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Caso SOP
• Paciente de 39 años de edad, sexo femenino, que consulta por esterilidad primaria, obesidad y amenorrea.
• Comienza 9 años previos a la consulta con obesidad e hipertensión arterial. Recibió tratamiento para hirsutismo y oligomenorrea (2000-2001) con anticonceptivos orales (EE + Ciproterona) y tratamiento para la obesidad con Triac.
• Refiere importante astenia, somnolencia diurna y dolor persistente en hipocondrio derecho.
Caso SOP
• Antecedentes personales: refiere menarca a los 11 años, oligomenorrea e hirsutismo desde la menarca, G0 P0.
• Antecedentes familiares: padre DBT II, madre hipotiroidismo.
• Examen físico: BMI: 47, piel fina, vello aumentado en rostro, periaereolar, línea alba, región sacra (score de Ferrimam y Gallway de 22), acantosis nigricans en cuello y axilas, acné dorsal, galactorrea lactescente bilateral, glándula tiroides 25 gr. consistencia firme, Hepatomegalia dolorosa
HIPERANDROGENISMO CLÍNICO Hirsutismo
Acné
Alopecía androgénica
HIPERANDROGENISMO BIOQUÍMICO Elevación sérica del nivel de andrógenos
Elevación de Testosterona total,
biodisponible, o libre.
OLIGO/ANOVULACIÓN Sangrado menstrual <21 o >35 días.
Ocasionalmente intervalos normales (25-35
días) pueden ser anovulatorios.
VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA OVÁRICA
EN ECOGRAFÍA
Al menos un ovario con presencia de 12 o
más folículos de 2-9 mm de diámetro y/o
Volúmen ovárico >10 ml.
EXCLUSIÓN DE OTROS
DIAGNÓSTICOS
-Enfermedad tiroidea
-Hiperprolactinemia
-Hiperplasia adrenal congénita no clásica
-Sindrome de Cushing
-Amenorrea hipotalámica
-Insuficiencia ovárica primaria
-Tumor secretor de Andrógenos
-Acromegalia
Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: 10.1210/jc.2013-2350
SCORE DE FERRIMAN GALLWAY
8 - 16 Hirsutismo leve
17 - 25 Hirsutismo moderado
> 25 Hirsutismo severo
• Bozo • Mentón • Periareolar • Supraumbilical • Infraumbilical • Brazos • Escape a muslos • Dorso • Nalgas
>2 en una zona o >8 total
HIRSUTISMO
Adolescentes Evidencia clínica y/o bioquímica de
hiperandrogenismo.
Síntomas anovulatorios y morfología de
poliquistosis ovárica no son suficientes porque
pueden encontrarse como parte normal de la
maduración reproductiva.
Perimenopausia y
menopausia
Historia de oligomenorrea e
hiperandrogenismo durante los años
reproductivos.
La morfología de SOP en el ultrasonido
provee evidencia adicional, siendo menos útil
en la mujer menopausica.
NIH 1990: Se requieren todos
•Irregularidad menstrual debido a oligo o anovulación •Hiperandrogenis-mo clínico y/o bioquímico
Rotterdam 2003: Se requieren 2 de 3
•Oligo o anovulación •Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico •Ovario poliquístico por ecografía
•Disfunción ovárica- oligo/anovulación y/o ovarios poliquísticos en ecografía •Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico
AES 2006: Se requieren todos
• EMBARAZO
• ENFERMEDAD TIROIDEA:
HIPOTIROIDISMO: 1. Esterilidad primaria.
2. Obesidad
3. Amenorrea
4. Astenia, Somnolencia diurna.
5. Glándula 25 gr., consistencia firme.
6. Antecedentes fliares.: madre hipotiroidea
• HIPERPROLACTINEMIA 1. Esterilidad primaria.
2. Amenorrea
3. Galactorrea lactescente bilateral.
• HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA NO CLASICA
1. Oligo/amenorrea
2. Hirsutismo
3. Acné
4. Esterilidad Primaria.
• SME. CUSHING 1. Oligoamenorrea. 6. Hirsutismo
2. Esterilidad. 7. Piel fina
3. Acné 8. Acantosis
4. Obesidad 9. HTA
5. Astenia 10. Signos de Insulino Resistencia
• INSUFICIENCIA OVARICA PRIMARIA 1. Edad 3. Oligoamenorrea.
2. Esterilidad.
• ACROMEGALIA 1. HTA 2. Apnea del Sueño 3. Intolerancia a los HdC/ Insulino resistencia 4. Visceromegalias (Hepatomegalia) 5. Oligoamenorrea 6. Galactorrea (si cosecretor de PRL, o por desconexión). 7. Piel Fina, Hirsutismo.
• TUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS 1. Hirsutismo 2. Obesidad central. 3. Oligoamenorrea
• PCO LIKE • AMENORREA HIPOTALAMICA • HAIRAN (1.Hiperandrogenismo, 2. Insulino-Resistencia, 3. Acantosis Nigricans)
• HIRSUTISMO IDIOPATICO: Hirsutismo sin Hiperandrogenismo.
•Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Octubre 2013.
ESTUDIOS PARA DESCARTAR DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES TEST VALORES ANORMALES
Embarazo ß- HCG Cuantitativa
Hipotiroidismo TSH TSH > al límite de referencia
Hiperprolactinemia Prolactina Prolactina > al límite de referencia
Hiperplasia adrenal congénita no
clásica
17-OH Progesterona sérica (8 am) 17OHP > 10 ng/ml : genotipo
17OHP entre 2 y 10 ng/mL: Test de ACTH
(Synacthen ®): > 10 ng/ml alos 60 min EV:
sugestivo1
Sindrome de Cushing CLU 24 hs (2+)
Test de supresión con 1 mg Dxm
Cortisol salival 23 hs (2+)
Rango de referencia del laborat 2
Cortisol < 1.8 ng/ml
Rango de referencia del laborat
Amenorrea Hipotalámica FSH
LH
EE
Rango de referencia del laboratorio.
Acromegalia PTOG basal, 30, 60, 90 y 120min
IGF-1
RMN región selar
VR: < 0,4ng/ml
VR: ±2,5 SDS
Tumor secretante de Andrógenos Testo total
Testo libre
DHEA-S
∆Androstenediona
TT >2ng/ml
DHEAS >7000
∆4 >7ng/ml
1Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología, 2009 2 Nieman L, et al. The Diagnosis of Cushing´s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2008; 93: 1526-1540.
TEST RECOMENDADO
HIPERANDROGENISMO
BIOQUÍMICO
Elevación sérica del nivel de
andrógenos
Elevación de Testostenona total,
biodisponible, o libre.
Elevación DHEA-S y
Androstenediona(?)
OLIGO/ANOVULACIÓN Sangrado menstrual <21 o >35 días.
Ocasionalmente intervalos normales
(25-35 días) pueden ser
anovulatorios. Dosar Progesterona
mesolútea.
VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA
OVÁRICA
Ecografía: Presencia de 12 o más
folículos de 2-9 mm de diámetro y/o
Volúmen ovárico >10 ml.
Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: 10.1210/jc.2013-2350
ESTUDIOS PARA CONFIRMAR SOP
La administración oral de Progesterona micronizada no alteró significativamente el índice de sensibilidad de insulina ni los niveles de andrógenos, sin embargo la LH disminuyó tras la misma.
P y 17-OHP se incrementaron, HOMA-IR disminuyo
En conclusión: no se requiere de esta prueba para la evaluación del perfil hormonal en mujeres anovulatorias con SOP, ya que los valores basales no difieren de los obtenidos después de la hemorragia por deprivación
No obstante, si se considera la prueba apropiada, deben interpretarse con cuidado los niveles de LH
Fertil Steril 2009
• Infertilidad
• Cáncer de endometrio Ginecológicas:
• Obesidad
• Resistencia a la insulina
• DM 2
• Dislipidemia
• HTA
• Esteatosis hepática
• Apnea del sueño
Metabólicas:
• DBT gestacional
• Parto pretérmino
• Preeclampsia Obstétricas:
• Depresión Otras:
Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013
2-Metabólicas:
Obesidad
Resistencia a la insulina
DM 2
Dislipidemia
HTA
Esteatosis hepática
Apnea del sueño
↑insulina:
• ↓SHBG
• + síntesis androg.
• IR presente en 50 al 70 %
• De las que tienen IR:
• 70 al 80% son obesas
• resto BMI <25 kg/m2
• Las ♀con PCOS son más insulinorresistentes que los controles de igual BMI.
• Insulinorresistencia es intrínseca en PCOS
• Obesidad exacerba la IR de PCOS
Obesidad IR Hiper
androgen. > Act SNS
HTA
•Es un FR bien establecido de HTA.
•Considerado el ppal factor etiológico en PCOS.
•Se ha observado > posibilidad de TA↑ en obesas que en no obesas.
Hiperinsulinemia induce:
• retención de Na (por acción anti natriurética de la insulina).
• ↑IGF1 hipertrofia de músculo liso vascular.
Se ha observado asociación con los valores de TA de forma independiente a la obesidad e IR.
Correlacionó con el nivel de T.
Este mecanismo tb se ha implicado en obesidad e IR.
Ovarian Hypertension: Polycystic Ovary Syndrome
Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011) 433–449
Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013
2-Metabólicas:
Obesidad
Resistencia a la insulina
DM 2
Dislipidemia
HTA
Esteatosis hepática
Apnea del sueño
NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) y NASH (non alcoholic steatohepatitis) la esteatosis coexiste con injuria celular e inflamación (excluidas otras causas). Se asocia a las alteraciones metabólicas e IR. No es clara su relación con la hiperandrogenemia. No hay datos sobre el riesgo en PCOS.
Las ♀ con PCOS presentan cifras = o > que los ♂. Se cree que su alta prevalencia es debida tanto al hiperandrogenismo como a la obesidad. Luego del ajuste por BMI, las PCOS tuvieron 30 veces más probabilidades de apnea del sueño, y 9 veces de somnolencia diurna. La frecuencia disminuye en las que toman ACO. El tto con presión positiva mejora la IR, la actividad simpática y la presión diastólica.
Esteatosis hepática
Apnea del sueño
2-Metabólicas:
Obesidad
Resistencia a la insulina
DM 2
Dislipidemia
HTA
Esteatosis hepática
Apnea del sueño
> Riesgo cardiovascular
Si bien existe una alta prevalencia de FR, los
estudios son limitados.
• Infertilidad
• Cáncer de endometrio Ginecológicas:
• Obesidad
• Resistencia a la insulina
• DM 2
• Dislipidemia
• HTA
• Esteatosis hepática
• Apnea del sueño
Metabólicas:
• DBT gestacional
• Parto pretérmino
• Preeclampsia Obstétricas:
• Depresión Otras:
• Historia de ciclos menstruales
• Pg en fase lútea
• Estudio de otras causas : factor masculino, factor tubárico, factor uterino, etc
• Historia de sangrados anormales si FR: ecografía ginecológica
- IMC -Circunferencia de cintura - TA
- Glucemia
- TTOG
- Lipidograma
- Hepatograma
- Historia de síntomas de A S (ronquidos, somnolencia, etc) polisonmnografía, derivación.
- IMC
- TTOG semana 24-28
- TA
- Historia de depresión , ansiedad
- Cuestionario PHQ-2
Ovarios poliquísticos
Hiper androgenismo
Anovulación
Fenotipos de SOP
1 Anovulación
Hiper androgenismo
Ovarios poliquísticos
2
Anovulación
Hiper
androgenismo
3 Hiper
androgenismo
Ovarios poliquísticos
4
Anovulación
Ovarios poliquísticos
Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study
I: Más prevalente (48,2%)
Mayor insulinorresistencia e Hiperandrogenismo.
Fenotipo insulinorresistencia
BMI mayor
PC aumentado
Relación LH/FSH aumentada
Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012
II: (30,7%)
Mayor insulinorresistencia e hiperandrogenismo que fenotipos III y IV)
También BMI y PC aumentado (como I).
El I es más severo que el II.
Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012
III: (9,7%): fenotipo ovulatorio
>BMI, PC e hirsutismo (no insulinoresistencia).
Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012
IV: (11%): normoandrogenismo
Sin alteración en BMI, PC
>LH/FSH
Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp. 541–549, 2012
FENOTIPO CONTROVERTIDO!!!
Medidas higiénico dietéticas 1.Medidas higiénico dietéticas: dieta y actividad física,
descenso de peso mínimo de 5-10%. Dieta restringida en calorías. Se considera 30 minutos diarios de actividad física moderada-
vigorosa (disminuye el RCV) El descenso de peso mejoraría las tasas de ovulación por medio
de la disminución de la insulinorresistencia. Mejoraría las tasas de embarazos, disminuye el requerimiento de medicamentos para la inducción de la ovulación y otros tratamiento de fertilidad (respuesta variable)
Legro Diagnosis and treatment of SOP: J Clin Endocrin Metab. 2013
Perdida de peso
• Tratamiento adyuvante a las medidas higiénico dietéticas, se recomienda uso de medicamentos y la cirugía bariátrica .
Cirugía bariátrica
Se observó una respuesta excelente del hiperandrogenismo y la disfunción ovulatoria junto con mejoría de la insulinorresistencia y los desórdenes metabólicos asociada la cirugía bariatrica, podría considerarse como indicación de tratamiento en mujeres SOP con obesidad mórbida.
Escobar et al. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced bariatric surgery. JCEM 2005
Hipertensión arterial
• Un 78% de las mujeres con SOP hipertensas normalizaron la TA luego del by pass gástrico.
– Eig, GM Effective treatmente of SOP with roux en Y gastric by pass. Surg obes Relat Dis 2005
Apnea obstructiva del sueño
• La cirugía de by pass gástrico fue más efectiva que los cambios intensivos en el estilo de vida en reducir la prevalencia y la serveridad de la apnea obstructiva del sueño en obesos mórbidos.
» Fredheim JM Obstructive sleep apnea after waight loss, A clinical Trial comparing gastric by pass and intensive lifestyle intervention. JCSM 2013, 9: 427-432
METFORMINA Puede ser efectiva como adyuvante para la
infertilidad siendo mas efectiva en pacientes obesas que no obesas.
J Clin Endocrin Metab 2012.
Se recomienda en pacientes con SOP y DM2 o intolerancia a la glucosa, ya que mejoraría los ciclos menstruales.
Puede prevenir el desarrollo de hiperestimulación ovárica en mujeres con SOP que reciben terapia con gonadotrofinas para FIV. Human reproduction 2006
Algoritmo terapeútico de fertilidad en PCO
Patología Gonadal Femenina y Masculina – FASEN 2007
CEV y ↓ peso
Inductores de la ovulación
Gonadotrofinas o “drilling” ovárico
FIV
A favor del uso de metformina en el embarazo…
Las mujeres con PCO obesas, se ven especialmente beneficiadas por el tratamiento con metformina los 3 meses previos a la concepción y por la combinación de la misma con inductores de la ovulación
La metformina mejoró significativamente la tasa de embarazo y de RN vivos, y disminuyó la tasa de abortos del primer trimestre (vs. placebo). No parece ser teratogénico.
JCEM 97: 1492–1500, 2012) CRMO Vol. 29, No. 1, 2013, 55–62
Fertil Steril,2001
• Existen numerosos estudios multicéntricos sobre el tratamiento con clomifeno y metformina a mujeres PCO con infertilidad; en casi todos estos trabajos el citrato de clomifeno mejora las tasas de embarazo vs metformina, y los resultados son similires con clomifeno vs gonadotrofinas inyectables.
• Un meta-análisis reciente concluye que “el beneficio del uso de metformina para mejorar la función reproductiva en mujeres con PCO parece ser limitado”.
• El tratamiento con metformina en el embarazo puede ser útil para tratar diabetes gestacional, aunque un extenso estudio randomizado y controlado demostró que no hubo diferencias en la prevalencia de pre-eclampsia, parto pretérmino o DBTG en mujeres con PCO tratadas con metformina durante el embarazo.
Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013
En contra del uso de metformina en el embarazo…
Tratamiento de la infertilidad
Las últimas guías recomiendan: – Citrato de clomifeno como primera línea de tratamiento para
mujeres anovuladoras infértiles con PCO (XXX0)
– Sugieren el uso de MTF como terapia adyuvante de infertilidad, para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres que se someten a fertilización in vitro (FIV), seria mas efectiva en mujeres obesas que en no obesas (XX00)
– Recomiendan discontinuar la MTF cuando la mujer se embaraza
Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013
• INHIBIDORES DE LA AROMATASA: – Aún el riesgo/beneficio es incierto, sin embargo…
– Un ensayo clínico reciente, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, esponsoreado por NIH (n: 750) demostró marcada superioridad en la tasa de RN vivos con letrozole en comparación con clomifeno.
– El comité reconoce que el tratamiento con letrozole es prometedor, aunque las preocupaciones sobre su teratogenicidad.
Esterilidad en PCO
Legro et al - Guidelines on PCOS – JCEM Oct 2013
Manejo del Hirsutismo en PCO
Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008
Métodos Directos Fármacos
Cosméticos Foto depilación laser
ACO Antiandrógenos
MONOTERAPIA
• Se recomienda tratamiento con ACO para la mayoría de la mujeres con hirsutismo importante (1ra elección).
• Evitar monoterapia con anti andrógenos por sus efectos teratogenicos
• Se sugiera evitar:
– Flutamida (CI x hepatotoxicidad)!!
– Insulino sensibilizadores (no son tto de hiperandrogenismo)
– Corticoterapia (salvo HSC)
– tto local con antiandrógenos o agonistas de GnRH (se podrían usar en casos muy severos, como hipertecosis ovárica)
Manejo del Hirsutismo en PCO
Se sugiere mantener el tratamiento por 6 meses antes de modificar dosis o droga, o agregar medicación.
¿A través de qué mecanismo los ACO disminuyen el hiperandrogenismo?
• Supresión de la secreción de LH (↓ síntesis de andrógenos ováricos)
• Estimulan la producción hepática de SHBG (↓ andrógenos libres)
• Leve reducción de la síntesis de andrógenos adrenales
• Bloqueo de la unión de andrógenos al receptor
Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008
TERAPIA COMBINADA:
• Se sugiere agregar un antiandrogeno si persiste importante hirsutismo luego de 6 meses de tratamiento con ACO en monoterapia.
Antiandrógenos y mecanismo de acción
• Espironolactona (100-200 mg/día): contínua o cíclica en fase lútea. – Inhibe CYP17 y ocupa el R-DHT
– Inhibe la actividad de la 5-alfa-reductasa
• Ciproterona (50-100 mg/día): – Inhibe la unión al R-DHT
– Acción progestacional: inhibe gonadotrofinas
• Finasteride (1-5 mg/día): – Inhibe la 5-alfa-reductasa tipo2