Varón 49 a, con pruebas funcion hepática alteradas

Medicine. 2008;10(19):1303e1-e4 1303e1

CASOS CLÍNICOS

Varón de 49 años, asintomático, con pruebas de función hepática alteradasS. Gordo Remartíneza, E. Ramón Botellab, M. Muñoz Fernández de Legariac y A. del Castillo Ruedaa

Unidad de Ferropatología y Radicalosis. aServicio de Medicina Interna. bServicio de Radiodiagnóstico. cServicio de Anatomía Patológica. Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Caso clínico

Paciente varón de 49 años remitido a una consulta monográfica de un hospitalde tercer nivel por su médico de Atención Primaria por presentar hipertran-

saminasemia leve de más de un año de evolución y aumento de la ferritina sérica.Estaba asintomático, era bebedor moderado, no fumaba ni consumía otros tóxi-cos; no tenía ningún otro antecedente médico relevante, no había sido nunca hos-pitalizado y no seguía tratamiento farmacológico habitual; no presentaba antece-dentes familiares de interés. En la exploración física estaba normotenso yeupneico en reposo. La coloración, hidratación y el estado de nutrición fueronnormales. Tenía teleangiectasias faciales e hipertrofia parotídea bilateral no dolo-rosa. La auscultación cardiopulmonar era normal. Presentaba hepatomegalia a 2cm del reborde costal, levemente dolorosa a la palpación, sin esplenomegalia aso-ciada y no tenía signos de ascitis ni circulación colateral. No se apreciaban edemasde miembros inferiores ni signos de insuficiencia venosa crónica. Aportaba un he-mograma con normalidad de las tres series, la velocidad de sedimentación globu-lar (VSG) fue normal y el estudio de coagulación no presentaba ninguna altera-ción. En la bioquímica destacaron: gammaoxalatotransaminasa (GOT) 85 U/l,GPT 90 U/l y GGT 83 U/l, con bilirrubina total, fosfatasa alcalina, proteínas to-tales, espectro electroforético y perfil lipídico normales. En el estudio del meta-bolismo del hierro presentaba: índice de saturación de transferrina (IST) 48%,transferrina 177 mg/dl, ferritina 1.070 �g/l y receptores séricos de transferrina de0,90 mg/l. También se realizaron de forma ambulatoria hormonas tiroideas y es-tudio de autoinmunidad que fueron normales. El paciente aportó una radiografíatorácica en la que no presentaba alteraciones y una ecografía abdominal donde seobjetivó un hígado hiperecogénico, en probable relación con una hepatopatía cró-nica o esteatosis hepática.

A partir de la exposiciónclínica, ¿cuál sería eldiagnóstico sindrómicoinicial?

¿Qué pruebascomplementariasestarían indicadas?

¿Cuál sería la sospechadiagnóstica actual y eldiagnóstico diferencial?

¿Cuál fue elprocedimientodiagnóstico de certeza?

¿Cuál sería elplanteamientoterapéutico?

El caso completo se publica íntegramenteen la página Web de Medicinewww.medicineonline.es/casosclinicos

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (VII)

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A partir de la exposición clínica,¿cuál sería el diagnósticosindrómico inicial?

Se trata de un paciente con hipertransaminasemia cróni-ca y datos analíticos de sobrecarga del hierro en el orga-nismo. La acumulación de hierro en el hígado puede pro-ducir hepatopatía, aunque no siempre sea la causa de lamisma, sino consecuencia de otras enfermedades hepáti-cas más frecuentes como las originadas por virus hepatotropos o las causas tóxico-farmacológicas. Por tan-to, el diagnóstico sindrómico inicial es el de enfermedadpor sobrecarga de hierro, bien primaria, bien secundaria.

¿Qué pruebas complementariasestarían indicadas?En el estudio del paciente con hipertransaminasemiamantenida están indicados una serie de escalones diag-nósticos que se han establecido en función de las causasmás frecuentes de hepatopatía crónica1.

Primero hay que descartar la infección por virus he-patotropos, estudiar el posible consumo de tóxicos y fár-macos, descartar la esteatosis hepática no alcohólica (sue-le darse en mujeres con diabetes tipo 2 y obesidad) yestudiar la presencia de sobrecarga de hierro.

Este paciente tenía una historia de consumo moderadode alcohol de larga evolución que podría justificar la hi-pertransaminasemia crónica, además de las alteracionesecográficas que presentaba; sin embargo, en la hepatopa-tía alcohólica el cociente GOT/GPT suele ser mayor oigual a 2, es característico que aparezca hipergammaglo-bulinemia y el consumo de alcohol en sí mismo no explicalas alteraciones del metabolismo del hierro que presentaeste sujeto. En la historia clínica no aparecían anteceden-tes de consumo de fármacos ni de otros tóxicos distintosdel alcohol. Se le realizaron serologías para el virus de lahepatitis B (VHB) (HbsAg y Anti-HBc) y de la hepatitis C(VHC) (Anti HVC), siendo estas negativas. El fenotipo desobrecarga de hierro hace menos probables otras posibili-dades diagnósticas, como desórdenes musculares (anam-nesis, creatinquinasa [CK] y aldolasa), alteraciones tiroi-deas (T4libre y hormona estimulante del tiroides [TSH]),enfermedad celíaca (anticuerpos específicos y biopsia in-testinal), insuficiencia suprarrenal (clínica, exploración fí-sica, iones en sangre y orina) y anorexia nerviosa (clínica yexploración física). Asimismo excluye otras posibilidadescomo hepatitis de origen autoinmune, enfermedad deWilson, déficit de alfa-1-antitripsina y porfiria. En cual-quier caso los niveles de ferritina mencionados justificanuna biopsia hepática, ya sea como diagnóstico o, cuantomenos, como pronóstico de hepatopatía2.

Por fin este paciente presentaba fenotipo de sobrecar-ga de Fe con un IST mayor de 45% y una ferritina séricamayor de 1.000 �g/l. Las causas de aumento de ferritina(tabla 1) pueden ser genéticas, adquiridas (secundarias a

trasfusiones crónicas) o reactivas (caracterizadas por ISTnormal o bajo y otros reactantes de fase aguda elevadoscomo el fibrinógeno, la VSG o la proteína C reactiva[PCR]). En este paciente se pueden descartar por la his-toria clínica y las pruebas complementarias las causas ad-quiridas y reactivas. El IST > 45% es la manifestación fe-notípica más temprana de la hemocromatosis y es mássensible que la ferritina, por lo que es la prueba de elec-ción para el diagnóstico precoz3.

¿Estarían indicadas otras pruebascomplementarias?El paciente presenta un fenotipo de sobrecarga de hierrocon ecografía abdominal sugestiva de esteatosis hepática enprobable relación con el alcohol, por lo que se le recomen-dó abandonar su consumo y se solicitó un estudio genéticode hemocromatosis y resonancia magnética (RM) hepática.

La RM permite un análisis de la presencia de hierroparenquimatoso. Cuando se incrementan los depósitos dehierro hepático la señal del parénquima cae, y de formacaracterística el hígado es más hipointenso que los mús-culos paravertebrales en las secuencias eco de gradientepotenciadas en T2. Además, la pérdida de la señal puedeser cuantificada, y es posible estimar mediante RM la con-centración del hierro hepático. En la RM de este pacien-te se confirmó la existencia de una alteración difusa de laintensidad del parénquima hepático relacionada con unincremento de hierro depositado en el hígado, estimán-dose una concentración aproximada de 160 �mol/g (VN< 36), sin datos de esteatosis hepática. El resto de órganosdel hemiabdomen superior no presentaban cambios signi-ficativos (fig. 1).

El estudio de las mutaciones del gen HFE demostróun genotipo con heterocigosis H63D, siendo negativa lamutación C282Y. El estudio genotípico permite diagnos-ticar hemocromatosis hereditaria en pacientes con fenoti-po compatible (aumento de ferritina y de IST) y hacer uncribado familiar para realizar el consejo genético a los fa-miliares de primer grado. Ante la ausencia de la mutacióngenética más característica (homocigosis C282Y), la ferri-tina mayor de 1.000 y la edad del paciente superior a 40años se realizó biopsia hepática para cuantificar la sobre-carga de hierro, localizar el depósito intrahepático y valo-rar la gravedad de la afectación. El resultado de anatomía

TABLA 1Causas de aumento de ferritina

Genética Hemocromatosis genética: IST elevado

Mutaciones de genes HFE, TFR2, HJV, HAMP

Hiperferritinemia hereditaria: IST normal

Adquirida Hemocromatosis secundaria

Trasfusiones crónicas

Reactiva Enfermedades infecciosas e inflamatorias

IST normal o bajo, otros reactantes de fase aguda elevados (PCR, fibrinógeno, VSG, etc.)

IST: índice de saturación de transferrina; PCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad desedimentación globular.


VARÓN DE 49 AÑOS, ASINTOMÁTICO, CON PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA ALTERADAS

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patológica nos informó de un pa-rénquima con siderosis de baja intensidad, de predominio hepa-tocitario, compatible con hemo-cromatosis genética (fig. 2). Ac-tualmente se puede evitar larealización de la biopsia en la he-mocromatosis asociada al genHFE con homocigosis C282Y odoble heterocigosis C282Y/H63Den ausencia de hiperferritinemiamarcada (< 1.000 �g/l) y de ele-vación de transaminasas, ya queen estos casos se puede predecir laausencia de cirrosis. El pacienteno tenía hermanos ni hijos, por loque no se pudo realizar el consejogenético a los familiares de pri-mer grado4.

¿Cuál sería eltratamiento?

Se pautaron flebotomías periódi-cas –que es el tratamiento deelección en pacientes con hemo-cromatosis– para eliminar la so-brecarga férrica. El objetivo esconseguir una ferritina entre 25 y50 �g/l, sin anemizar al paciente.En este caso se obtuvo tras reali-zar un total de 12 sangrías de 450cc cada una (tratamiento de in-ducción): las 4 primeras fueronsemanales, a continuación otras 4quincenales y las 4 siguientes mensuales. A partir de en-tonces, tras 6 meses y alcanzar una ferritina de 50 �g/l, fi-nalizó el tratamiento de inducción y se inició el de man-tenimiento, con una sangría semestral en la que la sangreobtenida, con la autorización del paciente, se utilizó en elbanco de sangre para donación. La hemoglobina se de-termina antes de cada sangría, mientras que la ferritina yel IST se determina después de cada 4 sangrías (trata-miento de inducción) y posteriormente, de forma anual,durante el mantenimiento.

Además de las flebotomías se recomendaron una seriede medidas dietéticas como evitar alimentos con alto con-tenido en hierro hem (hígado y carnes rojas), los alimen-tos enriquecidos con suplementos de hierro y el alcoholque, además de su toxicidad hepática, aumenta la absor-ción de hierro, como los suplementos de vitamina C5.

ComentariosCada vez más frecuentemente se diagnostican casos dehemocromatosis asintomática, siendo un hallazgo analí-

tico incidental como en este caso. Un buen manejo diag-nóstico de los pacientes con el fenotipo típico de sobrecarga de hierro (IST > 45% y ferritina elevada) per-mite diagnosticar hemocromatosis o riesgo de desarro-llarla antes de que se produzca la tríada clínica caracte-rística de cirrosis, diabetes e hiperpigmentación cutánea;así podemos iniciar un tratamiento precoz y mejorar elpronóstico de la enfermedad. Además, el cribado fami-liar permite que sean diagnosticados pacientes con ries-go potencial de tener sobrecarga de hierro antes de pre-sentar las alteraciones fenotípicas. En la poblacióneuropea hay discrepancia entre la prevalencia genotípica (1-10 por cada 1.000 ciudadanos) y fenotípica (1 casoidentificado por cada 10.000 ciudadanos). Esto pue-de deberse a diversos factores que modifican la expre-sión fenotípica (menstruación, alcohol, hemodonación,etc.), baja penetrancia genética, polimorfismo genéti-co (numerosos genes implicados en el metabolismo delhierro) y baja sospecha clínica que hace que ante un fenotipo característico no se inicien los estudios gené-ticos y de imagen adecuados que permitan el diagnós-tico5.

Fig. 1. Resonancia magnética. (A) Secuencia eco de gradiente potenciada en T2. Imagen axial del abdomen su-perior. Se demuestra una hipointensidad generalizada del parénquima hepático altamente sugestiva de incre-mento de los niveles de hierro. (B) Secuencia eco de gradiente potenciada en T2. Imagen axial del abdomen su-perior. No existe incremento de los depósitos de hierro en la glándula pancreática.

A B

Fig. 2. Biopsia hepática. (A) Hepatocitos de morfología regular con depósitos de material granular pigmentadointracitoplasmático (técnica hematoxilina-eosina; 40x). (B) Depósitos de hierro intracitoplasmático (técnica dePearls; 40x).

A B


Bibliografía• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. •• Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of anormal liver-enzyme re-sults in asymptomatic patiens. N Engl J Med. 2000;342:1266.

✔2. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G. Prospective evaluation ofunexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomaticand symptomatic patients. Am J Gastroenterol. 1999;94:3010.

✔3. • Powel LW, George DK, McDonnell SM, Kowdley KV. Diagno-sis of hemochromatosis. Ann Intern Med. 1998;129:925-31.

✔4. Dubois S, Kowdley KV. The importance of screening for hemochroma-tosis. Arch Intern Med. 2003;163:2424.

✔5. Del Castillo A. Enfermedades por sobrecarga de hierro: hemocromatosisy otras más. Hospital General. 2008 (en prensa).

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