▚gEnEralidadEs

El Streptococcus pneumoniae es un diplo-coco gram positivo, cuyo descubrimiento por parte de Luis Pasteur en 1881, favoreció el estu-dio y la comprensión de la inmunidad humoral. Antes del siglo XX se demostró que la inmu-nización con neumococos muertos protegía a los conejos contra un inóculo de neumococos viables. A principios del siglo XX se demostró la protección contra enfermedades invasivas de mineros surafricanos vacunados con neumoco-cos muertos. En 1936 se utilizó una vacuna de polisacárido capsular del neumococo para abor-tar una epidemia de neumonía neumocócica.

En 1926 se asignó a este microorganismo el nombre de Diplococos pneumoniae basándose en el aspecto de la tinción de gram del espu-to. En 1974 pasó a denominarse Streptococcus pneumoniae debido a su crecimiento en cade-nas en medio líquido.

Desde el inicio del siglo XX se identifi có la existencia de serotipos neumocócicos al obser-var que la inyección de gérmenes muertos en un conejo estimulaba la producción de anticuerpo sérico contra algunos aislados neumocócicos pero no contra todos. Se conoce la existencia de 90 serotipos, cada uno con una cápsula de polisacárido específi ca.

▚Etiología

Los neumococos son diplococos Gram po-sitivos, catalasa negativos, frecuentemente lan-ceolados y agrupados en cadena. Los neumo-cocos producen enfermedad por su capacidad de multiplicación en los tejidos, no producen toxinas de signifi cación, poseen una cápsu-la formada por polisacáridos que permite su fácil tipifi cación con antisueros específi cos. La virulencia está determinada por la cápsula, aunque no tiene participación en la respuesta infl amatoria, previene o retarda la ingestión por los fagocitos e impide la destrucción bacteriana intracelular. El polisacárido capsular estimula la producción de anticuerpos específi cos.

Los principales componentes de la pared celular neumocócica son el péptidoglicano, el ácido teicoico, el ácido lipoteicoico y un lípido esencial en el crecimiento del germen denomi-nado fosforilcolina, esta sustancia es específi ca del neumococo y está presente en forma siste-mática en todas las cepas. Estos componentes participan activamente en la respuesta infl ama-toria responsable en gran parte de las manifes-taciones clínicas de los diferentes cuadros pato-lógicos producidos por el germen, estimulan la migración de leucocitos al pulmón, aumentan la permeabilidad del endotelio cerebral, induce

Vacuna contrael neumococo 12

Alexandra Sierra García • Pío López López

Vacunas en Pediatría138

la producción de citoquinas, inician la casca-da pro coagulante, estimulan la producción de Factor Activador de las Plaquetas (FAP), causa daño neuronal y altera el flujo cerebral y la pre-sión de perfusión cerebral. Los componentes de la pared celular liberados por degradación enzimática son más potentes inductores de la respuesta inflamatoria que la pared celular de las células íntegras, un aspecto relevante en las consecuencias de la lisis bacteriana secundaria al empleo de antibióticos. La Fosforilcolina es un determinante crítico de la bioactividad del FAP.

El peptidoglicano es un componente de la pared bacteriana que le proporciona estabili-dad, gracias a su estructura en forma de entra-mado con innumerables entrecruzamientos. La integridad de esta pared celular depende de la presencia de numerosas cadenas peptídicas en-trelazadas entre sí por la actividad de enzimas como transpeptidasas y carboxipeptidasas de-nominadas PBP (proteínas fijadoras de penici-lina). Los antibióticos betalactámicos inactivan estas enzimas al ligarse de forma covalente a su sitio activo.

El neumococo tiene varias proteínas de superficie, ligadas a la virulencia del germen, aunque su función no está plenamente identi-ficada en la mayoría. Las tres más importantes son: la PspA (proteína A de superficie), PsaA (adhesina neumocócica de superficie A) y la CbpA (proteína de unión a colina). Reciente-mente investigadores españoles describieron la estructura molecular de la CbpA. Se han identificado 15 proteínas diferentes, todas con una función distinta y una región equivalente, llamada dominio de unión a colina, que es “la del enganche a la pared del neumococo”. Este hallazgo abre la posibilidad de diseñar alterna-tivas terapéuticas que neutralicen el mecanismo y desprendan las CbpA de la pared del germen, con lo que perderá su capacidad infecciosa.

▚EpidEmiología

El Neumococo pneumoniae es un germen obicuo, que coloniza la nasofaringe y puede aislarse en 5% de los adultos y en 20% a 40% de los niños sanos, la frecuencia varía según la edad del niño y de la asistencia a las guarde-rías; así en niños sanos menores de dos años se puede aislar en el 45%, pero si asisten a

guarderías el porcentaje puede incrementarse a 60% y 80%; en niños menores de tres años con otitis media aguda, el aislamiento del ger-men es mayor de 70%. La transmisión ocurre persona a persona, presumiblemente a través de las secreciones respiratorias (gotas). El periodo de transmisión es desconocido y depende del tiempo que el microorganismo esté presente en el tracto respiratorio, pero probablemente sea menor de 24 horas, posterior a la administra-ción de la terapia antibiótica apropiada. Cuan-do un niño adquiere un nuevo serotipo en la nasofaringe, la enfermedad (otitis media, etc.), ocurre aproximadamente en 15% de los casos, usualmente en el primer mes postadquisición. Otras enfermedades virales, tipo influenza, pueden preceder a las infecciones neumocó-cicas, las cuales son frecuentes en infantes, niños pequeños y ancianos. Las personas con inmunodeficiencia, natural o adquirida o con esplenectomía anatómica o funcional, como en la anemia de células falciformes, asplenia congénita o esplenectomía quirúrgica tienen un mayor riesgo de presentar infecciones invasivas por neumococo.

Las infecciones respiratorias agudas ocupan un espacio importante en la morbimortalidad infantil. En los Estados Unidos, después de la introducción de la vacunación contra el H. in-fluenzae, el S. pneumoniae ha pasado a ser la principal causa de bacteriemia y de meningitis bacteriana y una de las principales causas de otitis media. Este microorganismo causa más muertes que cualquier otra bacteria que pueda ser prevenida a través de la vacunación. La carga de enfermedad neumocócica estimada en ese país, antes de la introducción de la vacuna conjugada, es de 125.000 a 500.000 casos de neumonía, 50.000 casos de bacteriemia, 3.000 casos de meningitis, 7 millones de casos de oti-tis media, y 40.000 muertes anuales. En países en desarrollo la neumonía bacteriana en niños menores de cinco años tiene tasas de incidencia que fluctúan entre 300 y 1.000/100.000 niños. Las tasas de mortalidad en América Latina su-peran hasta 10 veces las que se presentan en países desarrollados, convirtiéndose en la prin-cipal causa de muerte en niños menores de dos años de edad, con un estimado de 1,2 millones de muertes por año que representa 9% de todas las muertes. En 1999 se calculó que en países de América Latina fallecieron 550.000 niños menores de cinco años de los cuales 72.000

Vacuna contra el neumococo 139

murieron por insuficiencia respiratoria aguda, IRA, la mayoría por neumonía bacteriana y aproximadamente 50% de éstas tenían el Neu-mococo como agente etiológico.

En estudios desarrollados en Chile por Lagos y col. documentaron el Estreptococo pneumoniae como agente etiológico en 1,2% de los 1.503 niños con fiebre atendidos ambu-latoriamente, con una mortalidad de 9,5%.

En Colombia, de acuerdo con las estadísti-cas del DANE y datos del Instituto Nacional de Salud, se presentan aproximadamente 2.000 a 3.000 casos anuales de meningitis por S. pneumoniae en niños menores de cinco años de edad, de los cuales aproximadamente 10% (200-300 niños) puede fallecer.

La carga social y económica de los niños con meningitis, basados en el análisis de los costos directos e indirectos de la enfermedad se calcula en US $ 11,8 millones anuales.

Las secuelas de la meningitis son de eleva-da frecuencia y de alto costo socioeconómico. La secuela auditiva (disminución de la agudeza auditiva o hipoacusia) se presenta en 25% de los casos, y los costos de atención a cuatro años se estiman en US $ 12 millones, con un prome-dio anual de US $3 millones.

Los egresos hospitalarios por neumonía en menores de cinco años se estiman en 200.000 por año. De ellos, de acuerdo con la Organiza-ción Panamericana de la Salud, 70% son oca-sionados por bacterias y 30% de estos por S. pneumoniae. De este modo en Colombia tene-mos aproximadamente 42.000 egresos por neu-mococo en menores de cinco años, con un costo promedio de US $600 por caso y un total de US $25 millones anuales. Con costos indirectos es-timados en 50% del total, las neumonías por neumococo, en este grupo de edad, tendrían un costo anual de US $50 millones.

Se han identificado 90 serotipos, pero el 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F son los causantes de la mayoría de las infecciones neumocócicas en los Estados Unidos.

La OPS a través del sistema regional de va-cunas (SIREVA), inició en 1993 la vigilancia de los serotipos y resistencia antimicrobiana del ais-lamiento de procesos invasores (sangre, LCR y otros sitios estériles) de Streptococcus pneumo-niae, la cual involucró seis países: México, Co-lombia, Brasil, Uruguay, Argentina y Chile. Su objetivo fue documentar la importancia relativa de los serotipos de S. pneumoniae provenientes

de infecciones invasoras en niños menores de cinco años de edad. El resultado de esta vigilan-cia indica que el serotipo 1 y 5, además de los anteriores, son importantes en América Latina siendo responsables de cerca de 30% de los epi-sodios de infecciones invasoras detectadas en los niños de ese grupo de edad. La alta prevalencia de estos dos serotipos, prácticamente ausentes en países industrializados, es una particularidad propia de las infecciones invasoras causadas por S. pneumoniae en países en desarrollo. En nuestro país, el neumococo ha sido estudiado de manera extensa desde el punto de vista mi-crobiológico. En 1994 se inició un programa de vigilancia regional coordinado por SIREVA el cual ha generado importantes datos provenientes de la recolección y análisis de serotipificación y la resistencia antimicrobiana de cepas bacteria-nas provenientes de pacientes pediátricos con enfermedades invasivas enviados a través de una red que incluye 13 laboratorios de Salud Pública y tres hospitales pediátricos. Estos estudios han identificado 38 tipos capsulares, de los cuales los serotipos 14, 23F, 6B, 5, 1, 19F, 6A, 18C, 4 y 7F son los más frecuentemente aislados.

▚manifEstacionEs clínicas

El neumococo es la bacteria más frecuente-mente involucrada como agente etiológico de otitis media y de infecciones invasivas en niños. Un nú-mero importante de niños con bacteriemia, sin foco aparente, tiene neumococo como agente patógeno. También es un productor de sinusitis, neumonía adquirida en la comunidad y conjuntivitis. Debi-do a la vacunación masiva contra el Haemophilus influenzae, se considera que el S. pneumoniae y el meningococo son los principales implicados como agentes productores de meningitis bacteriana en niños en el momento. Otras entidades en las que puede estar implicado el neumococo son la en-docarditis, el empiema pleural, la peritonitis, las infecciones en pacientes inmunocomprometidos, pericarditis, artritis piógena, infección de tejidos blandos y la sepsis neonatal temprana.

Se han identificado factores que favorecen el desarrollo de infecciones invasivas por S. pneumoniae. De acuerdo con estos factores se determina la escala de riesgo: alto riesgo de presentar infecciones invasivas, riesgo presu-miblemente alto, aunque la tasa de infección no ha sido determinada y riesgo moderado.

Vacunas en Pediatría140

▚alto riEsgo (tasa dE ataQuE > 150/ 100.000 pErsonas aÑo)

Enfermedad de células falciformes, asplenia adquirida o congénita, disfunción esplénica.

Infección por el virus de la inmunodefi cien-cia humana.

▚posiBlE alto riEsgo (tasa dE ataQuE no calculada)

Inmunodefi ciencia congénita (humoral, ce-lular, défi cit de complemento, desórdenes fago-cíticos).

Cardiopatías, especialmente cianógenas.Enfermedad pulmonar crónica, (incluyendo

asma y terapia crónica con esteroides).Fístulas de LCR traumáticas o adquiridas.Insufi ciencia renal, incluyendo síndrome

nefrótico.Terapia con medicamentos inmunosupreso-

res o radioterapia.Diabetes mellitus.Implantes cocleares.

▚riEsgo modErado (tasa dE ataQuE > 20 casos /100.000 pErsonas aÑo)

Todos los niños de 24 meses a 35 meses de edad.

Niños entre 36 y 59 meses asistiendo a guar-derias.

Niños entre 36 y 59 meses descendientes de Nativos americanos o de Alaska.

Otros factores importantes, y a los que está expuesto un segmento importante de la pobla-ción:

Antecedente de otitis media a repetición.Tener hermanos menores de 7 años.Pobreza extrema.Hacinamiento.Tabaquismo en el hogar.Timpanostomía.Uso reciente de antibióticos.La enfermedad invasiva por neumococo afec-

ta principalmente a los grupos en edades extre-mas de la vida, como se observa en la tabla 12-1. Tanto la prevalencia como la mortalidad son más importantes en los niños menores de dos años y entre los adultos mayores de 50 años.

Vacunación

En 1978 se autorizó en EUA una vacuna neumocócica de 14 polisacáridos la cual fue sustituida en 1983 por otra de 23 polisacáridos (23 PS) considerados responsables de 90% de los casos de las infecciones neumocócicas en la mayoría de los países. Contiene los siguien-tes serotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Por inmunidad cruzada cubre un espectro de 27 serotipos, por lo que protege contra 92% de las formas invasivas.

Esta vacuna fue aprobada por la FDA en 1992 y se sigue usando para adultos y niños mayores de 2 años de edad. Desafortunada-mente en los niños menores de dos años la respuesta es pobre, debido a que estos antí-genos polisacáridos inducen una inmunidad timo independiente (mediada por linfocitos B) con una respuesta tanto temprana como tardía muy leve, además la revacunación con una segunda dosis de vacuna no produce una respuesta de memoria, ni logra intensifi car la producción de anticuerpos ante dosis poste-riores en niños de esta edad. La falta de pro-tección y la respuesta es la principal limitante de esta vacuna para su aplicación en menores de dos años. Por otro lado, estudios de Dagan y col. no encontraron efectos de esta vacuna sobre la otitis media en niños. El mismo grupo encontró, también, que la vacunación en niños

Tabla 12-1Enfermedad invasiva por neumococo, prevalencia y

mortalidad. CDC, 2000

Edad (años) Prevalencia* Mortalidad*

<1 147,4 3,38

1-2 164,3 3,05

2-4 30,5 0,51

5-17 4,0 0,14

18-34 6,3 0,24

35-49 17,3 2,0

50-64 24,9 3,35

>65 58,2 10,8

TOTAL 22,4 2,41

*por 100,000 habitantes.

Vacuna contra el neumococo 141

de 12 a 18 meses de edad no tuvo efecto en el estado de portador de serotipos de la vacuna y no evita la diseminación de cepas resistentes de persona a persona.

Ancianos inmunocompetentes, personas con enfermedades cardiacas o pulmonares, pacientes con hemoglobinopatías, diabéticos y alcohólicos responden bien a la vacuna.

Las personas portadoras del VIH presentan respuestas disminuidas en comparación con personas no infectadas, la respuesta vacunal tiene mucha relación con el nivel de CD4 sien-do muy baja cuando el conteo es inferior a 200 mm3.

Personas con linfoma tipo Hodgkin y sín-drome nefrótico presentan respuesta adecuada a la vacuna cuando ésta se administra al menos 15 días antes del inicio de la terapia inmunosu-presora, por lo que se recomienda la vacuna-ción tan pronto se efectúe el diagnóstico.

Personas con linfoma no-Hodgkin, leucemia crónica, síndrome nefrótico corticodependiente o corticorresistente, con trasplante de medula ósea u órganos sólidos, en general, presentan baja respuesta a la vacuna.

El Comité Asesor de Prácticas de Inmuniza-ción de los EUA (ACIP), resume la recomenda-ción de la vacuna de 23 serotipos (23 PS) de la siguiente forma:

Mayores de 65 años.Inmunocompetentes desde los dos años con riesgo de enfermedad o muerte por patolo-gías crónicas (asplenia funcional o anató-mica, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, infección por el VIH, trasplante, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, otros cánceres y tratamiento inmunosupresor).Personas a partir de los dos años con asple-nia funcional o anatómica.Personas a partir de los 2 años viviendo en un medio ambiente con alto riesgo de en-fermedad.Inmunocomprometidos mayores de dos años. En pacientes con esplenectomías progra-

madas, así como en trasplantes o en pacientes que deban recibir terapia inmunodepresora se deben vacunar en el curso de las 2 a 3 sema-nas previas a la cirugía, ya que la respuesta de anticuerpos se presenta a partir de los 14 días posvacunacion. Se aplica por vía intramuscu-lar, en el brazo (deltoides). Múltiples estudios han comprobado que se puede aplicar simultá-neamente, en sitios diferentes, con las otras va-

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cunas comprendidas en el calendario vacunal, con buena respuesta inmunogénica.

Esta vacuna no ha sido evaluada en emba-razadas, por lo tanto no se recomienda su aplicación.

▚contraindicacionEs y prEcaucionEs

Infección aguda.Anafilaxia a dosis previa.La administración intradérmica puede oca-

sionar intensas reacciones locales, se prefiere la vía intramuscular.

En pacientes programados para terapia in-munosupresora, aplicar la vacuna en caso de ser necesaria, dos semanas antes o se diferirla hasta tres o cuatro meses de la terapia mencionada.

Menores de 2 años.Mujeres gestantes.En pacientes que requieran administración

prolongada de penicilina con fines profilácti-cos, como es el caso de los esplenectomizados, no interrumpir su aplicación a pesar de la va-cunación.

En casos de esplenectomía programada ad-ministrar la vacuna dos semanas antes del pro-cedimiento quirúrgico.

▚intErrEaccionEs

No se han descrito. Se puede administrar en forma simultánea con la vacuna antigripal.

Revacunación

Como norma general la revacunación está contraindicada, salvo en casos individualizados (pacientes con riesgo muy alto de enfermedad neumocócica grave). En estos casos la revacu-nación no se deberá realizar en un plazo inferior a tres años de la dosis previa. No está indicado en enfermedad crónica cardíaca o pulmonar, hepática, diabetes mellitus, alcoholismo o fís-tula de líquido céfalo raquídeo.

En niños menores de 10 años de edad realizar la revacunación, pasados los tres años de la pri-mera, y luego de cinco años, en niños mayores de 10 años de edad. En personas de 65 años o más, revacunar luego de cinco años de la primera dosis, si ésta fue recibida siendo menor de esa edad.

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Vacunas en Pediatría142

Reacciones adversas

La vacuna es bien tolerada y las reacciones adversas relacionadas con su uso son excepcio-nales. Pueden producirse reacciones leves del tipo de eritema y dolor en la zona de adminis-tración en las 48 horas subsiguientes a su uso hasta en 30% de los casos. Las reacciones se presentan por 1 a 3 días y en general se toleran bien. Son más comunes con el uso subcutáneo, en adultos jóvenes o de mediana edad y en per-sonas con títulos altos de anticuerpos contra el neumococo. Otras reacciones de tipo general como fiebre, cefaleas, exantemas, mialgias, ar-tralgias, trombocitopenia y adenitis representan menos de 1% de los casos. La anafilaxia es ex-tremadamente rara.

Vacunas conjugadas. El hecho de que las vacunas de 23 polisacáridos sean poco eficaces en los niños menores de dos años ha hecho que las investigaciones se dirijan hacia la obtención de un aumento de su inmunogenicidad mediante la conjugación con una proteína transportadora, consiguiendo así una respuesta dependiente del timo con producción de células T colaborado-ras y células B que confieren memoria inmu-nológica. Con las vacunas conjugadas existe una inducción de la síntesis de IgG e IgM, en contraste con una inducción única de IgM, en el caso de la vacuna de polisacáridos. La con-jugación puede realizarse con diversos tipos de proteína transportadora: toxoide tetánico, toxoide diftérico, una mutante no tóxica de la toxina diftérica (CRM197) y una proteína de la membrana externa del meningococo. Las inves-tigaciones más recientes son las realizadas con una vacuna Heptavalente (serotipos 4, 6B, 9, 14, 18C, 19F, 23F) conjugada con una proteína diftérica CRM197, Laboratorios Wyeth, con un esquema de tres dosis (2, 4 y 6 meses de edad y un refuerzo a los 12 o 15 meses de edad)

El grupo Kaiser realizó un estudio doble ciego en 23 centros médicos en California del Norte. Los lactantes sanos fueron distribuidos aleatoriamente 1:1 para recibir la vacuna con-jugada Heptavalente o la vacuna conjugada an-timeningococo tipo C a los 2, 4, 6 y 12 a 15 meses de edad.

Participaron en el estudio 37.868 niños; 18.927 recibieron la vacuna antineumocócica y 18.941 la vacuna antimeningocócica. En el grupo que recibió la vacuna antineumocócica, se observó una respuesta inmunológica sustan-

cial a los polisacáridos de los 7 serotipos de la vacuna. La magnitud de esta respuesta fue va-riable según el serotipo; más de 95% de los su-jetos que recibieron la vacuna antinemocócica desarrollaron niveles de anticuerpos > 0,15 mg/ml después de la tercera dosis, respuesta que no se alcanzó con más de 95% en el grupo control (vacuna antimeningocócica).

Eficacia

La eficacia de la vacuna heptavalente fue de 97,4%. Hubo 40 casos de enfermedad neumo-cócica invasiva, por serotipos de la vacuna en niños con esquema completo 39 de ellos en el grupo control.

Hubo nueve casos de enfermedad invasiva por serotipos no contenidos en la vacuna, 6 en el grupo control y 3 en el grupo con vacuna an-tineumocócica. El impacto global de la vacu-nación incluyendo los serotipos no vacunales, fue la disminución de la enfermedad invasiva en 89,1% de los pacientes.

Otitis Media

En el análisis de los episodios de otitis que ocurrieron en la población durante el período de estudio, la vacuna tuvo una efectividad de 7%. En cuanto a las otitis frecuentes, la vacuna redujo entre 9% y 22,8% la frecuencia de los episodios. En los niños vacunados, la coloca-ción de tubos de timpanostomía descendió en 20% comparado con el grupo control.

Neumonía

En comparación con los testigos, los vacu-nados con preparado neumocócico tuvieron una disminución de 11% (intervalo de confianza de 95%, 1 a 21) en la frecuencia de neumonía diagnosticada clínicamente; disminución de 35% (intervalo de confianza de 95%, 6 a 56) en el número de casos de neumonía confirmada por estudios radiográficos, y una disminución de 63% (intervalo de confianza de 95%, 11 a 84) en la frecuencia de neumonía con consoli-dación observadas en las radiografías. De este modo, los datos preliminares sugieren que esta vacuna es eficaz para evitar la enfermedad in-vasora por neumococos y es posible que tenga trascendencia notable en la incidencia de otitis media aguda y neumonía causada por serotipos

Vacuna contra el neumococo 143

presentes en la vacuna. Similares resultados han sido encontrados por otros investigadores (Es-tola y col., Santosham y col.).

Estado de portador

Con respecto al estado de portador se en-contró una reducción de los serotipos vacuna-les en los pacientes que recibieron la vacuna Heptavalente y colonización por serotipos no vacunales no resistentes. En el estudio no se evidenció mayor riesgo de enfermedad causada por serotipos no vacunales.

El control de la seguridad de las dos vacunas usadas en el trabajo no evidenció efectos adver-sos asociados con la vacunación y los efectos locales o sistémicos observados fueron en su mayoría de carácter leve y autolimitados.

Diversos estudios han encontrado resultados similares a los del grupo Kaiser (Mbelle y col, Dagan y col, Eskola y col, Santosham y col).

En febrero 17 del año 2000 la FDA aprobó la vacuna Heptavalente para ser utilizada en pediatría con las siguientes recomendaciones:

La vacuna Heptavalente (PCV7) es reco-mendada para ser administrada en forma rutinaria a todos los niños menores de dos años de edad iniciando el esquema a los dos meses (2, 4, 6 y 12 a 15 meses).Cada dosis de 0,5 ml debe ser administrada vía intramuscular.La dosis inicial debe ser administrada des-pués de las seis semanas de vida.Los recién nacidos de muy bajo peso (<1500 g) deben ser vacunados a la edad cronológi-ca de 8 semanas independiente de su edad gestacional.Todas las dosis de PCV7 pueden ser admi-nistradas conjuntamente con las vacunas recomendadas según la edad, usando jerin-gas independientes y aplicándolas en sitios diferentes.

▚rEcomEndacionEs para la VacunaciÓn En niÑos dE 24 a 59 mEsEs dE Edad

La vacuna PCV7 es recomendada para todos los niños con edades entre 24 y 59 meses, quienes estén en alto riesgo o en entidades que se presume sean de alto riesgo de padecer in-fecciones invasivas por neumococo.

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Alto Riesgo por Enfermedad InvasivaDrepanocitosis, asplenia funcional o anatómicaInfección por el VIH.

Entidades que se presumen de alto riesgoInmunodefi ciencias congénitas (celular, humoral, defi ciencia de complemento, desórdenes de fagocitosis).Cardiopatías, enfermedad cardiaca crónica.Enfermedad pulmonar crónica (inclu-yendo asma tratada con esteroides).Fístulas de líquido cefalorraquídeo.Insufi ciencia renal crónica.Enfermedades asociadas con terapia in-munosupresora (neoplasmas, leucemias, linfomas y trasplante de órgano sólido).Diabetes Mellitus.

Niños de 24 a 59 meses de edad con Riesgo Moderado de Adquirir la Enfermedad Invasiva

Todos los niños de 24 a 35 meses de edad.Niños de 36 a 59 meses asistiendo a guar-derías.Niños de 36 a 59 meses nativos de Alaska, de América o descendientes de afroamericanos.

▚inmuniZaciÓn dE niÑos dE 24 a 59 mEsEs dE Edad con riEsgo modErado dE adQuirir la EnfErmEdad inVasiVa

Además del grupo señalado, los niños en malas condiciones socioeconómicas, que viven en hacinamiento, expuestos al humo de ciga-

�1.

2.�

1.

2.3.

4.5.6.

7.

1.2.

3.

Esquema Recomendado en Vacunación con PCV7

Edad de la primera dosis

Serie Primaria Refuerzo

2-6 meses 3 dosis 6 a 8 semanas deintervalo

1 dosis a los 12 a 15 meses de edad

7-11 meses 2 dosis 6 a 8 semanas deintervalo

1 dosis a los 12 a 15 meses de edad

12-23 meses 2 dosis 6 a 8 semanas deintervalo

> 24 meses 1 dosis

Vacunas en Pediatría144

rrillo o que presenten cuadros de otitis media a repetición, se consideran con riesgo moderado de adquirir la infección invasiva.

En el momento los datos son insufi cientes para recomendar la vacunación rutinaria en este grupo de niños, sin embargo el ACIP (Advisory Committe on Inmunization Practices) (MMWR Vol 49 octubre 6 de 2000) recomienda a las autoridades de salud considerar la vacunación para todos los niños con edades entre 24 y 59 meses, dando prioridad a los grupos antes ci-tados.

En este grupo la vacuna PCV7 puede ser ad-ministrada, ya que la vacuna conjugada tiene las siguientes ventajas sobre la 23PS: inducción de memoria, lo que resulta en mayor duración de la protección, disminución del estado de por-tador, probablemente efi ctividad contra síndro-mes no invasivos (neumonía y otitis media). La respuesta de anticuerpos es mayor con PCV7 comparada con la 23PS, y la respuesta inmu-

nológica a todos los serotipos puede no presen-tarse después de la administración de la vacuna 23PS hasta después de los 5 años de edad.

Inmunización en Niños Mayores de 5 años

El riesgo de enfermedad invasiva es mucho menor en niños menores de 5 años. No exis-ten datos para recomendar la vacuna en niños sanos mayores de 5 años. Estudios pequeños en niños con drepanocitosis y VIH sugieren que la PCV7 es segura e inmunogénica cuando se aplica, a niños de 13 años; por lo tanto la admi-nistración de una dosis única de PCV7 a niños de cualquier edad, particularmente si están en riesgo de infección severa no está contraindi-cada. Sin embargo, la vacunación con la 23PS en niños de esta edad también es inmunogénica y cualquiera de las 2 vacunas puede ser acepta-ble. Si se usan ambas vacunas es necesario un intervalo entre ellos de ocho semanas.

En conclusión, la vacuna conjugada antineu-mocócica Heptavalente usada en un esquema de cuatro dosis a los 2, 4, 6 meses con refuer-zo en el segundo año de vida, ha demostrado ser segura e inumogénica y altamente efectiva para la protección contra enfermedades invasi-vas causadas por los 7 serotipos de la vacuna. También se ha observado una disminución en los episodios de otitis media, especialmente en los niños con otitis frecuentes y en la inserción de tubos de timpanostomía, así como el estado de portador, lo que disminuirá la posibilidad de transmisión persona a persona, especialmente de cepas resistentes a los antibióticos.

▚Estudios postaproBaciÓn dE la Vacuna HEptaValEntE

Posterior a la aprobación de la vacuna se han reportado múltiples estudios que han com-probado la efi cacia de la vacuna en el control de la enfermedad invasiva especialmente bacterie-mia y meningitis. Uno de los primeros estudios publicados por la red de vigilancia de enferme-dades bacterianas de los Estados Unidos, patro-cinado por la CDC, vigiló durante el periodo de tiempo comprendido entre 1996-2001, la en-fermedad invasiva por S. pneumoniae en siete regiones distantes, con una población aproxi-mada de 16 millones de personas. Al fi nal del es-

Recomendaciones para la Inmunización con PCV7 y 23PS para Niños con Alto Riesgo de Enfermedad Invasiva

Edad Dosis Previa Recomendaciones

<23 meses Ninguna PCV7 como en la tabla 13-1.

24-59 meses

4 dosis de PCV7

1 dosis de 23PS a los 24 meses, con intervalo de al menos 8 semanas después de la última dosis de PCV7

24-59 meses

1 – 3 dosis de PCV7

1 dosis de PCV71 dosis de 23PS, 6 a 8 se-manas después de la últi-ma dosis de PCV7. 1 dosis de 23PS, 3 a 5 años después de la prime-ra dosis de 23PS.

24-59 meses

1 dosis de 23 PS

2 dosis de PCV7, intervalo de 6 a 8 semanas, iniciando 6 a 8 semanas después de la última dosis de 23PS. 1 dosis de 23PS cinco años después de la prime-ra dosis de 23PS.

24-59 meses

Ninguna 2 dosis de PCV7 intervalo de 6 a 8 semanas. 1 dosis de 23PS 6 a 8 se-manas después de la última dosis de PCV7. 1 dosis de 23PS 3-5 años después de la primera dosis de 23PS.

Vacuna contra el neumococo 145

tudio de vigilancia epidemiológica se reportó que la incidencia de enfermedad invasiva en los menores de cinco años disminuyó en un 59%, posterior al inicio de la vacunación rutinaria en su área de seguimiento.

El grupo Kaiser de California, también ha efectuado estudios de vigilancia epidemiológi-ca, en su área de influencia, posterior a la imple-mentación rutinaria de la vacuna Heptavalente en la población infantil, reportando una dismi-nución significativa de la enfermedad invasiva por S. pneumoniae, comprobada por laborato-rio, de 5 casos/100.000 niños año en el perio-do posvacunación (2000-2005) vs. 50 casos/ 100.000 niños año en el periodo prevacunación (1996-2000). Dicho estudio epidemiológico no reportó un incremento significativo de enferme-dad invasiva por serotipos no vacunales.

Carstair y col, en un estudio de vigilancia de enfermedad invasiva en niños febriles menores de tres años, evaluados en el servicio de urgen-cias en el Hospital Naval de San Diego Califor-nia, con esquema de vacunación completa con la vacuna heptavalente, comparados con niños sin vacuna, encontró una incidencia de cultivos positivos de 2,4% en el grupo no vacunado vs 0% en el grupo vacunado.

Un aspecto de mucho interés, es la compro-bación del efecto de rebaño que se logra en los contactos no vacunados de niños que han reci-bido su esquema de vacunación. En adultos de 20 a 39 años, la enfermedad invasiva por los serotipos vacunales, disminuyó 40% después de la implementación rutinaria de la vacuna, comparada con cambios insignificantes en la enfermedad causada por serotipos no vacuna-les. Un beneficio menos dramático (disminu-ción de 14%) se reportó en adultos de 40 a 64 años de edad.

Con la implementación de esta vacuna han desaparecido las diferencias prevacunales. La incidencia de la enfermedad neumocócica, en la era prevacunal fue 3,30 veces mayor en los niños negros comparada con niños blancos de la misma edad (< de 2 años). Posterior a la apli-cación de la vacuna la tasa de la enfermedad in-vasiva en los niños de raza negra ha disminuido marcadamente, reportándose una disminución de 92% de los casos de bacteriemia y meningi-tis, similar a la protección encontrada en niños blancos.

La vacuna conjugada también confiere pro-tección contra enfermedad invasiva en niños

VIH positivos. Estos estudios son de capital importancia porque reportes previos han falla-do en mostrar protección con la vacuna de 23 polisacáridos en adultos infectados con el virus de la Inmunodeficiencia adquirida. Klugman y col emplearon una vacuna conjugada de 9 se-rotipos en más de 39.000 niños en Soweto, Sur África, (tres dosis a las 6, 10 y 14 semanas de edad) determinaron su eficacia comparando la incidencia de la enfermedad con la observada en el grupo control inmunizado con la vacuna contra el Hib. En el subgrupo de infantes VIH positivos la protección contra la enfermedad causada por todos los serotipos fue 53%, con una eficacia de 65% contra infecciones causa-das por los serotipos vacunales. Las cifras de protección alcanzadas son menores a las repor-tadas en infantes sanos, pero muy superiores comparadas con el grupo control (P<.006).

Durante el tiempo de utilización de la vacu-na heptavalente se ha detectado un aumento de los serotipos no incluidos en la vacuna (reem-plazamiento de serotipos) pero el impacto de este incremento es mínimo cuando se compara con la importante reducción de la enfermedad invasora por serotipos vacunales. El fenómeno del reemplazamiento de serotipos requiere una estrecha vigilancia epidemiológica, por el mo-mento los resultados globales de la vacuna son beneficiosos para la población general.

Neumonía. Valorar la eficacia de la vacuna conjugada para prevenir neumonía neumocóci-ca en la población infantil no es fácil, debido a que no siempre se logra la identificación del agente etiológico de la patología. Investigadores del grupo Kaiser de California reportan que en niños que han completado el esquema de vacu-nación contra el neumococo, la incidencia de neumonía fue reducida en 20,5% (8,7 casos por 1.000 personas año vs. 11 casos por 1.000 per-sonas año en el grupo control). Los beneficios de la vacuna fueron estadísticamente significa-tivos solamente en infantes cuya neumonía ocu-rrió antes del segundo cumpleaños. Estudios publicados por Grijalva y col reportaron efecto protector contra la neumonía confirmada radio-lógicamente; sin embargo, la protección ha sido menos precisa contra los casos de neumonía sólo diagnosticados clínicamente. El estudio de estos investigadores no logró detectar dismi-nución de los casos de neumonía ambulatoria. Estudios del mismo grupo de Grijalva analiza-

Vacunas en Pediatría146

ron las cifras de pacientes hospitalizados con diagnóstico de neumonía comparando los años 2001- 2004 vs. 1997-1999, encontrando al final de 2004 una disminución de las tasas de hospi-talización por esta patología de 39% en niños menores de 2 años, lo que confirma una protec-ción de la vacuna contra los casos de neumonía grave que requieran hospitalización.

Otitis. Durante el desarrollo de los estudios fase III se encontró que la vacuna heptavalente demostró su impacto en la otitis media aguda (OMA); en un ensayo clínico realizado, la va-cuna redujo los casos de serotipos de vacunas de la OMA en un 57% (95% CI: 44-67), casos de OMA por neumococo con cultivo positivo en un 34% (95% CI: 21-45) y todos los casos de OMA en un 6% (95% CI: -4-16). El seguimiento a largo plazo de este grupo comprobó una eficacia vacunal en prevenir la otitis media recurrente en cifras que variaban entre 10% y 50%, evitando la necesidad de los tubos de timpanostomía

Estudios posteriores han encontrado resul-tados contradictorios. Reportes de Block y col comparan el aislamiento de bacterias de líquido del oído medio de niños entre 7 y 24 meses de edad con otitis media aguda o con otitis media a repetición antes de la introducción de la vacuna heptavalente con el de niños en la fase posvacu-nal que habían recibido el esquema completo de vacunación. Se define otitis a repetición aquella que se había presentado más de tres veces en los últimos seis meses o más de cuatro veces en el último año. En el grupo vacunado se encontró una reducción en el aislamiento de cualquier bacteria de 49%, reducción del aislamiento de S. pneumoniae de 66% y de H. influenzae no tipifi-cable de 30%. Cuando se valoró solamente otitis a repetición el impacto de la vacuna contra el S. pneumoniae fue de 34%.

En el estudio prospectivo de 9 años de Casey y Pichichero realizado en niños con OMA per-sistente o con fallo en el tratamiento antibióti-co, se evidenció que tras la introducción de la vacuna heptavalente había una disminución en el aislamiento del S. pneumoniae de 42%. Igualmente se evidenció un impacto positivo en la disminución de las visitas al consultorio al comparar la época prevacunal (1995-1997) con el periodo posvacunal (2001-2003), con una dis-minución de 24% en el número de consultas por OMA persistente o por OMA con fracaso tera-péutico. La conclusión actual es que la vacuna

heptavalente produce una importante reducción de los casos de OMA originados por S. pneumo-niae, especialmente de los casos más severos, de los cuadros a repetición y de los resistentes al tratamiento antibiótico. La disminución se rela-ciona especialmente con los serotipos vacunales (47%), sin embargo existen reportes en la litera-tura de un aumento en los casos de otitis media producida por los serotipos no vacunales (+23%) y por el H. influenzae no tipificable (35,6%). El dato controversial se presenta en los estudios de Davis y col en Holanda los cuales no encontra-ron una reducción estadísticamente significativa en los pacientes vacunados con respecto a la pre-sentación de otitis media recurrente.

Eficacia sobre portadores nasofaríngeos y reemplazo de serotipos

Existe en la literatura suficiente evidencia de la disminución de los portadores nasofarín-geos de los serotipos incluidos en la vacuna. Usualmente estos serotipos son los responsa-bles de la resistencia a los antibióticos y los fracasos terapéuticos, por lo que su control se relaciona con mayores oportunidades de éxito en el manejo con los antibióticos tradiciona-les. Es claro que la vacuna protege contra la adquisición del estado de portador, pero no disminuye la duración.

Reportes recientes alertan sobre la sustitu-ción de serotipos vacunales por serotipos no vacunales, con el peligro latente de la presen-cia de infecciones invasivas por serotipos no incluidos en la vacuna, es decir para los que no existe protección. Skola reporta un incremento de 33% de los casos de otitis media produci-da por serotipos no vacunales, sin embargo, el estudio Kaiser permanente no logra reportar un aumento de la enfermedad invasiva por seroti-pos no vacunales en estudios postaprobación de la vacuna. La comunidad médica debe estar alerta sobre el significado clínico que podría tener el reemplazo de serotipos y la posibilidad de enfermedad invasiva. Hasta el momento este significado clínico no está claro, pero estudios de vigilancia epidemiológica se deben mantener para que informen sobre esta posibilidad.

Posición de la OMS. En marzo de 2007 la Organización Mundial de la Salud, en el regis-tro epidemiológico semanal, publicó su posición

Vacuna contra el neumococo 147

sobre la vacuna conjugada. Después de un plan-teamiento epidemiológico la OMS enfatizó la necesidad de la introducción de la vacuna, es-pecialmente en áreas geográficas, donde se con-juguen factores de riesgo para la población in-fantil de infecciones invasivas por este germen (VIH- SIDA, desnutrición, hacinamiento, etc.) recomendó igualmente la realización de estu-dios epidemiológicos, no sólo para evaluar la se-guridad y eficacia de la vacuna, sino para vigilar la posibilidad del recambio de serotipos como productores de enfermedad invasiva. Hasta el momento este recambio no ha marcado un pro-blema importante de salud pública y su aumento es pequeño comparado con los beneficios que ha demostrado la vacunación.

▚Vacunas En dEsarrollo

GSK Biológicos ha producido una vacuna antineumocócica conjugada 10 Valente que uti-liza la proteína D (PD) como transportadora (10 Pn-PD vaccine) y contiene tres serotipos adicio-nales a los de Prevenar® (serotipos 1, 5 y 7F).

La proteína D es una lipoproteína de la super-ficie celular de 42 KD que se conserva óptima-mente entre cepas capsuladas y no capsuladas de H. influenzae y que ha demostrado incrementar la depuración del H. influenzae en el modelo de OMA en Chinchillas.

Prymula y col en la República Checa, efec-tuaron un estudio en 4968 niños inmunizados con la vacuna 11 valente antineumococica (Estudio POET) para evaluar su efectividad en la preven-ción de OMA. Los niños fueron randomizados a

recibir la vacuna neumocócica conjugada o la va-cuna contra Hepatitis A a los 3, 4, 5 y 15 meses de edad y fueron seguidos hasta los 2 años de edad. En este estudio se encontró 333 (n=2455) episo-dios de OMA en el grupo que recibió la vacuna conjugada vs 499 (n=2452) en el grupo que re-cibió la vacuna de Hepatitis A, observándose una reducción del 33.6% (95% IC 20.8-44.3).

El estudio reportó una disminución de los casos de OMA causado por los serotipos de neu-mococos incluidos en la vacuna del 52.6% (35-65.5) para el primer episodio y del del 57.6% (41.4-69.3) para cualquier episodio.

Un dato de especial importancia consistió en la reducción de episodios de OMA por H. in-fluenzae no tipificable 35.3% (1.8-57.4), lo que le ofrece un panorama de especial interés en la pre-vención de casos de la enfermedad causada por este gérmen.

La falta de una eficacia de protección para OMA causada por el serotipo 3, junto con otros datos, que mostraban una respuesta de anticuer-pos al serotipo 3 defectuosa con la dosis de re-fuerzo de 11Pn-PD en el segundo año de vida, llevo a la compañía a decidir retirar de la formu-lación final el serotipo 3 para obtener la vacuna antineumocócica conjugada 10 valente 10 Pn – PD- DiT.

En la actualidad un estudio fase III con 24000 niños se esta desarrollando en tres países de Amé-rica Latina para demostrar la eficacia de esta nueva vacuna en la prevención de la Neumonía Adquirida en la Comunidad y la Otitis Media Confirmada clínicamente en lactantes sanos a partir del segundo mes de vida

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