Medicamentos

Biotecnológicos, Biosimilares

y Ejercicio de la Biosimilitud

Dr. Renato Murillo

Universidad de Costa Rica

CENIBiot (Centro Nacional de Innovaciones Biotecnológicas)

1

Para asegurar la calidad de los genéricos

(basados en moléculas pequeñas) se debe

estudiar la bioequivalencia

2

Cuando se utilizan las

patentes de medicamentos

biotecnológicos originales y se

quiere crear un biosimilar

debe realizarse el

EJERCICIO DE LA

BIOSIMILITUD

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Concepto de Biosimilitud

• El concepto de biosimilitud se basa en el principio

esencial de la comparación de dos medicamentos,

uno es el medicamento de referencia, comercializado

por más de 10 años en la Unión Europea, y el otro es el

medicamento que se desea declarar como

“biosimilar” al medicamento de referencia. La

comparación se basa en un análisis extensivo y

comparativo de propiedades fisicoquímicas y biológicas

(calidad), farmacodinámicas y toxicológicas

(seguridad) y finalmente clínicas (eficacia y tolerancia)

entre el medicamento que declama ser similar y el

medicamento biológico de referencia.

4

Consideraciones generales en el ejercicio de la Biosimilaridad

• Producto biotecnológico de referencia del

cual se pretende ser similar.

• Se debe presentar la información a nivel

comparativo para estudios (de manera

que se compruebe la similaridad):

– De calidad (análisis fisicoquímicos)

– No-clínicos

– Clínicos.

5

Calidad Pre-clínico No-clínicos Clínicos

% r

ela

tivo d

e d

ato

s

Fuente: Duu-Gong, Wu, Ph.D., 46th Annual Meeting Washington DC, 2010,

Drug Information Association

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Producto Biotecnológico de Referencia

• El producto de referencia debe estar bien

caracterizado.

• El producto de referencia debe ser un

producto innovador.

• Preferiblemente con una amplia

experiencia clínica.

7

Ejercicio de la Biosimilaridad de datos fisicoquímicos

• El modelo de comparabilidad se toma generalmente del

ejercicio analítico que llevan a cabo las empresas

innovadoras cuando se lleva a cabo un cambio en el

proceso de producción

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Propósitos de los estudios comparativos para determinar biosimilaridad

• Los datos analíticos (también como los no-

clínicos y clínicos) deben asegurar que

ambos productos son similares en

términos de calidad, seguridad y eficacia.

• Esto generalmente se debe hacer con el

principio activo y el producto terminado.

9

Caso EPO-Biosimilar

10

11

Atributo Metodología Biosimilar Referencia Estándar Int.

Tomado de los

datos analíticos

de Binocrit (EPO)

12

13

14

15

Especificaciones relevantes para la pureza (relacionadas con

el proceso), seguridad y potencia.

Las cuales además son comparables con el producto de

referencia.

16

Actividad biológica in Vivo de 20 lotes consecutivos; como se puede

ver, estos datos cumplen con las especificaciones y la producción es

consistente. Cuando esto se demuestra, en un inicio, no deben luego

estarse probando constantemente, pero si exporádicamente.

Demostración de consistencia de acuerdo a las especificaciones

17

18 18 18

19 19

Espectros 1H-NMR de (a) Zarzio®, and (b) Neupogen®. Targ Oncol (2012) 7

(Suppl 1):S3–S16.

Producto de referencia

Comparabilidad

fisicoquímica y

biológica

Estudios

preclínicos

comparativos

Estudios clínicos

comparativos

Similaridad

analítica Similaridad clínica

20

21

Requerimientos para medicamentos biosimilares de

Anticuerpos Monoclonales

22

Estudios no-clínicos

• Estudios de equilibrio de la asociación con

el antígeno

23

Análisis de los enlaces posibles de los receptores del Fc:

FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn y C1q (sistema de complemento) y las citotoxicidades CDC, ADCC. CDC y ADCC generalmente no son necesarios

para ligandos solubles

24

Funciones asociadas al Fab (constantes de disociación, selectividad…)

25

Comparación de etanercepts

26

Mapa peptídico de 4 lotes de „Biosimilar 1“ y

„Biosimilar 2“ comparados con el producto innovador

27

Fragmentos FC

deglicosilados.

MS del

fragmento total

28

Mismo análisis

que en el caso

anterior pero

luego de reducir la

muestra con DTT.

Los autores

indican que esto

sugiere que el

Biosimilar 1 tiene

la misma

secuencia –esto

no es deducible

de un análisis de

masa del

fragmento total-.

30

Análisis de impurezas y variaciones en las cargas

Los autores aclaran que el SDS-PAGE se utiliza para demostrar el perfil de

impurezas

Y es Biosimilar 1 Biosimilar 2 Referencia

31

Análisis de glicanos

32

Estrategia para un ejercicio de la

biosimilitud en aspectos de identidad

33

Secuencia de aminoácidos;

Composición de aminoácidos;

Secuencia de aminoácidos N-terminal;

Mapa de péptidos;

Grupos sulfhidrilo y puentes disulfuro;

Estructura de carbohidratos N, O;

Peso molecular;

Patrón de isoforma ;

Coeficiente de extinción ;

Patrón electroforético;

Patrones de cromatografía líquida;

Patrones espectroscópicos.