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El enfoque delpaciente febril

Autores

Prof. Dr. Roberto Hector IermoliProfesor Titular de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A.

Director de Docencia e Investigación.Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Prof. Dra. Sofía Isabel FernándezProfesora Adjunta de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A.

Jefa de Sala de Pacientes Inmunosuprimidos y Trasplantados.Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Dr. Mauricio FusterEx Residente de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A.

Residente de Gastroenterología.Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

Dr. Carlos Francisco ManganielloResidente de 4to. Año de la IV Cátedra de Medicina Interna U.B.A.

Hospital de Clínicas “José de San Martín”.

INDICE

PREFACIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4PATOGENIA DE LA FIEBRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Historia Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Pruebas de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Cultivos microbiológicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Estudios radiológicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Algoritmo diagnóstico en el paciente febril . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Indicaciones y pautas para el tratamiento de la fiebre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Fiebre de origen desconocido (fod) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Algoritmo diagnóstico y terapéutico de FOD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12Fiebre de origen desconocido en el paciente neutropénico: . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Fiebre de origen desconocido en el paciente HIV: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Hipertermia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Referencias bibliograficas: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDOCON SÍNDROME FEBRIL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Introducción: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Neutropenia febril: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17Recuento de neutrófilos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Evaluación clínica: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Evaluación de riesgo:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Rescates microbiológicos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Valoración del paciente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22Tratamiento empírico:. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24Inmunodeficiencia: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25Deficiencia selectiva de Inmunoglobulina A: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Inmunodeficiencia común variable: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Clínica: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26Laboratorio: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Enfermedades por sobreproducción de inmunoglobulinas (Gammapatías) . . . . . . . 27Fármacos inmunosupresores generadores de inmunodeficiencia . . . . . . . . . . . . . . . 28Glucocorticoides: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Citotóxicos de mayor uso: ciclofosfamida: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28Antimetabolitos: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Ciclosporina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Tacrolimus/ Sirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Mofetilo de micofenolato: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

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Enfoque del paciente febril

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Separata Montpellier 2010 - Vol. 18 N°7

PREFACIO

Como resultado en los avances en el tratamiento de patologías anteriormente fatales o enfermedadescrónicas incurables, el número de pacientes inmunodeprimidos ha aumentado de manera dramática. Lainfección es una complicación frecuente de la inmunosupresión, que ocurre como una manifestación,ya sea de la enfermedad de base o del tratamiento de ésta.

Si bien existe una mejor disponibilidad de medios diagnósticos y se han desarrollado nuevos y eficacesantibióticos que permiten un tratamiento más adecuado, la utilización de terapéuticas con un mayorriesgo de inmunodepresión, así como el progresivo desarrollo de resistencias a los antimicrobianos clá-sicos, hacen que este problema tenga alta prevalencia.

En la práctica médica actual la atención de estos enfermos es una de las tareas de mayor complejidad.Constituye uno de los retos clínicos más difíciles. Exige un abordaje multidisciplinario en el que inter-vienen prácticamente todas las subespecialidades de la medicina interna. Pero es el internista quiendebe integrar todo ese bagaje a fin de lograr la mejor estrategia diagnóstica y consecuente terapéutica.A todo ello hay que agregar, y no menos importante, la contención emocional del paciente y su familia.La calidad de vida no puede estar ausente en las decisiones clínicas. Es por ello que estamos convenci-dos que se necesita un enfoque biopsicosocial, integrador, holístico y no reduccionista de causa-efecto(enfoque biomédico).

La Sala 3 de nuestra 4ª. Cátedra de Medicina Interna, del Departamento de Medicina del Hospital deClínicas “José de San Martín”, se ocupa de la internación de los pacientes trasplantados e inmunocom-prometidos. Bajo la jefatura de la Profesora Sofía I. Fernández, la coordinación de la Dra. Laura Idiarte,los profesionales de planta, residentes, la división Hematología, Hemoterapia, Infectología, Salud Mentaly el resto de las especialidades, se discuten las estrategias diagnósticas y terapéuticas y se confeccionannormativas, siempre dinámicas, que ayudan a la toma de decisiones.

Esta tarea exige un personal de enfermería altamente capacitado y en formación continua, que nos or-gullecemos de contar.

En esta Separata pretendemos, humildemente, transmitir nuestra experiencia en el manejo integral delpaciente inmunocomprometido y contribuir al manejo sistematizado, que pensamos podrá ser de uti-lidad, especialmente para aquellos colegas alejados de centros de alta complejidad. Hemos tratado deenriquecer el material con la información científica específica proveniente de fuentes de reconocidoprestigio.

Quiero agradecer al Laboratorio Montpellier , en especial al Sr. Mario Tomaíno, por toda la tarea asu-mida para la confección de este material y la oportunidad que nos brinda de llegar a numerosos profe-sionales de toda nuestra geografía.

Profesor Titular Roberto H. Iermoli

INTRODUCCIÓN

La aproximación diagnóstica y terapéutica del paciente febril, debe ser conocida por el médico clínico,dada la gran prevalencia y repercusión médica que genera.

Fisiológicamente el organismo se divide en un núcleo interior caliente (que es el próximo a la tem-peratura central: en la aurícula derecha) y una cubierta externa más fría. El control de la temperaturaes función del hipotálamo, tanto las neuronas de su porción anterior pre óptica como las de la por-ción posterior, reciben dos tipos de señales: una procedente de los receptores de calor y frío, que llegapor los nervios periféricos y otro de la temperatura de la sangre que baña la región. Estas dos seña-les se integran en el centro termorregulador hipotalámico. La temperatura corporal central normal esde 37°C +/- 0.7°.

La temperatura del núcleo interno (T°central) debe medirse en un lugar donde no afecte la tempera-tura externa: LA BOCA Y EL RECTO. Siendo el recto más aislado que la lengua por lo que la tempera-tura es 0.5° mayor (Temperatura diferencial entre la boca y el recto normal es 0.5° superior en el recto)

La temperatura varía con el ritmo circadiano, en una persona sana y joven la T° bucal máxima a las 6am es de 37.2° y 37.7° a las 16hs. (rectal: 0.5° superior).

Se define fiebre (pirexia) a una temperatura bucal matutina > a 37.3° y una T° vespertina > a 37.8° (rec-tal >37.8° matutina y > a 38.3° vespertina). Por lo tanto la fiebre es una elevación de la temperaturacorporal que supera la variación diaria normal y se produce en combinación con una elevación delpunto de ajuste hipotalámico.

Con la activación de las neuronas del centro vasomotor, comienza la vasoconstricción en las manos ylos pies (el paciente siente frío); esta vasoconstricción periférica, desvía la sangre desde la periferia a losórganos internos, aumentando con este mecanismo la temperatura corporal 1 a 2°, si este mecanismofalla aparece el temblor, aumentando la producción de calor por la contracción muscular. A estos dosmecanismos se los llama conservación del calor (vasoconstricción) y producción de calor (escalofríos)que se mantienen hasta que la temperatura de la sangre que baña las neuronas hipotalámicas se adaptaa una nueva situación del punto de ajuste, manteniendo la temperatura en un nivel febril; cuando elpunto de ajuste hipotalámico vuelve a su ajuste normal (ya sea por disminución de la concentración depirógenos o por la administración de antipiréticos) se inician los procesos de pérdida de calor me-diante vasodilatación y sudoración.

Es oportuno definir a la hiperpirexia como aquella T° > a 41.5°C, esta fiebre extraordinariamente altapuede encontrarse en pacientes con infecciones graves, pero es más frecuente que se observe en en-fermos con hemorragias del sistema nervioso central.

La hipertermia se caracteriza porque el punto de ajuste hipotalámico no cambia (normo térmico) altiempo que se produce un ascenso incontrolado de la temperatura corporal que supera a la capacidad

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de pérdida de calor del organismo. Observándose hipertermia ante la exposición de calor exógeno yante la producción de calor endógeno, dos mecanismos que pueden dar lugar a temperaturas internaspeligrosamente altas (véase causas de hipertermia-hipertermia maligna).

PATOGENIA DE LA FIEBRE

El termino de pirógeno se usa para referirse a cualquier sustancia productora de fiebre, entendiéndosecomo pirógenos exógenos (aquellos que proceden del entorno exterior del paciente), productos mi-crobianos, toxinas o microorganismos completos. Ej.: endotoxinas producidas por bacterias gram nega-tivas. Por otra parte se encuentran los pirógenos endógenos conocidos como citocinas (proteínaspequeñas: peso molecular de 10000-20000 Daltons). Entre estos, los implicados en el mecanismo pro-ductor de la fiebre son la interleukina-1, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF) e interferon alfa. Estascitocinas se producen principalmente en los monocitos, neutrofilos y linfocitos.

El aumento de los pirógenos exógenos y endógenos elevan el punto de ajuste hipotalámico (fiebre) através de la síntesis de prostaglandinas E 2 (hipotalámica). El incremente de la PGE 2 en la periferia, esla responsable de las mialgias y artralgias que presenta el paciente febril.

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Infección, toxinas microbianas,

mediadores de inflamacióny reacciones

Monocitos y macrófagos,células de endotelio y otras

Citocinas pirógenas IL-1, IL6, TNF, IFN

Toxinas microbianas

Endotelio del hipotálamo

FIEBRE

Circulación

PGE 2

AMPConservación y

producción de calor

Incremento del puntopreestablecido determorregulación

Historia Clínica

Tanto la anamnesis, como el examen físico minucioso son los pilares fundamentales para arribar a undiagnóstico etiológico de certeza en el paciente febril.

No debemos olvidar interrogar: la cronología exacta de los síntomas acompañantes, el uso de fárma-cos (incluidos los medicamentos, hierbas o drogas ilícitas), intervenciones quirúrgicas o dentales, ante-cedentes laborales, exposición a animales, tóxicos o agentes infecciosos, así como el contacto con otraspersonas febriles o infectadas; viajes recientes, prácticas sexuales, transfusiones previas, vacunaciones oalergias a fármacos. Además no debemos emitir preguntar sobre enfermedades heredofamiliares, ej.:enfermedades del colágeno y tumores.

El examen físico debe comenzarse con los signos vitales: tensión arterial, frecuencia cardíaca, frecuen-cia respiratoria y la temperatura (esta última debe ser tomada en la boca o en el recto por ser la máscercana a la temperatura central como ya se menciono previamente). Esta primera aproximación nosbrindara estar realmente al frente de un paciente febril y una visión de la gravedad del cuadro clínico.Posteriormente se examinara los distintos sistemas desde la cabeza a los pies sin omitir los órganos ge-nitales y la región perianal.

Algunas enfermedades febriles siguen patrones evolutivos característicos:

PATRÓN TIPO ETIOLOGÍA

DISOCIACION ENTRE BRADICARDIA RELATIVA Fiebre tifoidea, brucelosis, PULSO Y TEMPERATURA leptospirosis, inducidas por

fármacos y fiebre facticia

RECIDIVANTE TERCIANA Plasmodium vivaxLos episodios de fiebre están Paroxismos de fiebre separados por intervalos de en el primer y tercer díatemperatura normal

CUARTANA Plasmodium malariaeParoxismos febriles en el primer y cuarto día

SEMANAL Infección por Borrelia o Paroxismos febriles durante por mordedura de ratasvarios días seguidos de un intervalo de una semana afebril

ONDULANTE CONTINUA Brucelosis, Fiebre tifoidea

PERIODICA FENÓMENO DE PEL-EBSTEIN Es clásica de la enfermedad deFiebre persistente durante 3 a Hodgkin y de otros linfomas10 días seguidos de un período afebril de 3 a 10 días

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En base a las pistas diagnósticas extraídas de la anamnesis y el examen físico nos encontraremos en con-diciones de identificar si se trata de una simple infección vírica de curso benigno o requeriremos de exá-menes complementarios orientados a confirmar el origen de la enfermedad febril.

Pruebas de laboratorio

• Hemograma completo: - Leucocitosis con desviación a la izquierda (predominio de polimo-fonucleares), granulaciones toxicas o cuerpos de Döhle: nos orien-tara hacia infección de origen bacteriano

- Neutropenia: en infecciones virales en especial por el parvovirusB19, reacciones a fármacos, LES, fiebre tifoidea, brucelosis, enferme-dades infiltrativas de la medula ósea (como linfomas, leucemia, TBC).

- Linfocitosis: fiebre tifoidea, brucelosis, tuberculosis y en las enfer-medades víricas, en muchas de estas últimas se puede evidenciar lapresencia de linfocitos atípicos en el frotis (Epstein-Barr, citomega-lovirus, HIV, dengue, varicela, sarampión, rubeola y en las hepatitisvíricas).

- Monocitosis: TBC, brucelosis, Enfermedad inflamatoria intestinal

- Eosinofilia: hipersensibilidad a fármacos, Enfermedad de Hodgkin, in-suficiencia suprarrenal, algunas infecciones parasitarias y en algunostumores sólidos como el carcinoma renal.

- Trombocitosis: como reactante de fase aguda, por aumento de lasíntesis de IL-6, con aumento de la trombopoyetina a nivel hepáticoy por ende de la trombopoyesis.

- Tricitopenia: como parte de expresión de stop medular por sepsissevera, como expresión de invasión medular por enfermedades on-cohematológicas o por hiperesplenismo (médula ósea normal)

• Eritrosedimentación: es un parámetro de inflamación que puede estar elevado tanto enprocesos infecciosos, como no infecciosos (ej.: tumores, enfermeda-des del colágeno).

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• Química: hidroelectrolitos, glucemia, urea, creatinina. En algunos casos estaráindicado la realización de un hepatograma: en donde ponemos enevidencia la presencia de hepatitis (elevación de enzimas hepática),patrón colestásico (elevación de enzimas, bilirrubina y FAL), patrónde masa ocupante (aumento de FAL y GGT) y el tiempo de pro-trombina (quick) para conocer la funcionalidad hepática. No debe-mos olvidar que en la sepsis severa puede haber elevaciónenzimática, de bilirrubina y alteración de la funcionalidad hepática“hígado de sepsis”.

• Enzimas musculares: CPK, puede otorgar información útil (ej.: rabdomiólisis) y aldolasa(polimiositis-dermatomiositis).

• Proteinograma electroforético: en particular la elevación del componente alfa 2 globulinas y gamma-globulinas (de tipo policlonal), como orientación de infección, pro-cesos autoinmunes o neoplasias.

Cultivos microbiológicos

Los hemocultivos estarán indicados cuando se sospecha enfermedad bacteriana diseminada (bacterie-mia) o en el paciente internado con antibioticoterapia que presenta fiebre, previo a la rotación del tra-tamiento antibiótico; así como también en aquel paciente febril sin causa aparente.

El cultivo de orina se realizará a todos los pacientes con sospecha de foco infeccioso del tracto urinarioo como parte de la reevaluación del paciente febril sin foco u hospitalizado sin foco infeccioso aparente.

El resto de los cultivos de líquidos orgánicos estarán indicados según la sospecha clínica: LCR, líquidopleural, líquido peritoneal, flujo vaginal, etc.

Estudios radiológicos

La radiografía de tórax debe formar parte de toda enfermedad aguda febril con repercusión clínica im-portante.

El resto de los estudios por imágenes se dejarán a criterio del médico según sospecha del origen de la fiebre.

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Algoritmo diagnóstico en el paciente febril

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Anamnesis y examen

Presunción deenfermedad viral

benigna

AINESPautas de alarma

Sospecha deenfermedad con

repercusión sistémica

Confirmar el diagnóstico:Laboratorio y diagnóstico

por imágenes

HEMOCULTIVO X 2

CULTIVO DE OTROS LÍQUIDOS ORGÁNICOS

SEGÚN FOCO

HEMOCULTIVO X 2

UROCULTIVO

CULTIVO DE LÍQUIDOS ORGÁNICOS

(según foco)

CULTIVO DE CATÉTER(si existe)

INTERNACIÓN SEGÚNCRITERIO DE

SEVERIDAD

ORIGEN DE FOCOINFECCIOSO

ANTIBIOTICOTERAPIA

Paciente febril hospitalizado

REEVALUACIÓN

Examen físico

SIN FOCO

CONTINUAR EXÁMENESCOMPLEMENTARIOS

ANTIBIÓTICOS DEAMPLIO ESPECTRO

SI LA FIEBRE CONTINUAPOR MÁS DE TRES SEMANAS

(véase algoritmo de FOD)

RX DE TÓRAX

Indicaciones y pautas para el tratamiento de la fiebre

Los objetivos del tratamiento de la fiebre consisten en primer lugar, en bajar el punto de ajuste hipota-lámico y en segundo orden facilitar la pérdida de calor (sudoración).

Está indicado el tratamiento de la fiebre en todos los casos, con mayor énfasis en los grupos de pacien-tes con hipoxemia (ya que por cada grado de ascenso por encima de 37° el consumo de oxigeno se in-crementa un 13%), agravando cuadros de insuficiencia cardiaca, patologías cerebrovasculares opulmonares previas y en los pacientes plaquetopénicos (el aumento de la T° produce lisis plaquetaria).

El tratamiento debe realizarse con AINEs , prefiriéndose el paracetamol, ya que el resto de los AINEspueden tener efectos adversos en las plaquetas (plaquetopenia) y en el aparato digestivo (hemorragiadigestiva).

En la hiperpirexia aparte de la utilización de AINEs, es necesario la utilización de medios físicos (man-tas frías, hielo, etc.)

Fiebre de origen desconocido (fod)

Se define como cualquier enfermedad con duración mayor a 3 semanas, con temperatura superior a38.3°C, sin establecerse el diagnóstico a pesar de valoraciones inteligentes, con métodos diagnósticosinvasivos tanto en la internación como en el paciente ambulatorio.

Las causas de fiebre de origen desconocido son innumerables, en este capítulo las agruparemos en seiscategorías:

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Ácido Araquidónico

Ciclooxigenasa

Prostagrandinas E2

FIEBRE

AINEs

1. Infecciones: es la causa más común en los diferentes reportes de FOD, siendo la tuberculosis ex-trapulmonar la etiología predominante, siguiendo con cuadros mononucleosicos por el virus de Eps-tei-Barr, CMV o síndrome retroviral agudo. Otras etiologías infecciosas son: abscesos hepáticos,subfrenicos; endocarditis infecciosa, paludismo, osteomelitis.

2. Neoplasias: es la segunda etiología de FOD, leucemias y linfomas (en adultos jóvenes), cáncer decolon (en ancianos) otros: cáncer de riñón, páncreas, hígado, pulmón.

3. Trastornos inflamatorios no infecciosos:

a. Enfermedades del colágeno: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, enfermedad deStill, vascultitis (especialmente Arteritis de células gigantes “arteria temporal” en ancianos).

b. Granulomatosas: sarcoidosis, hepatitis granulomatosa, enfermedad de Crohn.

c. Lesiones hísticas: embolia de pulmón, enfermedad de células falciformes, anemia hemolítica.

4. Fiebre por fármacos: muchas drogas están relacionadas con FOD entre ellas se encuentran lassulfonamidas, penicilinas, tiocianuros, laxantes, etc.

5. Enfermedades ficticias: manipulación de termómetros.

6. Causas menos frecuentes: fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Fabry, etc.

A pesar de procedimientos diagnósticos no invasivos, como invasivos en un porcentaje de casos que varíaentre el 7 y el 30% según distintos reportes no se llega a un diagnóstico de certeza de esta entidad.

En el siguiente cuadro se observan los porcentajes según etiología de fiebre de origen desconocido, evi-denciándose como se mencionó anteriormente que las infecciones y las neoplasias son las causas másfrecuentes:

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Autores (y año de

publicación)

Período deestudio

Número de casos

Infecciones(%)

Neoplasias(%)

Enfermedadesinflamatoriasno infecciosas

(%)

Causas diversas (%)

Causas nodiagnosticadas

(%)x

Petersdorf y Beeson(1961)

Larson Featherstone

(1982)

Knockaert yVanneste(1992)

Dekleij et al.(1997,

Parte 1)

1952-1957

1970-1980

1980-1989

1992-1994

100

105

199

167

36

32

22.5

26

19

20

7

12.5

19a

16a

23a

24

19a

11a

21.5a

8

7

7

25.5

30

Algoritmo diagnóstico y terapéutico de FOD

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Fiebre ≥ a 38.3° por tresExploración física

Pruebas de laboratorio

Anamnesis

Pistas diagnósticas

Pistas diagnósticas

SI NO

Hemograma completo, frotis reiterado, ESD, proteína C reactiva, orina completa, pruebas de función hepática, enzimas musculares (CPK y aldolasa), VDRL, HIV, CMV, Ep. Barr, Factor antinuclear (FAN), Factor reumatoideo, proteinograma electroforético, PPD, creatinina, hidroelec-trolitos, ferritina, transferrina, vitamina B12.

Cultivos: de sangre, orina, esputo, medula ósea y líquidos según corresponda

Continuar exámenes comple-mentarios específicos incluso tomar muestra histológica para cultivo y anatomía patológica

SI NO

Tratamiento específico

Tratamiento empírico: antifímico,

antibacteriano, AINEs, o Glucocorticoides

Espera

Realizar TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis con contraste oral y endovenoso

Ante la presencia de imágenes patológicas tomar biopsia para cultivos y anatomía patológica

Fiebre de origen desconocido en el paciente neutropénico:

Este grupo de pacientes son susceptibles al desarrollo de infecciones bacterianas, micóticas, infeccionesasociadas a catéter e infecciones perianales. Debemos pensar el aumento de la frecuencia de las infec-ciones por cándida, aspergillus, citomegalovirus y herpes virus, en este grupo de pacientes, a diferenciadel huésped inmucompetente. (véase neutropenia febril)

Fiebre de origen desconocido en el paciente HIV:

Frente a un paciente febril con infección por el virus de HIV, el abanico de posibilidades etiológicas seextiende y como medico clínico debemos orientarnos a pensar en causas de fiebre en el paciente in-munocomprometido: síndrome retro viral agudo, infección por micobacterias (avium o intracellulare),TBC, toxoplasmosis, CMV, P. carini, salmonelosis, criptococosis, histoplasmosis, linfoma no Hodgkin y lafiebre secundaria a medicamentos.

En este tipo de pacientes los métodos diagnósticos complementarios: por imágenes, como muestras detejidos o líquidos orgánicos para cultivo, como para anatomía patológica, deben realizarse de forma rá-pida y certera, ya que la instauración temprana del tratamiento, junto con el estado inmunológico delhuésped serán los pilares fundamentales en el pronóstico.

Hipertermia

Como se comentó en la introducción, la hipertermia se caracteriza porque el punto de ajuste hipotalá-mico no cambia (normo térmico) al tiempo que se produce un ascenso incontrolado de la temperaturacorporal que supera a la capacidad de pérdida de calor del organismo. En la práctica clínica debemos siem-pre plantearnos si realmente nos encontramos ante un cuadro febril o a un síndrome de hipertermia.

El síndrome de hipertermia más común es el golpe de calor causado por el fracaso del centro termo-rregulador en un ambiente cálido, que es típicamente visto en personas jóvenes, que realizan actividadfísica.

Otros diagnósticos diferenciales de hipertermia son:

• Hipertermia maligna: es un raro desorden genético del sistema retículo sarcoplasmático delmúsculo estriado que produce un rápido aumento de las concentraciones de calcio intracelular antela inhalación de anestésicos como el halotano y la succinilcolina. Se caracteriza clínicamente por laaparición de hipertermia en pocos minutos luego de la anestesia, rigidez muscular, taquicardia sinu-sal, cianosis, hipotensión, arritmias, rabdomiolisis, anormalidades hidroelectroliticas, coagulación in-travascular diseminada, acidosis metabólica.

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El tratamiento específico es con Dantroleno (relajante del músculo esquelético no específico, quebloquea los canales de calcio del sistema retículo sarcoplasmático), pasando de ser una patología conuna mortalidad superior al 70% a menos de 10%. La dosis es de 2 mg/kg de peso en bolo, repetidocada 5 minutos con una dosis máxima de 10 mg/kg de peso, hasta que desaparezcan los síntomas.

• Síndrome neuroléptico maligno: es un desorden idiosincrático ante el empleo de drogas neu-rolépticas (haloperidol, clorpromazina, risperidona, olanzapina, prometazina), caracterizado clínica-mente por alteración mental, rigidez muscular, hipertermia y disautonomia, el tratamiento tambiénse instaura con dantroleno, agregándose además bromocriptina y amantadina.

• Síndrome serotonínico: surge ante el uso de drogas como los inhibidores de la recaptación deserotonina (IRSS) e IMAO; clínicamente se caracteriza por la presencia de hipertermia, diarrea, tem-blor, mioclonia y a diferencia de los otros dos síndromes no presenta rigidez muscular.

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ENFOQUE INICIAL DEL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO

CON SÍNDROME FEBRIL

Introducción:

Podemos definir al paciente inmunocomprometido como aquel que, por distintas causas, tiene alterado susistema inmunitario, motivo por el cual presenta una susceptibilidad aumentada a adquirir procesos infec-ciosos.

Existen distintos tipos de inmunocompromiso:

- Disminución en el número de los neutrófilos o alteración en su función

- Disminución en el número de los linfocitos (B inmunidad humoral, y T inmunidad celular)

HUESPED INMUNOCOMPROMETIDO

Es aquel que presenta alteraciones en uno o más de sus mecanismos de defensa inmunológica que lo pone en riesgo de infecciones graves.

En el presente capítulo trataremos de exponer cuál debe ser el enfoque inicial al que debemos some-ter a estos pacientes en el contexto de fiebre, haciendo especial énfasis en los tipos más frecuentes ypotencialmente más graves de inmunocompromiso.

Es muy importante considerar no sólamente el factor mencionado, sino integrado al resto de los fac-tores del mismo huésped: (ver figura adjunta)

- Enfermedad de base y tratamiento (condicionantes de neutropenia, linfopenia o ambos).

- Linfopenia humoral ( Linfocitos B) o celular (Linfocitos T).

- Estado nutricional del paciente, de fundamental importancia para lograr una respuesta inmune ade-cuada.

- Virulencia del germen.

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FactoresPredisponentes

Virulenciadel gérmen

Tratamiento:QMT y RT

Inmunidaddel Huesped

FIEBRE:- Una determinación > 38.3°C- Más de 38°C durante más de una hora- Ausente en: - Ancianos

- Corticoides- Hipotensión

NEUTROPENIA:< 1.000 / mm< 500 / mm t

< 100 / mm ++++

RIESGO DE INFECCIÓN

Número Duraciónt t

NEUTROPENIA FEBRIL:

Definición: Neutropenia (recuento < de 500/mm3 o < de 1000/mm3 en disminución) con Fiebre (1registro ≥ 38.3°C oral o 2 registros ≥ 38.0° C con 1 hora de diferencia) (ver leyenda adjunta).

Causas de neutropenia: Debemos tener en cuenta que las enfermedades neoplásicas y su trata-miento constituyen las principales causas de neutropenia.

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Adquiridas:

• Infeccciones:Bacterianas Parasitarias Rickettsial Virales - eg, hepatitis B, Epstein-Barr virus,HIV, HCV

• Colagenopatías: Sindrome de Felty Lupus Eritematoso Sistémico

• Activación del complemento:Hemodiálisis LeucoféresisSindrome de distress respiratorio agudo

• DrogasClozapina Thionamidas Sulfasalazina

• Autoinmune

• Neutropenia isoinmune

• Reacción transfuncional

• Neutropenia idiopática crónica

• Aplasia pura de células blancas

• Hiperesplenismo Deficiencias nutricionales Alcoholismo Deficiencia de Vitamina B 12 o Acido Fólico

• Patologías con afección de MédulaOsea

• Post- Quimioterapia

• Hipoplasia (snemia aplástica, anemiade Fanconi)

• Leucemias agudas y crónicas

Congénitas:

• Agranulocitocis infantil severa

• Sindrome de Shwachman-Diamond-Oski

• Neutropenia por tetraploidía leucocitaria

• Neutropenia cíclica

• Sindrome de Chediak-Higashi

• Disgenesia reticular

• Dysqueratosis congnita

• Deficiencia de Mieloperoxidasa(spurious)

Recuento de neutrófilos:

Se define como neutropenia a menos de 1500 neutrófilos totales por mm3 en sangre periférica. El re-cuento de neutrófilos es fundamental a la hora de evaluar el grado de riesgo infectológico al que estáexpuesto el paciente, que se correlaciona además con la expresión clínico/sintomática de la infección .Hablamos de neutropenia leve entre 1500 y 1000 neutrófilos, moderada entre 1000 y 500 y severacuando objetivamos menos de 500 neutrófilos por mm3.

> 1500 Sin riesgo de infección

1000-1500 Sin riesgo significativo

500-1000 Riesgo infección

< 500 Riesgo significativo. Escasos signos de infección

< 100 Riesgo elevadísimo. No hay signos clínicos de infección

Evaluación clínica:

La Historia Clínica debe ser completa, con la edad del paciente y los antecedentes personales y fami-liares, haciendo especial hincapié en el tipo y los días posquimioterapia, las características y el estadode su enfermedad de base, antibioticoterapia previa, viajes, profilaxis y vacunaciones. Se debe efectuarun detallado interrogatorio sobre las características y la correlación temporal de la enfermedad actual.

El examen físico debe ser completo y minucioso, con especial énfasis en piel y partes blandas, región pe-rianal, genital y peribucal, y teniendo presente que nos encontramos frente a un paciente que suele pre-sentar infecciones que cursan en forma Pauci-sintomática, con evidencia clínica de foco infectológico ensólo, aproximadamente, el 30 % de los casos. (fotos 46, 47, 50, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 y 72).

Deben tomarse Hemocultivos, Urocultivos y muestras orientadas al probable sitio de infección (porejemplo muestras de esputo en pacientes con síntomas respiratorios).

Los estudios por imágenes deben estar orientados a la sospecha diagnóstica. Inicialmente se debe eva-luar la radiografía de tórax, posteriormente ecografías, y tomografía computada. Los focos más frecuen-

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tes los constituyen las infecciones pulmonares (40 %), piel y partes blandas (30%), del tracto urinario,musculoesqueléticas, senos paranasales y orofaringe, gastrointestinal, meninges y endocardio. Merece es-pecial mención la tiflitis del neutropénico, patología que se presenta con más frecuencia en neutrope-nia post-quimioterapia.

Evaluación de riesgo:

La finalidad de estadificar el riesgo es identificar pacientes de bajo riesgo que sean pasibles de trata-miento ambulatorio. Podemos mencionar los siguientes requisitos: buen estado general, sin comorbili-dades,

neutrófilos > 100/mm3, monocitos > 100/mm3, Rx de tórax normal, función renal y hepática normal,duración de neutropenia < 7 días, resolución esperada < 10 días, infección no asociada a catéter, evi-dencia precoz de recuperación de la médula ósea, neoplasia en remisión, temperatura < de 39.0 C, sinalteraciones neurológicas, sin dolor abdominal, sin foco clínico de infección ni escalofríos.

Factores que contribuyen a la patogénesis de la neutropenia febril incluyen los efectos directos de laquimioterapia sobre las barreras mucosas y el déficit inmunitario relacionado con el cáncer subyacente

La mucositis inducida por quimioterapia se produce en todo el sistema digestivo, y la invasión en la cir-culación sanguínea de la flora endógena del tracto gastrointestinal, es responsable de la mayoría de losepisodios de neutropenia febril. La obstrucción de los vasos linfáticos, tracto biliar, bronquial, gastroin-testinal o urinario por tumores o como resultado de los procedimientos quirúrgicos es también unacausa común de infecciones.

Defectos inmunológicos subyacentes relacionadas con trastornos hematológicos, además de los efec-tos inmunosupresores de la quimioterapia también posicionan a los pacientes en mayor riesgo de in-fecciones. En un estudio, los pacientes que desarrollaron infección grave o fallecieron tuvieron unadisminución significativa de la actividad fagocítica de los neutrófilos en comparación con aquellos consólo una leve infección. Además, la administración de la quimioterapia, no sólo disminuye el número deneutrófilos, pero también da lugar a defectos de quimiotaxis y fagocitosis.

El riesgo de determinados tipos de infecciones, es influenciado por la naturaleza de la enfermedad ma-ligna subyacente y su déficit inmune humoral o celular asociada: la producción de anticuerpos anorma-les o de compensación de complejos inmunes en el mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica (LLC)y esplenectomizados (incluyendo asplenia funcional) resulta en un mayor riesgo de sepsis de los orga-

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nismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningiti-dis, y canimorsus Capnocytophaga. Los defectos de las células T asociados con e linfoma de Hodgkin seasocia con mayor riesgo de infección con patógenos intracelulares como Listeria monocytogenes, Sal-monella, Cryptococcus neoformans y Mycobacterium tuberculosis. Los pacientes con leucemia linfocí-tica aguda (LLA) linfomas , los tumores sólidos, y otros pacientes con cáncer que reciben altas dosis deesteroides están en mayor riesgo de neumonía por Pneumocystis carinii (PCP).

Rescates microbiológicos:

Entre el 62 y el 76 % de los gérmenes bacterianos rescatados corresponden a Gram positivos, mien-tras que sólo entre el 14 y 22 % corresponden a Gram negativos; cabe destacar que los gérmenes gramnegativos poseen mayor virulencia y capacidad de generar sepsis graves.

Las micosis suelen presentarse en neutropenias más severas y fundamentalmente más prolongadas,siendo Candida (candidiasis sistemica), Aspergillus (sinusitis y neumonía invasiva, úlceras en piel, asper-gillosis fulminante) y Fusarium los más comunes.

Con respecto a los patógenos virales, los Herpes Virus Humanos son los más comunes, siendo HerpesSimplex Virus, HSV 1 y HSV2 responsables de manifestaciones cutáneas así como también encefalitis,meningitis, mielitis, esofagitis, neumonías, eritema multiforme y enfermedades oculares. Otros son elHerpex Zóster, CMV, Epstein Bar y HHV 6.

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Gérmenes:Es muy amplio el espectro de los gérmenes infectantes (puede haber varios)

Clasificación:- Patógenos: Son aquellos con capacidad genética de eludir las barreras naturales.- Ocasionalemente Patógenos: Suelen residir en superficies mucocutáneas. La alteración de

la misma produce enfermedad: piel ➜ estafilococoinfluenza ➜ neumoníaperforación ➜ peritonitis

- No Patógenos: normalmente residen sincausar enfermedad por la inmunidad nativa o ad-quierida ➜ Aspergillus

➜ Nocardia

Infección Oportunista:Es la infección invasiva ocasionada por gérmenes no patógenos o infecciones inusuales causa-das por gérmenes poco virulentos.

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Organismos más comúnmente rescatadosen cultivos de pacientesneutropénicos febriles

Gram-negativos Escherichia coli Klebsiella Pseudomonas Enterobacter Corynebacterium (JK) Streptococco

Gram-positivos Staphylococco coagulasa-negativoStaphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Corynebacterium (JK) Streptococco

OtrosClostridium difficile Anaerobios Aspergillus Candida albicans Otras especies de CandidaMycobacterias

Organismos menoscomúnmente rescatadosen pacientes neutropénicos febriles

Gram-negativos Proteus Haemophilus Citrobacter Serratia Acinetobacter Neisseria Capnocytophaga Legionella Moraxella Stenotrophomonas

Gram-positivos Bacillus Listeria Stomatococcus

Otros organismosrescatados en pacientesneutropénicos febriles

Hongos Cryptococcus Histoplasma Coccidioides Zygomycetes Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii)

Virus Herpes simplex virus 1,2 Varicella zoster virus Cytomegalovirus Epstein Barr virus Human herpesvirus 6 Enteroviruses Respiratory syncytial virus Influenza (Live viral vaccines)

Otros Babesia Toxoplasma Strongyloides Nocardia

En cuanto a nuestro medio hospitalario, un relevamiento realizado en la sala de inmunocomprometidosdel Hospital de Clínicas José de San Martín, en un análisis retrospectivo sobre 74 episodios de neutro-penia febril post quimioterapia en 38 pacientes, (23 neoplasias hematológicas: 79,7% y 15 tumores só-lidos: 20,3%), se aislaron microorganismos en 33 episodios (44,6%) con los siguientes resultados:

Valoración del paciente

Todos los pacientes neutropénicos febriles deben tener una cuidadosa historia y exploración física de-tallada.

Esta situación es de gran importancia :

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BACTERIAS

Escherichia coli 10 (50%)

Klebsiella sp. 3 (15 %)

Pseudomona aeruginosa2 (10%)

Enterococcus faecalis 2 (10 %)

Proteus mirabilis 1 (5%)

Acinetobacter sp. 1 (5 %)

Staphylococcus aureus 1 (5%)

HONGOS

Candida sp. (4)

Aspergillus sp. (2)

Rhodotorula sp. (1)

VIRUS

Herpes simplex (3)

RESPUESTA DEL HUESPEDEstá disminuída la respuesta inflamatoria

t

• atenuación de síntomas y signos• retardo en el diagnóstico precoz

• progresión rápida de la enfermedad• infección avanzada al expresarse clínicamente

• contagiosidad elevada de las mismas• complicaciones inusuales de enfermedades habituales

El examen físico - Un profundo examen físico general debe realizarse incluyendo los senos, fondo deojo, y la zona perirrectal. Siempre es importante recordar que en ausencia de los neutrófilos, los signosde inflamación pueden ser muy sutiles.

La piel y las membranas mucosas (diapositivas 46 -47-6hasta 72 inclusive)deben ser examinadas para de-tectar signos de eritema, erupción cutánea, celulitis, úlceras, forúnculos, erupción herpética, paroniquia,mucositis, dental o de abscesos periamigdalino, o la enfermedad pilonidal. Lesiones de la piel pueden seruna manifestación de una infección sistémica, incluyendo: Úlceras - hongos, bacterias atípicas, micobac-terias, virus Ectima gangrenoso - lesión de gran tamaño con un centro necrótico que clásicamente vistocon P. aeruginosa, sino también otras bacterias como S. Aureus

A veces las lesiones cutáneas como eritema multiforme puede estar relacionado con infecciones virales,como alternativa multiforme E. pueden estar relacionados con la terapia con antibióticos y puede estarasociada con fiebre, causando confusión diagnóstica (Picture Show 2). (Ver "erupciones de drogas").

El examen también debería incluir la inspección de la zona perianal. Un examen digital del recto (y latemperatura rectal) por lo general debe evitarse. Sin embargo, si se sospecha de un absceso perirrec-tal o prostatitis, un examen rectal suave puede realizarse después de antibióticos de amplio espectrose han administrado.

Revisión de los síntomas y un examen físico debe repetirse todos los días. En una evaluación prospec-tiva de 968 episodios de fiebre y neutropenia en pacientes que no responden al tratamiento inicial, el41 por ciento de los pacientes todavía tenía fiebre inexplicable a las 72 horas y los lugares nuevos deinfección (por ejemplo, los pulmones, la piel y del tracto urinario) se puso de manifiesto en otro 11 porciento [32]. Además, como los rebotes del ANC, los síntomas y signos de una infección a menudo sehacen evidentes.

Los estudios de laboratorio - las evaluaciones de laboratorio deben incluir un hemograma completo condiferencial, transaminasas, bilirrubina, amilasa, electrolitos, y las culturas. La punción lumbar no es nece-sario de forma rutinaria, pero deben realizarse en pacientes que tienen un cambio en el estado mental.

En la interpretación de los resultados de laboratorio en pacientes neutropénicos, es importante reco-nocer que la ausencia de los neutrófilos no se puede utilizar para excluir la posibilidad de infección. Porlo tanto, la ausencia de una pleocitosis de líquido cefalorraquídeo, piuria, o PMN en el esputo tinciónde Gram no descarta la infección.

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Tratamiento empírico:

Una vez realizada la evaluación inicial y categorizado el riesgo infectológico de cada paciente, teniendopresentes el grado de estabilidad clínica (hipotensión, fallo orgánico), la epidemiología de la institución(gérmenes prevalentes y resistencia antibiótica), los sitios de infección, la ausencia o presencia de aler-gia y el uso reciente de antibióticos, debemos comenzar con antibioticoterapia empírica. Esto se justi-fica por el hecho de que la neutropenia febril representa una emergencia infectológica, y con el fin deprevenir, fundamentalmente, el riesgo de muerte que conllevan las infecciones por Gram negativos(Pseudomona Aeruginosa).

Cabe destacar que las dosis deben ajustarse a la función renal y/o hepática del paciente.

• Pacientes de Bajo Riesgo: Amoxicilina/Ac. Calvulánico más Ciprofloxacina vía oral.

• Monoterapia: Piperacilina/Tazobactam 4.5 g c/6 hs ev), Imipenem 500 mg c/6 hs ev y Cefepime 2g c/8hs, (Clin Microbiol Infect 2005; 11 (suppl.5): 17-23 NCCN, Practice Guidelines in Oncology2007), Meropenem 1 g c/8 hs, y Ceftazidime 2 g c/8 hs. Cabe destacar que en nuestro medio, co-menzamos el tto con Piperacilina/Tazobactam, reservando Imipenem y Cefepime para los próximosepisodios de neutropenia , a fin de disminuir la selección de gérmenes resistentes.

• Terapia Combinada: Alguno de los ATB antes nombrados más Quinolonas (Ciprofloxacina 400mg c/12 hs ev), indicada en infecciones severas, neumonía, sepsis severa o shock séptico, a fin de po-tenciar el efecto contra gérmenes Gram negativos.

• Agregado de Vancomicina: (1 gramo c/12hs): Indicado en infección severa asociada a catéterendovenoso, hemocultivos con desarrollo de cocos gram positivos, colonización conocida para S. au-reus meticilino resistente o neumococo resistente a penicilina, infección de piel y partes blandas, pro-filaxis con ciprofloxacina o trimetroprim-sulfametoxazol, y/o hipotensión o shock séptico.

• Indicación de antifúngicos: Fiebre luego de 5 días de antibióticos (Candida), sospecha de Asper-gilosis pulmonar invasiva (neutropenia prolongada, sobre todo después de 20 o 30 días, y fiebre cono sin síntomas respiratorios), enterocolitis del neutropénico (requiere además el agregado de Me-tronidazol vía oral) y aislamiento de hongos.

Los más utilizados son Fluconazol 400 a 800 mg/d ev (si no fue usado como profilaxis), AnfotericinaB (0.6 a 1 mg/Kg/día, previa premedicación 30-60 min con hidrocortisona 50-100 mg o difenhidra-mina), Anfotericina B liposomal (4 mg/kg/day, previa premedicación 30-60 min con hidrocortisona 50-100 mg o difenhidramina) Voriconazol y Caspofungina.

• Indicación para el uso de Factores Estimulantes de Colonias: Neutropenia profunda (<100/mm3), > 65 añosNeutropenia prolongada (> 10 días) enfermedad primaria no controlada, neu-monía, hipotensión y fallo orgánico múltiple (sepsis), infección fúngica invasiva, inicio de la fiebre du-rante la internación.

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Inmunodeficiencia:

La inmunodeficiencia hace referencia al trastornos en la función /y o número de linfocitos. Estos pue-den estar afectados a nivel de la población B (inmunidad humoral ) o T (inmunidad celular).

Las enfermedades de deficiencia inmunitaria se puede atribuir a afecciones congénitas o adquiridas.

Las primarias son (según las OMS):

• Deficiencia selectiva de IgA

• Inmunodeficiencia común variableAgammaglobulinemia ligada a X

• Inmunodeficiencia con globulinas séricas normales o hieperinmunoglobulinemia

• Inmunodeficiencia con timoma

• Entre las secundarias la más importante es el Síndrome de Inmunodeficiencia adquirida secundario a la in-fección por HIV.

Cabe destacar, al mencionar las causas secundarias, que entre otras y de gran prevalencia son las linfo-penias por medicamentos, por ejemplo corticoides y otros inmunosupresores. Los cuales tienen granuso para enfermedades vinculadas a procesos de inmunorregulación como las colagenopatía y el rechazoen los pacientes trasplantados. Dicho grupo de pacientes tienen el mismo espectro etiopatogénico deenfermedades infecciosas y síndromes linfoproloferativos.

La prevalencia de enfermedades infecciosas vinculadas a la depleción humoral por gérmenes capsula-dos (Bacterias como neumococo, meningococo y h. Influenzae), se debe prevenir con las vacunacionesrespectivas . Por ejemplo, en los pacientes esplenectomizados, donde la deficiencia de la inmunidad hu-moral es un punto de gran jerarquización. En este sentido los pacientes con mieloma y otros síndro-mes linfoproliferativos, donde la deficiencia de la síntesis de anticuerpos también es de muchasignificancia, deben recurrir al uso de la gammaglobulina hiperinmune EV.

Asimismo los pacientes con deficiencia de la inmunidad celular donde la infección por virus, hongos yotras bacterias específicas como la tuberculosis son prevalentes, deben recibir profilaxis para herpes (siya lo han tenido, como también si están neutropénicos y han tenido dicho antecedente); neumocistiskarinii (con trimetroprima sulfometoxazol) y con isoniazida para la tuberculosis.

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Deficiencia selectiva de Inmunoglobulina A:

Es el trastorno de inmunodeficiencia primaria más frecuente.

Presenta ausencia de IgA sérica y cifras normales de IgG e IgM. Tiene una prevalencia de 1:500 personas.

La evolución clínica es en general asintomática, por aumentos compensadores de la secreción de IgG eIgM. Pueden tener infecciones recurrentes y otros presentar remisión completa.

Pueden existir deficiencias combinadas y en este sentido es muy importante la sospecha por parte delmédico clínico, quien debe incluir en su screening diagnóstico los dosajes de inmunoglobulinas.

Hay otras afecciones que se relacionan con el déficit de IgA como atopía, fenómenosautoinmunitarios,etc... que deberán investigarse.

Inmunodeficiencia común variable:

Este trastorno es la causa más común de déficit de las gammaglobulinas en adultos.

Tiene una prevalencia de 1: 80.000 en EE UU.

Se manifiesta clínicamente con infecciones recurrentes, procesos autoinmunes y enfermedades neoplá-sicas.

Se puede presentar a cualquier edad (más frecuente adolescencia o adulto joven).

Clínica:

La mayor parte de los paciente presentan deficiencia de IgG, pero posteriormente hay afección de cual-quier gammaglobulina.

Son frecuentes las infecciones recurrentes y sus complicaciones: sinusitis, bronquitis, otitis, faringitis yneumonías.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: diarrea con esteatorrea y síndrome de malabsorción yhepatoesplenomegalia con adenomegalias.Hay afecciones autoinmunes en aproximadamente un 20%,siendo las más prevalentes las citopenias autoinmunes.

En la anatomía patológica se pueden encontrar granulomas no caseosos en bazo, hígado, pulmones opiel.

Son más frecuentes las presencia de linfomas, carcinomas gástricos y cánceres de piel.

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Laboratorio:

Las cifras de IgG son menores de 250 mg/ml; también son más bajas las concentraciones de IgA e IgM.

El diagnóstico se confirma con la evidencia de las respuestas disminuídas o ausentes de anticuerposfuncionales ante inmunizaciones con antígenos proteínicos.

La causa del déficit de inmunoglobulinas en la mayor parte de los pacientes es un defecto intrínseco dela célula B determinando una falta de maduración terminal de la misma en célula plasmática encargadade la secreción de anticuerpos.

Tratamiento

Tratamiento con antibióticos ad hoc de la infección en general prodcucida por bacterias encapsuladas.

Se debe administrar inmunoglobulina EV en dosis de 300 a 500 mg/kg EV en forma mensual.Acorde alos controles de los dosajes de IgG se reajustarán las posteriores dosis.

Enfermedades por sobreproducción de inmunoglobulinas (Gammapatías)

Son producidas por la proliferación de un solo clon de células formadoras de inmunoglobulinas que pro-duce una molécula de cadena pesada homogénea, cadena ligera o completa.

La secuencia de aminoácidos de la región variable (V) es fija y sólo se produce un tipo de cadena ligera(kappa o lambda).

Dichas gmmapatía incluyen :

• Gammapatía monoclonal de significado incierto• Mieloma múltiple• Macroglobulinemia de Waldestron• Amiloidosis• Enfermedad de cadenas pesadas

Hablar de cada una de ellas escapa a los objetivos de estos fascículos. El interés nuestro es dar a cono-cer desde el aspecto molecular y fisiopatológico, la integración de estas patologías, e incluir a las gam-mapatías monoclonales, en el terreno clínico de la inmunodeficiencia. En este sentido, todas ellas tienencomo característica trastornnos en la inmunidad humoral, trastornos funcionales o incremento de untipo de gammaglobulina y déficit de las restantes.

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Fármacos inmunosupresores generadores de inmunodeficiencia

Estableceremos los mecanismos de acción y los efectos más importantes de los medicamentos de usoen los pacientes con trasplante renal (los de mayor uso). Ellos, mayormente vinculados con alteracio-nes linfocitarias como ya se mecionó.

Corticosteroides:

Presentan efectos antiinflamatorios potenetes y directos sobre las células inmunocompetentes. Los glu-cocorticoides inhiben la proliferación de linfocitos y las reacciones inmunitarias de tipo celular.

Determinan la disminución de las células T auxiliares, los eosinófilos, y los monocitos. Además intervie-nen en la regulación descendente de la expresión de genes de citocinas por obstaculización de la regu-lación de transcripción.

Mediante la inhibición de la fosfolipasa A2 se suprime la síntesis de metabolitos inflamatorios derivadosdel ácido araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos).

Los glucocorticoides interfieren la activación de células T por la interleucina 1 (IL1) derivada de los ma-crófagos, que impide la presentación del antígeno a la célula T.

La expresión clínica de este escenario molecular es una menor reacción inflamatoria.

Como ya se mencionó en párrafos anteriores la corticoterapia con una duración mayor de dos meses,debe considerar la profilaxis para tuberculosis y neumocistis Karinii.

No dejan de tener importancia las sobreinfecciones por otras bacterias, virus y hongos, debiendo des-tacar respecto a estos últimos la candidiasis mucocutánea y sistémica, como la aspergilosis pulmonar ysinusal.

Citotóxicos de mayor uso: ciclofosfamida:

Es un fármaco alquilante que daña las células por enlace cruzado de ADN. Es específico del ciclo celu-lar, es más eficaz para destruir a células que pasan por el ciclo de mitosis, también puede causar muertede las células intermitóticas. También puede inhibir la inmunidad por las células B y T, así como la infla-mación.

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Antimetabolitos:

Metotrexate: inhibidor de la síntesis de ácido fólico

Azatiprina: análogo de la mercaptopurina y antagonista de síntesis de purinas lefunomida, inhibidor dela síntesis nueva de pirimidinas.

La azatioprina destruye a las células que se encuentran en replicación rápida. Anula la proliferación decélulas T , B y macrófagos.

El metotrexate inhibe a las células en proliferación rápida de la fase S y suprime la inflamación, la inmu-nidad humoral y celular.

La ciclosporina impide la activación de células T y el metotrexate anula la función de las ya activadas.

Ciclosporina

Es un fármaco cuyo núcleo es un polipéptido cíclico.Se une a la ciclofilina que es una proteína citoplas-mática, y obstaculiza los sucesos dependientes del calcio:

Secreción de IL-2 por parte de los linfocitos. Ella es necesaria para la replicación de las células T.

Sus efectos nocivos se manifiestas a nivel renal por interferir en los receptores cálcicos de las arterio-las renales y pueden genera isquemia por vasoconstricción.

Tacrolimus/ Sirolimus

El tacrolimus inhibe la fosforilación de los factores de transcripción nuclear dependientes de calcineu-rina y por lo tanto la activación de células T y la producción posterior de IL-2 e interferon gamma.

El sirolimus es un inmunosupresor macrocíclico y producto de Streptomyces hygroscopicus. Anula laproliferación celular que estimula la señal de transducción impulsada por un factor de crecimiento enrespuesta a aloantígenos.

Mofetilo de micofenolato:

Bloquea la producción de nucleótidos de guanina por los linfocitos e inhibe la proloferación de linfoci-tos T y B.

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Al utilizarlo en combinación con ciclosporina o tacrolimus ha suministrado una menor incidencia de re-chazo agudo de aloinjertos.

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