Tratamiento combinado de la DM2
Dr, Javier LafitaServicio de EndocrinologíaHospital de Navarra
Terapia combinada en DM 2
UKPDS: 10 años de seguimiento
Años
HbA1c
N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589
Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2)
Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7)Mediana: 8 (6,9 – 9,4)
ADA (US)1
HbA1c < 7% IDF (Mundial)3
HbA1c < 6.5%
CDA (Canadá)4
HbA1c 7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
AACE (US)2
HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6
HbA1c < 6–7%
Australia8
HbA1c 7%
IDF (Región Oeste del Pacífico)7
HbA1c 6.5%
1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf
3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167.
7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.
Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad
Objetivo para HbA1c :
Recomendaciones de las guías
UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
9
8
7
6
00 3 6
6.2% límite alto del rango normal
Objetivo de la ADA
Acción de la ADA
9 12 15Años desde la randomización
ConvencionalIntensivo
Med
ian
a d
e H
bA
1c (
%)
Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%)
7.4%
8.4%
8.7%
6.6%
7.5%
8.1%
Relación entre HbA1c y glucemia
HbA1c (%) Glucemia media (mg/dL)
5 100
6 135
7 170
8 2059 240
10 275
Relación entre mg/dL y mmol/l1 mmol/l = 18mg/dL
ADA 2005
CONSENSO MULTIDISCIPLINAR DIABETES MELLITUS TIPO 2*
* SED, SEC, SEMI, Gedaps. Av Diabetología 2005;21(supl 1).
Indicadores de resultados
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
HbA1c<7 HbA1c<8 HbA1c>10
1996
1998
2000
2002
2004
2006
GEDAPSNA
p: 0,000
p: n.s.
%
p: 0,001
HiperglucemiaHiperglucemia
Absorción de HC
INSULINA
Descenso de la captación muscular de la
glucosa
Aumento de laproducción hepáticade glucosa
Secreción inapropiadade insulina
Sulfonilureas
Inh. glucosidasa
Glitazonas
MetforminaMetformina
Glitazonas
Tratamientos de la Diabetes tipo 2Tratamientos de la Diabetes tipo 2
Incretinas: GLP-1 – Análogos DPP IV
Glinidas
Insulina
33,8
27,5 28,431,2 32
24,2
51,454,3
50,5 51,9
59,8
12,916,2 14,7
12,110,5 9,4
1,9 2
6,44,8 5,6 6,6
51,9
0
10
20
30
40
50
60
70
1996 1998 2000 2002 2004 2006
Dieta %
Fármacos orales %
Insulina solo %
Insulina + f.orales%
Tratamiento farmacológico
p = 0,016GEDAPSNA
Dieta ADO Insulina Combinada
Tratamiento de la diabetes
6,0
7,0
8,0
9,0 Año de evaluación
1996
1998
2002
2004
2006
Estimated Marginal Means of Hb glicada
Niveles de HbA1c según tratamientos y años de evaluación
GEDAPSNA
Año: p<0,000
Tratamiento: p<0,000
Interacción: n.s.
ESTUDIO KUMAMOTO. GRADO DE CONTROL METABOLICO A LO LARGO DEL ESTUDIO.
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8
AÑOS
Hb
A1
c
MITCIT
DIABETES CARE 2000; 23 (SUP 2): 21 - 29
Algoritmo ADA – EASD 2009
Resistencia insulínica vs insulinopenia
Paciente descontrolado
Algoritmo ADA – EASD 2009
UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa?
NEJM 2008; 359:1577 - 1589
Nutrición enteral. Respuesta insulínica
Nutrición parenteral. Respuesta insulínica
Vía nutricional y respuesta insulínica . Efecto incretina
Efectos del GLP-1 en Humanos: Descripción del papel Glucorregulatorio de las Incretinas
Promueve la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado: ↓ glucagón, reducción de la producción hepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreción postprandial de glucagón
Estómago: Ayuda a regular el vaciamiento gástrico
GLP - 1 segregado tras la ingesta de alimentos
Respuesta célula Beta
Respuesta célula Alfa
Farmacología del sistema de incretinas
Efecto GLP-1
Análogos de GLP-1 Inhibidores de DPP-4
El 68% de los Pacientes que Completaron 3 Años de Tratamiento Presentaban Pérdida de Peso y Reducción de HbA1c
N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
15
10%
68%
6%
16%
Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)
Cam
bio
de p
eso
desd
e el
val
or in
icia
l (kg
)
Estudios Clínicos en Fase 3 (Combinados): Acontecimientos Adversos Comunes
10 µg Exenatida (N = 483)
5 µg Exenatida (N = 480)
Placebo(N = 483)
Resultados Combinados de los Estudios en Fase 3 de Exenatida de 30 Semanas
25%15%8%Hipoglucemia
48%39%18%Náuseas
7%10%6%Cefalea
10%9%4%Sensación de nerviosismo
13%13%4%Vómitos
15%11%6%Diarrea
Datos de archivo. Amylin Pharmaceuticals, Inc.
Sitagliptina con metformina redujo el peso (frente al aumento de peso) y se caracterizó por una incidencia de hipoglucemia mucho menor
Siagliptina 100 mg/día con metformina (≥1500 mg/día); bconcretamente glipizida; cpoblación de todos los pacientes tratadosDiferencia media de MC entre los grupos en la semana 52 (IC del 95%): variación del peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –2,0](P < 0,001);
Estudio de Sitagliptina añadida a metformina frente a sulfonilurea con metformina.Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
Variación media de MC con el tiempoc
Peso
cor
pora
l (kg
± E
E)
Sulfonilurea + metformina (n=416)Sitagliptina+ metformina (n=389)
-3
-2
-1
0
1
2
3
Semanas0 12 24 38 52
Hipoglucemiac
P<0,001
32%
5%
0
10
20
30
40
50
Semana 52
% d
e pa
cien
tes
con
≥ un
epi
sodi
o
Sulfonilurea + metformina (n=584)
Sitagliptina+ metformina (n=588)
Sustratos de DPP-4
Farmacológicos Fisiológicos
Aprotinina IP-10 GLP-1 Bradikinina MDC GLP-2 β-Casomorfina 2 MCP-1 GIP CG MCP-2 SDF-1α/β CLIP MCP-3 Sustancia P Endomorfina-2 Tyr-Melanostatina Enterostatina α1-Microglobulina Eotaxina NPY GCP-2 PHM GHRH Prolactina GRP PYY IGF-1 RANTES IL-2 Tripsinogeno IL-1β Tripsinogeno propeptido colipasa
Drucker. Diabetes Care 2007; 30: 1335 – 1343
Resistencia insulínica vs insulinopenia
Paciente descontrolado
Algoritmo ADA – EASD 2009
UKPDS – Sulfonilureas ¿Alternativa?
NEJM 2008; 359:1577 - 1589
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
Absorción
Hexámeros Dímeros Monómeros
Insulina humana Análogo rápido
30 minutos
Mecanismo de absorción
Humana rápida Análogo rápido
8 14 18 22 8 8 14 18 22 8
Nombres
Actrapid ®
Humulina regular ® Humalog®
Novorapid® Apidra®
Nombres
• Superposición de acciones• Mayor riesgo hipos• Peor control postprandial
• No se superponen• Menor riesgo de hipoglucemias• Mejor control postprandial
Insulinas rápidas
Humana rápida + NPH Análogo rápido + NPH
8 14 18 22 8 8 14 18 22 8
%
25+7530+7050+50
%Nombres
30+70 Mixtard® 30Humulina® 30
Humalog® Mix 25NovoMix® 30Humalog® Mix 50
Nombres
• Superposición de acciones• Mayor riesgo hipos• Peor control postprandial
• No se superponen• Menor riesgo de hipoglucemias• Mejor control postprandial
Mezclas de insulinas
Estructura de la insulina
Ácido graso de 14C(ácido mirístico)
Detemir
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VVVV
VVVV
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VVVV
VVVV
VVVVVV
VVVV
VVVV
RECEPTOR
RECEPTOR
Mecanismo de retardo (Detemir)
Tejido subcutáneo Sangre Líquido intersticial
Albúmina
Detemir
Punto isoeléctrico: 5,4pH de la formulación: 7SOLUBLE
Punto isoeléctrico: 5,4pH del tejido: 7,38SOLUBLE
Punto isoeléctrico: 6,7pH del tejido: 7,38INSOLUBLE (Precipita)
Absorción rápida
Absorción lenta
21ª - Glicina; 30B - Arginina - Arginina (Insulina Glargina)
Insulina glargina
Punto isoeléctrico: 6,7pH de la formulación: 4SOLUBLE
Algoritmo ADA – EASD 2009
Pauta basal
Pauta basal - plus
Algoritmo ADA – EASD 2009
Pauta con análogos de acción rápida prandiales
Pauta convencional
?
Insulina NPH + análogo rápido
Pauta bolo-basal
Adición de insulina bifásica, prandial o basal al tratamiento oral en Diabetes Tipo 2
N.E.J.M. 2007; 357: 1716 - 1730
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
Sistemas de administración de insulina: Jeringuilla
Sistemas de administración de insulina: FlexPen
Sistemas de administración de insulina: Pen y Kwikpen
Sistemas de administración de insulina: SoloStar y Optiset
Sistemas de administración de insulina: Innolet
Normas de conservación de insulinas
Las insulinas de reserva se conservarán en nevera con Tª de 2 a 8 ºC
Nunca deben congelarse
La insulina en uso se conserva a Tª ambiente
Duración: los envases en uso deben desecharse tras 1 mes
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
Guía de actuación para Diabetes tipo 2 (Navarra 2006)
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
¿Cuándo?
Objetivos Pauta a seguir
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
Tratamiento de hipoglucemia grave: Glucagon
Insulinización
• Tipo de insulina y pauta• Sistema de administración• Mínimos de educación diabetológica• Sistema y tipo de control• Detección y manejo de la hipoglucemia• Utilización del Sistema Sanitario
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