Valoración del test de las 4-Kallicreínas en un programa de vigilancia activa en cáncer de

próstata

Investigadores Principales;

• Dr J. Rubio Briones, Instituto Valenciano de Oncología

• Dr. A. Borque Fernando, Hospital Miguel Servet de Zaragoza

Plataforma para Investigación en Estudios Multicéntricos (PIEM)

Asociación Española de Urología (AEU)

21 Noviembre 2014

• Promotor; AEU / FIU • Código del Protocolo: PIEM-AEU/ 2014/001 • TITULO DEL ESTUDIO: Estudio del score de las

4-Kallicreínas como factor de predicción de reclasificación tumoral en un programa de vigilancia activa en cáncer de próstata

Datos registrales

Hospital 12 de Octubre

Madrid

(29 Julio 2014)

Comité Etico

Monitorización Datos

Datos clínicos • PIEM-AEU-2014-001 • Dr J. Rubio Briones, Jefe Clínico Servicio

Urología Instituto Valenciano de Oncología – jrubio@fivo.org – Servicio Urología. Instituto Valenciano de

Oncología. C/ Prof. Beltrán Báguena 8, 46009, Valencia (España)

– Telf; 961114030 / Fax; 961114341 • Dr. A. Borque Fernando, Servicio Urología

Hospital Miguel Servet de Zaragoza, Profesor Asociado Universidad Zaragoza.

– aborque@comz.org – Servicio Urología. Hospital Universitario

Miguel Servet de Zaragoza. Pº Isabel la Católica 1 y 3; 50009, Zaragoza (España)

– Tfno.: 976765599 / Fax: 976765614

Datos del 4K score • OPKO • Luisa Varela Sende – Jefe Departamento de

Farmacovigilancia y Clínica, OPKO – lvarela@opko.com – OPKO HEALTH SPAIN S.L., Plaza Europa, 13-

15, 08908 Hospitalet de Llobregat (Barcelona, España)

– Telf; 934099040 / Fax; 934914673

Justificación La VA es una estrategia

propuesta para controlar el sobretratamiento derivado del screening oportunista en CaP

Su desarrollo en nuestro país es errático y diferente en cada Centro

Con un grupo multicéntrico bien coordinado, se pueden implementar protocolos de investigación clínica, radiológicos y de biomarcadores

Características de la BD en VA

• Implementable por cualquier miembro de la AEU

• Funciona como: – Registro – BD ambispectiva (retro y

prospectiva) – Estudio prospectivo – Génesis de subproyectos – (Ej; Test 4K en VA)

• El test de las 4Kallicreínas puede servir para predecir la reclasificación tumoral en la biopsia de confirmación dentro de un programa de vigilancia activa en cáncer de próstata (CaP) de bajo riesgo

Hipótesis

• 1.- detección en la biopsia de confirmación de cáncer de próstata Gleason ≥ 7

y/o • 2.- detección en la biopsia de confirmación de un mayor

número de cilindros afectos (> 2 en Bx de confirmación transrrectal de 18 cilindros)

o • > 2 y más de 2 zonas afectas en Bx de confirmación

transperineal (de hasta 24-32 cilindros) guiada por planilla de braquiterapia

o • > de 5 mm o > 50% de afectación de 1 cilindro

Reclasificación tumoral

PRIMARIOS

• Conocer el valor predictor del test de las 4Kallicreínas como factor predictivo de reclasificación tumoral en un programa de vigilancia activa en Cáncer de Próstata (CaP)

SECUNDARIOS

• Criterios oncológicos – Supervivencia libre de

tratamiento activo – Supervivencia libre de

metástasis – Supervivencia cáncer

específica – Supervivencia global

Objetivos

1. OBSERVACIONAL 2. PROSPECTIVO 3. “DOBLE” CIEGO (Investigadores y OPKO) 4. NO ALEATORIZADO

Tipo de Estudio

• Varones residentes en España diagnosticados de CaP de bajo riesgo (NCCN)

Población a estudio

1. ADC Gleason ≤ 6 Gleason en AP local y central

2. PSA ≤ 10 ng/mL 3. Si volumen tumoral> 60gr;

incluibles con PSA > 10ng/ml si PSAd < 0,20

4. cT1c -cT2a

5. Bx inicial con mínimo de 10 cilindros, hecha en los últimos 6m

6. nº máximo de cilindros = 2 y en ninguno de ellos más de 5mm de tumor o > 50% de afectación del cilindro

7. Expectativa de vida mayor a 10 años (Charlson score)

8.- < de 80 años 9.- Pacientes capaces de

entender la VA y firmar Consentimiento Informado

10.- Capacidad del Centro de hacer Bx de confirmación a los 6 meses, que puede ser: – Transrrectal x 18 cilindros – Transperineal x 24-32 cilindros – Se aceptan Bx dirigidas extras

por hallazgos de RMNmp previa (que es opcional)

Criterios de inclusión

1. Paciente que no sea capaz de aceptar el seguimiento con biopsias de repetición 2.- Paciente que no quiera firmar el Consentimiento Informado 3.- Hospital donde no se garantice la posibilidad de una biopsia de confirmación a los

6 meses según los términos establecidos en los criterios de inclusión 4.- Si en la revisión patológica central de la biopsia diagnóstica se estima que no se

cumplen los criterios de inclusión que marca el protocolo 5.- Pacientes con antecedentes previos de ASAP (proliferación microacinar atípica o

microglándulas atípicas) 6.- Pacientes con tratamientos con inhibidores de la 5-alfa-reductasa como

dutasterida (Avidart®) o finasterida (Proscar®) durante los seis meses previos 7.- Pacientes que se han sometido durante los 6 meses previos a algún procedimiento

urológico invasivo que pueda asociarse a un incremento del PSA anterior a la flebotomía. Estas terapias incluyen, pero no están limitados a, biopsia de próstata, termoterapia, terapia con microondas, láser, resección transuretral de la próstata, cateterización uretral y endoscopia del tracto genitourinario inferior.

Criterios de exclusión en VA

Certificado del producto

(Declaración de conformidad de un

Producto Sanitario de Diagnóstico in Vitro)

Principal; 4K score • Muestra sangre total a los 6meses de la

Bx diagnóstica • Siempre antes de TR o Bx de

confirmación • Envío siguiendo las instrucciones de OPKO

Health Spain S.L. al Laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Clínic de Barcelona.

• Resultado será almacenado en una Base de Datos para analizar los resultados y remitido a los investigadores principales al finalizar el estudio.

• Los investigadores asociados incluirán el código de la muestra de cada paciente en la base de datos de la PIEM (Código ES00000000), con ello se garantizará la trazabilidad de la muestra y permitirá a los investigadores principales caracterizar las muestras por su código.

Secundarias http;//piem.aeu.es

PIEM/AEU/2014/001 • Dependientes del

paciente • Dependientes de su

cáncer de próstata • Dependientes del

Hospital – PD; la realización de RMNmp pre

Bx diagnóstica o de confirmación es optativa

Variables a estudio

*** Estudio patológico / implementación PIEM/AEU/2014/001: - Gleason score ISUP-2005; patrón 1º + patrón 2º - Nº de cilindros realizados / Nº de cilindros positivos para CaP - Longitud máxima en mm de afectación en un cilindro - Longitud total en mm de CaP en toda la muestra realizada - % mayor de afectación de un cilindro - % total de CaP en la muestra realizada

Manejo muestras AP y entrada definitiva a protocolo

Revisión patólogo local Envío laminillas por el IA

Revisión patólogo central

Cumple criterios de inclusión; entrada definitiva protocolo, confirmación por OPKO al IA y seguimiento en

la PIEM/AEU/2014/001

No cumple criterios de inclusión; seguimiento en

PIEM/AEU/2014/001

Tamaño muestral ; n= 300

Evento a investigar: Probabilidad de tener un “Cáncer de próstata clínicamente significativo” en re-biopsia de confirmación a los 6 meses de la biopsia de inclusión. Se estima que en esta población la prevalencia de este evento sea de un 30% luego “p” en “tanto por uno” sería p = 0,3. Cálculo del tamaño muestral en Regresión Logística, que por consenso siguiendo a Peduzzi et al. en su “one in ten rule” define el número de eventos por variable (EPV) a disponer como de 10.

Es decir que se necesitan 10 eventos por variable a analizar. Así el tamaño muestral “N” será: • N = (10 * K) / p ; • Y de forma más conservadora incluyendo la constante en el

modelo [10 * (k + 1)] / p. Si sólo pretendiéramos validar 4Kscore en Vigilancia Activa en exclusiva, ante el valor proporcionado por OPKO de porcentaje de riesgo de sufrir cáncer de próstata Gleason ≥ 7, y por lo tanto K = 1 e incluyendo la constante en el modelo supondría N = [10 * (1 + 1)] / 0,3 = 66,6 = 67 casos; pero en nuestro ánimo de obtener un modelo predictivo de progresión en biopsia de confirmación a los 6 meses en pacientes en VA e incluyendo las variables clínico-patológicas referidas, tras la biopsia de inclusión, ante k = 8, ello supone N = [10 * (8 + 1)] / 0,3 = 300 casos.

* Bibliografía

• Apertura el 1 de diciembre de 2014 • Abierto hasta que se recojan los 300

pacientes • Se estima un año

Periodo de inclusión

• Marco Normativo de la PIEM-AEU (http://piem.aeu.es) • Los IP tienen acceso a todos los registros, pero no los pueden

cambiar • Los IA tienen acceso a sus registros • Las variables de el 4K score de los 300 pacientes y de la

revisión central de las laminillas de la biopsia de confirmación quedarán fuera de la PIEM/AEU/2014/001 al no ser variables fijas en ella, y se registrarán en BD paralelas de las que dispondrán los IP

• Los IA podrán reclamar sus 4K score y sus revisiones centrales una vez cerrado el estudio*

Implementación PIEM/AEU/2014/001

* Por razones éticas, se comunicará al IA cualquier reclasificación en la revisión AP central, por su trascendencia clínica

• Revisión de los criterios de inclusión • Firma del consentimiento informado

– para entrar en vigilancia activa, – para someterse al test 4K score a los 6 meses de la biopsia diagnóstica

y para realizarse a continuación la biopsia de confirmación

• Implementación del paciente en la Base de Datos dentro del Proyecto PIEM-AEU/2014/001

• Remisión de las laminillas de la biopsia diagnóstica al Instituto Valenciano de Oncología

• Recepción confirmación de inclusión o exclusión

1ª visita (día 0 – 15)

• Extracción de sangre, antes del TR & Bx de confirmación (anexo OPKO)

• Envío de la muestra de sangre al Hospital Clínic de Barcelona (anexo OPKO), implementando correctamente la hoja de recogida de datos clínicos (OPKO)

2ª visita, mes 6 (día 180)

– Fecha de nacimiento – Día y hora de la extracción – Biopsia previa; por acuerdo de los Investigadores Principales, dado

que se está testando un marcador no testado en la población estudio, este campo se marcará como “SIN BIOPSIA PREVIA” si el paciente solo tiene como previa la biopsia en donde se diagnosticó el cáncer de próstata candidato a Vigilancia Activa por el protocolo. Si el paciente tuviera biopsias previas a la diagnóstica que no tuvieran ASAP, se marcará como “BIOPSIAS PREVIAS NEGATIVAS”.

– Resultados del tacto rectal; “NODULO” versus “SIN NODULO”

2ª visita, mes 6 (día 180); hoja recogida datos para 4K

• Inclusión del código de la muestra de 4K Score (ej. ES00000497) por los IA en la PIEM/AEU/2014/001 (campo alfanumérico: ES y 8 números consecutivos incrementales).

• Realización de la Biopsia de confirmación a los 6 meses – Transrrectal de 18 cilindros – Transperineal guiada por planilla de Braquiterapia de 24-

32 cilindros

2ª visita, mes 6 (día 180);

Biopsia de confirmación; mes 6

Re-biopsia confirmatoria; mes 6

Transrrectal ambulatoria

18 cilindros Transperineal

24-32 cilindros

Anatomía Patológica local*

+

Revisión Anatomía Patológica central*

* Protocolo pre-establecido de informe patológico estandarizado

Recomendar ésta si sospecha de tm en cara anterior en la RMN Optativo según

Centro

• Lectura del informe anatomopatológico de la biopsia de confirmación

• Implementación del registro correspondiente al paciente en la Base de Datos dentro del Proyecto PIEM-AEU/2014/001

• Inclusión por parte de los IA de los datos de su patólogo local en la Base de Datos de la PIEM/AEU/2014/001

• Remisión de las laminillas de anatomía patológica de la biopsia de confirmación al IVO*

3ª visita, mes 6 (día 195-200);

* Los datos de AP centrales de las Bx de confirmación NO se implementarán en la PIEM/AEU/2014/001; éstos podrán ser requeridos a título particular por cada IA por si fuera clínicamente relevante para el paciente, pero se incorporarán a la estadística analítica como una base de datos aparte

• Coste OPKO para soporte PIEM; 12000 Euros brutos por año (mientras se analicen los resultados)

• Pago por paciente incluido; 200 Euros brutos por paciente incluido (por envío de muestra de sangre para test de 4K)

• Revisión Patológica Central; 6300 euros (x 600 muestras)

Memoria económica – OPKO a FIU

– De cada paciente incluido / envío 4k; • 75% irían a el investigador • 25% para la PIEM-AEU

– Gestión de; • Diseño del protocolo • Elaboración de la Base de Datos • Gestión y Administración de la Base de Datos • Análisis Estadístico de Resultados • Revisión Patológica Central • Elaboración de las memorias parciales • Elaboración de los Trabajos y publicación de los mismos • Presentación de Resultados en los Congresos

Memoria económica - FIU

– Promotor; Fundación para la Investigación en Urología y del Instituto para la Investigación en Urología

Propiedad intelectual de los datos

– Normas publimétricas de la PIEM/AEU/2014/001

Normas publimétricas