Falta de flora intestinalFalta de flora intestinal Bajo contenido de vitamina K en la Bajo contenido de vitamina K en la

leche maternaleche materna Inmadurez hepáticaInmadurez hepática

El recién nacidoEl recién nacido

En el primer día de vida tiene entre 25-En el primer día de vida tiene entre 25-75% de factores vit. K dependientes75% de factores vit. K dependientes

Entre el 2-3 día de vida bajan aún más Entre el 2-3 día de vida bajan aún más aumentando el riesgo de hemorragiaaumentando el riesgo de hemorragia

En el 7mo. día vuelven a sus valores En el 7mo. día vuelven a sus valores inicialesiniciales

Al mes llegan a los valores del adultoAl mes llegan a los valores del adulto

En el recién nacidoEn el recién nacido

El déficit puede agravarse por:El déficit puede agravarse por:

– PrematurezPrematurez

– Enfermedad subyacenteEnfermedad subyacente

– Madre tratada con AC orales, Madre tratada con AC orales, anticonvulsivantes, salicilatos.anticonvulsivantes, salicilatos.

INCIDENCIAINCIDENCIA

BAJA. PROFILAXIS.BAJA. PROFILAXIS.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS COMIENZAN AL 2-3 DÍA DE VIDA COMIENZAN AL 2-3 DÍA DE VIDA APARICIÓN BRUSCA APARICIÓN BRUSCA HEMORRAGIAS HEMORRAGIAS GASTROINTESTINAL Y EN EL GASTROINTESTINAL Y EN EL CORDÓN UMBILICALCORDÓN UMBILICAL

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO TP, APTT, ALTERADOS. FIBRINÓGENO TP, APTT, ALTERADOS. FIBRINÓGENO

Y PLAQUETAS NORMALES.Y PLAQUETAS NORMALES.

La profilaxis de las hemorragias del RN se realiza con la administración intramuscular de 1 mg de vit K1 en dosis única. Pacientes malnutridos o sometidos a terapéutica antibiótica de amplio espectro deberían recibir 5 mg de vit K1 2 veces por semana. En situaciones de urgencia puede ser necesario tratamiento sustitutivo con PFC o CCP (Prothromplex®)

RESPUESTA AL TRATAMIENTO BUENA, ENTRE LAS 4-8 HS SE RESPUESTA AL TRATAMIENTO BUENA, ENTRE LAS 4-8 HS SE OBSERVA ELEVACIÓN DE FACTORES.OBSERVA ELEVACIÓN DE FACTORES.

Situaciones clínicas que cursan Situaciones clínicas que cursan con déficit de VITAMINA Kcon déficit de VITAMINA K

Ictericia obstructiva: Ictericia obstructiva: es liposoluble, es liposoluble, para su absorción necesita sales para su absorción necesita sales biliares. Toda patología intra o biliares. Toda patología intra o extrahepática que produzca extrahepática que produzca disminución de la secresión de las disminución de la secresión de las mismas hacia la luz intestinal se mismas hacia la luz intestinal se acompaña de disminución en la acompaña de disminución en la absorción.absorción.

Situaciones clínicas que cursan Situaciones clínicas que cursan con déficit de VITAMINA Kcon déficit de VITAMINA K

Síndrome de mala absorción Síndrome de mala absorción Diversas patologías como Sprue, Diversas patologías como Sprue, Fibrosis quística del pancreas se Fibrosis quística del pancreas se asocia a déficit por falta de aporte.asocia a déficit por falta de aporte.

Pacientes con cirugía abdominal Pacientes con cirugía abdominal sometidos a alimentación parenteral sometidos a alimentación parenteral sin aporte de vitamina K más sin aporte de vitamina K más esterilización intestinal por tratamiento esterilización intestinal por tratamiento con ATB.con ATB.

Situaciones clínicas que cursan Situaciones clínicas que cursan con déficit de VITAMINA Kcon déficit de VITAMINA K

Anticoagulantes oralesAnticoagulantes orales

Constituye uConstituye una de las causas más na de las causas más comunes de sangrado comunes de sangrado A)Por sobredosificación A)Por sobredosificación B)Tratamiento B)Tratamiento concomitante con medicamentos que concomitante con medicamentos que potencian la acción del anticoagulantepotencian la acción del anticoagulante

C)Por envenenamientoC)Por envenenamiento

HepatopatíasHepatopatías El hígado juega un papel central en la El hígado juega un papel central en la

hemostasia: hemostasia: a)síntesis de muchos factores a)síntesis de muchos factores b)síntesis de inhibidores. b)síntesis de inhibidores. c)síntesis de componentes del sistema c)síntesis de componentes del sistema fibrinolítico. fibrinolítico.

d)depura factores activados, enzimas d)depura factores activados, enzimas fibrinolíticas, etc.fibrinolíticas, etc.

HepatopatíasHepatopatías

Los pacientes con hepatopatías Los pacientes con hepatopatías pueden presentar : pueden presentar :

CID CID FIBRINOLISIS PRIMARIA FIBRINOLISIS PRIMARIA

PLAQUETOPENIA PLAQUETOPENIA

Deficiencia en sintesis de factores•Factores vitamina K dependientes : II, VII, X, IX.

Proteína C y S

•Factor V, XI, XII, XIII

•Deficit de fibrinógeno y disfibrinogenemia (incremento de ácido sálico del fibrinógeno que impide polimereización de fibrina.

•Disminución de inhibidores naturales de la

coagulación: AT, Proteína C y S

•Sistema fibrinolítico: deficit de α2 antiplasmina

• Disminución del aclaramiento de factores activados circulantes

•CID

•Otros: Pérdida o consumo de factores en el líquido ascítico.

Deficiencia en sintesis de factores

LaboratorioLaboratorio TP y APTT alargados.TP y APTT alargados.

TT alargado TT alargado

Reserva hepática: dosaje de V (se Reserva hepática: dosaje de V (se prefiere al VII aunque éste es de menor prefiere al VII aunque éste es de menor vida media)vida media)

..:El V permite diferenciar entre ictericia obstructiva (disminución de los vitamina K dependientes) y transtorno del parénquima hepático

..:El V permite diferenciar entre ictericia obstructiva (disminución de los vitamina K dependientes) y transtorno del parénquima hepático

TratamientoTratamiento

Vitamina K, a veces el parénquima no Vitamina K, a veces el parénquima no responde, si el déficit incluye a los no responde, si el déficit incluye a los no vitamina K las pruebas no corrigenvitamina K las pruebas no corrigen

Plasma fresco congeladoPlasma fresco congelado Concentrados de factoresConcentrados de factores AntifibrinolíticosAntifibrinolíticos