REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA

DIVISION DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS

TRABAJO DE GRADO

“EFECTOS DE LOS ANTICALCINEURINICOS SOBRE LA IMPEDANCIA VASCULAR ARTERIAL EN INJERTOS RENALES DURANTE EL PERIODO POSTRASPLANTE TEMPRANO: TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA A” Presentado ante el Consejo Técnico de la División de Estudios para Graduados de la Facultad de Medicina de La Universidad del Zulia en Maracaibo, Venezuela, para optar al título de DOCTOR EN CIENCIAS MÉDICAS

Autor

Marieva de Jesús Tovar Aranguren C.I. V- 10.416.856 Médico Radiólogo

Tutor Académico:

Tutor Metodológico:

Dr. Octavio J. Salgado C.I. V-13.823.096 Profesor Titular

Facultad de Medicina-LUZ

Dr. Maribel Chávez C.I. V- 7.606.949 Profesor Titular

Facultad de Medicina-LUZ

Maracaibo, Mayo 2012

Dedicatoria

A mis padres con todo mi amor por darme la feliz vida

A mis hermanos por estar siempre allí

Al Dr. Salgado que con su empuje y gran apoyo logre realizar este sueño

AGRADECIMIENTOS

A mis padres y hermanos que siempre han

creído en mí, por su comprensión y estímulo

constante, además de su apoyo incondicional a

lo largo de mis estudios.

A mi Madre Ismary por haberme enseñado el

camino de la rectitud, por ser mi guía en cada

paso que doy y por haberme inundado siempre

con su amor.

Al Doctor Octavio Salgado, quien me brindo su

valiosa y desinteresada orientación, apoyo

incondicional, pilar fundamental para alcanzar

esta meta.

A mis compañeras de trabajo Angela y Elizabeth

porque siempre han estado allí, les doy mis más

profundas gracias.

A Lisbeth por enriquecerme espiritualmente,

además de colaborar y ayudarme en la

realización de este trabajo.

A mis amigas Anmy, Blanca, Carmen y Nora,

que con su empuje y estimulo logre realizar este

proyecto.

INDICE GENERAL

Página

RESUMEN 5

ABSTRACT 6

INTRODUCCION 10

MATERIAL Y METODOS 14

RESULTADOS 17

TABLAS 19

FIGURAS 27

DISCUSION 34

CONCLUSIONES 39

BIBLIOGRAFIA 40

Tovar Aranguren, Marieva de Jesus “EFECTOS DE LOS ANTICALCINEURINICOS SOBRE LA IMPEDANCIA VASCULAR ARTERIAL EN INJERTOS RENALES DURANTE EL PERIODO POSTRASPLANTE TEMPRANO: TACROLIMUS VERSUS CICLOSPORINA A” trabajo de Investigación para optar al título de Doctor en ciencias Medica, Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. División de Estudios para Graduados. Maracaibo, Venezuela, Mayo 2012. 45p

RESUMEN

El trasplante renal es el tratamiento de elección para la enfermedad renal terminal. Los anticalcineurínicos como ciclosporina (CyA) y tacrólimus (TCR) han sido en la última dos décadas parte esencial del regímenes de triple terapia inmunosupresora. Si bien han demostrado ser altamente eficaces y haber contribuido a mejorar la supervivencia del trasplante y a la reducción de la incidencia de rechazo agudo, los anticalcineurínicos pueden también causar nefrotoxicidad aguda y crónica con pérdida irreversible de la función de injerto. La toxicidad por anticalcineurínicos es hoy por hoy la principal causa de la nefropatía crónica del injerto. Se cree que la vasoconstricción inducida por estos agentes podría jugar un rol fundamental. En investigaciones previas, el grupo de estudio de FK 506 mostró que la sobrevida del injerto con tacrólimus era superior que con ciclosporina. En el presente estudio se evalúa y compara el grado de vasoconstricción renal inducido por ciclosporina y tacrólimus por medio de la cuantificación de los índices de impedancia y se determinó la sobrevida actuarial de injertos con uno u otro tratamiento. Para ello se revisaron y analizaron los registros de ultrasonido y las historias clínicas de pacientes transplantados renales en forma consecutiva entre enero 2003 y julio 2011, ya sea de donador vivo o cadavérico, en el Hospital Universitario de Maracaibo. Se recolectaron, además de los datos clínicos y demográficos de los pacientes, los índices de resistencia (RI) y de pulsatilidad (PI), determinados secuencialmente desde las primeras 24 horas hasta los 14 días postrasplante. Como criterio básico de exclusión se estableció el desarrollo de algún episodio de disfunción en el postrasplante inmediato y temprano. De esta forma se seleccionaron un total de 90 pacientes que habían recibido tacrolimus y 79, con Ciclosporina, Al análisis estadístico, no se encontraron diferencias significativas en los valores de PI o RI entre ambos grupos a lo largo del período de postransplante. No hubo correlación ni asociaciones entre índices y tiempos de isquemia fría, solución de preservación, tiempo de revascularización, tipo de donantes, sexo o edad de los donantes y receptores. Sí se observó una mejor curva de sobrevida de los injertos que recibieron tacrólimus que con ciclosporina, en consonancia con estudios precedentes. Se concluye que no parece haber diferencias en cuanto al grado del impacto de ciclosporina o tacrólimus en el tono de la vasculatura renal intrarrenal que pueda explicar la mejor curva de sobrevida en los injertos con tacrólimus comparada con ciclosporina. Palabras Clave: Trasplante Renal; Impedancia Vascular; Ciclosporina A; Tacrólimus; PI; RI Correo electrónico: marievatovar@yahoo.com

Tovar Aranguren, Marieva de Jesus “EFFECTS OF ANTICALCINEURIN INHIBITOR ON INTRARENAL ARTERIAL IMPEDANCE DURING THE EARLY POST TRANSPLANT PERIOD: TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE A”. Division of Postgraduate Studies, University of Zulia Faculty of Medicine, Maracaibo, Venezuela. Doctoral thesis. May 2012. 45p

ABSTRACT Renal transplantation is the first choice treatment for end-stage renal disease. Calcineurin inhibitors, like cyclosporine and tacrolimus have been during the past 2 decades the mainstay of triple therapy immunosuppressive regimens. Even though those agents have proved highly effective in both reducing the rate of acute rejection episodes and improving overall graft survival, nephrotoxicity induced by them has become presently the main cause of chronic allograft dysfunction. Vasoconstriction caused by calcineurin inhibitors is thought to play a key role in the development of chronic graft damage and failure. Previous investigations by the FK 506 study group have shown that graft survival with TCR was superior than with CyA. In the present work we compare the degree of vasoconstriction of intrarenal arterial graft vasculature in patients on CyA vs TCR using serial immediate and early postransplant Doppler impedance measurements (resistive and pulsatility index, RI and PI respectively) as indicators of intrarenal vasoconstriction. In addition, graft survival curves of each group were determined and compared. Data source for comparisons were transplant history and renal graft ultrasound record of each of the studied patients, all of them had been transplanted at our center, either from cadaver or living-related donor, from January 2003 and july 2011. Statistically, no significant differences were found when comparing age, sex, cold ischemia times, perfusion solution, etc. of patients on CyA vs TCR. However, the graft survival curve of patients receiving TCR was superior than that of those on CyA. It is concluded that renal impedance values of patients treated with either CyA o TCR are not different and that the better graft survival curves of patients receiving TCR is more likely due to other factors. Keywords: Kidney Transplant; Vascular Impedance; Ciclosporinas A; Tacrolimus; PI; RI Correo electrónico: marievatovar@yahoo.com

LISTA DE TABLAS

pp.

TABLA 1 Datos clínicos y demográficos de los pacientes receptores injerto

renal del estudio……………………………………………………………

20

TABLA 2 Datos clínicos de donantes………………………………………………. 21

TABLA 3 Comparación datos clínicos de injertos renales de acuerdo a tipo de

donante………………………….………………………………………….

22

TABLA 4 Comparación de datos clínicos y demográficos de pacientes con

triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Los resultados se

expresan como promedio ± desviación estándar y rango…………….

23

TABLA 5 Comparación de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple

terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus…….…………….……..……..

24

TABLA 6 Comparación de los PI de donantes vivos y cadavéricos

secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs

Tacrólimus………………………………………………………………...

25

TABLA 7 Comparación de los RI de donantes vivos y cadavéricos

secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs

Tacrólimus………………………………………………………………...

26

LISTA DE FIGURAS

pp

FIGURA 1 Determinación del PI y RI………………………………..……………... 28

FIGURA 2 Comparación de los PI secuenciales en pacientes con triple terapia

con Ciclosporina Vs Tacrólimus …………………………………….…

30

FIGURA 3 Comparación de los RI secuenciales en pacientes con triple

terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus …………………………….

30

FIGURA 4 Correlación de los PI con la filtración Glomerular …………………. 31

FIGURA 5 Correlación de los RI con la filtración Glomerular .………………… 31

FIGURA 6 Correlación de los PI con la Creatinina sérica basal..……………… 32

FIGURA 7 Correlación de los RI con la Creatinina sérica basal….…………….. 32

FIGURA 8 Sobrevida actuarial (%) a seis años de primer injerto ………………. 332

INTRODUCCIÓN20

Los anticalcineurínicos (CNI) forman parte de los protocolos de

inmunosupresión de todos los programas de trasplante de órganos por su

comprobada eficacia. Sin embargo, estos fármacos tienen un margen terapéutico

estrecho, es decir, los niveles sanguíneos muy elevados pueden provocar

nefrotoxicidad con todas sus consecuencias y los niveles disminuidos se asocian a

una mayor frecuencia de rechazo10. Si bien los anticalcineurínicos han contribuido

notoriamente a mejorar significativamente las tasas de supervivencia de un año de

injertos renales aproximadamente del 60 % a casi un 80 a un 90 % la sobrevida del

injerto de largo plazo ha permanecido casi sin cambios. Muerte con injerto funcionante

y especialmente la nefropatía crónica de los injerto (CAN) representan las principales

causas de la pérdida final de los injerto renal, resultando en una tasa anual de 3-5%.

La historia natural de la CAN, la principal causa de la pérdida del injerto renal ha sido

objeto de extensa investigación y, de acuerdo con el consenso internacional en la

última reunión de Banff, tendría dos componentes principales; un componente

inmunológico que es predominante en los principios del período postrasplante y la

nefrotoxicidad38.

Evaluar nefrotoxicidad no es muy sencillo. Es fundamental poder determinar la

exposición al anticalcineurínico para lo cual se necesita determinación frecuente de

niveles. Esto en la práctica no es realizable a gran escala. Dado que los

anticalcineurínicos hasta el presente son irremplazables como inmunosupresores en

las primeras fases del trasplante, vale la pena investigar cuál de ellos produce menos

vasoconstricción, el mecanismo inicial para el desarrollo de toxicidad a corto y largo

plazo. La vasoconstricción renal produce en principio un aumento en la impedancia o

resistencia de la vasculatura intrarrenal y esta es susceptible de medirse con técnicas

no invasivas, empleadas desde hace más de dos décadas en el monitoreo del injerto

renal. Tal es el caso de la medición de los denominados “índice de resistencia” (RI) y

el “índice de impedancia” (PI), utilizados para darle una expresión cuantitativa a las

modificaciones de la onda espectral obtenida por ultrasonido Doppler de la insonación

de arterias intrarrenales, al modificarse la resistencia arterial intrarrenal por cualquier

causa que afecte la función del injerto como necrosis tubular aguda, rechazo,

obstrucción urinaria, compresión extrínseca del injerto, etc. El ultrasonido Doppler al

combinarse con el ultrasonido en modo B, que nos provee la imagen en tiempo real

del injerto renal, nos permite además obtener información sobre la causa que

eventualmente nos está modificando la impedancia como algunas patologías que se

asocian con disfunción del injerto. Aunque el ultrasonido tiene un papel clave en el

diagnóstico de algunas complicaciones, el diagnóstico final de muchas de éstas

complicaciones sólo es posible por biopsia renal11,16,25,31.

Buscando evitar el Rechazo Agudo (RA), el Rechazo Crónico (RC) o la

Nefropatía Crónica en pacientes postrasplantado; sabiendo que los factores que

influyen en esta situación son inmunológicos y no inmunológicos, en los últimos años,

se han venido cambiando los fármacos inmunosupresores, tratando de mejorar los

resultados finales de la sobrevida y mejores condiciones del paciente trasplantado.

Los anticalcineurínicos causan nefrotoxicidad aguda por vasoconstricción; y

esta vasoconstricción sostenida aunado a otros factores podría llevar a largo plazo a

toxicidad crónica y pérdida del injerto29.

Existen actualmente en uso 2 anticalcineurínicos: Ciclosporina A (CyA) y

Tacrólimus (TCR). Se ha reportado que el TCR tiene menos nefrotoxicidad que la

CyA ya hay autores que reportan una mejor sobrevida con TCR vs CyA18. Sin

embargo no se ha investigado si existen diferencias en los índices de impedancia

como un indicador del grado de vasoconstricción que cada uno de los fármacos

produce y el impacto que eventualmente tendrían estas diferencias de sobrevida del

injerto a corto y largo plazo.

En trabajos de previos5,11,20,21 se han evidenciado que el doppler color

cuantitativo que la CyA induce una reducción del 43% del flujo renal cortical, siendo

este efecto máximo a la 1-2 horas de la administración de la dosis de CyA

microemulsión, sin inducir modificaciones de los RI y de las velocidades de perfusión

en la arteria renal principal. Todo ello sugiere que su efecto se lleva a cabo en arterias

de mediano y pequeño calibre (interlobares y arcuatas). Por el contrario, la utilización

de TCR no se asocia con modificación de los parámetros del eco-doppler. Sin

embargo, existen referencias en la literatura en las que este efecto hemodinámico de

CyA no se ha constatado. En la práctica clínica, si bien han sido ocasionalmente

referidos aumentos de los RI con el uso de CyA, la mayoría de los autores coinciden

en que los valores del RI oscilan entre 0,66 y 0,74, no siendo distintos a los que

alcanzan los injertos normofuncionantes5,11,20.

El poder eco-Duplex (PDU), o la ecografía Doppler espectral, se ha convertido

en la modalidad de imagen principal para seguimiento de estos pacientes

postoperatorio y así detectar las complicaciones para la ayuda en el manejo

postrasplante renal. La medición de los índices de impedancia tiene por objeto dar un

valor numérico a los cambios observados en el registro espectral. El patrón de flujo

intrarrenal normal es típicamente de baja resistencia vascular o baja impedancia, los

cambios de estos hallazgos nos da información del la evolución de riñón trasplantado.

El tiempo límite de preservación del riñón para trasplante no está claramente

establecido. Aunque se sabe que es posible preservar riñones con éxito durante más

de 50 horas; En la mayoría de los centros de trasplante españoles el límite de

isquemia fría (TIF) es menor de 36 horas. El TIF prolongado favorece el retardo en la

función del injerto, y ambos condicionan un aumento en la incidencia de rechazos y

del tiempo de hospitalización, una peor función renal y una disminución de la

supervivencia renal a largo plazo7,39. El tiempo prolongado de isquemia fría y la

función tardía del injerto son factores asociados al rechazo agudo en pacientes

mexicanos con trasplante renal cadavérico. La terapia de inducción y de sostén son

factores protectores de rechazo agudo34.

En el servicio de nefrología del Hospital Universitario, la utilización del

ultrasonido Doppler a color en el seguimiento de los trasplantado ha sido algo rutinario

desde hace más de 20 años por lo tanto se cuenta con un archivo de registros. La

utilización del ultrasonido en el seguimiento de los trasplantado ha ido en aumento en

los últimos años por varios motivos: el aumento del número de pacientes que ha

entrado al trasplante en los últimos años, los especialistas que cada día se actualizan,

los equipos que van modernizándose; sin embargo no se cuenta con el conocimiento

registrado de la causas mas frecuente de rechazo del trasplante renal, ni con los

hallazgos mas frecuentes ecográficos de la impedancia vascular arterial del injerto

renal, pero se cuenta con un registro que permite la revisión de los datos clínicos,

tratamiento utilizado y las imágenes ecográficas del paciente trasplantado; Con el

propósito de evaluar la experiencia y las eventuales diferencias en el efecto de

Ciclosporina versus Tacrólimus sobre la impedancia vascular intrarrenal.

Se reviso las historias clínicas de trasplantados renales así como el archivo de

registros de ultrasonido de los injertos de estos pacientes que reposan en la unidad

de ultrasonido del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de Maracaibo, y se

realizó un análisis exhaustivo de los datos obtenidos.

MATERIALES Y MÉTODOS

La presente es una Investigación descriptiva, retrospectivo, documental,

longitudinal y estadístico. Estuvo integrada por una población de 199 pacientes

consecutivos, mayores de 10 años de edad, conformado por todos los pacientes que

se realizaron trasplante renal en el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de

Maracaibo y datos recogidos en los archivos en la unidad de de Ultrasonido Renal del

Servicio de Nefrología, en el periodo comprendido de Enero de 2003 – Julio 2011.

Criterios de inclusión:

1) Pacientes con IRC estadío V en programa de diálisis (hemodiálisis o Diálisis

peritoneal ambulatoria crónica, DPAC), de 10 o más años de edad, receptores

de injerto renal de donante vivo relacionado (hasta 5to grado de

consanguinidad) y receptores de injertos de donantes cadavéricos.

2) Pacientes que tenga record de ultrasonido Doppler durante el período

postrasplante inmediato y temprano).

3) Paciente con triple terapia inmunosupresora que incluya calcineurínicos

(ciclosporina o tacrólimus).

Criterios de exclusión:

1) Pacientes trasplantados renales menores de 10 años.

2) Datos clínicos o ultrasonográficos incompletos.

3) Que no tenga el estudio de ultrasonido en el período postrasplante inmediato y

temprano.

4) Presencia de retraso de la función del injerto o no funcionalismo primario.

5) Episodio de disfunción del injerto por rechazo agudo de cualquier tipo.

6) Tratamiento inicial esquemas inmunosupresores sin calcineurínicos

(Rapamicina o doble terapia con esteroides + micofenolatomofetil/micofenolato

sódico).

7) Con complicaciones urológicas. Complicaciones vasculares, quirúrgicas,

urológicas, o trombosis del injerto durante ese período

Se recogió todos los datos en una ficha elaborado con los parámetros

necesarios para realizar el estudio lo cual incluyo nombre, edad del receptor, sexo del

receptor, enfermedad de base del receptor, edad del donante, sexo del donante,

causa de deceso del donante, grupo sanguíneo de receptores y donantes, tratamiento

administrado CyA o TCR, PI,RI, a las 24horas, 48horas, 72horas, 4-7días y 7-14días,

Creatinina, tiempo de isquemia fría, tiempo de revascularización.

Los estudios fueron realizados primero por un equipo Sonolayer de Toshiba y

a partir de 2008 un equipo de Ultrasonido marca Aloka, modelo Pro Sound Alpha 5V

provisto de un transductor covex de frecuencia de 3.5 MHz. El injerto fue evaluado

primero con imagen en escala de grises para determinar colecciones perirrenales,

ecogenicidad del parénquima, diferenciación seno-parénquima, sistema pielocalial y

tamaño renal (Figura 1a). Seguidamente se evaluó la perfusión del parénquima renal

con power Doppler (color angio) ( Figura 1b) y finalmente se hizo el registro gráfico del

flujo intrarrenal renal arterial y venoso y se calcularon los índices de impedancia

(Figura 1c).

Para la medición de la impedancia, en un corte longitudinal y tercio medio del

injerto renal, se realizó la insonación de las arterias interlobares, en tres columnas de

Bertin distintas determinándose los siguientes parámetros: índice de resistencia (RI)

e índice de pulsatibilidad (PI), que fueron estimados de acuerdo al programa de

software del equipo y con las siguientes fórmulas: PI (altura máxima de la deflexión

sistólica – altura de la parte final de la banda diastólica/ frecuencia Doppler promedio).

RI (altura máxima de la deflexión sistólica – altura de la parte final de la banda

diastólica/ altura máxima de la deflexión sistólica).

Se define como tiempo de isquemia fría el periodo desde la remoción del riñón

para almacenamiento frío hasta complementar el retiro de los clamps vasculares. Las

soluciones de perfusión empleadas fueron Behrens y Custodiol. Behrens es la

solución desarrollada por Acquatella y Wittembury (referencia) y está constituda

fundamentalmente por glucosa y tiene un alto contenido de K+. La Solución Custodiol

es una solución de preservación convencional similar a otras existentes en el mercado

mundial.

Para procesamiento estadístico de los datos obtenidos se utilizaron los

paquetes estadísticos GraphPad Instat y GraphPad Prism. Se utilizaron test

paramétricos o no paramétricos según los resultados del test de normalidad de

Kolmogorov y Smirnov. Las curvas de sobrevida actuarial CYA vs TCR se estimaron

con el método de Kaplan-Meier y las para comparar las diferencias entre curvas se

utilizó el Log Rank test.

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestran las características demográficas y clínicas de

pacientes receptores de trasplante renal incluidos en el presente estudio. Obsérvese

el predomino de varones (60.4 %) sobre mujeres y el rango de edades con receptores

de 66 años como edad máxima. Se muestra igualmente las causas de IRC en

receptores en la que destaca la GNC seguido de un porcentaje de diabéticos del 9 %.

En la tabla 2 se presenta los datos demográficos y clínicos de los donantes de

injertos tanto de vivo relacionado como de cadáver. La edad límite en este grupo fue

62 años, que se consideran donantes de criterio ampliado. Si bien en la donación

cadavérica el mayor porcentaje son varones, ocurrió lo inverso con los donantes vivos

relacionados (39 vs 19 de 58 trasplantes de vivo). En las causas de muerte cerebral

predominó el trauma craneocefálico usualmente por eventos automovilísticos o

heridas por arma de fuego.

Rutinariamente, pretrasplante el suero de cada uno de estos pacientes

trasplantados seleccionados había sido confrontado con células del donante para

detectar la presencia de aloanticuerpos HLA por medio de la prueba de

microlinfotoxicidad o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), siendo en

todos los casos la prueba negativa (0%). En tantos casos de trasplantes de vivo

relacionado se realizó además tipificación de las especificidades de los grupos

antigénicos HLA-A, HLA-B y HLA-DR.

En la tabla 3 se muestran las soluciones de perfusión o preservación utilizadas.

Se utilizaron dos tipos de solución de perfusión: Behrens y Custodiol, En injertos de

donantes vivos la solución más frecuentemente usada fue Behrens y los de donante

cadavérico, Custodiol. Las nefrectomías del donante de vivo relacionado y la

implantación del injerto no se realizaron en quirófanos paralelos, sino en el mismo

quirófano de forma secuencial y este es el tiempo de isquemia que se detalla en la

tabla. El mayor tiempo de isquemia fría en donante cadavérico fue de 29 horas.

El tiempo de isquemia fría fue de mayor tiempo en los cadavéricos 14h y en

los trasplante de vivos su tiempo fue de 4h ya que se realiza en dos tiempo porque en

esta institución no se realiza la cirugías simultaneas sino secuencial. El tiempo de

revascularización fue más largo en los pacientes que recibieron el trasplante

cadavérico.

Se cálculo la filtración glomerular utilizando MDRD modificado donde la mayor

filtración se consiguió en los pacientes con donantes cadavéricos vista en la tabla 4.

En la tabla 5 los datos clínicos y demográficos de pacientes con triple terapia

con ciclosporina vs tacrólimus se logra comparar donde los resultados se expresan

como promedio ± desviación estándar y rango. Al comparar la triple terapia se

encontró que la edad y el sexo del receptor y del donante no fueron significativos para

ninguno de los grupos y que el TIF tampoco lo fue.

En la tabla 6 y 7, y de forma gráfica en Figura 2 y 3, se muestra la comparación

(Mann-Whitney test) de los PI y RI secuenciales respectivamente en pacientes de

donante vivo vs cadáver con triple terapia con ciclosporina vs tacrólimus a las 24

horas, 48 horas, 72 horas, 4-7 Días y 7-14 Días no evidenciándose ninguna

significancia estadística.

Tampoco se observó correlación entre PI o RI (Figura 4 y 5 respectivamente)

con la rata de filtración glomerular calculada por la fórmula MDRD. De igual forma, la

creatinina sérica basal no se correlacionó con el PI o el RI (Figura 6 y 7).

Se compara los resultados de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple

terapia con tacrólimus vs ciclosporina no significativo. En la figura 8, se aprecian las

curvas de sobrevida Kaplan-Meier de injertos con tacrólimus (negra) y con

ciclosporina (roja). La hipótesis nula de desigualdad entre las curvas de sobrevida no

pudo ser confirmada por medio del Log Rank Test.

TABLAS

TABLA 1. Datos clínicos y demográficos de los pacientes receptores injerto renal del estudio.

N X ± DS [Rango]

(%)

Sexo receptores Varones Mujeres

102

67

(60.4)

(39.6)

Edad Receptores

169

36.4 ± 12.1

[13 - 66]

Varones

102 36.9 ± 12.8 [13 - 66]

Mujeres 67

35.7 ± 11.0 [13 - 62]

Causa de IRC

GNC DM LES Enf. Poliquistica Pielonefritis HTA

109 15 11 7 5 3

(64) (9) (7) (4) (3) (2)

Grupo Sanguíneo (O / A / B / AB)

(110 / 38 / 5 /1)

Triple terapia con

Ciclosporina Tacrólimus

79 90

(47) (53)

TIF: tiempo de isquemia fría CyA: Ciclosporina TCR: Tacrólimus

TABLA 2. Datos clínicos de donantes.

Total

N=169

Cadavérico

n=111

Vivo

n= 58

(%)

Edad donantes

31.5 ± 13.2

[12 - 62]

29 ± 14

[12 - 62 ]

39 ± 9

[20 - 57]

Varones

28.7 ± 12.5 [12 - 54]

26 ± 11 [12 - 54]

37 ± 8 [24 - 55]

Mujeres

34.6 ± 13.4 [13 - 62]

33 ± 16 [13 -62]

39 ± 9 [20 – 55]

(46)

Sexo donantes

169 111 58

Varones 91 72

19 (54)

Mujeres

78

39

39

(46)

Causa de muerte cerebral

(donador cadavérico)

Ruptura de aneurisma TCE

77

37

TCE traumatismo cráneo encefálico.

TABLA 3. Comparación datos clínicos de injertos renales de acuerdo a tipo de donante

N

Cadáver

Vivo

Solución de perfusión

Behrens

Custodiol

42

97

10

82

32

15

TIF*

169

832 ± 363 [50 - 1740] (a)

228 ± 40 [170 - 300] (b)

Tiempo de Revascularización*

169

33.4 ± 12.3 [20 - 92] (c)

27.1 ± 7.7 [4 - 40] (d)

CYA

79

39

40

TCR

90

57

33

Creatinina sérica Basal

89

2.3 ± 2.1

[0.4 – 9.1] (e)

1.6 ± 0.8

[0.9 – 4.6] (f) Rata de Filtración Glomerular**

89

55.6 ± 39.5

[5.0 – 213] (g)

54.7 ± 19.2 [14 – 90] (h)

TIF: tiempo de isquemia fría CyA: Ciclosporina TCR: Tacrólimus *(min) **ml/min (a) n=111 (b) n=58 (c) n=90 (d) n=23 (e) n= 60 (f) n=19 (g) n=70 (h) n=19* Calculada por la fórmula MDRD.

TABLA 4. Comparación de datos clínicos y demográficos de pacientes con triple terapia con Ciclosporina vs. Tacrólimus. Los resultados se expresan como promedio ± desviación estándar y rango.

Ciclosporina

n=79

Tacrólimus

n=90

p*

Edad receptor (años)

39 ± 11 [13 - 59]

34 ± 12 [13 - 66]

0.0046

Sexo de receptores (M/F)

48/31 57/33

ns**

Edad de donantes (años)

31 ± 13 [9 - 57]

31 ± 13 [7 - 62]

Ns

Sexo de donantes

(M/F)

43/36

48/42

ns**

TIF (horas)

9.32 ± 6.5 [2.5 - 27] (a)

10.78 ± 7.0 [2.5 - 29] (b)

Ns

Creatinina basal

(mg/dl)

4.5 ± 2.6 [1 -11] (c)

4.3 ± 3.5

[0.8 - 13.6] (d)

Ns

* Mann Whitney test. **Fisher Exact test (a) n: 77 (b) n: 87 (c) n: 24 (d) n: 36 ns: no significativo

TABLA 5. Comparación de los PI y RI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus

PI RI

Ciclosporina

Tacrólimus

P*

Ciclosporina

Tacrólimus

P* 24 horas

1.22 ± 0.42 [0.59 - 3.09]

n=58

1.13 ± 0.34 [0.63 - 2.50]

n=71

0.207

0.68 ± 0.11 [0.43 - 1.01]

n=58

0.67 ± 0.18 [0.46 - 1.95]

n=71

0.061

48 horas

1.38 ± 0.61 [0.50 - 4.57]

n=68

1.22 ± 0.40 [0.63 - 3.16]

n=71

0.062

0.70 ± 0.09 [0.53 - 0.96]

n=68

0.69 ± 0.16 [0.46 - 1.54]

n=71

0.109

72 horas

1.32 ± 0.49 [0.63 - 3.40]

n=67

1.43 ± 1.01 [0.66 - 8.84]

n=71

0.757

0.71 ± 0.11 [0.48 - 1.00]

n=67

0.69 ± 0.13 [0.37 - 1.32]

n=71

0.303

4-7 Días

1.35 ± 0.52 [0.65 - 3.89]

n=65

1.34 ± 0.40 [0.65 - 2.31]

n=64

0.764

0.81 ±1.01

[0.39 - 8.86] n=65

0.70 ± 0.11 [0.46 - 1.00]

n=64

0.790

7-14 Días

1.43 ± 0.68 [0.55 - 5.00]

n=46

1.46 ± 0.49 [0.77 - 2.90]

n=42

0.713

0.71 ± 0.09 [0.44 - 0.91]

n=46

0.72 ± 0.10 [0.55 - 100]

n=42

0.815

*Mann Whitney test

TABLA 6. Comparación de los PI de donantes vivos y cadavéricos secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Tiempo Post-TPL

TIPO DE DONANTE

CYA

TRC

P

24

HO

RA

S

VIVO

1.138 ± 0.25 [0.83 – 2.03]

n=27

1.08 ± 0.28

[0.63 – 1.60] n=22

0.532

CADAVER

1.21 ± 0.42 [0.59 – 2.50]

n=29

1.16 ± 0.36 [0.63 - 2.50]

n=47

0.508

48

HO

RA

S

VIVO 1.71 ± 1.79

[0.50 – 1.20] n=27

1.30 ± 0.55 [0.65 – 3.16]

n=22

0.740

CADAVER

1.30 ± 0.32 [0.78 – 2.10]

n=37

1.19 ± 0.31 [0.63 – 1.91]

n=49

0.106

72 H

OR

AS

VIVO

1.22 ± 0.40 [0.78 – 2.80]

n=25

1.20 ± 0.34 [0.66 – 2.21]

n=21

0.724

CADAVER

1.36 ± 0.45 [0.63 - 3.10]

n=36

1.56 ± 1.17 [0.67 – 1.34]

n=51

0.717

4-

7 D

ÍAS

VIVO

1.34 ± 0.56 [0.80 - 3.38]

n=20

1.27 ± 0.31 [0.72 – 1.80]

n=20

0.924

CADAVER

1.36 ± 0.54 [0.78 - 3.89]

n=39

1.42 ± 0.54 [0.65 – 3.60]

n=45

0.736

7-

14 D

IAS

VIVO

1.28 ± 0.28 [1.00 – 1.88]

n=10

1.45 ± 0.38 [0.90 - 2.11]

n=13

0.384

CADAVER

1.51 ± 0.78 [0.59 - 5.00]

n=31

1.46 ± 0.54 [0.77 - 2.90]

n=29

0.778

*Mann Whitney test

TABLA 7. Comparación de los RI de donantes vivos y cadavéricos secuenciales en pacientes con triple terapia con Ciclosporina Vs Tacrólimus. Tiempo Post-TPL

TIPO DE DONANTE

CYA

TRC

P

24

HO

RA

S

VIVO

0.69 ± 0.10

[0.55 – 1.01] n=27

0.70 ± 0.29

[0.46 – 1.95] n=22

0.286

CADAVER

0.67 ± 0.12 [0.43 – 9.4]

n=29

0.65 ± 0.09 [0.46 – 1.00]

n=46

0.283

48 H

OR

AS

VIVO

0.70 ± 0.10 [0.57 – 0.94]

n=27

0.70 ± 0.17 [0.46 – 0.96]

n=22

0.770

CADAVER

0.70 ± 0.083 [0.53 – 0.92]

n=37

0.68 ± 0.15 [0.46 – 1.54]

n=49

0.165

72 H

OR

AS

VIVO

0.69 ± 0.11 [0.56 – 0.68]

n=25

0.67 ± 0.10 [0.50 – 0.96]

n=21

0.816

CADAVER

0.73 ± 0.11 [0.48 – 0.96]

n=35

0.71 ± 0.15 [0.37 – 1.32]

n=51

0.253

4-

7 D

ÍAS

VIVO

0.66 ± 0.09 [0.39 – 0.82]

n=20

0.70 ± 0.11 [0.65 - 2.31]

n=20

0.560

CADAVER

0.91 ± 1.30

[0.54 – 8.86] n=39

0.71 ± 0.11

[0.46 – 1.00] n=45

0.317

7-14

DIA

S

VIVO 0.70 ± 0.07

[0.60 – 0.83] n=10

0.71 ± 0.07 [0.62 - 84]

n=13

0.732

CADAVER

0.71 ± 0.10 [0.44 – 0.910]

n=31

0.72 ± 0.11 [0.55 - 1.00]

n=29

0.728

*Mann Whitney test

FIGURAS

Figura 1. Determinación del PI y RI. (a)

Medición renal postrasplante (b)

Utilización de Power Doppler para observar la revascularización.

(c)

Medición PI y RI en la arteria interlobar

Figura 2.Comparación de los PI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus

0 2 4 6 8 10

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5CYA

TCR

48h24h 72h 4-7d 7-14d

Tiempo postrasplante

PI

Figura 3. Comparación de los RI secuenciales en pacientes con triple terapia con ciclosporina Vs tacrólimus

0 2 4 6 8 10

0.4

0.6

0.8

1.0CYA

TCR

24h 48h 72h 4-7d 7-14d

Tiempo postrasplante

RI

Figura 4. Correlación de los PI con la filtración Glomerular

0 50 100 150 200 2500

1

2

3

4

RFG

(ml/min/1.73m2)

PI

Figura 5. Correlación de los RI con la filtración Glomerular

0 50 100 150 200 250

0.0

0.5

1.0

1.5

RFG

(ml/min/1.73m2)

RI

r = -0,1093 p = 0,4056

r = -0,1459 p = 0,1725

Figura 6. Correlación de los PI con la Creatinina sérica basal.

0 2 4 6 8 100

1

2

3

4

5

Creatinina Serica Basal

PI

Figura 7. Correlación de los RI con la Creatinina sérica basal

0 2 4 6 8 100.0

0.5

1.0

1.5

Creatinina Serica Basal

RI

r = 0,2983 p = 0,0615

r = -0,2128 p = 0,1464

Figura 8.

DISCUSIÓN

La Enfermedad Renal Crónica Terminal (ERCT) constituye un síndrome clínico-

humoral complejo como expresión del deterioro irreversible de la función renal

originado por diferentes causas, que evoluciona frecuentemente de manera insidiosa,

hasta llegar al estado de uremia terminal, con todas sus complicaciones. Durante

mucho tiempo diagnosticar ERCT a un paciente era sinónimo de muy mal pronóstico

a mediano y a largo plazo, pues sus opciones terapéuticas eran muy limitadas.

Por ello, el trasplante renal (TR) ha representado un logro sin precedentes que

cambió el pronóstico de la ERCT e incidió de forma positiva en la calidad de vida del

paciente, superior aún en comparación con otras modalidades de sustitución de la

función renal como la hemodiálisis. Además de la calidad de vida, la sobrevida de los

pacientes es mayor que en pacientes con otras terapias sustitutivas, siendo la tasa de

mortalidad de entre 48 y 82% menor que en pacientes con insuficiencia renal en

alguna modalidad de diálisis6.

El trasplante renal es un procedimiento cada vez más frecuente y pese a un

desarrollo de las técnicas de manejo de donantes, de perfusión, procedimientos

quirúrgicos y protocolos de inmunosupresión, las complicaciones de toda índole no

son infrecuentes. Así, por ejemplo, se ha venido ampliando más la edad de los

potenciales donantes, y se ha incluido pacientes con historia de hipertensión arterial

leve o diabetes, o “donantes con criterio expandido”. Estos donantes, por efecto de la

edad y de las otras condiciones subyacentes, pueden tener además cierto grado de

arteriosclerosis. El estado hemodinámico del donante previa a la extracción de los

riñones, el uso de drogas como epinefrina o norepinefrina, pueden agregar un daño

adicional. Otros factores a considerar son la técnica de explantación, solución de

perfusión empleada y especialmente, la duración del tiempo de isquemia fría. Ya

implantado el injerto renal, la existencia de incompatibilidades de HLA, anticuerpos

citotóxicos preformados y las incompatibilidades de grupo sanguíneo son causa de

rechazo en sus distintas modalidades y de pérdida del injerto.

A pesar de estos logros, la función satisfactoria del injerto tanto a corto como a

largo plazo depende de algunos factores fundamentales, unos dependientes del

donador, otros del receptor, y algunos del manejo del injerto y de la terapia

inmunosupresora empleada.

La terapia con metilprednisolona sola y luego en combinación con azatioprina

que se introdujo a principios de los años 70 contribuyó notoriamente al éxito de los

trasplantes. La adición de la Ciclosporina A (CyA), un anticalcineurínico, mejoró

notoriamente la sobrevida de los injertos renales y disminuyó la frecuencia de

rechazos celulares. Sin embargo, el uso prolongado de la CyA como inmunosupresor,

demostró ser contraproducente para el funcionalismo del injerto por el desarrollo de

nefrotoxicidad crónica. Ya a corto plazo, se habían observado los episodios de

toxicidad aguda, típicamente asociados a niveles elevados de la droga en sangre, con

disfunción del injerto reversible al disminuir la dosis y con ello los niveles de la

medicación. En el año 1994, se introdujo un segundo anticalcineurínico, inicialmente

designado como FK 549, cuyo nombre genérico es Tacrólimus (TCR), utilizado

ampliamente en otros trasplantes de órganos y tejidos2,14. Los trasplantes renales no

están exentos de complicaciones14. y necesitan un monitoreo estrecho, no solamente

para las complicaciones propias del procedimiento, es decir, quirúgicas (vasculares y

urológicas), inmunológicas (rechazo), isquémicas (necrosis tubular, cortical, injuria de

reperfusión) sino también las complicaciones derivadas del tratamiento

inmunosupresor, en especial, la nefrotoxicidad de los anticalcineurínicos29.. En este

orden de ideas, el ultrasonido Doppler constituye la técnica más idónea de monitoreo

de los injertos renales. El ultrasonido provee la imagen en modo B (ver figura 1a) e

igualmente permite detectar y evaluar flujo arterial y venoso en el injerto (ver figura 1b

y 1c) y ciertas características del flujo intrarrenal, en particular, la impedancia.

La impedancia ha sido evaluada en muchos estudios5,6,11,16,25,36 sobre todo en

relación con rechazo, necrosis tubular aguda, obstrucción urinaria, etc. También se ha

descrito que la impedancia se modifica con la vasoconstricción inducida por

calcineurínicos, en particular, la Ciclosporina 5,6,11,16,25.. Es conocida la nefrotoxicidad

del injerto inducida por la ciclosporina, en la que la vasoconstricción sostenida

produce los cambios observables en biopsias renales.

La nefrotoxicidad crónica por ciclosporina ha sido una de las causas de

pérdida de función crónica de injertos. Recientemente se ha reportado que Tacrólimus

produce menos vaso constricción y por ende tendría menos efecto nefrotóxico a largo

plazo que la ciclosporina13,17. Sin embargo, ambos presentan nefrotoxicidad, aguda y

crónica, que se traduce en una reducción del flujo plasmático renal y del filtrado

glomerular. Los mecanismos implicados son múltiples: aumento de la actividad

simpática, activación del sistema renina-angiotensina, activación de la endotelina o

inhibición de la síntesis de óxido nítrico.

Nankivell et al5,11 han evidenciado mediante un estudio de Doppler a color

cuantitativ “cineloop” que la CyA induce una reducción del 43% del flujo renal cortical,

siendo este efecto máximo a la 1-2 horas de la administración de la dosis de CyA

microemulsión, sin inducir modificaciones de los RI y de las velocidades de perfusión

en la arteria renal principal corroborada en este trabajo. Todo ello sugiere que su

efecto se lleva a cabo en arterias de mediano y pequeño calibre (interlobares y

arcuatas). Por el contrario, la utilización de TCR no se asoció con modificación de los

parámetros del eco-doppler.

Otros autores, sin embargo, no han confirmado estas diferencias y la tasas de

supervivencia del injerto y función renal son similares entre ambos fármacos15

hallazgos esto son similares a los conseguidos en este trabajo. Es posible que la

expresión intrarrenal de citoquinas inducidas por CsA y TCR, así como sus

propiedades vasoactivas, conduzcan a una similar tasa de nefrotoxicidad, lo cual

pudiera justificar estos hallazgos20.

Recientemente varios estudios han establecido que la función del injerto a los 6

meses y al año del post-TR tienen un valor preditivo sobre la supervivencia del injerto

a largo plazo. Valores de creatinina > 1,5 mg/dl al año se asocian con supervivencias

más pobres del injerto15,20,21. Algunos estudios refieren que la existencia de RI

elevados es el mayor factor predictivo del descenso del aclaramiento de creatinina, la

necesidad de diálisis, y de la mortalidad en compañía de otros parámetros como la

proteinuria, la HTA y el tiempo de isquemia fría. En este mismo sentido, Kahraman et

al5,21,39 sugieren que RI>0,7 o índices de pulsatilidad (PI) >1,1 se asocian con una

pobre función del injerto al año. Existe controversia en la literatura sobre estos datos,

pero posiblemente cuando de las series se excluyen los pacientes con problemas

asociados como complicaciones quirúrgicas, NTA, RA o nefrotoxicidad; sí es cierto

que el RI evaluado durante la primera semana del post-TR tiene valor predictivo de la

función del injerto a largo plazo.

En el presente trabajo, como se muestra en la figuras 2 y 3, se comparó el

comportamiento del RI y el PI lo largo del período postrasplante tanto en Ciclosporina

como Tacrólimus para evaluar evidencia de una vasoconstricción mayor en uno que

en otro. Algunas consideraciones son importantes. La Ciclosporina se inició al mejorar

la función del injerto, usualmente por debajo de 3 mg/dl, el Tacrólimus,

sistemáticamente al 2do día, sin importar el funcionalismo.

Los resultados obtenidos en la curva sobrevida de injertos que se muestran en

la Figura 8 son muy interesantes. Ciertamente, la comparación de ambas curvas con

el Log Rank test no logró confirmar la hipótesis nula de desigualdad de ambas

sobrevidas. Visualmente, sin embargo, se observa una diferencia tardía de riesgos

(late hazard differences), con una separación más marcada de las curvas a los 4-5

años, siendo probablemente uno de los factores contribuyentes a esa diferencia la

mayor nefrotoxicidad crónica de CYA con respecto a TCR. En casos de diferencia de

riesgos ya sea temprana, intermedia o tardía de riesgo (early, middle or late hazard

differences) es más conveniente utilizar uno de los denominados test ponderados

(Tarone-Ware tests o weighted tests) pues estos tests se basan en ponderar en cada

tiempo exacto de ocurrencia las diferencias de sobrevida40.

En el mismo orden de ideas, creemos que el test de más potencia para

ponderar las diferencias de sobrevida en la presente curva de sobrevida hubiese sido

Log Rank Altshuler test pues es el más idóneo para comparar curvas con diferencias

tardías de riesgo, como se aprecia en la Figura 8.26. Otros tests ponderan más las

diferencias tempranas (Gehan, Peto-Peto y Prentice) o intermedias (Tarone-Ware).

Lamentablemente no contamos con el Log Rank Altshuler test ponderado pues no se

encontró entre los ofrecidos por los paquetes estadísticos comercializados localmente

o accesibles por la web.

Hay indudablemente factores que podrían haberle dado mayor robustez a

nuestras curvas de sobrevida, como un número mayor de pacientes y tiempos de

seguimiento superiores a 5 años. Sin embargo, el presente estudio fue un single

center study. Lo ideal sería completarlo con un estudio multicéntrico venezolano.

Pese a estas limitantes, una gran fortaleza de nuestra curva de sobrevida es que la

censura se produjo aleatoriamente. Asumiendo, por la mera inspección de las curvas,

que hay diferencia de sobrevida a favor de TCR en el test de Altshuler ponderado,

nuestros resultados estarían en consonancia con los de otros autores18. Sin embargo,

dado que no hubo diferencias significativas entre el tono vascular o impedancia

intrarrenal en pacientes tratados con tacrólimus vs ciclosporina, una eventual

diferencia de las curvas de sobrevida de TCR vs CYA no podría ser explicada en

términos de la vasoconstricción inducida por una u otra droga.

Otros factores que limitaron el análisis de los resultados de las mediciones de

impedancia fue no se hicieron con la debida regularidad niveles de Ciclosporina o

Tacrólimus para correlacionar niveles de calcineurinicos con RI o PI. Las mediciones

de PI y RI se hicieron, en el mejor de los casos, 6-7 horas después de ingerir la dosis

matutina de TCR o CyA. Si bien existen estudios en los que los efectos de la CsA

sobre la impedancia renal se han constatado, en particular, en casos de

nefrotoxicidad aguda28., en la práctica clínica, los aumentos de los RI con el uso de

CsA oscilan entre 0,66 y 0,74, no siendo distintos a los que alcanzan los injertos

normofuncionantes5,11.

Finalmente, en nuestro trabajo, el valor promedio del PI con CyA fue 1.36 y de

TCR 1.31 y el RI de CyA 0.72 y del TCR 69], no siendo distintos a los reportados

previamente11,12,16,18,29,42 En general, los resultados de nuestro estudio, no mostraron

diferencias significativas entre RI/PI de CyA y TCR en el postoperatorio inmediato y

temprano.

CONCLUSION

Se concluye que las aparentes diferencias tardías de riesgo observadas en las

curvas de sobrevida actuarial de los injertos de pacientes tratados con TCR o CyA, no

son explicables en términos del impacto de uno u otro anticalcineurínico en el tono de

la vasculatura intrarrenal determinada en función de los índices de impedancia que se

cuantificaron a largo del período postrasplante inmediato y temprano en cada injerto.

Los valores normales de PI y RI establecidos en el presente trabajo no son

diferentes de los obtenidos por distintos autores en trabajos previos.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Akgul A, Ibis A, Sezer S, Basaran C, Usluogullari A, Ozdemir FN, Arat ,

Haberal M. Early assessment of renal resistance index and long-term renal

function in renal transplant recipients. Ren Fail. 2009;31(1):18-24.

2. Aranda Ubeda. “Trasplante renal: Complicaciones Médicas”. Servicio de

Nefrología Hospital Universitario San Carlos. Universidad Complutense de

Madrid. 1992. Vol.1, p113-131.

3. Baczkowska T, Durlik M. Calcineurin inhibitor sparing immunosuppressive

regimens in kidney allograft recipients. Pol Arch Med Wewn 2009;119(5):318-

25.

4. Borra LC, Roodnat JI, Kal JA, Mathot RA, Weimar W, van Gelder T. High

within-patient variability in the clearance of tacrolimus is a risk factor for poor

long-term outcome after kidney transplantation. Nephrol Dial Transplant.

2010;25(8):2757-63

5. Burgos Revilla Francisco Javier, Marcen Letosa Roberto, Santos Julio Pascual

y Fando Luis López.” Utilidad de la Ecografía y el Eco–doppler en el trasplante

renal”. Madrid. España. Arch Esp Urol 2006; 59, 4 p343-352.

6. Cuéllar-González JV; Correa-Rotter R; “Evaluación del receptor de trasplante

renal”. Rev de Investigación clínica. 2005. Vol, 57, N° 2. p187-194.

7. E. Gallego Valcarce, A. Ortega Cerrato, F. et al; El tiempo de isquemia fría

corto optimiza los resultados de los trasplantes renales efectuados con

donantes con criterios expandidos. Nefrología 2009; 29(5):456-463.

8. Erek E, Süleymanlar G, Serdengeçti K. Nephrology, dialysis and transplantation

in Turkey. Nephrol Dial Transplant. 2002;17(12):2087-93.

9. Emiroglu R, Yagmurdur MC, Karakayali F, Haberal C, Ozcelik U, Colak T,

Haberal M. Role of donor age and acute rejection episodes on long-term graft

survival in cadaveric kidney transplantations. Transplant Proc. 2005;37

(7):2954-6

10. Flechner SM, Kobashigawa J, Klintmalm G. “Calcineurin inhibitor-sparing

regimens in solid organ transplantation: focus on improving renal function and

nephrotoxicity”. Clin Transplant. 2008; 22(1):p1-15.

11. G. Heine, h.; Girndt, m.; Sester, u. y cols: No rise in renal doppler resistance

indices at peak serum levels of Cyclosporine A in stable kidney transplant

patients. Nephrol Dial Transplant 2003;18: p1639.

12. Giessing M, Fuller TF, Tuellmann M, Slowinski T, Budde K, Liefeldt L. Steroid-

and calcineurin inhibitor free immunosuppression in kidney transplantation:

state of the art and future developments. World J Urol. 2007;25 (3):325-32.

13. Gonwa T, Johnson C, Ahsan N, Alfrey EJ, Halloran P, Stegall M, et al.

Randomized trial of tacrolimus + mycophenolate mofetil or azathioprine vs.

cyclosporine + mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation:

results at three years. Transplantation 2003; 75:2048-53.

14. Hernández D, Rufino M, Armas S, Gonzáles A, Gutiérrez P, Barbero P,

Vivancos S, Rodríguez C, de Vera JR, Torres A. Retrospective analysis of

surgical complications following cadaveric kidney transplantation in the modern

transplant era. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2908–2915, 2006.

15. Irish W, Sherrill B, Brennan DC, Lowell J, Schnitzler M. Three-year

posttransplant graft survival in renal-transplant patients with graft function at 6

months receiving tacrolimus or cyclosporine microemulsion within a triple-drug

regimen. Transplantation 2003; 76:1686-90.

16. Irshad A, “Review of sonographic evaluation of renal transplant complications”.

Curr Probl Diagn Radiol. 2008.

17. J.M. Morales, J.M. Campistol, D. Hernández. Evidencias en la

inmunosupresión de mantenimiento: Evitar la nefropatía crónica del injerto y

disminuir el riesgo cardiovascular. Nefrología 2009; 29 (Sup. Ext. 2):10-17.

18. Jurewicz WA. Tacrolimus versus ciclosporin immunosuppression: long-term

outcome in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 [Suppl 1]: 7–

11.

19. Kaplan B, Schold JD, Meier-Kriesche HU. Long-term graft survival with neoral

and tacrolimus: a paired kidney analysis. J Am Soc Nephrol 2003;14:2980-4.

20. Khanna A, Plummer M, Bromberek C, Bresnahan B, Hariharan S. Expression

of TGF-beta and fibrogenic genes in transplant recipients with tacrolimus and

cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 2002; 62:2257-63

21. Kahraman S.; Gentío, g.; allograft Cil,B. y cols.: “Prediction of renal function

with early doppler ultrasonography”. Transplant Proc. 2004. 36: p1348.

22. KlintFlechner SM, Kobashigawa Jmalm G. Calcineurin inhibitor-sparing

regimens in solid organ transplantation: focus on improving renal function and

nephrotoxicity. Clin Transplant. 2008;22 (1):1-15.

23. Krämer BK, Montagnino G, Del Castillo D, Margreiter R, Sperschneider H,

Olbricht CJ, Krüger B, Ortuño J, Köhler H, Kunzendorf U, Stummvoll HK,

Tabernero JM, Mühlbacher F, Rivero M, Arias M; European Tacrolimus vs

Cyclosporin Microemulsion Renal Transplantation Study Group Efficacy and

safety of tacrolimus compared with cyclosporin A microemulsion in renal

transplantation: 2 year follow-up results. Nephrol Dial Transplant.

2005;20(5):968-73.

24. Krämer BK, Del Castillo D, Margreiter R, Sperschneider H, Olbricht CJ, Ortuño

J, Sester U, Kunzendorf U, Dietl KH, Bonomini V, Rigotti P, Ronco C,

Tabernero JM, Rivero M, Banas B, Mühlbacher F, Arias M, Montagnino G;

Efficacy and safety of tacrolimus compared with ciclosporin A in renal

transplantation: three-year observational results. European Tacrolimus versus

Ciclosporin Microemulsion Renal Transplantation Study Group. Nephrol Dial

Transplant. 2008;23(7):2386-92.

25. Krebs C; Giyanani V; Eisenberg R. Doppler Color. Trasplantes Renales.

Marban.Madrid España. 2001. p 355-368.

26. Leton E, Zuluaga P. Relationship among tests for censored data. Biometrical

Journal 2005;47:377-87.

27. Mariat C. The new drugs in development for kidney transplantation Nephrol

Ther. 2009. Suppl 6:S400-4.

28. Merkus JW, van Asten WN, Hoitsma AJ, Koene RA, Skotnicki SH.

Assessment of hemodynamic changes in human kidney grafts induced by

cyclosporin infusion. Transpl Int. 1991 ;4(3):136-9

29. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin

J Am Soc Nephrol 2009; 4: 481–508.

30. Pascual J, Marcen R, Burgos FJ, Tenorio MT, Merino JL, Arambarri M, et al.

One-center comparison between primary immunosuppression based on neoral

cyclosporine and tacrolimus for renal transplantation. Transplant Proc

2002;34:94-5.

31. Pedrosa Cesar. Diagnostico por imagen. Tratado de Radiología Clínica2000. 2

edición Vol. II cap 57. España. Madrid. Mc Graw Hill p959-993.

32. Pérez de Hornedo J., de Arriba G., Calvino M., Benito S. y Parra T. La

Ciclosporina A origina estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en células

tubulares renales. Nefrología. 2007. Vol 27. N° 5.

33. Roberts IS, Reddy S, Russell C. Subclinical rejection and borderline changes in

early protocol biopsy specimens after renal transplantation. Transplantation

2004;77:1194.

34. Ruiz-George, Oscar Manuel; Trujillo-Hernández, et al; Isquemia fría

prolongada, factor para rechazo agudo del injerto en trasplante renal

Cadavérico Cirugía y Cirujanos, Vol. 77, Núm. 5, septiembre-octubre, 2009, pp.

381-384 Academia Mexicana de Cirugía México.

35. Salgado OJ. Curso de Nefrología Intervencionista II. Nefrología Argentina.

2009.Vol. 7 N 1 año p20-28.

36. Salgado OJ. Curso de Nefrología Intervencionista I. 2008.Vol. 6 -No 2.

37. Saracino A, Santarsia G, Latorraca A, Gaudiano V. Early assessment of renal

resistance index after kidney transplant can help predict long-term renal

function. Nephrol Dial Transplant 2006;21(10):2916-20.

38. Saudi J. “Calcineurin Inhibitor- free protocols: risks and benefits”. Kidney Dis

Trasplant 2007;18 (1):p1-23.

39. Sequera P., Rodeles M., Calahorra J .y Plaza JJ. 1994. ¿Cuál es el tiempo

límite de isquemia fría? Nefrología. Vol. XIV. N° 1.

40. Tarone RE, Ware J. On distribution-free tests for equality of survival

distribution. Biometrika 1977;64:156.60

41. Thervet E, Pfeffer P, Scolari MP, Toselli L, Pallardó LM, Chadban S, Pilmore H,

Connolly J, Buchler M, Schena FP, Carreño CA, Dandavino R, Cole E. Clinical

outcomes during the first three months posttransplant in renal allograft

recipients managed by C2 monitoring of cyclosporine microemulsion.

Transplantation. 2003;76(6):903-8

42. Van Walraven C, Austin PC, Knoll G. Predicting potential survival benefit of

renal transplantation in patients with chronic kidney disease. CMAJ

2010;182(7):666-72.

43. Van Walraven C, Austin PC, Knoll G. Predicting potential survival benefit of

renal transplantation in patients with chronic kidney disease. CMAJ. 2010.

Mar29.

44. Younas N, Wu CM, Shapiro R, McCauley J, Johnston J, Tan H, Basu A,

Schaefer H, Smetenka C, Winkelmayer WC, Unruh. MLHMG-CoA reductase

inhibitors in kidney transplant recipients receiving tacrolimus: statins not

associated with improved patient or graft survival. BMC Nephrol. 2010;11(1):p5.