Martínez Limas Juan José

Facultad de Medicina de Tampico

“Dr. Alberto Romo Caballero”

H. Adrenocorticotrópica

ACTH

Propiomelanocortina

ACTH

Serina endoproteasa

(prohormona convertasa 1/3)

Hipocortisolismo secundario

Obesidad infantil

Hipogonadismo hipogonadotrópico

Diabetes

Enteropatía de inicio neonatal

Lipoproteínas

Endorfinas

MSH

Los efectos de melanocortinas (ACTH) son gracias a su unión a proteínas G (receptor de melanocortina)

MC1R MC4RMC3RMC2R

MSH ACTH MSHβ

Melanocitos

(Pigmentación

de la piel)

Células del SI

(mediadores

inflamatorios)

Corteza

suprarrenal

(Modulador de

secreción

hormonal)

Regulación del apetito y

peso corporal; área de

interés para la aplicación

de fármacos que

modifiquen el apetito

Insuficiencia

suprarrenal primaria

ACTH

MC2R

Si no hay adenohipofisis se atrofian las capas internasde la corteza y disminuye extraordinariamente laproducción de glucocorticoides y andrógenossuprarrenales

Zona Glomerulosa

Zona

Fasciculada

Zona

Retículada

Tiene receptores de Angll y K+ ec. Así

como CYP11B2 (Aldosterona sintasa)

CYP17 (17α-hidroxilasa) y CYP11B1 (11β-hidroxilasa)

CYP17 (acción de CYP20 liasa adicional)

↑producción hormonal

↑transcripción/traducción↑act. enzimática

Adenilciclasa-cAMP

Proteína G

MC2RACTH

Síntesis de novo a partir

de colesterol

Captado

Liberado

Sintetizado

Aldosterona18-HidroxicorticosteronaCorticosterona

Cortisol11-desoxicortisolDesoxicorticosterona

17α-HidroxiprogesteronaProgesterona

Dehidroepiandrosterona17α-HidroxipregnenolonaPregnenolona

Colesterol

CYP11A1

3β-HSD

CYP17

CYP173β-HSD

CYP17

CYP21 CYP21

CYP11B2CYP11B2

CYP11B1

CYP11B2

Corteza Suprarrenal

Celulas fasciculadas

Hipotálamo

Neuronas de CHR

Adenohipófisis

Células corticotropas

CORTISOL

ACTH

CHR

SILinfoitos,

macrófagos/monocito

s, neutrófilos

IL-1

IL-2

IL-6

TNF-α

ACh 5-HT NE GABA

En re

spuesta

al s

tress

Esclerosis multiple

Adm. ACTHMás resultados

negativos que positivos

ACTH estimula secrecion de

mineralocorticoides y

androgenos suprarrenales

Ocasiona retención de agua y

sodio y virilización

La insuficiencia corticosuprarrenal primaria y secuendaria se

puede diferenciar por cuantificacion sensible de ACTH

DHEA

AldosteronaCortisol

Reguladores del

equilibrio

electrolítico

Reguladores del

metabolismo de

carbohidratos

AndrógenosMineralocorticoidesGlucocorticoides

Corteza Suprarrenal

Efectos importantes en alteraciones del metabolismo decarbohidratos, proteínas y lípidos

Conservación del equilibrio electrolítico y de la funciónnormal del aparato cardiovascular, del sistema inmunitario,de los riñones, musculo estriado, sistema endocrino ysistema nervioso

Brindan al organismo la capacidad de resistir situaciones deestrés; como estímulos nocivos y cambios ambientales

Las acciones de los corticoesteroides

dependen de otras hormonas

Hormonas Impolíticas NE y AdrenalinaGlucocorticoides

Lipólisis

Capacidad Permisiva

administración de corticoesteroides

Fisiológica

Acción

antiinflamatoria e

inmunosupresoria

Farmacológica

Valores de síntesis

diaria normal

Valores que superan la

síntesis diaria normal

Glu

co

co

rtic

oid

es

Degradación

proteica y

sintesis de

glutamina:

activan lipilisis

Estimulan gluconeogénesis;

inducen transcripcion de gen

que codifica para:

fosfoenolpiruvatocarboxicinasa

(PEPCK) glucosa 6 fosfatasa y

fructosa 2,6 bifosfatasa, entre

otros

Resultado

neto: aumento

de glucemia;

para protección

de tejido

dependiente de

glucosa

Dos efectos: redistribución importante de

grasa corporal (hipercorticismo endógeno

o farmacoincluido; Sx. Cushing) el otro es

la facilitación permisiva del efecto lipolítico

de otros agntes como GH y agonistas

βadrenergico; con lo que aumenta la

concentracion de ac. Grasos libres post

administracion de glucocorticoides

Mineralocorticoides actúan en los túbulos distales ycolectores del riñón para intensificar la resorción de NA yaumentar la excreción de K e H por la orina

Por ende, características primarias dehiperaldosteronismo son balance positivo de Na y porende la expansión de volumen EC; concentracionesnormales o bajas de K y alcalosis

Déficit de mineralocorticoides: perdida de Na y reducciónde vol. EC hiponatremia; hiperpotasemia y acidosis

A largo plazo hiperaldosteronismo causa HTA ehipoaldosteronismo causa hipotension y colapso vascular

Aparato Cardiovascular

• Aldosterona produce HTA y fibrosis cardiaca intersticial

• Intensifica la reactividad vascular a sustancias vasoactivas

• En hipoaldosteronismo hay menor reactividad a vasoconstrictores (NE y AngII)

• En hipercortisolismo (Sx. Cushing) hay HTA debido a efectos de GR y MR

Musculo estriado

• Addison hay debilidad y cansancio (hiperaldosteronismo)

• Aldosteronismo primario la debilidad muscular se debe a hipopotasemia

• En pacientes con hipercorticismo endógeno se da un efecto llamado miopatía por esteroides; que explica la debilidad y cansancio de pacientes sometidos a corticoterapia excesiva

SNC

• conservacion de la PA, regulacion de concentraciones de glucosa plasmática y electrolitos

Tejido Sanguíneo

• En cushing hay policitemia y linfocitopenia

• En insuficiencia suprarrenal hay anemia normocrómica

• En anemia hemolítica autoinmunitaria los glucocorticoides disminuyen la autodestruccion de eritrocitos

• Addison: aumento de tejido linfoide

• Glucocorticoides destruyen algunos canceres linfoides debido a su capacidad de activar la apoptosis

Glucocorticoides evitan o suprimen la

inflamación; el uso de glucocorticoides

no abarca la causa subyacente de la

enfermedad pero la supresión de la

inflamación es de enorme utilidad clínica

y se usan desde urticaria hasta

reacciones inflamatorias por rechazo de

trasplante

Absorción

Eficaces cuando se administran vía oral

Algunos IV alcanzan cifras altas en

líquidos corporales

Efectos prolongados IM en

suspensiones de hidrocortisona

Glucocorticoides se absorben a la

circulación sistémica desde sitios de

administración local:

Espacios sinoviales

Saco conjuntival

Piel

Vías respiratorias

Administración prolongada

Si el sitio se cubre con vendaje oclusivo:

La absorción da efectos sistémicos incluso

supresión del eje hipotalámico- hipofisario-

suprarrenal.

Transporte

90% o mas del cortisol se une

a proteina

Transcortina

Globulina αsecretada por

hígado

De gran afinidad y con capacidad de

unión pequeña

Albumina

Secretada por el hígado

De escasa afinidad con capacidad de unión

relativamente grandeLa fracción no unida entra a las células y media los efectos

Transporte

Cantidades normales o menores hay gran parte unida a proteína

En cifras aumentadas se excede la capacidad de unión y una fracción mayor esta libre

CBG

Mayor afinidad por el cortisol

Baja afinidad por aldosterona y

metabolitos de esteroides conjugados

con glucoronido

Durante el embarazo se presenta

Hipercorticismo fisiologico debido a los

niveles de estrogeno circulante

Tratamiento de

Reemplazo Insuficiencia suprarrenal primaria

Enfermedad de Addison

Insuficiencia suprarrenal secundaria

Insuficiencia suprarrenal

aguda

Hidrocortisona

Dosis inicial 100mg IV.

Seguido por 50 a 100mg cada 8h por

goteo continuo.

Insuficiencia suprarrenal aguda

sospecha:

Fosfato sódico de dexametasona 4g

Insuficiencia suprarrenal

crónica

Hidrocortisona 20 a 30mg/ dia.

Alternativa:

15 a 20mg Hidrocortisona en 2 o 3 fracciones.

Hiperplasia suprarrenal

congénita

Hidrocortisona 0.6mg/kg/día.

En 2 o 3 fracciones

Acetato de fludrocortisona 0.05 a 0.2

mg/día

APLICACIÓN TERAPEUTICA EN

ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS

CUADRO REUMATICOS.

Terapéutica de las enfermedades reumáticas

inflamatorias más graves, como lupus eritematoso

sistémico y poliarteritis nodosa, granulomatosis de

Wegener y arteritis de células gigantes.

Al principio se utiliza a :

menudo prednisona (1 mg/kg/día en dosis

divididas),

hasta una dosis diaria única, con disminución

progresiva subsecuente hasta una dosis mínima eficaz

Osteoartritis, o en diversos síndromes

dolorosos regionales por ejemplo,

tendinitis o bursitis pueden

administrarse glucocorticoides

mediante inyección local para tratar el

brote episódico de la enfermedad.

APLICACIÓN TERAPEUTICA EN

ENFERMEDADES NO ENDOCRINAS

Los individuos con sintomas importantes

confinados a una o pocas articulaciones

pueden tratarse con inyecciones de

glucocorticoides por vía intraarticular.

El tamaño de la articulación condiciona las

dosis características, que van 5 a 20 mg de

acetónido de triamcinolona o su equivalente.

ASMA BRONQUIAL Y OTROS TRANSTORNOS PULAMONARES

Con frecuencia se utilizan corticosteroides en asma bronquial,

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),

Obstrucción reversible.

En crisis de asma graves con hospitalización: glucocorticoides por vía parenteral es esencial, aún cuando el inicio de la reacción se retrasa de 6 a 12 h.

Al principio se administran:

60 a 120 mg de metilprednisolona (o su equivalente) IV, seguidos por dosis diarias V.O. de prednisolona (40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda.

efectuar la disminución gradual y progresiva de la dosis,

En adultos, se administran:

40 a 60 mg de prednisona a diario durante

cinco días; se requiera otra semana de

tratamiento con dosis más bajas.

CUADROS INFECCIOSOS

SIDA que presentan neumonía por

Pneumocystis carinii, e hipoxia de

moderada a grave.

La adición de glucocorticoides al régimen

antibiótico mejora la oxigenación y

disminuye la incidencia de insuficiencia

respiratoria y la mortalidad.

.

CUADROS OCULARES

solución (oftálmica) de fosfato sódico de

dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco

conjuntival cada cuatro horas durante la vigilia,

y fosfato sódico de dexametasona al 0.05% en

ungüento (oftálmico) al acostarse.

En inflamaciones tratamiento por vía sistémica, dosis

características de prednisona son de 30 mg/día,

administrados por vía oral en dosis divididas.

CUADROS DEL TUBO DIGESTIVO

Enfermedad inflamatoria intestinal (colitisulcerosacrónica y enfermedad de Crohn). tratamiento con glucocorticoides está indicado en algunos pacientes con

colitis ulcerosa leve hidrocortisona (100 mg)

En exacerbaciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía oral (10 a 30mg/día).

Para pacientes muy graves,

con fiebre,

anorexia,

anemia y alteraciones del estado nutricional,

deben em plearse dosis:

mayores (60 a 120 mg/día de prednisona).

Cuadros cutáneos:

Dermatosis inflamatorias: Régimen

característico en una erupción eccematosa

es Hidrocortisona al 1% en ungüento vía

local dos veces al día.

Vía sistémica en episodios graves de

trastornos dermatológicos agudos 40mg/día

de prednisona.

Pénfigo: dosis de hasta 120mg de

prednisona*

CUADROS HEPÁTICOS

hepatitis crónica activa autoinmunitaria,

prednisona (40 a 60 mg/día al principio, con disminución lenta y progresiva

hasta una dosis de sostén de 7.5 a 10 mg/día después de que disminuyen las cifras séricas de transaminasas).

CUADROS MALIGNOS

los glucocorticoides son un componente de la quimioterapia combinada que se administra bajo protocolos programados.

leucemia linfocítica aguda y linfomas, debido a sus efectos antilinfocíticos.

EDEMA CEREBRAL

Los glucocorticoides son útiles en la reducción o la prevención del edema cerebral relacionado con parásitos y con neoplasias, en especial las metastásicas.

CUADROS DIVERSOS

Sarcoidosis

Se trata con corticosteroides (alrededor de 1mg/kg/día de prednisona, o una dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remisión.

Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante períodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mg/día de prednisona.

Trombocitopenia

Se utiliza prednisona (0.5 mg/kg) para disminuir la tendencia a la hemorragia.

En pacientes con enfermedad más grave, y paraelinicio de la terapéuticade la variante idiopática, se emplean dosis diarias de prednisona (1 a 1.5 mg/kg).

Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos

(anemia hemolítica con prueba de Coombspositiva) Quienes presentan este padecimiento reciben tratamiento con prednisona (1 mg/kg/día).

En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida que se reduce la anemia. En sujetos que muestren reacción, tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios meses.

Transplante de órgano

En el momento de la operación, se administran dosis

altas de prednisona (50 a 100 mg), con otros

inmunosupresores, y la mayoría de los enfermos

permanece bajo un régimen de sostén que incluye

dosis más bajas de glucocorticoides

Lesión de médula espinal

grandes dosis de metilprednisolona (30mg/kg de

peso, inicialmente, seguidos de un goteo de 5.4

mg/kg de peso por hora durante 23 h).

La toxicidad puede ser de

dos clases:

Por supresión

Por uso continuo de dosis suprafisiológicas

Interrupción del

TratamientoPrincipales Riesgos:

Exacerbación de la enfermedad

Insuficiencia suprarrenal

Anormalidad de

líquido y electrolitos

Cambios metabólicos

Reacciones

inmunitarias

Posible riesgo de

ulceras pépticas

Miopatía

Cambios conductuales

Cataratas

Osteoporosis

Osteonecrosis

Regulación de

crecimiento y desarrollo

• Supresión del funcionamiento fisiológico del eje hipofiso-suprarenal

Efecto directo derivado del tx con corticoesteroides

• Síndrome de Cushing

Corticoides administrados a dosis suprafisiologicas

• Inmunosupresion, trastornos gastrointestinales, infecciones…..

Por contraindicación de su administración

Supresión del eje hipofisario-

adrenal

30 mg hidrocortisona al día

.75 mg dexametazona

7.5 mg prednisona

> 2-3 semanas

> 6 meses = supresión es

inevitable

< 2 semanas = reactivación

rápida

Síndrome de Cushing

Obesidad

Acné, hirsutismo

Aumento glicemia,

intolerancia a glucosa

Aumento TA

Estrías cutáneas

Miopatías

Osteoporosis Cataratas

subcapsulares posteriores

Alt menstruales, disfunción eréctil

Necrosis ósea a vascular

Inmunosupresión

10 mg prednisona al día

Infecciones graves: nuevas o reactivarse

Tuberculosis, herpes zoster

Me

tab

oli

sm

o d

e

la

glu

cosa

Tra

cto

gastro

int

estin

al

Gluconeogenesis hepática

Insulinorresistencia

Limitan uso sistglucosa

Producción pancreática insulina

Gastritis

Ulcera

Sangrado

Pancreatitis

Esteatosis hepática

Ruptura de víscera hueca

Metilprednisolona IV

Huesos

Osteoporosis

Osteoblastos= aumentan # ciclos de remodelación ósea

Aumenta secreción PTH

Aumenta excreción

urinaria calcio

Disminuye la matriz ósea

Disminuye absorción

intestinal calcio

Efe

cto

card

iov

ascula

r

Alte

racio

ne

s

lipid

icas

HTA

Retención sodio y agua

Aumenta vol. sanguíneo

Aumentan resistencias

periféricas

Aterosclerosis

Incremento de colesterol

y triglicéridos

Pie

l

Mú

sc

ulo

s

Atrofia dérmica

Purpura

Acné

Hipertricosis

Alopecia

Estrías

Deficiencia en

reparación de heridas

Estimula la degradación de

proteínas a aminoácidos

Atrofia y debilidad

proximal

Aplicaciones Diagnosticas

Dx de hipercolesterolismo

Dx diferencial de sindrome de Cushing

Inhibidores de biosíntesis y

acción de esteroides

corticosuprarrenales Mitotano

Metirapona

Aminoglutetimida

Cetoconazol

trilostano

Aminoglutetimida

Mecanismo de acción

Inhibe la conversión enzimática de

colesterol a pregnenolona, reduciendo

por tanto la síntesis adrenal de

glucocorticoides, estrógenos,

andrógenos y mineralocorticoides.

CYP11A1, CYP11B1

Aplicación terapéutica

Combate neoplasias hormonalmente

reactivas: Próstata y mama

Dosis habitual: 250mg cada 6h con

incrementos de 250mg/ día a intervalos

de una a dos semanas hasta alcanzar el

efecto bioquímico deseado

Cetoconazol

Antimicotico : Inhibe la

esteroidogenesis suprarrenal y Gonadal,

inhibe la CYP17 y en dosis mayores

también la CYP11A1

Dosis: 600 a 800 mg/día (en dos

fracciones) y en algunos casos

1200mg/día en dos o tres fracciones

Metirapona

Inhibidor selectivo de la CYP11B1

Se usa para diagnosticar a individuos con Síndrome de Cushing

Para tratar el hipercorticismo, que es resultado de neoplasias suprarrenales o tumores que producen ACTH en forma ectópica.

En periodos prolongados produce Hirsutismo

Antiglucocorticoides

Antagonista de receptores de

progesterona MIFEPRISTONA se utiliza

como antiprogestageno y puede

terminar con el embarazo temprano

Se a estudiado como posible agente

terapéutico en personas con

hipercorticismo

Conclusiones

1. Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto terapéutico determinado debe fijarse empíricamente y reevaluarse constantemente especialmente al cambiar la etapa y la actividad de la enfermedad.

2. Una dosis aislada de GS, incluso elevada, no tiene prácticamente efectos nocivos.

3. Pocos días de tratamiento con GS, en ausencia de contraindicaciones específicas, no producen generalmente resultados desfavorables excepto en las dosis más extremas.

Conclusiones

4. Cuando el tratamiento con GS se prolonga durante semanas o meses, y en la medida en que la dosis exceda el equivalente al tratamiento de sustitución, aumenta la frecuencia de efectos invalidantes y potencialmente letales.

5. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administración de GS no constituye un tratamiento etiológico ni curativo, sino simplemente un paliativo en virtud de sus efectos antiinflamatorios.

6. La suspensión abrupta del tratamiento prolongado con altas dosis de GS entraña un riesgo significativo de insuficiencia adrenal, de tal severidad que puede poner en peligro la vida