Anticuerpos Anti HLA: su exploración en lista de espera...

Inmunopatología e inmunointervención Anticuerpos Anti HLA en riñones nativos y trasplantados Jacqueline Pefaur Penna y Susana Elgueta Miranda

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Anticuerpos Anti HLA: su exploración en lista de espera, en rechazo mediado por anticuerpos y

procedimientos

Autor: Jacqueline Pefaur Penna Coautor: Susana Elgueta Miranda

Introducción

El trasplante renal es el tratamiento óptimo para los pacientes con falla renal terminal.

A pesar de los avances en la comprensión de los mecanismos responsables de la

inmunidad celular y humoral y las nuevas drogas inmunosupresoras (DIS), el rechazo

mediado por anticuerpos en contraposición al rechazo mediado por células T ha llegado

a ser la principal amenaza para la sobrevida del injerto a largo plazo.

El tratamiento del rechazo agudo mediado por anticuerpos (RHA) basado en

plasmaféresis/ inmunoabsorción (IA), inmunoglobulina intravenosa (IVIG) a altas dosis,

Rituximab, y más recientemente Bortezomib (inhibidor de proteasoma), y Eculizumab

(inhibidor de C5) parecen seguros y altamente efectivos.

En contraposición, el rechazo tardío del injerto mediado por anticuerpos (RHC) y cuya

manifestación inicial puede ser una proteinuria en concomitancia o subsecuente

desarrollo histológico de glomerulopatía del injerto, el tratamiento resulta ser poco

efectivo, probablemente por ser el resultado de una intervención muy tardía. Por otra

parte, no es posible aún determinar cuándo y con qué intervenir, dado que esta

enfermedad tiene un comportamiento habitualmente subclínico. El efecto de bajos

niveles de anticuerpos donante específicos (ADEs) pueden estar asociado con rechazo

subclínico que llevará a daño crónico mediado por anticuerpos. El 64% de las causas de

pérdidas de injertos corresponden a rechazo mediado por anticuerpos, en su



manifestación clínica, subclínica y crónica, y una importante causa es la falla en la

adherencia al tratamiento inmunosupresor, la que es responsable del 47% de los casos.

Más recientemente se ha demostrado que RHC puede llegar a ser indolente con C4d

negativo y en ausencia de ADEs demostrables (1).

Uno de los más importantes avances en las últimas décadas, ha sido haber logrado

demostrar el poder destructor de los alloanticuerpos anti HLA y su asociación con la

presencia de rechazo mediado por anticuerpos en sus distintas formas clínicas: Aguda

o clínica , subclínico o crónica. Las formas floridas de rechazo mediado por anticuerpos

que terminaban en trombosis del injerto han sido eliminadas con las actuales técnicas

de pesquisa y determinación de especificidad de alloanticuerpos, pero han emergido

formas más suaves de enfermedad como las formas subclínicas y crónicas, por ello

prevenir el desarrollo de estas formas subagudas y crónicas constituye el mayor desafío

en la actualidad.

Los ADEs pueden llegar a ser de 2 fuentes, preformados o de novo. Estos a su vez

pueden ser capaces de activar el complemento (por ej. IgG1 y IgG3 ) luego de lo cual

se activa la vía clásica del complemento a través de la unión a IgG y activación de C1q,

manifestándose con depósitos de C4d presentes en capilares peri tubulares (PTC), estos

depósitos de C4d pueden oscilar a lo largo del tiempo y de la vida de los injertos.

Por otra parte, se ha demostrado también una alta expresión de genes de trascripción

específicos de endotelio en injerto (intragraft endotelial especifica trascripción:

ENDATs) indicando daño microvascular en desarrollo. Recientemente ha sido

demostrado que la injuria microvascular (ENDATs) y la presencia de anticuerpos

donante específicos (ADEs) circulantes (C4d+) posiblemente representan la misma

forma de enfermedad (2) (3).

Desde fines de 1990, en base a este conocimiento se han desarrollado protocolos de

desensibilización para ofrecer una mejor oportunidad de trasplante a los pacientes

sensibilizados. La introducción de estos protocolos ha repercutido y modificado la

expresión clínica del rechazo humoral como también han permitido mejorar la

comprensión de los mecanismos fisiopatológicos del rechazo mediado por anticuerpo,

sin embargo esto ha creado nuevos problemas y nuevos desafíos.



Los protocolos de desensibilización pueden resultar efectivos en virar un crossmatch de

positivo a negativo y hacer posible un trasplante en pacientes altamente sensibilizado,

sin embargo, para lograr el éxito de este trasplante es prioritario conocer la magnitud

de la respuesta alloinmune medida por diferentes técnicas: crossmatch, especificidad

de los ADEs, y sus niveles, información que evaluada en conjunto ayuda a tomar

decisiones terapéuticas.

La sobrevida del injerto en esta situación es plausible en la gran mayoría de los casos,

sin embargo, existe una reconocida y alta incidencia de rechazo agudo humoral, pero

más complejo aún es el hecho que la sobrevida a largo plazo sigue siendo aún

desconocida. La introducción más reciente de estrategias inmunosupresoras como

bortezomib e inhibidores del complemento podrían mejorar los resultados a largo

plazo.

En pacientes sensibilizados las lesiones de daño en la microcirculación son

universalmente observadas, monomórficas en su naturaleza y tiende a persistir en el

tiempo gatillando fibrosis intersticial (FI) y atrofia tubular (AT) acelerada,

arterioesclerosis del injerto (cv) y glomerulopatía del trasplante (cg). Las lesiones de

rechazo mediado por anticuerpos (RMA) crónica son irreversibles y empeoran en el

tiempo.

La emergencia de las técnicas en fase sólida, más sensibles y específicas para detectar

y caracterizar anticuerpos HLA donante específicos y los más recientes avances en la

evaluación de la patología de los injertos han también expandido el conocimiento y la

comprensión del rechazo mediado por anticuerpos. Sin embargo, uno de los mayores

problemas actuales es la dificultad en la estandarización de los ensayos en fase sólida y

en la interpretación de estos test, lo que hace difícil correlacionar los hallazgos clínicos

y de laboratorio. Por otra parte la significancia clínica de la detección de anticuerpos

por test de fase sólida que no son pesquisados por test de citotoxicidad (CDC) no es

aún bien comprendida.



El rechazo mediado por anticuerpos es un proceso dinámico y progresivo de injuria y

reparación, que finalmente lleva a falla del injerto y muy posiblemente corresponde a

la principal causa de pérdida tardía de injertos.

Independiente de la manera de presentación clínica inicial con un deterioro de la

función del injerto, ya sea en forma aguda o de una forma indolente, la enfermedad

progresa y la función del injerto decrece a diferente grado, dependiendo de la

severidad de la presentación inicial, el tipo de tratamiento y la respuesta al

tratamiento. El tiempo al diagnóstico de RAH es dependiente de la sensibilización

previa del paciente, así en pacientes con ADEs pre trasplante el RAH ocurre en el

primer año, mientras que en paciente no sensibilizados éste ocurre más tardíamente y

es dependiente de la formación de ADEs de novo. Estas formas más tardías tienen al

momento del diagnóstico más fibrosis intersticial, atrofia tubular y lesiones vasculares

crónicas como también pueden manifestarse con menor C4d+ en PTC. (2)

Toxicidad por anticalcineurínicos vs inmunidad humoral

Hoy se acepta que la mayoría de las pérdidas de injerto son el resultado de injuria

inmunológica allo o auto inmune, y sólo una minoría de los casos son atribuibles a

toxicidad por anticalcineurínicos, a diferencia de lo que tradicionalmente se pensaba.

Ha sido demostrado en estudios de biopsias por disfunción tardía del injerto que la

toxicidad por CNI (Inhibidores de la Calcineurina) no es la más importante causa de

pérdida de injertos a largo plazo(4). Los pacientes con menor sobrevida de injerto y con

mayor riesgo de pérdida muestran una fuerte evidencia de activación inmunológica con

C4d+/ADEs+. El riesgo de falla del injerto después de 2 años de seguimiento es

significativamente mayor en presencia de C4d+. Más recientemente en un gran estudio

con 2079 trasplantes ABO compatibles realizados entre 1998-2008, donde 302 pacientes

presentaron rechazo (15%), se demostró que aquellos con Rechazo Vascular mediado

por ac a-HLA presentaron una menor sobrevida del injerto , y un peor pronóstico a

largo plazo(5).



Relevancia clínica de anticuerpos pretrasplante

Ha sido reportado que la sensibilización previa al trasplante (medido por CDC) con PRA

(Panel/Percent reactive antibody) >10% determina menor sobrevida del injerto a un

año, y a 5 años (83,7% con 0-10% de PRA vs 74,4% con PRA de 61-84%) p=0.001. Existe

además una estrecha correlación con el mismatching(6) así pacientes poco sensibilizados

(<10%) que tienen mejor match tienen mayor sobrevida del injerto a 5 años que los con

igual PRA pero con peor match (85,7 % vs 76,9%), esto es más manifiesto aún en

pacientes más sensibilizados (10-100%) en quienes la sobrevida a 5 años es de 82% vs

68% con peor match.

Relevancia clínica de anticuerpos postrasplante

Terasaki evaluó a pacientes de tres centros de trasplante (Sao Pablo 421+55, Berlín

550+200 y Perth 122+86), no sensibilizados con más de 6 meses de trasplante,

determinando la presencia de anticuerpos anti HLA y posteriormente los siguió por 6

años y pudo demostrar que la presencia de anticuerpos anti HLA de novo (en el post

trasplante) también tienen un impacto negativo en la sobrevida de los injertos a largo

plazo. Él demostró que el 25% de los pacientes no sensibilizados hace anticuerpos

antiHLA de novo y que la sobrevida a 6 años fue inferior en estos (93% vs 78% Perth,

89% vs 68% Berlín y 94% vs 79% Sao Pablo).

Más aún comprobó según probabilidad de relación causal (según criterios de Bradford

Hill) que existe evidencia para demostrar una relación causal entre anticuerpos HLA DE

y rechazo crónico (90 pacientes con falla crónica del injerto, el 85% había desarrollado

anticuerpos antes de la falla del injerto)(7). Previamente él había demostrado en un

estudio con 375 pacientes que la sobrevida de injertos a 16 años de aquellos sin ADEs

era de 80% vs sólo 14% de los pacientes que desarrollaron ADEs. Adicionalmente

también señaló que los anticuerpos pueden aparecer tardíamente, años después del

trasplante y llevar a pérdida de injerto en 3 o más años.



Evaluación anticuerpos anti HLA:

Estos pueden ser analizados a través de técnicas de Crossmatch o determinación

específica de anticuerpos, ambos ya sea por técnicas celulares o en fase sólida.

Crossmatch o prueba cruzada:

Después de la confirmación de compatibilidad ABO, el más importante test es el

Crossmatch. Las técnicas de crossmatch (XM) consisten en demostrar la presencia de

anticuerpos donante específicos mediante una reacción antígeno anticuerpo (ag-ac),

esta da cuenta de un evento biológico en el que linfocitos del donante específico se

exponen a los anticuerpos presentes en el suero del receptor que se ha guardado

periódicamente (seroteca). Estos test pueden ser realizados por citotoxicidad

complemento dependiente (CDC) enriquecida o no con AHG (globulina anti Humana en

cabra) o por citometría de flujo contra linfocitos T y B. También pueden ser realizados

por técnicas de Elisa o Luminex, aún no bien estandarizadas.

Los ensayos de CDC consideran una reacción ag-ac en que Linfocitos totales o Linfocitos

T y B aislados previamente del donante, se incuban con suero del receptor, luego se

agrega globulina antihumana y finalmente complemento de conejo. Esta reacción es

revelada con colorante vital que penetra la membrana celular si se ha permeabilizado

por la activación de complemento o con colorantes fluorescentes que marcan células

vivas y muertas; la reacción se visualiza al microscopio. Si la reacción es positiva

significa reconocimiento y unión de los antígenos en la superficie de los linfocitos por

anticuerpos presentes en el suero, con densidad suficiente para activar complemento.

Cuando la reacción es (+) ocurre lisis celular por activación del complemento con

penetración del colorante a la célula lo que se lee en % de positividad asignando un

puntaje (score NIH) (1-2-4-6-8). Estos ensayos de XM por citoxicidad (XM CDC)

complemento dependiente tienen menor sensibilidad que el XM por citometría de flujo,

pero identifican anticuerpos que puedan causar un Rechazo Agudo Humoral.

Modificaciones de esta técnica para aumentar la sensibilidad y especificidad han sido

desarrollados pero no todos los laboratorios los hacen rutinariamente (CDC-AHG). (AHG

=globulina anti humana en cabra que se une a las inmunoglobulinas de la reacción ag-



ac en la superficie de los linfocitos). El tratamiento del suero con ditiotreitol (DTT)

permite diferenciar inmunoglobulina IgM de IgG.

La técnica del crossmatch por citometría de flujo (FCXM) detecta anticuerpos ligados a

linfocitos blanco (T y/o B) a través de un método más sensible que CDC. La reacción

ag-ac se revela con una anti inmunoglobulina humana (habitualmente anti IgG)

marcada con un fluorocromo que se detecta en el citómetro de flujo. Para la

identificación de las subpoblaciones de linfocitos T y B se utilizan anticuerpos

monoclonales conjugados con fluorocromos diferentes. Existen modificaciones de FCXM

que consideran la detección de diferentes clases y subclases de inmunoglobulinas, otros

blancos celulares y el tratamiento con Pronasa de linfocitos B para reducir el

background de reactividad no específica.

El FCXM positivo representa un riesgo pero no necesariamente una contraindicación

para el trasplante, a diferencia de XM CDC (+) que es una contraindicación para

trasplante.

Determinación de Anticuerpos anti HLA:

Se puede realizar por técnicas celulares o técnicas en fase sólida. Se realiza la

búsqueda de anticuerpos anti HLA en el suero del receptor el que se expone a un panel

de linfocitos de diferentes donantes (CDC = panel de células: PRA clásico) o con un

panel de ag HLA expuestos sobre placas (ELISA) o perlas (citometría de flujo o

citofluoroanalizador Luminex R). Se determina presencia o ausencia de anticuerpos a-

HLA (screening o tamizaje) y/o especificidad con PRA.

Los ensayos en fase sólida (SPI) son kits comerciales que usan moléculas HLA

solubilizadas ligadas a una matriz de placa (ELISA, semicuantitativa) o de perlas de

poliestireno (citometría de flujo o luminex-semicuantitativa, small footprint

fluoroanalyser).



Determinación de ac por método celular de CDC:

Utiliza el mismo principio de la prueba cruzada, pero utiliza un panel de linfocitos que

idealmente debe representar la frecuencia HLA de la población. Se puede igualmente

usar AHG lo que hace más sensible la técnica permitiendo detectar títulos más bajos de

anticuerpos y ac no fijadores de complemento(8).

Determinación de anticuerpos por métodos en fase solida:

LUMINEX y CITOMETRIA DE FLUJO.

Microperlas recubiertas con antígenos HLA fijados (multialelicas o con antígenos únicos,

purificados o recombinantes) se hacen reaccionar con el suero del paciente. Cada perla

se identifica por su coloración propia y la reacción ag-ac se revela con un 2° anticuerpo

(anti IgG humana de cabra) conjugada con un fluorocromo (ficoeritrina en Luminex y

fluoresceina en citometría generalmente).

El nivel de corte varía en cada laboratorio, requiere estandarización y confirmar que

Antígenos del donante están presentes en el kit (tipificación del donante).

Hay tres tipos de paneles que varían en la composición de los antígenos target:

a) Paneles de pool de antígenos agrupados con 2 o más diferentes poblaciones de

perlas cubiertas con proteínas moleculares purificadas HLA clase I o II, permite

realizar screening o tamizaje: Positivo/ Negativo (clase I/clase II).

b) Especificidad a través de un panel fenotípico: cada población de perlas tiene ya

sea proteínas HLA clase I o II derivadas de una línea celular de un sólo individuo

(% PRA con especificidad). Son semejantes a ensayos celulares en términos en

que más de una especificidad HLA está presente en cada población de perlas y

requiere más experiencia en la interpretación que el método de screening y SAB.

(single antigen beads)

c) Especificidad con Ag individuales (SAB) en el cual cada población de perlas está

cubierta con una molécula representando un único alelo HLA clase I o II que

permite un análisis específico del anticuerpo. Es el test más sensible y

específico, proporciona el mayor grado de interpretación de anticuerpos y es



particularmente útil en la acuciosa identificación de anticuerpos en pacientes

altamente sensibilizados. Este permite realizar un PRA virtual.

La tecnología de Luminex R -Xmap R ha significado un importante avance en la

detección de anticuerpos. Luminex ha creado 100 únicas microesferas cubiertas con

glicoproteínas purificadas HLA clase I y II que se incuban con suero del receptor. Cada

microesfera es tratada usando una mezcla específica fluorescente de dos colores y así

cada perla tiene un color distinto. Esta tecnología utiliza dos láser, uno de ellos

identifica la perla y el otro identifica la reacción ag-ac. La expresión de la medida de

los Anticuerpos detectados en Luminex® es semicuantitativa y es expresado como MFI:

mean flurescence intensity; MFI estandarizada; MFI normalizada; SFI standarized

fluorescent intensity y MESF: molecules of equivalent soluble fluorochrome.

Las ventajas de la técnica de luminex es que permite una acuciosa identificación de

Anticuerpos, es una técnica muy sensible y muy específica, permite identificar alelos,

ej. DR0401-0402-0403 del DR4. Los anticuerpos no están dirigidos contra todo el DR4

sino contra parte de ellos, contra epítopes (secuencia aa, parte expuesta del ag HLA) y

estos pueden ser compartidos con otros DR por ej. DR 0801 comparte epítope con

DR0401, lo que permite el análisis complejo de los perfiles de anticuerpos en

pacientes hipersensibilizados.

Más aún se puede realizar un Cross-matching virtual que permite seleccionar un

potencial donante sin ag HLA especifico reconocidos por anticuerpos presentes en el

receptor, permitiendo ampliar el universo de donantes, disminuir tiempo de espera y lo

más importante disminuir el riesgo de rechazo agudo humoral. Otorga la posibilidad de

definir mismatch aceptables y no aceptables, además de ser una eficaz herramienta de

monitoreo post trasplante.

Luminex es también capaz de identificar ac no HLA específicos como MICA (Antígenos

relacionados a MHC clase I cadena A), detecta y diferencia entre clases de

inmunoglobulinas e isotipos (ej. fijadores de complemento o no fijadores de

complemento C4d, C1q).



Unas de sus desventajas son la cantidad variable de antígeno por perlas, la variación

entre ensayos, entre laboratorios, entre lotes y la existencia de solo dos proveedores

(One Lambda y Gen-probe). Existe además falta de consenso en la forma de cálculo y

expresión de la fuerza de los anticuerpos. Sin embargo, la limitante más importante se

traduce en cómo interpretar la presencia de los anticuerpos censados por estas

técnicas tan sensibles y su real relevancia clínica en trasplante. Numerosos reportes

muestran variados grados de correlación entre MFI, nivel de anticuerpos, resultados de

XM y resultados clínicos, pero la estandarización del valor cutoff para positividad no ha

sido establecida.

CDC-AHG y citometría de flujo son utilizadas para determinar crossmatch, y para la

evaluación de anticuerpos se utiliza especialmente hoy en día la técnica de Luminex.

Todas estas técnicas son complementarias y necesarias para la correcta interpretación

y evaluación de su impacto en los resultados clínicos.

Diferencias entre los métodos de diagnóstico. Ventajas y desventajas de las técnicas

Ambos métodos celulares y en fase sólida permiten identificar anticuerpos anti HLA

clase I y II (linfocitos B - CDC). CDC puede detectar ac no HLA y HLA, en cambio los

métodos en fases sólidas detectan sólo ac Anti HLA. Sin embargo CDC no detecta bajos

títulos, especificidades ni anticuerpos no fijadores de complemento. La técnica de CDC

detecta no sólo anticuerpos anti HLA del tipo IgG sino también IgM, que es neutralizada

con DTT. CDC es menos sensible, requiere de linfocitos viables, y no permite

identificar especificidad de anticuerpos en pacientes altamente sensibilizados(8).

El porcentaje de PRA está basado en cuantas células reaccionan (+)

independientemente de la especificidad. El término %PRA por CDC es usado como un

indicador del nivel de allosensibilización de los pacientes pero puede ser erróneo

porque centros con diferentes paneles de células pueden tener diferentes resultados

con el mismo suero.

El XM por citometría de flujo también puede detectar reacción por ac no HLA y es

mucho más sensible que CDC, sin embargo tiene dificultades en su estandarización



entre los diferentes centros. Cada centro debe validar su FCXM respecto a su umbral y

riesgo clínico de RMA.

La técnica en fase sólida realizada por Elisa, citometría o luminex detecta bajos títulos

de anticuerpos, brinda especifidad (single ag en altamente sensibilizados y kit tipo

fenotípico) y es capaz de detectar ac no fijadores del complemento.

Luminex es más sensible que CDC y que citometría de flujo y es capaz de detectar muy

bajos niveles de anticuerpos específicos HLA, con habilidad de detectar alelos comunes

y raros, identificando epítopes específicos HLA.

SPI son semicuantitativas y pueden evaluar los niveles en bajo, intermedio o alto de

acuerdo a densidad óptica (ELISA), mediana canales de fluorescencia (citometría de

flujo) o valores MFI (luminex). SPI al igual que CDC y citometría de flujo tiene aspectos

técnicos que requieren experiencia en su uso e interpretación. Los ensayos basados en

luminex proporcionan un valor semicuantitativo(9).

Interpretación de los resultados

Crossmatches

Crossmatch positivo causa Dectectado por Relevancia al

trasplante

Cel T y B Ac a-HLA clase I IgG Test fase solida (+) para a-HLA clase I

si

Cel B Bajos titulos de Ac a-HLA clase I

IgG

Test fase solida

(+) para a-HLA clase I

si

Cel B Ac a-HLA clase II IgG Test fase solida

(+)para a-HLA clase II

si

Cel T y B o cel B Ac a-HLA clase I y II IgG Test fase solida (+)para a-HLA clase I y II

si

Cel T y B autoanticuerpo autocrossmatch no

Cel T y B

Ac no HLA IgG Test fase solida

negativo

no

Cel T y B

IgM no HLA

IgM HLA clase I y II

Negativo con DTT(celular) No

Desconocido

(practica

general lo

ignora)

Tabla 1. Interpretación de los resultados crossmatches



Los resultados de crossmatch deben ser interpretados en el contexto de los tipos de

anticuerpos previamente detectados por las diferentes técnicas, lo cual orientará para

conocer los anticuerpos causantes del resultado positivo y su relevancia clínica para el

trasplante (Tabla 1).

Los pacientes con XM CDC (+) tienen altos títulos de anticuerpos y muy alto riesgo de

rechazo humoral, por lo cual el trasplante está absolutamente contraindicado, si el

resultado de XM CDC es negativo pero el XM por citometría de flujo es positiva,

igualmente hay alto riesgo de rechazo humoral, pero no se contraindica el trasplante.

Si los anticuerpos están en muy bajos títulos y sólo son detectados por luminex (no

detectados por CDC ni citometría de flujo) el riesgo de RAH es bajo pero no ausente

(Tabla 2).

Bajos títulos de anticuerpos pueden llegar a ser altos títulos de anticuerpos si existe un

apropiado estimulo por antígenos proveniente del donante de órgano y puede explicar

por qué bajos títulos de Anticuerpos DE pre trasplante (tx) se asocian con resultados

adversos al tx. En cambio pacientes altamente sensibilizados, pueden tener buenos

resultados si se evitan los ag del donante contra los cuales el receptor tiene ADEs

preformados. Por lo tanto la especificidad del anticuerpo es mucho más importante que

el % de PRA y es el que confiere la evaluación del riesgo de Rechazo mediado por

anticuerpos.



Evaluación de anticuerpos Donante específicos

Nivel de actividad en relación al riesgo de AMR

Anticuerpos donantes específicos (DSA) :

Riesgo AMR vs Cross-Match

Muy alto : CDC XM+

Alto : CDC XM --/T o B FXM +

Bajo: CDC y FCXM --- /

anticuerpos HLA DE

Sin riesgo : No sensibilizados

c

a

n

t

i

d

a

d

Tabla 2 Evaluación de anticuerpos donante específicos

Las drogas inmunosupresoras pueden interferir con los resultados de los crossmatch,

por ello es preciso informar al laboratorio de histocompatibilidad las drogas que han

sido utilizadas como terapia de inducción o desensibilización para removerlas si es

posible e interpretar correctamente los resultados (Tabla 3).

SE M- 2009

Interferencias por drogas en la detección de anticuerpos

Droga IS Técnica Fase

sólida

Técnica Celular Remoción

ATG Si/No Si Beads M-280

o 1 sem

Rituximab No LT No

LB Si

Pronasa (Citometria

Flujo)

6 meses

Campath No Si LT/LB No (sem a meses)

Ig altas

dosis

No/Si

(3 días)

Si LT/LB

(CDC s/AHG= No

interfiere)

Esperar 3 sem.

Aumentar lavados

Ig bajas

dosis

No Aumento

background

24 horas

Tabla 3. Interferencia por drogas en la detección de anticuerpos.



Actualmente con las técnicas de XM CDC se ha eliminado el rechazo hiperagudo, pero

el significado de trasplantar con bajos títulos de anticuerpos o si bajos títulos de

anticuerpos son una real barrera para el trasplante es una discusión aún no resuelta.

Al evaluar la sobrevida de injertos de pacientes que reciben un trasplante XMCDC

negativo ya sea con donante vivo o cadavérico pero FCXM (crossmatch por citometría) T

(+) o B (+), es decir con bajos títulos de ADES, los pacientes con FCXM para T

(+)experimentan una absoluta reducción en la sobrevida del injerto a 5 años de 11,5%

(Donante Vivo: DV) y 8,8% (Donante Cadavérico: DC) comparado con los que reciben un

injerto con FCXM negativo p<0.0001, lo mismo ocurrió en pacientes con XMCDC

negativo pero FCXM B(+) comparado con FCXM negativo en donde la reducción de

sobrevida fue 9,6%(DV) y 7.6% (DC) a 5 años p<0.0001. En un análisis multivariable con

regresión Cox, el FCXM (+) y XM CDC negativo fue asociado con riesgo relativo de

pérdida de injerto al año de un 51% mayor que con FCXMneg /XM CDCneg(10), (11).

El 21% de los receptores de trasplante tienen ADEs no detectados por XMCDC sino sólo

detectados por FC o SPA (ensayo fase sólida), de ellos un 35% presentará Rechazo

agudo mediado por anticuerpos, sin embargo la sobrevida de injertos a un año de los

pacientes que presentaron rechazo agudo mediado por anticuerpos fue 98% (12). La

sensibilidad de un FXCM positivo para predecir RAH es de 95%, pero la especificidad es

tan sólo 35% P<0.002. Existe una alta correlación entre P.R.A y FXCM(+)( p<0.0001 ) y

una alta correlación entre P.R.A por CDC (p<0.0004 ), luminex (p< 0.0011 ) y rechazo

mediado por anticuerpos .

La sobrevida de injerto a los 5 y 8 años en pacientes con un RAH es de 54,3 % y 45%

respectivamente comparado con quienes no presentan RAH (88,5 % y 81,9%) (p < 0.001

RR 4.1), más aún al evaluar pacientes sin RAH clínico pero con ADEs (+) la sobrevida de

injertos fue de 69.5 % con ADEs vs 84.4 % sin ADEs a 8 años de seguimiento (p=0.02), lo

que significa posiblemente presencia de rechazo humoral subclínico(13).

La sobrevida de injertos se correlaciona significativamente con la fuerza o títulos de

anticuerpos así receptores con MFI > 3000 tienen significativamente inferior sobrevida

de injertos a 1 ,3 y 5 años que con MFI < de 3000 (p =0.0001) (13) (14).

También se ha demostrado una relación directa entre la fuerza de ac HLAclase II y el

score C4d (+) (15).



Los pacientes con ADEs tienen importantes oscilaciones en su estatus humoral durante

el primer año después del trasplante, caracterizado en la histología por fluctuaciones

de glomerulitis, Pericapilartitis y C4d de una manera dinámica y multidireccional. Es

improbable que el proceso de rechazo humoral sea el resultado de un único episodio de

rechazo mediado por anticuerpos, sino más bien un proceso que comienza precoz

después del trasplante y continúa sin disminuir a diferentes niveles. Se ha demostrado

edema endotelial glomerular, ensanchamiento subendotelial y duplicación de la MB

Glomerular tan precoz como a la 1º semana del trasplante en un número importante de

pacientes con XM positivo (lesiones precursoras de la glomerulopatía de trasplante).

Otros autores han demostrado que la remodelación tisular es un marcador sensible y

precoz de TG (duplicación y capas múltiples de las MB de PTC y glomérulos) (2).

Las técnicas de alta resolución como luminex son útiles para definir el riesgo, pero no

son una barrera para el trasplante en los pacientes sensibilizados. La sobrevida a 6 años

es de 60% y resulta mejor que seguir en diálisis para esta población de pacientes. Más

aún la intervención terapéutica podría modificar el curso a largo plazo ya que algunos

anticuerpos pueden desaparecen en el post trasplante, mientras otros permanecen

presentes. Por otra parte la sobrevida de injertos para los pacientes que desarrollan

anticuerpos de novo es 56% vs 96% a 6 años. (p<0.005) (16).

Luminex cuantifica ADEs a un grado imposible de detectar previamente con los test de

XM celulares, sin embargo han surgido varios problemas porque luminex es muy

sensible y puede excluir donantes potencialmente aceptables.

Tanto es así que se están desarrollando nuevas técnicas que intentan correlacionar la

fuerza de los anticuerpos por luminex y crossmatch en fase sólida (AMS) (antibody

monitoring sistem), con el objetivo de determinar la relevancia clínica de los

anticuerpos detectados por luminex y proyectar el riesgo de Rechazo humoral de la

presencia de ADEs sólo pesquisados por test en fase sólida (luminex) (17). AMS es un

test de cross-match por inmunoensayo que utiliza antígenos extraídos del donante,

liofilizados previamente, ligado a enzima. Esta técnica da resultados semejantes a

FCXM. Estos test han mostrado una estrecha correlación entre la fuerza de ac por



luminex (MFI) y la positividad de AMS, demostrando que los pacientes con AMS (+)

tienen mayor incidencia de Rechazo Agudo Humoral que los AMS negativos (50% vs 0 %)

(p=0.182) ambos con luminex positivos.

Los anticuerpos anti HLA especialmente los que fijan complemento son asociados con

rechazo mediado por anticuerpos y falla del injertos, por ello también se han

desarrollado métodos (en fase sólida) de detección de anticuerpos fijadores de

complemento que tienen el potencial de discriminar el riesgo de R Agudo humoral en

pacientes sensibilizados con un FCXM levemente (+). Los anticuerpos que fijan

complemento pueden ser fácilmente detectados por método de citometría de flujo

adicionando una concentración conocida de anticuerpo anti C4d o C1q (HC1Q) a suero

inactivado por calor (discrimina las perlas capaces de ligar C1q o C4d ) Este test

permite identificar mejor estos anticuerpos fijadores de complemento al contar con

C4d y C1q sobre las perlas (luminex o flow /in vitro) y su positividad se han asociado

con peores resultados clínicos (TG y falla tardía del injerto) (18),(19).

Pacientes sensibilizados

Existe un significativo aumento de pacientes sensibilizados en lista de espera para

Trasplante, actualmente un 35 % de pacientes en lista de espera tienen un PRA >0% y

un 15% tiene un PRA >80% (UNOS United Network for Organ Sharing ), y se trasplanta al

año menos del 8% de los pacientes con un PRA >80% y un 16% de los pacientes con un

PRA >16-80% (20).

Los mecanismos de sensibilización son los embarazos, tx previos, transfusiones,

vacunas, infecciones, anticuerpos naturales.

Durante el embarazo la mujer se expone al haplotipo paterno heredado por el feto

desarrollando anticuerpos IgG, de alta afinidad y alta especificidad (20% de las mujeres

producirán anticuerpos HLA después del embarazo). Las transfusiones entregan

leucocitos, o ag solubles (IgG o IgM transitorios) por ello la importancia de no trasfundir

y utilizar EPO para disminuir la fuente de anticuerpos HLA. El trasplante previo es un

evento muy sensibilizante, en reportes de UK el 20% de los que esperan un primer riñón

están sensibilizados, sin embargo esto sube a 77% de los que esperan un segundo riñón



y de ellos el 30% son altamente sensibilizados (>85%). Ha sido reportado que el 87% de

los pacientes desarrollan ADEs para antígeno missmatch del injerto que previamente

fallo. Hay numerosa evidencia que la nefrectomía del injerto que previamente falló

aumenta los anticuerpos HLA detectables (por disponibilidad de técnicas más sensibles

actualmente, o por pérdida de la absorción de anticuerpos por el injerto dañado). El

desarrollo de ac a-HLA DE después de una nefrectomía precoz (<3meses del tx) ocurre

en el 9% durante el primer mes, en el 50% al 6 mes y en el 56% de los pacientes a los 12

meses, un 60% de los pacientes desarrolla ac a- HLA no DE y el 83% reacciona contra

epitopes del donante (21), (22), (23).

Las células T Helper CD4 ag específicas son un componente central en la inmunidad

naturalmente adquirida o inducida por vacunas. Esas células controlan la diferenciación

de cel B-específicas HLA a cel plasmáticas y cel de memoria a través de la producción

de IL4-5-6-13 y TNF alfa. La subsecuente vacunación o infecciones gatillan distintos

grupos de cel T Helper conduciendo a la producción interleukinas. Esas citokinas

alteran a las cel de memoria en reposo y a las cel plasmáticas de larga vida que residen

en la médula ósea, lo que induce a las cel plasmáticas HLA específicas a producir

activamente anticuerpos (vacuna Hep B – Infuenza).

También se ha reportado la existencia de anticuerpos llamados naturales. Eventos

inmunizantes naturales como infecciones, ingesta de proteínas y exposición a alérgenos

resulta en la formación de alloanticuerpos específicos al loci A-B_C DQ en hombres

sano no inmunizados. Los anticuerpos naturales HLA son dirigidos contra

especificidades HLA raras como A80, B76; A 82 y C17 y no deben ser ignorados al

momento de la asignación de órganos

¿Cuáles son las opciones para un paciente sensibilizado?

La primera opción es seleccionar un donante con XM negativo a través de un programa

de donación renal cruzada (pareja de donante-receptor con otra pareja de donante y

receptor, compatibles de manera cruzada(24). La segunda opción es acceder a

programas de mismatch aceptables (presencia de ag HLA en el donante contra los



cuales el paciente nunca desarrollo anticuerpos y crossmatch neg). Se trabaja con la

frecuencia de genes de un alelo a los cuales el paciente está sensibilizado, lo que

permite calcular un % de reactividad Ac HLA que más acuciosamente refleja la chance

de un crossmatch positivo que el tradicional P.R.A, como también con Algoritmos

computacionales, HLA marchmaker (Duquesnay) para facilitar la definición de

aceptable mismatch, mismatch en tripleta. El esquema requiere un mínimo criterio de

match (al menos un B y un DR) y se mantienen en prioridad permanente.

Si no es posible acceder a estos programas se podrá plantear la alternativa de

desensibilizar. La sobrevida de injertos en pacientes sensibilizados que conseguían un

trasplante en la década de los 90 era de 70% al año. Recientemente Stegall ha

reportado que la sobrevida de injertos de DV en receptores sensibilizados (crossmatch

positivo) que han sido previamente desensibilizados para conseguir un crossmatch

negativo por CDC (o FCXM <300 MCS para linf B) alcanza un 70% a 5 años. No obstante

lo cual, estos resultados son inferiores a la sobrevida del injerto a 5 años (88%) de

pacientes no sensibilizados (crossmatch CDC y FCXM neg pre tx). Por otra parte, la

sobrevida de injertos a 5 años es mejor en los pacientes con tan sólo FCXM (+) pre

desensibilización (72%) que con ambos técnicas de Crossmatch positivo (CDC + y FCXM+)

y pre desensibilización (64%). Respecto a la especificidad de los ac HLA, la sobrevida

de injertos fue mejor en aquellos que presentaban sólo anticuerpos HLA clase I (85,3%)

comparados con Clase II o I y II (62,6%), el autor recomienda evitar Ac anti HLA II DE en

algoritmo de pacientes sensibilizados (desensibilizados) (25).

A ocho años de observación, la sobrevida de los pacientes sensibilizados que

permanecen en diálisis es tan sólo 30% comparado con un 80% de aquellos que se

desensibilizan y se trasplantan con DV, más aún aquellos que acceden a un trasplante

DC sin terapia específica de desensibilización tienen menor sobrevida que los

desensibilizados y reciben un trasplante de DV (49,1% vs 80%) (26).

Si bien es cierto que las técnicas de desensibilización han sido un aporte a la

comprensión y manejo de los pacientes sensibilizados, estas han definido una nueva

población de riesgo, donde la incidencia de RAH sigue siendo alta (37,2% de los

pacientes con XM (+) comparado con 2,5% de los pacientes tx con XM (-) p <0.01). Los



ac a –HLA clase II se asocian con un bajo % de pérdida precoz de injertos (15%), pero

con alto % de pérdidas tardías de injerto (40% de injertos fallan después del 5 año.) Los

pacientes con Crossmatch (+) por cualquier técnica y RAH precoz presentan menor

sobrevida del injerto a 5 años que los que no han presentado RAH (53,2% vs 81,2%)

p<0.01. Los injertos de pacientes con menor nivel de anticuerpos anti HLA clase II,

expresados como MFI menor 3000 tienen una mejor sobrevida a 5 años comparado con

esos con niveles >3000 MFI (86,7% vs 54,6% respectivamente p=0,05). El promedio de

MFI-SAB de los pacientes con CDC (+) fue mayor que con sólo FCXM (+) clase I (11398vs

4692 p<0.0001).

Más interesante aún es que la presencia de Glomerulopatía de injerto (TG) al año, se

asoció con pérdida injerto a los 5 años de un 42,1% vs sólo 12% de aquellos que no la

presentan (p<0.01). Resulta destacable comentar que la ausencia de TG a 1 año fue

asociada con una sobrevida de los injerto >80% a 5 años y la mitad de los pacientes con

ADEs pre trasplante (que han sido desensibilizados) no presentan TG a los 5 años. La

proteinuria se muestra como un buen predictor de TG.

Previamente Loupy había reportado los resultados en pacientes sensibilizados pero no

intervenidos (no desensibilizados) demostrando en biopsias de protocolo la presencia

de RAH subclínico (20%-48% forma completa e incompleta respectivamente), sin

diferencia en la sobrevida de injertos a 1 año comparado con pacientes no

sensibilizados (FXCM neg y ADE neg por luminex) (96,3 vs 98,7), sin embargo a 4 años

esta diferencia comienza a ser significativa (86,2 vs 96,2). Más aún en Biopsia de

protocolo realizadas a 3 años en 9 pacientes con ADEs y rechazo humoral subclínico

(SAMR) se demostró aumento de las lesiones crónicas; TG; IF/TA, y arteriosclerosis del

injerto (27). Por la naturaleza subclínica de esta patología se enfatiza en la necesidad

de biopsia de protocolo en esta población de pacientes de alto riesgo.

Se han caracterizado dos grupos de pacientes con ADEs pre tx (FXCM y validada por

ADEs por Luminex), los cuales se comportan de diferente manera en el período post

trasplante, en cuanto a persistencia de los anticuerpos DE y no DE. Con iguales

características demográficas y con un perfil de anticuerpos e inmunosupresión

semejantes antes del trasplante, el 22% (69/308) de los pacientes que presentaban un



FCXM positivo pre trasplante, a los 12 meses de seguimiento 2/3 de ellos eliminan los

anticuerpos DE y no DE simultáneamente (FCXM neg y Anticuerpos por luminex

negativos) y 1/3 persisten en el tiempo. Los pacientes que no eliminan los anticuerpos

Anti HLA tienen mayor incidencia de RAH, una mayor pérdida de injertos y mayor

presencia de R H Crónico que aquellos que eliminan anticuerpos anti HLA. Más aún los

pacientes que eliminan anticuerpos se comportan semejante en términos de sobrevida

de injertos a 3 años que aquellos que no tiene anticuerpos pre trasplante (96%-95%).

Sin embargo a pesar de la persistencia de ADEs un 50 % de ellos no presentaron RAH ni

RHC y mantuvieron una excelente función renal (acomodación?) con una sobrevida de

injertos a 3 años de 67%. La interpretación es que anticuerpos DE persistentes en el

primer año post trasplante aumentan el riesgo de RAH sin embargo la persistencia de

los alloanticuerpos sólo no es suficiente gatillo para RAH. El rol preciso de los

anticuerpos no DE no está determinado, pero cada vez hay más evidencia que pueden

contribuir a la destrucción del injerto por reconocimiento cruzado de ep-itopes

compartidos sobre el injerto(28).

Hay dos elementos a considerar a favor de revertir o poder anticipar las consecuencias

de rechazo humoral, una es que existe un periodo extendido entre la persistencia de

anticuerpos y la detección de RAH similar a lo reportado entre anticuerpos de novo y

rechazo, y la otra es que se ha logrado disminuir significativamente la incidencia de

RAH y sus consecuencias. Ha sido posible demostrar que anticuerpos anti-C5

(eculizumab) administrado siguiendo al trasplante disminuye la incidencia de RAH a un

7,7% en el grupo que recibe eculizumab vs 42% el grupo control (p=0.0031). En

protocolos de biopsias a 1 año, se pudo demostrar que la glomerulopatía del trasplante

estaba presente en sólo el 6,7% de receptores tratados con anticuerpos anti C5 vs

35,7% en el grupo control p=0.0.44. La intervención terapéutica efectiva con

eculizumab cambia completamente el comportamiento de los pacientes sensibilizados

intervenidos(29).

Los conceptos básicos de desensibilización consideran: 1) Remoción de anticuerpos

preexistentes con Plasmaféresis o Inmuno absorción; 2) La depleción de las células

productoras de Ac con Rituximab- Anti CD-20 (depleta de Cels B memoria y naive) y de



células plasmáticas (Bortezomib; inhibidor de proteasoma); 3) Inhibición de

Anticuerpos residuales y cascada de Complemento con Inmunoglobulina Intravenosa

(IVIG) o Eculizumab ( Inhibidor C5); y 4) Supresión de las células T de respuesta con los

agentes de inducción y la triple inmunosupresión (anticalcineurínicos (tacrolimus o

ciclosporina ), esteroides y micofenolatos mofetil o sódico).

Los objetivos de las terapias desensibilizantes en el período pre trasplante son

disminuir el % y la fuerza de los Ac anti HLA presentes, prevenir la formación de nuevos

Ac Anti HLA, y aumentar la tasa de trasplantes en pacientes sensibilizados. El éxito se

expresa en conseguir trasplantar ya sea con DV o DC a un paciente sensibilizado con un

XMCDC (-) e idealmente con FCXM negativo o al menos con bajos títulos de anticuerpos

(aceptable CM). En estos casos es altamente probable la presencia en el pasado o la

persistencia ADEs los cuales pueden reaccionar contra el injerto recibido, calificándose

por ello a este grupo de pacientes como de muy alto riesgo para rechazo humoral En el

periodo post trasplante en este grupo de pacientes será necesario implementar

medidas para prevenir el rechazo agudo humoral, la formación de ADEs post trasplante

y mejorar la sobrevida de injertos y pacientes a largo plazo.

Los protocolos de desensibilización pueden ser implementados en periodo pre

trasplante, intra trasplante o post trasplante (prevención de Rechazo humoral).

En nuestro medio la mayoría de los protocolos de desensibilización pre trasplante son

planteados para pacientes con más de 5 años en lista de espera, sin posibilidad de

trasplante DV, con frecuentes CM CDC (+) con Donante cadavérico y/o con urgencia a

trasplante por agotamiento de accesos vasculares y peritoneales.

Los protocolos varían según cada centro (Jordan, Ashley Vo, Cedars-Sinai MC, Los

Angeles), (Montgomery, Johns Hopkings, Massachusetts), (Stegall; Mayo Clinic,

Rochester, MN), (Protocolo de Viena), (Protocolo Hospital Necker), sin embargo la gran

mayoría considera en su protocolos: IVIG 2 gr/kg dosis desde 1 a 4 dosis pre trasplante

asociadas a Rituximab 1gr indicado desde el día menos 45 a día menos 15 pre

trasplante asociado o no a plasmaféresis (5 o más) con IVIG a 100mg/kg post

plasmaféresis. La efectividad del tratamiento en conseguir un viraje del CM en caso de

DV o acceder a un Tx D cadáver resulta exitoso en un alto % (80-90%) y las variables



que inciden en su éxito están relacionadas con la intensidad de la terapia

Inmunosupresoras diseñadas como en las tasa y fuerza de anticuerpos pre existentes

(30), (31), (32), (33), (34), (35), (36).

En el periodo post trasplante nuevamente se implementan medidas de prevención o de

inmunomodulación preventiva de RAH como plasmaféresis /IA, IVIG, Rituximab y

Bortezomib.

La sobrevida de injertos de los pacientes desensibilizados es de alrededor de 87% a 3

años y 70% a 5 años, con una tasa de RAH de 20-30%, sin embargo y como fue

mencionado previamente la indicación de Eculizumab aún restringido por razones de

costos posiblemente pueda revolucionar significativamente el manejo actual de los

pacientes con ADEs (26), (37), (38), (39), (40).

La desensibilización post trasplante ha mostrado su mayor beneficio cuando se utilizan

terapias que consideran anti CD20, plasmaféresis y IVIG asociado a cuadriterapia,

encontrándose menor incidencia de Rechazo crónico Mediado por anticuerpos (41,3% vs

13 %; p=0.03), menor glomerulitis y capilaritis (1.8% vs 2,7% p=0.03), menor TG (38% vs

7% p 0.02), y mejor función renal a 1 año (p 0.04) cuando se compara con sólo IVIG post

trasplante. En los pacientes desensibilizados en quienes se consideró terapia

desensibilizante en el periodo post tx con plasmaféresis, IVIG y Rituximab los ADEs

descendieron desde el día 0 a 1 año en un 80% vs sólo el 44% del grupo que recibió solo

IVIG post tx. p= 0.02 (41).

Existen protocolos actuales que sólo inician desensibilización el día previo al tx con IA,

la que se mantiene en el período post trasplante (7 IA) asociado a cuadriterapia en el

post trasplante (42).

Por otra parte si nos planteamos que es mejor para los pacientes sensibilizados

permanecer en lista de espera para trasplante en diálisis o desensibilizar, los

resultados demuestran que es mejor desensibilizar ya que la sobrevida de los pacientes

es 83% a 5 años (43) y 80% a 8 años (26) en comparación a sólo 30% de aquellos que siguen

en diálisis e incluso mejor que aquellos que logran un trasplante sin haberse

desensibilizado. A pesar de estos resultados, esta es una terapia aún no del todo

aceptada por todos los grupos por su alto riesgo de RAH, y una sobrevida de injertos a



largo plazo limitada sin considerar los altos costos de las terapias. Es aconsejable, si es

posible, primero intentar un trasplante HLA compatible con donación cruzada o

programa de mismatch aceptables antes de plantear esta alternativa. Si se elige esta

modalidad se debe contar con todas las herramientas disponibles tanto de estudio y

seguimiento de ADEs y la disponibilidad de las terapias necesarias para el control y

prevención de RAH.

Pacientes no sensibilizados

La incidencia acumulada de desarrollar Anticuerpos donante específico de novo en

pacientes no sensibilizados (sin ADE pre trasplante evaluados por SAP-luminex) es de

20% a 5 años y 25% a 10 años con protocolos de evaluación de ADEs a 1-3-6-9-12 meses

y una vez al año o según clínica. La mayor incidencia es en primer año (11%). Después

del primer año, el desarrollo de ADEs es de 5,1% - 1,3% anual (44).

Ha sido demostrado que el 74% de los ADEs IgM han sido detectables antes o al mismo

tiempo que la ADEs IgG, y con la misma especificidad. IGM aparece a 3,6 meses vs IGG

a 17,5 meses post trasplante p<0.001.

Las factores de riesgo o los predictores de desarrollo de ADE de novo son ser jóvenes

entre18-35 años (riesgo 2,62 veces mayor), receptor de DC (riesgo 2.02 veces mayor),

Ac HLA no DE pre tx, (riesgo 2,31 veces mayor) y mismatch a DQ (aumenta el riesgo

3,48 veces, hazard radio con 95% de intervalo de confianza (1.39-8.87). Estas 4

variables significativamente preceden el desarrollo de ADEs. La baja compliance

también representa un riesgo para el desarrollo de ADE de novo (riesgo 2.05 veces

mayor con intervalo de confianza de 95% (0.49-8.48) (44).

Los Anti HLA Clase I son predominantes en los primeros 6 meses en cambio los Anti HLA

Clase II predominan después de 6 meses. Un 94% de los que desarrollan ADEs desarrolla

un solo ADE y un 28% desarrolla un segundo ADE. El mismatch a DQ aumento el riesgo

de presentar ADEs en 3,48 veces OR (95% de intervalo de confianza 1.39-8.87), así los

ADEs contra DQ se presentan más que de los otros loci miss match.



La presencia de ADEs de novo lleva a una pobre sobrevida (log-rank test, P = 0.002) con

una pérdida de injertos de 9% al año, y 24% a los 3 años desde la aparición de estos

(death censored) comparados con aquellos que no desarrollan ADEs (sobrevida a 5 años

de 96%). El desarrollo de anticuerpos ocurre a diferentes tiempos del trasplante, y por

ello la sobrevida de los injertos es medida desde que aparecen los anticuerpos.

El riesgo relativo de perder el injerto en los pacientes que desarrollan ADEs es 6 a 9

veces mayor que los que no tienen ADEs. Estudios de análisis univariables and

multivariable muestran una asociación independiente para ADEs clase I (HR = 31.78),

ADEs clase II (HR = 20.92), anticuerpos no ADEs (HR = 5.94) y falla del injerto. Rechazo

crónico mediado por anticuerpos (vasculopatía crónica del alloinjerto, o nefropatía

crónica del alloinjerto) ocurrió en el 72% de los pacientes con ADEs de novo en cambio

recurrencia de enfermedad glomerular de novo (E F y S) ocurrió en el 20% de los que

pierden el injerto.

El riesgo de pérdida de injertos es mayor si los anticuerpos DE se presentan

precozmente (antes del año) siendo esta 7,7 veces mayor p<0.001. La sobrevida de

injertos a 10 años es sólo de 27% para los pacientes que desarrollan anticuerpos antes

el año y de un 80% para los que desarrollan anticuerpos después del año. A títulos

mayores de 5000 MFI se ha demostrado una mayor pérdida de injertos.

En un seguimiento de anticuerpos DE de novo realizado en 25 pacientes que falla su

injerto comparado con 25 pacientes con función renal estable se pudo demostrar la

presencia de ADEs en el 96% de los que falla el injerto (p <0.0001 ) y de estos el 60% se

habían desarrollado antes del año( p<0.0001).

Durante el primer año el 62 % de los que desarrollarán ac A-HLA de novo lo harán antes

del 1 mes, el 29% al 6 mes y 10 % antes del año.

Los protocolos de seguimiento más estrechos (a 1-6-12-24meses) fallan en identificar

riesgo de RAH por ello y en base a las observaciones previamente mencionadas, en esta

población de pacientes de bajo riesgo se aconseja evaluar Ac AHLA al mes y al año y

frente a eventos de disfunción del injerto (44), (45), (46), (47).



Las recientes recomendaciones publicadas en las guías de consenso para el monitoreo y

manejo clínico de anticuerpos HLA y no HLA (9), (48), (49), (50), recomiendan en el periodo

Pre trasplante: Estratificar el riesgo basado en CDC-AHG / FCXM / ac detectados por

cualquier técnica en al menos 2 sueros distintos. El riesgo incluye la caracterización de

anticuerpos en cualquier suero previo. Se requiere caracterización completa del DNA

typing del donante. Se deberá tomar seroteca después de cada evento sensibilizante,

pro inflamatorio y según secuencia establecida de cada centro. EL Match HLA I y II es

parte del procedimiento de asignación.

Se considera a los inaceptables antígenos como parte del algoritmo de asignación

Si CMCDC es (+) se contraindica trasplante, si XM CDC es negativo pero ADE (+) no se

contraindica trasplante (especialmente en desensibilizados y de alto riesgo

inmunológico) ABO i no es una absoluta contraindicación para trasplante. No se

recomienda monitorizar anticuerpos no HLA.

En el periodo Post trasplante se recomienda identificar riesgo de pacientes:

1.-Muy alto riesgo (desensibilizados)

2.- Alto riesgo (ADE positivo actual / XM neg)

En ambos casos se considera:

Monitoreo ADEs, la propuesta de seguimiento en pacientes sensibilizados considera

determinación de especificidad de anticuerpos anti-HLA por Luminex con antígenos

individuales con la siguiente periodicidad: Días 14-30-90-180 y 360 post tx

Posteriormente 1 vez al año y cuando ocurre disfunción del injerto (recomendación de

Instituto de Salud Pública y Subcomisión integrada de Trasplante, Chile).

Biopsias de vigilancia (en los primeros 3 meses y al 1 año), y en caso de disfunción del

injerto y/o ADEs positivo, ADE de novo (no preexistentes) o aumento de ADE (aumento

de la fuerza de anticuerpos expresado en MFI u otro).

Si hay evidencia de RMA clínico, subclínico o aumento de títulos de anticuerpos DE se

deberá tratar.



Si hay ADEs persistentes en ausencia de RAH, se recomienda no disminuir la IS.

Adicional monitoreo post evento inflamatorio, sospecha de baja compliance y cambio

de centro.

En el caso de alto riesgo, si los ADEs se han negativizado y no ha presentado RAH, se

recomienda monitoreo como si se tratase de bajo riesgo.

3.- Riesgo intermedio: se refiere a pacientes con ADEs positivo histórico y actual

negativo, sensibilización previa (no ADE) (PRA positivo) y Retrasplante. Se recomienda

monitoreo de anticuerpos al primer mes post trasplante y dentro del primer año.

Después del año en las siguientes situaciones: En disfunción del injerto, previo al

cambio de inmunosupresión, Frente a sospecha de no adherencia, y cambio de centro.

Si los ADEs resultan (+) se recomienda hacer biopsia si esta determina RAH se debe

tratar. Si ADEs son negativos al primer mes se recomienda control ADEs al año. Estos

pacientes no son considerables para reducción de IS.

4.- Bajo riesgo: no sensibilizados, primer trasplante.

Se recomienda el monitoreo de anticuerpos anti HLA entre el tercer y doce meses post

trasplante. Después del año monitorear anticuerpos en las casos de disfunción del

injerto, previo al cambio de inmunosupresión, frente a sospecha de no adherencia o

cambio de centro.

Se deberá considerar biopsia frente a la presencia de ADEs. Si ADEs resultan (+) y la

Biopsia muestra RAH se deberá tratar. Si ADEs resultan (+) y la biopsia negativo se

recomienda no reducir la IS.

Resumen y conclusiones

El rechazo mediado por anticuerpos (RMA) es actualmente reconocido como el culpable

subestimado de la mayoría de las fallas de órganos trasplantados, reemplazando el



dogma histórico de que la toxicidad por anticalcineurínicos era la principal causante de

falla de injertos.

El rechazo mediado por anticuerpos es mirado hoy en día como un espectro de

enfermedades usualmente asociados con la presencia de ADEs y varios rasgos

patológicos. La historia natural de rechazo mediado por anticuerpos se inicia con la

presencia de ADEs los que pueden a su vez ser de 2 fuentes: preformados o ADES de

novo. Si ADEs resultan ser activadores del complemento (por ej. IgG1 y IgG3) la vía

clásica del complemento es rápidamente activada a través de la unión de IgG a ag HLA

y consecuente activación de C1q.

Se dispone de evidencia indiscutible que prueba que el Rechazo mediado por

anticuerpos C4d negativo existe y produce también injuria en el injerto. Una alta

expresión de genes de trascripción específicos de endotelio en el injerto (intragraft

endotelial especific transcripcion) ENDATs, han sido observados indicando daño en el

endotelio. La injuria microvascular y por ADEs probablemente representan la misma

forma de enfermedad.

El rechazo mediado por anticuerpos es un proceso dinámico y progresivo de injuria y

reparación que finalmente lleva a falla del injerto y muy posiblemente corresponde a

la principal causa de pérdida tardía de injertos.

Es un proceso que ocurre a diferentes tiempos con un continuo entre el daño agudo y el

crónico. Independiente de la presentación clínica inicial ya sea como deterioro agudo

o una presentación indolente o subclínica de la función del injerto, ambas formas de la

enfermedad progresan finalmente a la pérdida del injerto como consecuencia de la

injuria endotelial y daño en la microcirculación. Es improbable que la injuria humoral

sea el resultado de un único episodio de RAH, este es un proceso que empieza precoz

después del trasplante, y continua a diferente intensidad en el tiempo como

consecuencia de la persistente inflamación microvascular que llevara finalmente a FI y

AT acelerada, arterioesclerosis del injerto (cv) y glomerulopatía del trasplante (cg)

todos ellos consistente con el diagnóstico de rechazo mediado por anticuerpos crónico.

Los depósitos de C4d presentes en PTC pueden oscilar en el tiempo. Lesiones de

rechazo mediado por anticuerpos crónicas son irreversibles y empeoran en el tiempo(2).



La función del injerto disminuye a un grado diferente dependiendo de la severidad de

la presentación inicial, tipo de tratamiento y respuesta al tratamiento. El tiempo al

diagnóstico de rechazo mediado por anticuerpos es dependiente de la sensibilización

previa de los pacientes, así en pacientes con ADEs pre trasplante RAH ocurre en el

primer año, en cambio en pacientes no sensibilizados que desarrollan ADE de novo el

inicio es más tardío, estas formas más tardías al momento del dg tienen más fibrosis

Intersticial, AT, lesiones vasculares crónicas y pueden presentar menos depósitos de

C4d (+).

Una nueva población de receptores de trasplante renal con ADEs han creado una nueva

forma de enfermedad y un nuevo modelo para estudiar la historia natural del rechazo

mediado por anticuerpos (RMA). En pacientes sensibilizados las lesiones serían

universalmente observadas, monomórficas en su naturaleza y tenderían a persistir en el

tiempo gatillando FI y AT acelerada, arterioesclerosis del injerto (cv) y glomerulopatía

del trasplante (cg) en pacientes no inmunomodulados. Sin embargo, ha sido descrito

eliminación de anticuerpos DE y no DE en pacientes sensibilizados con un

comportamiento semejante en cuanto a sobrevida de injertos a pacientes no

sensibilizados y por otra parte la inmunomodulación de células B o inhibidores del

complemento han resultado efectivos en términos de reducir la incidencia de

glomerulopatía del trasplante.

También se ha descrito que RMA acelera arterioesclerosis y que la presencia de

vasculitis puede también estar asociada con ADEs.

Nuestros actuales objetivos serán evitar el desarrollo de ADEs de novo, así como

alterar el curso post trasplante de pacientes con ADEs y no DE pre trasplante con una

inmunomodulación efectiva para eliminar estos anticuerpos de manera estable o

intentar conseguir acomodación, es decir presencia de ADEs y/o C4d (+) con o sin

activación endotelial (ENDATs) en ausencia de un daño morfológico. En las etapas

previas al daño morfológico, las lesiones aún son reversibles y podríamos conseguir que

el/los Anticuerpos o la tinción de C4d en la histología puedan llegar a negativizarse,

en cuyo caso el proceso se podría considerar inactivo.



Por otra parte, existe tiempo para la intervención terapéutica, ya desde que aparecen

los ADEs la pérdida de injertos ocurre años después pudiendo en ese periodo detener

las manifestaciones clínicas y subclínicas de la enfermedad. Los estadios más

avanzados como son la presencia o persistencia de rechazo humoral subclínico y/o

clínico no intervenido llevarían a daño humoral crónico irreversible. La monitorización

de anticuerpos anti HLA post trasplante según el riesgo de cada paciente y biopsias del

injerto oportunas nos permitiría intervenir terapéuticamente con drogas IS que

permitan inmunomodular la formación de estos anticuerpos. El desarrollo de técnicas

más sensibles para caracterizar ADEs y los avances en la patológica renal nos han

permitido alcanzar un mayor conocimiento y manejo de la inmunidad humoral de los

pacientes trasplantados, sin embargo aún tenemos numerosas limitaciones y múltiples

desafíos por enfrentar.

Referencias

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