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Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado en Química Médica Diseño de Fármacos. Tema 1 Ana Ramos
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Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEUDoctorado en Química Médica
Diseño de Fármacos. Tema 1
Ana Ramos
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
BASF AGProfessor of Pharm ChemUniversity of Heidelberg
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Objetivo de las Relaciones Estructura-Actividad (REA):Identificar qué grupos funcionales son importantes para la unión al receptor y/o para la actividad
Farmacóforo:El grupo farmacóforo es el fragmento estructural mínimo necesario para que el fármaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que interacciona con la diana farmacológica y que, por tanto, explica la acción biológica a nivel molecular
Farmacóforo 3D:Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la interacción fármaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que coloca esos grupos en esas posiciones.Así, el farmacóforo 3D para el sitio de unión de un determinado receptor debería ser común a todos los ligandos que se unen a él
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Cabeza hidrofóba
Aceptor de enlace de hidrógeno
N
N
O
Cl Cl
N
O
Grupohidrófobo
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Diseño racional basado en el ligandoFARMACÓFORO
Relación Estructura-Actividad
Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 2ª Ed., 2001
USP-CEU
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Establecimiento de la Relación Estructura-Actividad (MC1.pdf)
Enlaces de Hidrógeno
Hidroxilos
Carbonilos
Amidas
Aminas 1ª, 2ª y 3ª
Nitrógenos aromáticos
Ácidos carboxílicos
Éteres
Nitrilos
Interacciones iónicas
Aminas y ácidos carboxílicos
Interacciones hidrofóbicas
Anillos y cadenas
Tamaño de los bolsillos hidrofóbicos
Polaridad de los bolsillos hidrofóbicos
Geometría de los ligandos
Enlace de hidrógeno
O
NH
H
O
O
Aceptor débil
H3CO
CH3O
CH3O
Buen aceptor Aceptor débil No aceptor
No aceptor
O
O-
NH H
Aceptor débil
N
O
Aceptor débil
N
N N
N
O
NH
H
H
H
N
N
N
N
H
H
dador
dador
aceptor
aceptor
Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Halogen Bonding. A Novel Interaction for Rational Drug Design?J. Med. Chem., 2009, 52 (9), pp 2854–2862
Enlace de Halógeno: un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
Cation-π Interactions in Structural Biology.One cation-π interaction for every 77 amino acids.Arginine preferred over lysine.Over 25% of all tryptophans involvedin a cation-π interactionJ. P. Gallivan and D. A. Dougherty, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 9459-9464.
Cation-π Contributions to Protein-Ligand/Drug-Receptor InteractionsMultidrug resistance protein and related transporters(MDR/Pglycoprotein)Antibody hypervariable regionsFactor XA (coagulation factor; serine protease)Alkylamine dehydrogenasesCationic polyene cyclization of terpene/steroid biosynthesisGlutamate receptorsSH2 domains - bind phosphotyrosinemRNA cap recognition (7-Me-G)S-Adenosylmethionine (SAM, Ado-Met) reactionsG protein-coupled receptors for ACh, dopamine, epinephrine.Cys-loop receptors binding ACh, serotonin, and GABA
Cabeza hidrofóba
Aceptor de enlace de hidrógeno
N
N
O
Cl Cl
N
O
Grupohidrófobo
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
Diseño racional basado en el ligandoFARMACÓFORO
Hydrophobic head
H-Bond acceptor
OCl
Cl
HNSO
O
NHO
Cl
database miningof Maybridge
Hit from data base mining
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
OHN
NH
R
O
O
X
X
O
HN
NH
O
X
X
R
Initial Targets
New designedcompounds
IC50 = 750 nMSelectivo frente a HSD1 y HSD2
OHNCl
Cl
N
O
OHNCl
Cl
N
O
Ph
OHN
Cl
N
O
OHN
Cl
N
O
Ph
OHN
Cl
N
O
STX1616 83% @ 10 µM STX1623 64% @ 10 µM STX1629 89% @ 10 µM STX1630 67% @ 10 µM STX1631 43% @ 10 µM
OHN
O
N
O
Cl
Cl OHN
O
N
O
Cl
Cl Ph OHN
O
N
OCF3
OHN
O
N
OCF3
Ph OHN
O
N
O
Cl
Cl
OHN
O
N
O
Cl
Cl
Ph
OHN
O
N
OCl
OHN
O
N
OCl
Ph
STX1604 31% @ 10 µM STX1605 27% @ 10 µM STX1606 51% @ 10 µM
STX1607 38% @ 10 µM STX1614 66% @ 10 µM STX1613 45% @ 10 µM
STX1617 32% @ 10 µM
STX1615 14% @ 10 µM
Evaluación Biológica
•Ensayo radiométrico para la determinación de la actividad inhibitoria, usando una línea celular293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17β-HSD3 humana
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
O
Cl
HN
NO
O
Cl
HN
NO
Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265
O
Cl
HN
NO
STX2171
Prueba de conceptoEfecto de STX2171 a 500 nM sobre el crecimiento de células LNCaP[HSD·3] estimulado por Androstendiona
Ensayos in vivo:STX2171 (25 mg/(kg día) inhibe en 81% el crecimiento estimulado por Androstendiona (100 µg/día) en tumores LNCaPwt xenoimplantados en ratones castrados MF-1
Actividad inhibitoria en 293-EBNA[HSD3]IC50 = 208 nM
Inactivo frente a 17β-HSD1 y 17β-HSD2
Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265
