VACUNASFundamentos Anátomo-FisiológicosUn Enfoque Simplificado

Dr. Jorge Rodríguez-De MarcoCOORDINADOR GENERAL

Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes – CHLA-EP

“Bases inmunológicas de la respuesta a vacunas”

Siglo XI en China

Primeras evidencias escritas de prácticas de vacunación

⇓ ⇓

Extracción de pus de las heridas de enfermos de viruela⇓ ⇓

Introducido por inhalación, una vez desecado, en individuos sanos

Siglo XVIII

Las personas que se curaban después de alguna infección con la viruela de la vaca (vaccinia), quedaban protegidas contra la viruela del hombre

Edward Jenner (1796) introdujo la práctica de inocular el contenido de las lesiones vesiculares de vaccinia para proteger contra la viruela humana

Al material usado lo denominó “vaccine” (vacuna) y al proceso “vaccination” (vacunación)

Vacuna - Definición

Preparado biológico que se introduce en un organismo con el fin de lograr un estado de INMUNIDAD contra un determinado agente infeccioso o una enfermedad dada

Evolución de una enfermedad infecciosa

Entrada del agente infeccioso, invasión y colonización de los tejidos del huésped

Posible daño tisular y deterioro funcional, inducidos por el agente infeccioso o la propia respuesta del huésped

Supervivencia o no del microorganismo según su resistencia a los mecanismos de defensa

La capacidad de resistir la infección depende del correcto funcionamiento de una serie de mecanismos, que actúan co-ordinadamente como un conjunto integral de defensa

⇓ ⇓ ⇓SISTEMA INMUNE (SI)

Inmunidad Deriva del latín immunis: exención del servicio

militar, el pago de impuestos u otros servicios públicos

Primera descripción escrita del concepto de inmunidad:

“los enfermos y los moribundos estuvieron cuidados por la atención compasiva de aquellos que se habían recuperado, porque sabían el tratamiento de la enfermedad y estaban ellos mismos libres de aprensiones.

Ninguno fue atacado jamás una segunda vez, o no con un resultado fatal”

Tucídides 430 a. C

Inmunidad

Estado que confiere defensas para evitar la infección, enfermedad u otra invasión biológica no deseada

Conjunto de mecanismos que permiten

reconocer

neutralizar

eliminar

sustancias identificadas como ajenas o extrañas al organismo

Órganos del Sistema Inmune

Órganos linfoides centrales, primarios o generadores

⇒ donde las células inmunitarias alcanzan la madurez morfológica (fenotípica) y funcional

Órganos linfoides periféricos o secundarios

⇒ donde se inician y se desarrollan las respuestas frente a agentes extraños luego de una primera exposición

Órganos Linfoides Centrales - Primarios Médula Ósea (MO) – Residen células

madres pluri-potenciales (“stem cells”) de las que se derivarán

Glóbulos rojos (serie eritroide) Plaquetas (serie megacariocítica) Glóbulos blancos: granulocitos,

monocitos y linfocitos

Timo – Algunos linfocitos nacidos en la MO migran hacia ese órgano y se destinarán a la inmunidad celular ⇒Linfocitos T

Médula Ósea – en la MO los linfocitos que no migran al timo se destinarán a la inmunidad humoral ⇒ Linfocitos B

Órganos Linfoides Periféricos o Secundarios

Bazo ⇒ respuesta contra los elementos extraños que circulan en la sangre

Ganglios linfáticos ⇒respuesta contra los elementos extraños que circulan en la linfa

Se encuentran áreas pobladas por linfocitos T y áreas pobladas por linfocitos B

Tipos de Inmunidad• La división del Sistema Inmune (SI) en Innato y Adaptativo facilita su abordaje y estudio

• Pero es una división artificial

• Ambas ramas del SI funcionan cooperativamente potenciándose mutuamente

Definiciones

Antígeno (Ag) Sustancia capaz de interactuar con el receptor de linfocitos T o

linfocitos B y desencadenar la producción de Anticuerpos

Determinante Antigénico o Epítopo Parte de la molécula de un Ag pasible de ser reconocida por

un receptor de linfocitos T o B

Anticuerpo (Ac) Proteína (inmuno-globulina) producida por el organismo en

respuesta a la estimulación por un Ag, al cual se une en forma ESPECÍFICA

REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO

Definiciones

Antígeno T-dependiente Ag que requiere del auxilio de linfocitos T para producir

anticuerpos La mayor parte son proteínas

Antígeno T-independiente Ag que no requiere el auxilio de linfocitos T para inducir la

producción de anticuerpos Generan escasa respuesta inmune en niños <18-24

meses No dan lugar a memoria inmunológica significativa Generalmente son polisacáridos

Inmunidad Innata o Inespecífica

Primera línea de defensa frente a agentes infecciosos Barreras físicas: piel y membranas mucosas

Barreras químicas: ácidos grasos en la piel, enzimas (lisozima) en mucosas, bajo pH, presencia de flora bacteriana normal

La mayoría de los agentes patógenos pueden controlarse antes de que se produzca una infección declarada

Ejerce un control permanente (VIGILANCIA) que responde en forma inmediata a la agresión provocada por patógenos

Proporciona un conjunto de señales indispensables para la activación de la inmunidad adaptativa

Inmunidad Innata o Inespecífica

Segunda línea de defensa: respuesta inflamatoria incluye fenómenos vasculares y celulares ⇒ rubor, tumor, calor, dolor

Los fagocitos, fundamentalmente neutrófilos y macrófagos, ⇒papel vital en la destrucción de los micro-organismos ⇒FAGOCITOSIS

Las células naturales asesinas (NK = natural killer) ⇒capaces de reconocer alteraciones de membranas producidas por la infección y proceder a la destrucción celular

Factores solubles: interferones, las proteínas de fase aguda, (proteína C reactiva) vía alterna del sistema del complemento⇒ facilitan el proceso de opsonización y ulterior fagocitosis

Fagocitos Células presentes en la sangre y otros tejidos capaces de

captar partículas inútiles o nocivas para el organismo e introducirlos en su interior con el fin de eliminarlos ⇒fagocitosis

Fagocitos del SI: Neutrófilos Mastocitos Monocitos ⇒ macrófagos, céls. dendríticas Macrófagos, Células dendríticas

Poseen receptores celulares en su superficie capaces de distinguir entre sustancias propias y ajenas al organismo

Células Presentadoras de Antígenos (CPA)

Fases de la Fagocitosis

1. Adherencia

2. Ingestión (formación del fagosoma)

3. Formación del fago-lisosoma

4. Destrucción del agente extraño

5. Procesamiento y eliminación de los productos de la digestión fagocítica

Célula fagocítica

Imagen de microscopio electrónico de barrido de un solo neutrófilo (en amarillo), engullendo la bacteria del carbunco (en naranja)

5 µ

Inmunidad Adaptativa o Específica Entra en acción cuando falla la inmunidad inespecífica

Se produce en respuesta a una infección en curso y se adapta al patógeno infectante

Elabora una respuesta específica para cada agente infeccioso y guarda memoria de él

Se sub-divide en dos grandes tipos :

Natural Artificial

Cada una de ellas puede ser ACTIVA o PASIVA

Componentes de la Inmunidad Adaptativa

Celulares- Linfocitos• Linfocitos T• Linfocitos B

Humorales• Anticuerpos• Complemento (vía clásica)• Citoquinas

Linfocitos

Clases principales de linfocitos ⇒ células B y células T

Células B ⇒ involucradas en la respuesta inmune humoral (anticuerpos)

Células T ⇒ involucradas en la respuesta inmunitaria mediada por células (citotoxicidad)

Las células B y T contienen moléculas receptoras que reconocen objetivos o blancos específicos

Células Presentadoras de Antígenos (CPA)

Los macrófagos y las células dendríticas participan en la presentación de antígenos

Parte de las partículas que han fagocitado son expuestas en su superficie unidas a proteínas (CMH)

Algunas CPA se desplazan a los ganglios linfáticos para efectuar la presentación a un elevado número de células inmunes

CMH = Complejo Mayor de Histocompabitilidad

Tipos Principales de células T

CD4+ - Linfocitos co-operadores (helper)

⇒ productoras de linfoquinas

⇒ activan a otras células

⇒ Th1: segregan linfoquinas inflamatorias

⇒ Th2: segregan linfoquinas que intervienen en la

producción de Ac por el linfocito B

CD8+ - Linfocitos citotóxicos

Inmunidad Adaptativa o Específica Pasiva

Inmunidad Pasiva Adquirida Natural

⇒ La inmunidad pasiva materna⇒ Anticuerpos (Ig G) al feto por su madre durante el embarazo⇒ Anticuerpos de inmunoglobulina A de la leche materna transferidos al aparato digestivo del bebé

Inmunidad Pasiva Adquirida Artificial

⇒ Transferencia de anticuerpos plasma sanguíneo humano o animal, inmunoglobulina humana de banco para uso intravenoso o

intramuscular, Anticuerpos monoclonales

Inmunidad Adaptativa o Específica Pasiva

Proporciona protección inmediata, de corto plazo

El organismo no desarrolla memoria inmunológica ⇒el paciente tiene el riesgo de ser infectado por el mismo patógeno posteriormente

Se emplea :

alto riesgo de infección y tiempo insuficiente para que el organismo desarrolle su propia respuesta inmune,

para reducir los síntomas de enfermedades crónicas o inmuno-supresivas

Inmunidad Adaptativa o Específica Activa

Inmunidad activa natural

⇒ exposición a un patógeno vivo ⇒ desarrollo de una respuesta inmune primaria⇒ memoria inmunológica

Inmunidad activa artificial

⇒ inducida por una vacuna, sustancia que contiene un antígeno ⇒ estimula una respuesta primaria contra el antígeno sin causar la enfermedad⇒ memoria inmunológica

Respuesta Inmune Especifica

Específica

Clonal

Memoria inmunológica

Regulada

Respuesta Inmune Especifica

Especificidad

Cada antígeno estimula SÓLO a aquellos linfocitos que poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él

Clonalidad

Un linfocito activado, prolifera y se diferencia en múltiples células derivadas

Todas ellas poseen idénticos receptores de superficie Todas estas células conforman un CLON celular

Respuesta Inmune Especifica

Memoria Inmunológica

El organismo mantiene memoria de un estímulo a otro cuando tienen el mismo origen ⇒ permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida después de un estímulo antigénico.

Regulación

Existen mecanismos internos de control ⇒ la intensidad de la respuesta se regula por distintas moléculas: inmunoglobulinas y sobre todo CITOQUINAS

Inmunidad humoral

Anticuerpos ⇒ Inmunoglobulinas (Ig) ⇒ producidos por las células plasmáticas (linfocitos B) (Ig A, IgG, IgE, IgM, IgD)

Las Ig ejercen su acción como productos de secreción de los linfocitos B neutralizando o “marcando” patógenos,

Reconoce patógenos completos sin la necesidad de que los antígenos sean procesados previamente

Defensa frente a:

Micro-organismos extra-celulares

Toxinas

Inmunidad Humoral Principal respuesta protectora contra bacterias

extracelulares.

La exposición al agente infeccioso ⇒ produce Ac dirigidos contra sus componentes estructurales o sus productos tóxicos

Los anticuerpos protectores: inactivan los productos tóxicos solubles,

facilitan la fagocitosis y la digestión intracelular de los

microorganismos

fijan el complemento sérico para dañar cápsulas y membranas

previenen la adhesión a las superficies mucosas

Inhiben proliferación de los gérmenes infectantes

Inmunidad Celular

Linfocitos T

Los linfocitos T reconocen fragmentos de patógenos intra-celulares (bacterias o virus) mediante receptores de reconocimiento

Defensa frente a patógenos intra-celulares:

Virus

Bacterias intracelulares

Parásitos intracelulares

Inmunidad Celular

Principal respuesta inmune protectora contra bacterias intra-celulares

Tipos de reacciones:

1. Activación de los macrófagos por las citoquinasproducidas por las células T ⇒ muerte de los micro-organismos fagocitados

2. Lisis de las células infectadas por los linfocitos citotóxicos

Mecanismos de defensa frente a los virus

Mediada por una combinación de mecanismos inmunes: humorales y celulares

Los Ac anti-virales neutralizantes se unen a la envoltura o cápside viral e inhiben la unión y entrada a las células del huésped

Principal mecanismo de la inmunidad contra las infecciones virales ⇒ lisis celular por los linfocitos citotóxicos

Características de la Respuesta Inmune

INMUNIDAD INNATA, NATURAL O INESPECÍFICA

INMUNIDAD ADAPTATIVA, ADQUIRIDA O ESPECÍFICA

Independiente del Antígeno (Ag)

Inmediata

No específica para el Ag

NO genera memoria inmunológica

Dependiente del Ag

Mediata – Fase de Latencia

Específica para el Antígeno

Genera memoria inmunológica

Visión global de la respuesta inmune adaptativa

“Bases inmunológicas de la respuesta a vacunas”

Respuestas Inmunes

Respuesta Inmune Primaria

Primer contacto del SI con un antígeno⇒ respuesta primaria

Respuesta mediada por anticuerpos IgM

pico ⇒ 5 y 14 días

Respuesta Inmune Secundaria

Segundo contacto del SI con un antígeno ⇒ respuesta secundaria o anamnésica

Respuestas por IgG y/o IgA aparecen hacia los 3-5 días títulos más elevados que en las respuestas primarias

Respuestas secundarias: dependen de la existencia de células memoria

Son más precoces e intensas que las respuestas primarias.

“Bases inmunológicas de la respuesta a vacunas”

Respuestas Inmunes a Vacunas

Inmunización

Acción que lleva a la adquisición de inmunidad mediante:

Administración de antígenos⇒ INMUNIZACIÓN ACTIVA

Administración de anticuerpos específicos ⇒ INMUNIZACIÓN PASIVA

Clasificación de las Vacunas

Virales

Bacterianas

Micro-organismos vivos atenuados

Micro-organismos muertos o inactivadas (célula entera o fracción)

Vacunas a Micro-Organismos Muertos o Inactivadas

Micro-organismos enteros

Toxinas modificadas

Partículas moleculares

Producen respuesta inmune: Menos intensa

Menos duradera

Incorporación de adyuvante

Varias dosis

Dosis de recuerdo (“booster”)

Mejor perfil de seguridad

Vacunas a Micro-organismos Vivos

Producidas en base a micro-organismos vivos modificados: Han perdido su virulencia Pueden multiplicarse Son altamente inmunogénicas Buena memoria inmunológica No suelen requerir adyuvantes Una dosis es suficiente Más de una dosis para prevenir fracaso vacunal

Pueden conservar parte de su patogenicidad Contraindicada en pacientes con inmunodeficiencias

Vacunas Virales

Virales Atenuadas Inactivadas

Virus Enteros Polio oral (Sabin) Polio parenteral (Salk)

Varicela Gripe

Sarampión Hepatitis A

Rubéola Rabia

Parotiditis

Sub-Unidades Gripe

Hepatitis B

Vacunas Bacterianas

Bacterianas Atenuadas Inactivadas

Células enteras BCG Tos ferina

Acelular Tos ferina acelular

Toxoides Difteria

Tétanos

Polisacáridos Meningococo A,C

Neumococo 23 valente

Conjugadas Meningococo C

Neumococo 7, 10 y 13 valente

Hæmophillus influenzæ b

“Bases inmunológicas de la respuesta a vacunas”Antígenos T dependientes – T independientes

Polisacáridos No Conjugados

PolisacáridosConjugados

Antígenos T independiente Antígenos T dependiente

Escasa inmunogenicidad < 2 años Inmunógenas desde los primeros meses de vida

No induce memoria inmunológica Induce memoria inmunológica

No producen respuestas secundarias Producen respuestas secundarias

No disminuyen colonización nasofaríngea Disminuyen colonización nasofaríngea

“Bases inmunológicas de la respuesta a vacunas”Diferencias entre Vacunas No Conjugadas y Conjugadas

Factores Que Pueden Afectar la Respuesta Inmunitaria a Vacunas

Edad de Inicio de la Vacunación

Intervalo de Administración

Entre dosis de una misma vacuna

Entre dosis de diferentes vacunas

Número de Dosis Recomendadas

Determinación de la Edad de Inicio

A partir de la cual

haya riesgo de contraer la enfermedad

se produzca la respuesta inmune vacunal y según sea la duración de la inmunogenicidad

desaparezca la interferencia por circulación de anticuerpos maternos transferidos pasivamente

el riesgo de complicaciones sea menor

Intervalos de Administración

Se deben respetar los plazos mínimos estipulados entre las dosis de una misma vacuna

Si el plazo es menor al establecido la respuesta inmune alcanzada puede ser insuficiente

Los intervalos mayores a los recomendados no disminuyen la respuesta inmunológica

Intervalos de Administración

Entre vacunas diferentes: los plazos dependen del tipo de Ag de las vacunas a administrar Vacunas Inactivadas: pueden

administrarse simultáneamente con cualquier intervalo de dosis entre ellas

Intervalos de Administración

Tipo de Vacuna Intervalo RecomendadoDos o más vacunas de antígenos inactivados

NINGUNO – Pueden administrarse simultáneamente o por separado sin observar ningún intervalo entre dosis

Antígenos inactivados y antígenos vivos

NINGUNO – Pueden administrarse simultáneamente o por separado sin observar ningún intervalo entre dosis

Dos o más vacunas de antígenos vivos

Intervalo mínimo de 4 semanas si no se administran simultáneamente

Las vacunas de antígenos vivos de administración oral, pueden administrarse simultáneamente o con cualquier intervalo con los antígenos inactivados o vivos de administración parenteral (inyectable)

Muchas Gracias por Vuestra Atención