UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE … · intercambiabilidad in vitro de comprimidos de...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO - ACTIVADA POR

HUMEDAD” (MADG “MOISTURE-ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA

INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO

SÓDICO”

Informe Final de Investigación presentado como requisito para optar por el título de:

QUÍMICA FARMACÉUTICA

Autora: Tannia Lorena Calero Almeida

Tutora: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca

Quito, Abril del 2016

ii

Calero Almeida Tannia Lorena (2016).

Influencia de la “Granulación en seco activada por

humedad” (MADG - “Moisture activated dry

granulation”) en la intercambiabilidad in vitro de

comprimidos de Naproxeno sódico. Informe Final de

Investigación presentado como requisito para optar por

el título de Química Farmacéutica. Quito, UCE. 166 p.

iii

DEDICATORIA

Este trabajo de investigación lo dedico a Dios y la Virgen de la Purificación de Huaca, por

darme la capacidad, la valentía y la fortaleza para culminar esta meta.

A mis abuelos Néstor Almeida (†), Etelvina Herrera (†), mi mamá Laurita Bazantes y Arturo

Calero por darme su bendición día a día desde cualquier lugar del universo.

A mis padres Julio y Consuelo, por su apoyo incondicional, por su motivación constante,

por los ejemplos de perseverancia, por sus esfuerzos y sacrificios, este título también es de

ustedes mis viejitos, los amo.

A mis hermanos Vero y Lenin por su comprensión, su apoyo infalible en mis momentos de

debilidad, hasta por su contribución y sus malas noches acompañándome en esta ardua tarea

de cumplimiento estudiantil y ahora profesional, este logro también es suyo.

A mis dos personas chiquitas, mi sobrino Juan David y mi princesa Camilita, desde que

llegaron a este mundo son la luz que ilumina mis ojos y llena mi corazón.

A mis hijos perrunos Nicol y Tobbie, no son mis mascotas, son parte importante de mi

familia, no hay amor más sincero y desinteresado que el suyo.

A mis hermanos y hermanas postizos Jésica, Diana, Andrea, Jefferson, Diego y Leonardo

porque cada día a su lado fue y es un aprendizaje, todos profesionales y excelentes ejemplos.

Al resto de mi familia que de una u otra manera me han llenado de sabiduría y me han

acompañado día a día, jamás me faltó una palabra de aliento, en especial Yolanda, Cumi,

Edgar A., Marcia, Edgar G., Ruth, Fernando, Marina, Nancy, Ceci, Pepe, y Henry.

iv

AGRADECIMIENTO

Dios me permites sonreír victoriosa ante todos mis logros, gracias por bendecir y guiar mi

camino en esta y todas las etapas de mi vida, porque mis sueños son tus sueños, todo lo que

tengo te pertenece.

Gracias infinitas familia Julio, Consuelo, Vero, Lenin por ser promotores de mis sueños, por

la confianza y paciencia, pero sobre todo por haber creído en mí. Madre y hermana gracias

por acompañarme cada larga y agotadora noche de estudio, y Padre y hermano gracias por

siempre desear y anhelar lo mejor para mi vida.

A mi directora de tesis, Doctora Liliana Naranjo por no haber dudado ni un segundo en que

lo iba a lograr, por ser una excelente docente, pero sobre todo, una gran amiga.

Agradezco a todo el personal docente de la Facultad de Ciencias Químicas de la ilustre

Universidad Central del Ecuador, por compartir su conocimiento y por siempre estar prestos

a ayudarme a conseguir mis objetivos, especialmente al Dr. Patricio Miño (†), gran maestro

y amigo desde mi primer día en la facultad.

Gracias a todos mis amigos y amigas por brindarme su amistad incondicional, por apoyarme

día a día, por quedarse a mi lado sin juzgar, solo entender, especialmente a Caro Hiler, Gaby

Torres, Karo Moscoso, Grace Monar, Diany Vilcahuano, Mariela Trávez, Andrés Pineda,

Mayrita Vallejo, Jhon Landeta y Caro Albán.

Un verdadero amigo es alguien que te conoce tal como eres, comprende donde has estado,

te acompaña en tus logros y tus fracasos, celebra tus alegrías, comparte tu dolor, y jamás te

juzga por tus errores. Amiga y compañera gracias por tu paciencia y gentileza, no importa

que rumbos tomen nuestras vidas siempre estás en mi corazón gushita, Sandy Escudero.

v




©DERECHOS DE AUTOR

Yo, Tannia Lorena Calero Almeida en calidad de autora del trabajo de investigación

“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR

HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA


SÓDICO”, autorizo a la Universidad Central del Ecuador hacer uso de todos los contenidos

que me pertenecen o de parte de los que contiene esta obra, con fines estrictamente

académicos o de investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,

seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19

y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

También autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y

publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo

dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

Quito, 08 de abril del 2016

vi




APROBACIÓN DEL TRABAJO DE TITULACIÓN POR PARTE DEL TUTOR

Yo, Liliana del Rocío Naranjo Balseca, en la calidad de tutora del trabajo de titulación

“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR



SÓDICO”; elaborado por la estudiante Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la

Carrera de Química Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central

del Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos necesarios en el campo

metodológico y en el campo epistemológico, para ser sometido a la evaluación por parte del

jurado examinador que se designe, por lo que lo APRUEBO, a fin de que el trabajo

investigativo sea habilitado para continuar con el proceso de titulación determinado por la

Universidad Central del Ecuador.

En la ciudad de Quito, a los 8 días del mes de abril del 2016.

vii




INFORME DEL TRIBUNAL CALIFICADOR DEL TRABAJO DE TITULACIÓN

Quito, 18 de abril del 2016

Doctora.

Isabel Fierro

DECANA DE LA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Presente

Señora Decana:

El Tribunal encargado de calificar el Informe Final del Proyecto de Investigación cuyo tema

es “INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR



SÓDICO”, presentada por: Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la Carrera de:

QUÍMICA FARMACÉUTICA, luego del estudio y revisión correspondiente, resolvió:

viii

LUGAR DONDE SE REALIZA LA INVESTIGACIÓN

El proceso de formulación, elaboración de los lotes, y el control de calidad de las materias

primas, producto en proceso, producto terminado, estudio de estabilidad, y perfiles de

disolución, fueron realizados en la planta piloto y laboratorio de control de calidad de

PROPHAR S.A.

ix

ÍNDICE GENERAL

LISTA DE TABLAS ................................................................................................................... XIII

LISTA DE GRÁFICOS .............................................................................................................. XVI

RESUMEN ................................................................................................................................. XVII

CAPÍTULO I .................................................................................................................................... 1

1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1

1.1. EL PROBLEMA ................................................................................................................... 1

1.1.1. Planteamiento del problema. ........................................................................................ 1

1.1.2. Justificación e importancia de la investigación. .......................................................... 1

1.2. OBJETIVOS ........................................................................................................................ 2

1.2.1. Objetivo general. .......................................................................................................... 2

1.2.2. Objetivos específicos. ................................................................................................... 2

1.3. HIPÓTESIS ......................................................................................................................... 2

CAPÍTULO II ................................................................................................................................... 3

2. MARCO REFERENCIAL...................................................................................................... 3

2.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN ............................................................................ 3

2.2. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA ............................................................................................ 5

2.2.1. Formas farmacéuticas. ................................................................................................. 5

2.2.1.1. Generalidades. ..................................................................................................... 5

2.2.2. Formas farmacéuticas sólidas. ..................................................................................... 7

2.2.2.1. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas. .............................. 7

2.2.2.2. Clasificación de las Formas farmacéuticas sólidas. ............................................. 7

2.2.3. Comprimidos. ............................................................................................................... 8

2.2.3.1. Clasificación de los Comprimidos. ...................................................................... 8

2.2.3.2. Ventajas y desventajas de comprimidos. ............................................................. 9

2.2.3.3. Componentes de los comprimidos. ...................................................................... 9

2.2.4. Proceso de granulación. ............................................................................................. 10

2.2.4.1. Métodos convencionales .................................................................................... 10

2.2.4.2. Métodos avanzados/optimizados ....................................................................... 10

2.2.5. Granulación seca o mezcla directa. ........................................................................... 11

2.2.6. Doble compresión (Precompactación). ...................................................................... 12

2.2.7. Granulación húmeda. ................................................................................................. 14

2.2.7.1. Generalidades. ................................................................................................... 14

2.2.7.2. Caracterización de la formulación. .................................................................... 14

2.2.7.3. Proceso de manufactura. .................................................................................... 14

2.2.8. Granulación en seco activada por humedad (MADG). .............................................. 15

2.2.8.1. Generalidades. ................................................................................................... 15

2.2.8.2. Caracterización de la formulación. .................................................................... 16

2.2.8.3. Equipo de manufactura. ..................................................................................... 18

x

2.2.8.4. Proceso de manufactura. .................................................................................... 19

2.2.8.5. Ventajas y desventajas de MADG. .................................................................... 20

2.2.8.6. Beneficios de MADG frente a la Granulación húmeda. .................................... 21

2.2.9. Control de calidad de comprimidos. .......................................................................... 22

2.2.9.1. En materia prima. ............................................................................................... 23

2.2.9.2. En proceso. ........................................................................................................ 23

2.2.9.3. En producto terminado....................................................................................... 24

2.2.10. Cinética de disolución. ........................................................................................... 24

2.2.10.1. Prueba de disolución.............................................................................................. 24

2.2.11. Perfil de disolución. ............................................................................................... 26

2.2.11.1. Comparación de los Perfiles de disolución ........................................................ 27

2.2.12. Estabilidad. ............................................................................................................ 28

2.2.12.1. Factores que influyen en el deterioro de medicamentos. ................................... 28

2.2.12.2. Método de Arrhenius. ........................................................................................ 29

2.2.13. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). ........................................................... 30

2.2.13.1. Generalidades. ................................................................................................... 30

2.2.13.2. Efecto farmacológico de los AINEs .................................................................. 30

2.2.13.3. Clasificación de AINEs ..................................................................................... 31

2.2.14. Naproxeno sódico. ................................................................................................. 31

2.2.14.1. Estructura y propiedades fisicoquímicas. .......................................................... 31

2.2.14.2. Mecanismo de acción......................................................................................... 32

2.2.14.3. Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas ........................................... 32

2.3. FUNDAMENTACIÓN LEGAL .............................................................................................. 33

CAPÍTULO III ............................................................................................................................... 35

3. METODOLOGÍA .................................................................................................................. 35

3.1. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN ....................................................................................... 35

3.2. POBLACIÓN Y MUESTRA .................................................................................................. 35

3.3. DISEÑO EXPERIMENTAL .................................................................................................. 35

3.3.1. Etapas de investigación. ............................................................................................. 35

3.3.1.1. Etapa bibliográfica. ............................................................................................ 35

3.3.1.2. Etapa de manufactura......................................................................................... 35

3.3.1.3. Control de calidad .............................................................................................. 37

3.3.1.4. Estabilidad ......................................................................................................... 37

3.3.2. Matriz operacional de variables................................................................................. 37

3.3.2.1. Variables independientes. .................................................................................. 37

3.3.2.2. Variables dependientes. ..................................................................................... 38

3.3.3. Técnicas e instrumentos de recolección de datos. ...................................................... 38

3.3.3.1. Materiales. ......................................................................................................... 38

3.3.3.2. Métodos ............................................................................................................. 39

3.3.3.3. Descripción detallada del procedimiento de manufactura. ................................ 49

3.3.4. Técnicas de procesamiento y análisis de datos .......................................................... 51

xi

3.3.4.1. Diseño completamente al azar (DCA) de dos factores con varias sub-

muestras…........................................................................................................................... 51

3.3.4.2. Tratamientos ...................................................................................................... 52

3.3.4.3. Bloques .............................................................................................................. 52

3.3.4.4. Hipótesis ............................................................................................................ 53

CAPÍTULO IV ............................................................................................................................... 55

4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................. 55

4.1. CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA (PRINCIPIO ACTIVO) ................................... 55

4.1.1. Controles organolépticos. .......................................................................................... 55

4.1.2. Controles físicos. ........................................................................................................ 55

4.1.3. Controles químicos. .................................................................................................... 55

4.1.4. Boletín del control de calidad del principio activo. ................................................... 57

4.2. CONTROL DE CALIDAD EN EL PROCESO DE MANUFACTURA ........................................... 59

4.2.1. Control de calidad en el granulado. ........................................................................... 59

4.2.1.1. Controles organolépticos ................................................................................... 59

4.2.1.2. Controles físicos ................................................................................................ 59

4.2.1.3. Boletín de control de calidad en el granulado por MADG ................................ 63

4.2.1.4. Boletín de control de calidad en la granulación húmeda - GH .......................... 66

4.2.2. Control de calidad de producto semielaborado. ........................................................ 69

4.2.2.1. Controles organolépticos ................................................................................... 69

4.2.2.2. Controles físicos ................................................................................................ 69

4.2.2.3. Boletín de control de calidad en tableteado para MADG .................................. 71

4.2.2.4. Boletín de control de calidad en tableteado para GH ........................................ 74

4.3. CONTROL DE CALIDAD EN PRODUCTO TERMINADO ....................................... 77

4.3.1. Controles organolépticos. .......................................................................................... 77

4.3.2. Controles físicos. ........................................................................................................ 77

4.3.3. Controles químicos. .................................................................................................... 77

4.3.4. Boletín de control de calidad de producto terminado para MADG. .......................... 81

4.3.5. Boletín de control de calidad de producto terminado para GH. ................................ 84

4.4. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS DEL

CONTROL DE CALIDAD .......................................................................................................... 87

4.4.1. Análisis de los resultados en el proceso de granulado............................................... 87

4.4.1.1. Índice de Carr (A) .............................................................................................. 87

4.4.1.2. Índice de Hausner (B) ........................................................................................ 89

4.4.1.3. Velocidad de flujo (C) ....................................................................................... 91

4.4.2. Análisis de resultados en producto terminado. .......................................................... 93

4.4.2.1. Dureza (D) ......................................................................................................... 93

4.4.2.2. Desintegración (E) ............................................................................................. 95

4.4.2.3. Valoración (contenido del principio activo) (F) ................................................ 97

4.4.2.4. Disolución (G) ................................................................................................... 99

4.5. PERFILES DE DISOLUCIÓN ..................................................................................... 101

xii

4.5.1. Perfil de disolución del medicamento de referencia - Apronax® 550mg Tabletas

recubiertas. ............................................................................................................................ 101

4.5.2. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por Granulación húmeda............ 103

4.5.3. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por MADG. ................................. 105

4.5.4. Comparación de factores de similitud f2 y diferencia f1. ......................................... 107

4.5.4.1. Intercambiabilidad entre Granulación húmeda y MADG ................................ 107

4.5.4.2. Intercambiabilidad entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG .. 109

4.6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD .................................................................................... 111

4.6.1. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por MADG ..... 111

4.6.1.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de estabilidad 111

4.6.1.2. Determinación del orden de reacción para la degradación del Naproxeno sódico

en los comprimidos elaborados por MADG para cada condición del estudio de

estabilidad… ..................................................................................................................... 112

4.6.1.3. Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por

MADG….. ........................................................................................................................ 114

4.6.2. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH ........... 116

4.6.2.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de

estabilidad ………………………………………………………………………………...116

4.6.2.2. Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno

sódico en los comprimidos elaborados por GH para cada condición del estudio de

estabilidad. ........................................................................................................................ 117

4.6.2.3. Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por

GH……………………………………………………………………….........................120

4.7. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DEL ENSAYO DE VALORACIÓN

DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD ............................. 122

4.7.1. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 30 días. .................... 122

4.7.2. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 60 días ..................... 124

4.7.3. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 90 días ..................... 126

CAPÍTULO V ............................................................................................................................... 128

5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................................ 128

5.1. CONCLUSIONES ........................................................................................................ 128

5.2. RECOMENDACIONES ............................................................................................... 129

BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................... 130

ANEXOS ....................................................................................................................................... 135

xiii

LISTA DE TABLAS

Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos.......................................................................................... 6

Tabla 2-2 Ventajas y desventajas de comprimidos ............................................................................ 9

Tabla 2-3 Ventajas y desventajas de la mezcla directa. ................................................................... 12

Tabla 2-4 Ventajas y desventajas de precompactación .................................................................... 13

Tabla 2-5 Ventajas y desventajas de la granulación húmeda ........................................................... 15

Tabla 2-6 Criterio de elección de excipientes para MADG ............................................................. 17

Tabla 2-7 Ventajas y desventajas de MADG ................................................................................... 21

Tabla 2-8 Comparación de MADG vs. Granulación húmeda .......................................................... 22

Tabla 2-9 Clasificación de AINEs ................................................................................................... 31

Tabla 2-10 Farmacocinética de Naproxeno sódico .......................................................................... 33

Tabla 3-1 Fórmula unitaria para Granulación seca – activada por humedad (MADG) ................... 36

Tabla 3-2 Fórmula unitaria para Granulación humedad (GH) ......................................................... 36

Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para MADG y GH .................................................... 37

Tabla 3-4 Especificaciones del control de calidad de Naproxeno sódico, según USP-37 ............... 41

Tabla 3-5 Escala de Fluidez del Índice de Carr ................................................................................ 43

Tabla 3-6 Escala de compresibilidad del Índice de Hausner ............................................................ 43

Tabla 3-7 Variación permisible de peso medio en comprimidos ..................................................... 44

Tabla 3-8 Condiciones para ensayo de Disolución - Etapa ácida ................................................... 46

Tabla 3-9 Especificaciones para compresión ................................................................................... 50

Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento ............................................................................. 50

Tabla 3-11 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: índice de Carr (A) ............ 52

Tabla 3-12 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: Desintegración (D) ........... 53

Tabla 3-13 Arreglo de datos para la evaluación de la estabilidad del producto. ............................. 53

Tabla 4-1 Solubilidad de Naproxeno sódico .................................................................................... 55

Tabla 4-2 Resultados del cromatograma del principio activo .......................................................... 56

Tabla 4-3 Boletín del control de calidad del principio activo. ......................................................... 57

Tabla 4-4 Resultado de control organoléptico de granulado por MADG y GH .............................. 59

Tabla 4-5 Resultado de granulometría MADG y GH ...................................................................... 60

Tabla 4-6 Resultado de determinación Índice de Carr para MADG y GH ...................................... 61

Tabla 4-7 Resultado de determinación Índice de Hausner para MADG y GH ............................... 61

Tabla 4-8 Resultado de determinación de la velocidad de flujo MADG y GH .............................. 62

Tabla 4-9 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 1 ......................... 63

Tabla 4-10 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 2 ....................... 64

Tabla 4-11 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 3 ....................... 65

Tabla 4-12 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 1 ................... 66



Tabla 4-15 Resultado de control organoléptico en producto semielaborado - MADG y GH .......... 69

Tabla 4-16 Resultado de variación de peso en producto semielaborado para MADG y GH ........... 69

Tabla 4-17 Resultado de dureza en producto semielaborado para MADG y GH ............................ 69

xiv

Tabla 4-18 Resultados de desintegración en producto semielaborado para MADG y GH .............. 70

Tabla 4-19 Resultado de friabilidad en producto semielaborado para MADG y GH ...................... 70

Tabla 4-20 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 1 ..................... 71



Tabla 4-23 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 1 ........................... 74



Tabla 4-26 Control organoléptico de producto terminado - MADG y GH ...................................... 77

Tabla 4-27 Resultado de peso promedio comprimidos recubiertos para MADG y GH ................... 77

Tabla 4-28 Datos de las determinaciones del ensayo de valoración del principio activo en producto

terminado.......................................................................................................................................... 78

Tabla 4-29 Resultado la valoración del principio activo en producto terminado. ............................ 79

Tabla 4-30 Datos de las determinaciones del ensayo de disolución del principio activo en producto

terminado para MADG – F1 – Lote 1 .............................................................................................. 80

Tabla 4-31 Resultado la disolución del principio activo en producto terminado. ............................ 80

Tabla 4-32 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 1 ................. 81



Tabla 4-35 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 1 ....................... 84



Tabla 4-38 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr. ......................................................... 87

Tabla 4-39 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr. ......................................................... 89

Tabla 4-40 Resultados de las repeticiones de la Velocidad de flujo del granulado. ........................ 91

Tabla 4-41 Resultados de las repeticiones del ensayo de dureza en producto terminado. ............... 93

Tabla 4-42 Resultados de las repeticiones del ensayo de desintegración en producto terminado. .. 95

Tabla 4-43 Resultados de las repeticiones del ensayo de valoración en producto terminado. ......... 97

Tabla 4-44 Resultados de las repeticiones del ensayo de disolución en producto terminado. ......... 99

Tabla 4-45 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas.

........................................................................................................................................................ 102

Tabla 4-46 Porcentaje disuelto y remanente para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas ............ 102

Tabla 4-47 Determinación del orden de reacción para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas .... 103

Tabla 4-48 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los comprimidos

elaborados por Granulación húmeda .............................................................................................. 104

Tabla 4-49 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por Granulación húmeda

F2 ................................................................................................................................................... 104

Tabla 4-50 Determinación del orden de reacción para para comprimidos elaborados por

Granulación húmeda F2 ................................................................................................................. 104

Tabla 4-51 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los comprimidos

elaborados por MADG. .................................................................................................................. 105

Tabla 4-52 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por MADG ............... 106

xv


Granulación húmeda F2 ................................................................................................................. 106

Tabla 4-54 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – GH/MADG .................... 107

Tabla 4-55 Cantidad disuelta de principio activo (Q) para calcular el factor de diferencia

GH/MADG ..................................................................................................................................... 108

Tabla 4-56 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – GH/MADG ..................... 108

Tabla 4-57 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – Apronax®/MADG .......... 109


Apronax®/MADG........................................................................................................................... 110

Tabla 4-59 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – Apronax®/MADG ........... 110

Tabla 4-60 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de MADG

a tiempo 0. ...................................................................................................................................... 111

Tabla 4-61 Determinación del orden de reacción para MADG a 20°C y 70 % HR ....................... 112



Tabla 4-64 Datos para calcular el período de vida útil para MADG.............................................. 115

Tabla 4-65 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de GH a

tiempo 0. ......................................................................................................................................... 116

Tabla 4-66 Concentración de p.a. de las muestras de GH (F2) para el estudio de estabilidad a 30, 60

y 90 días ......................................................................................................................................... 116

Tabla 4-67 Determinación del orden de reacción para GH a 20°C y 70 % HR ............................. 117



Tabla 4-70 Datos para calcular el período de vida útil para MADG.............................................. 120

Tabla 4-71 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 30 días del estudio de

estabilidad para cada lote. .............................................................................................................. 122


estabilidad para cada lote ............................................................................................................... 124


estabilidad para cada lote. .............................................................................................................. 126

Tabla 5-1 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 1 ........................ 139









xvi

LISTA DE GRÁFICOS

Gráfica 2-1 Etapas del proceso de mezcla directa. ........................................................................... 12

Gráfica 2-2 Etapas del proceso de precompactación. ....................................................................... 13

Gráfica 2-3 Etapas del proceso de granulación húmeda. ................................................................. 14

Gráfica 2-4 Diagrama de flujo de proceso de MADG ..................................................................... 20

Gráfica 2-5 Proceso tradicional de Granulación húmeda ................................................................. 21

Gráfica 2-6 Proceso de Granulación en seco activada por húmeda (MADG) ................................. 22

Gráfica 2-7 Diagrama del proceso de disolución de formas farmacéuticas sólidos. ........................ 24

Gráfica 2-8 Caracterización gráfica de un perfil de disolución ........................................................ 26

Gráfica 2-9 Gráfica logarítmica de la ecuación de Arrhenius .......................................................... 29

Gráfica 2-10 Naproxeno sódico ....................................................................................................... 31

Gráfica 2-11 Mecanismo de acción del Naproxeno sódico .............................................................. 32

Gráfica 4-1 Cromatograma de identificación del Naproxeno sódico ............................................... 58

Gráfica 4-2 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – APRONAX® 550 mg Tabletas recubiertas ......... 103

Gráfica 4-3 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – GH ...................................................................... 105

Gráfica 4-4 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – MADG ................................................................ 106

Gráfica 4-5 Perfil de disolución GH vs. MADG ............................................................................ 109

Gráfica 4-6 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® vs. MADG ..................... 111

Gráfica 4-7 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para

MADG a 20 °C............................................................................................................................... 112


MADG a 30 °C............................................................................................................................... 113


MADG a 40 °C............................................................................................................................... 114

Gráfica 4-10 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para MADG ................................................... 115

Gráfica 4-11 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para GH a

20 °C .............................................................................................................................................. 117


30 °C .............................................................................................................................................. 118


40 °C .............................................................................................................................................. 119

Gráfica 4-14 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para GH .......................................................... 120

xvii




“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR HUMEDAD”

(MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA

INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO”

Autor: Tannia Lorena Calero Almeida

Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca

RESUMEN

La industria farmacéutica proporciona una gran cantidad de recursos económicos para la

investigación u optimización de procedimientos farmacéuticos, este es el caso de un tipo de

metodología de granulación innovadora denominada Granulación en seco activada por

humedad o MADG (por sus siglas en inglés, Moisture activated dry granulation) la cual, en

esta investigación pretende demostrar su intercambiabilidad in-vitro con los comprimidos

elaborados por Granulación húmeda (GH), metodología convencional para elaborar

comprimidos de Naproxeno sódico 550 mg.

Se formuló y elaboró comprimidos por MADG y por GH, eligiendo al Naproxeno sódico

como principio activo y utilizando los mismos excipientes de la GH, solo que, modificando

sus concentraciones, para determinar la influencia del tipo de granulación sobre los atributos

de calidad tanto del granulado, como en producto terminado. Para determinar la

intercambiabilidad in vitro de los comprimidos elaborados por los dos tipos de granulación

se realizó el perfil de disolución de cada lote, y a continuación se obtuvo e interpreto los

factores de diferencia y similitud, el mismo tratamiento de comparación se aplicó para

demostrar la intercambiabilidad farmacéutica con el medicamento de referencia. Además, se

realizó un estudio de estabilidad acelerada por 3 meses, para determinar el período de vida

útil de los comprimidos elaborados por MADG y GH a través del método de Arrhenius.

Los resultados de la evaluación de los efectos de la granulación para elaborar comprimidos

de Naproxeno sódico, establecieron que con MADG se obtiene un granulado con mejores

atributos reológicos y comprimidos con atributos de calidad satisfactorios. Los perfiles de

disolución de los comprimidos elaborados por MADG, GH y del medicamento innovador

son similares, y el período de vida útil para los dos tipos de granulación es de 3 años

aproximadamente, por lo cual son intercambiables y bioequivalentes entre sí.

MADG es un proceso robusto y aplicable para manufacturar la mayoría de granulaciones

para el desarrollo de formas de dosificación sólida, y se trata esencialmente de un proceso

de granulación “unietapa” que permite ahorrar recursos y es muy eficiente.

Términos descriptivos: Granulación húmeda, MADG, comprimidos, Naproxeno sódico,

medicamentos

xviii

ABSTRACT

The pharmaceutical industry provides a lot of financial resources for research or optimize

pharmaceutical procedures, this is the case of a type of innovative methodology called

Moisture activated dry granulation MADG, which in this research aims to prove their in-

vitro interchangeability with the tablets prepared by wet granulation (WG), conventional

methodology to produce tablets of Naproxen sodium 550 mg.

It was formulated and produced tablets MADG and WG, choosing the naproxen sodium as

an active pharmaceutical ingredient, and using the same excipients of WG, only modifying

their concentrations to determine the influence of the type of granulation on quality attributes

much on the granulate like in the finished product. To determine the in-vitro

interchangeability of tablets prepared by two types of granulating, the dissolution profile of

each batch was performed, and then received and interpreted factors difference and similarity

comparison, the same treatment was applied to demonstrate pharmaceutical

interchangeability with the reference drug. Also, an accelerated stability study was

conducted for 3 months, to determine the shelf life of the tablets prepared by MADG and

GH using the Arrhenius method.

The results from the evaluation of the effects of granulation to produce tablets of naproxen

sodium, suggest that the MADG process creates granulate with improved rheological

attributes and finished products (tablets) with satisfactory quality atributes. The dissolution

profiles of the tablets prepared by MADG, WG and innovative drug are similar, and the shelf

life for the two types of granulation is about 3 years, these can be interchangeable and

bioequivalent.

MADG is a robust and applicable process to manufacture most of the granulations for the

development of solid dosage forms. It is essentially a “OneStep” granulation process, saving

resources and is very efficient.

Keywords: Wet granulation, MADG, tablets, Naproxen sodium, drug.

1

CAPÍTULO I

1. INTRODUCCIÓN

1.1. El problema

1.1.1. Planteamiento del problema.

En la industria farmacéutica los métodos de granulación para la elaboración de formas

farmacéuticas sólidas de dosificación oral son: granulación húmeda, granulación en seco

(compactación con rodillo o precompactación), y mezcla directa, a pesar de su popularidad

y de sus metodologías muy bien definidas, durante su aplicación se pueden presentar ciertas

complicaciones, tales como alto índice de reprocesos, mayor transferencia de energía de

activación en la precompactación, entre otros. Al realizar una granulación húmeda no

estamos exentos de inconvenientes que demoran el proceso y que hacen un procedimiento

más costoso y menos amigable con el ambiente.

Varios de estos inconvenientes, en la actualidad son evitados gracias a las optimizaciones

realizadas a los procesos convencionales. El presente estudio se enfoca en dar a conocer un

método alternativo que permite sustituir la granulación húmeda, método convencional para

elaborar comprimidos de Naproxeno sódico. La metodología que se propone se la denomina

“Granulación en seco activada por humedad” (MADG, por sus siglas en inglés “Moisture

Activated Dry Granulation”), es poco conocida a nivel industrial en el Ecuador, a pesar de

ser un proceso con alta factibilidad de aplicación a nivel industrial, y además permite el

ahorro sustancial de tiempo y materia prima.

1.1.2. Justificación e importancia de la investigación.

Durante la elaboración de formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral (forma

farmacéutica con mayor demanda de elaboración en la industria farmacéutica), por los

procesos de manufactura convencionales, es probable que se obtengan granulados y

comprimidos con insatisfacción en los atributos críticos de calidad, como por ejemplo los

más comunes, problemas de fluidez y compresibilidad, y los más críticos problemas de

disolución y uniformidad de contenido, lo que puede dar como resultado medicamentos con

actividad terapéutica deficiente, y por lo tanto poner en duda la calidad del producto. Por

esta razón al elaborar un medicamento, debemos garantizar la calidad y el efecto terapéutico,

sea cual sea el método de manufactura utilizado para su producción. No obstante, para la

industria farmacéutica tener métodos alternativos, simples y eficaces como el MADG, que

permitirá elaborar medicamentos con mejor o igual calidad que los elaborados por otro tipo

de granulaciones, es una ventaja inminente. Sin embargo, hay que considerar que, para tal

2

propósito, se debe tener una adecuada formulación, y un riguroso control de calidad durante

la adaptación de esta metodología en la elaboración de comprimidos de Naproxeno sódico,

para garantizar la calidad, robustez y reproducibilidad de la metodología a nivel industrial.

Las afecciones inflamatorias en la población ecuatoriana han aumentado en los últimos años,

desencadenados por diversos factores como los físicos e infecciosos, es así que un estudio

realizado registra un consumo promedio anual de AINES del 33,3%, en donde se encontró

una prevalencia de uso o consumo de AINES de 84,2% por cada 1000 pacientes

ambulatorios y de 73,6% por cada 1000 pacientes hospitalizados, razón por la cual, se

considera un grupo de fármacos con alta demanda de producción en la Industria farmacéutica

ecuatoriana. Entre el consumo de antiinflamatorios no esteroides convencionales (AINES),

el Diclofenaco sódico, Ibuprofeno y Naproxeno Sódico se presentan como los fármacos de

mayor prevalencia frente a otros medicamentos del mismo grupo. (TAGLE, 2002)

1.2. Objetivos

1.2.1. Objetivo general.

Determinar la influencia de “Granulación en seco - activada por humedad” (MADG

“Moisture Activated Dry Granulation”) en la intercambiabilidad in-vitro de

comprimidos de Naproxeno sódico.

1.2.2. Objetivos específicos.

Formular comprimidos de Naproxeno sódico para aplicar la “Granulación en seco

activada por humedad” (MADG - Moisture-Activated Dry Granulation).

Elaborar comprimidos de Naproxeno sódico por “Granulación en seco activada por

humedad” (MADG - Moisture-Activated Dry Granulation) y “Granulación húmeda”.

Realizar los controles de calidad organolépticos, físicos, químicos y microbiológicos

de producto semielaborado y producto terminado, bajo metodologías y

especificaciones de la Farmacopea vigente - USP 37.

Determinar la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados por MADG

con el medicamento de referencia (Apronax® 550 mg tabletas) en base a los factores

f1/f2.

Realizar el estudio de estabilidad acelerada de los comprimidos elaborados, para

determinar el periodo de vida útil a través del método de Arrhenius (3 meses).

1.3. Hipótesis

La “Granulación en seco activada por humedad” o MADG, influye en la intercambiabilidad

terapéutica in-vitro de comprimidos de Naproxeno sódico formulados y elaborados por

“Granulación húmeda”.

3

CAPÍTULO II

2. MARCO REFERENCIAL

2.1. Antecedentes de la investigación

El Químico farmacéutico en la industria farmacéutica juega un papel muy importante en la

investigación y desarrollo de nuevos productos, y también en la optimización de procesos,

tal es así, que en la actualidad fáciles y eficientes metodologías están siendo implementadas

sin mayores complicaciones, favoreciendo el ahorro de tiempo y costos de producción de un

medicamento.

En el proceso de investigación para comprender y aplicar el proceso de la “Granulación en

seco activada por humedad” (MADG - Moisture Activated Dry Granulation) la literatura es

amplia, y existen varios informes respecto a las aplicaciones de esta metodología en la

formulación de diferentes tipos de formas de dosificación oral, tales como la liberación

inmediata, liberación retardada, liberación controlada, entre otros. Debido a esto

mencionaremos a continuación los estudios más significativos, publicados en revistas

científicas internacionales y bases de datos, tales como la Pharmaceutical Technology

Europe, Inform Healthcare, y otros recursos como libros generales de científicos

farmacéuticos.

Chen CM et al., Realizó la comparación del proceso MADG con dos métodos de

granulación convencionales la Granulación húmeda (WG, por sus siglas en inglés “Wet

granulation”) y la Granulación en seco con un compactador de rodillo (DG, por sus siglas

en inglés “Dry granulation”), y adicionalmente con un método de formulación denominado

Compresión Directa (DC, por sus siglas en inglés “Direct compression”), para elaborar

tabletas de Clorhidrato sematilide. El estudio demostró que los gránulos obtenidos por

MADG tienen una excelente capacidad de flujo, que son equivalentes en un sin número de

atributos a los gránulos obtenidos por WG convencional o DG, y que eran mucho mejor que

la mezcla de polvo de la formulación de DC. Además, demostró que los comprimidos

conseguidos utilizando el granulado por el método MADG tiene una mejor uniformidad de

contenido que los fabricados por granulación húmeda y en seco. En tanto otras propiedades

de la tableta, como la variación de peso, la friabilidad y disolución, fueron similares entre

los comprimidos obtenidos por los cuatro procedimientos. (Chen MC, 1990)

Christensen LH et al., estudió la aplicabilidad de un mezclador de alta capacidad (25 litros)

para MADG, utilizando celulosa microcristalina (MCC) y almidón de patata en mezcla 50%

p/p, este segundo se utilizó como agente de absorción de humedad. Se investigaron los

efectos de contenido de agua, el tiempo de amasado en húmedo, agente absorbente de

4

humedad, y tiempo de mezclado en seco, para determinar la distribución de tamaño y la

capacidad de compresibilidad de las granulaciones. Para la compresión se utiliza una

máquina tableteadora de un solo punzón y otra de prensa rotatoria (varios punzones), para

todas las granulaciones. Los resultados de las propiedades físicas de las tabletas revelaron

que los comprimidos se ven afectados principalmente por el contenido de agua, el agente

absorbente de humedad, y la fuerza de compresión. Tabletas con mínima variación de pesos,

alta resistencia a la compresión, baja friabilidad, y tiempo de desintegración corto se lograron

con las dos prensas de comprimidos, factor que no influyó en el estudio. (Christensen LH,

2009)

Aniruddha MR et al., evaluó y comparó la técnica de granulación húmeda MGT (“Moist

granulation technique” por sus siglas en inglés) con métodos convencionales de granulación.

Se elaboraron comprimidos de acetaminofén utilizando Polivinilpirrolidona (PVP) como

aglutinante y de Celulosa microcristalina (MCC) como agente absorbente de humedad, y

agua como el fluido de granulación. Compararon MGT con DC y WG, mediante análisis

granulométrico (tamaño de partícula) y ensayos reológicos (medidas de densidad del

granulado). Ellos encontraron que MGT proporcionó aumento en el tamaño de partícula en

comparación con DC, estos resultados se compararon con los de la tradicional WG después

del secado y tamizado. Finalmente se concluyó que la MGT parece tener un gran potencial

para el desarrollo de tabletas, ya que al seleccionar de manera adecuada el excipiente

aglutinante de bajo punto de fusión y contar con los equipos necesarios para aplicar esta

técnica, se pude conseguir tanto tabletas de liberación inmediata como tabletas de liberación

controlada. (Aniruddha MR J. B., 2000)

Debra SH, comparó los procesos de granulación utilizando mezcladores de alta y baja

velocidad, y un lecho fluido, para elaborar comprimidos de liberación inmediata de bajas

dosis (0.1%), usando esos tres métodos de manufactura. Se utilizaron formulaciones

similares para evaluar los procedimientos descritos. Para cada proceso de granulación, se

disuelven o suspende en el líquido de granulación (agua/metanol) el principio activo, y se

pulveriza en el granulador de baja velocidad, de alta velocidad de mezcla y granulación en

lecho fluido (Patterson-Kelley V-Blender, GRAL y Diosna, respectivamente). Se obtuvo

uniformidad de contenido favorable utilizando cada tecnología descrita. En conclusión, se

determinó que el tipo de granulador y disolvente de granulación afecta directamente a la

distribución del tamaño de partícula y a obtenerse mayores densidades en la granulación. Sin

embargo, la adición de MCC granular reduce al mínimo el efecto variable de las propiedades

de granulación y se logró obtener comprimidos con similares características físicas a partir

de cada proceso de granulación. (DEBRA, 2004)

5

Como se detalla en los estudios realizados, la granulación en lecho fluido, la granulación por

fusión (MGT), y la granulación en seco activada por humedad (MADG) son alternativas

optimizadas de la Granulación húmeda (WG, wet granulation), en donde se deben considerar

ciertos criterios tecnológicos y farmacéuticos para ser aplicados, entre ellos tenemos la

selección adecuada de excipientes y sus concentraciones en la formulación, la selección de

equipos para el proceso de manufactura. Entonces la “Granulación en seco activada por

humedad o MADG” corresponde a un proceso novedoso y facultativo, el cual se investiga

de manera exhaustiva para determinar sus atributos de calidad considerados como críticos y

no críticos para su aplicación, obteniéndose como producto final un granulado que permite

conseguir comprimidos que satisfacen la equivalencia farmacéutica con otros comprimidos

que han sido elaborados por otro tipo de granulación diferente a la ensayada (MADG).

2.2. Fundamentación teórica

2.2.1. Formas farmacéuticas.

Se conoce como forma farmacéutica a la disposición a que se adaptan los principios activos

y excipientes para constituir un medicamento, como resultado de un proceso tecnológico que

confiere al medicamento características que garantizan su calidad, como: (Ley 29/2006,

2015)

Correcta dosificación

Eficacia terapéutica

Estabilidad en el tiempo

La importancia de transformar un principio activo farmacéutico o API (Active

pharmaceutical ingredient, por sus siglas en inglés) en una forma farmacéutica:

Protege a los API de los agentes atmosféricos.

Mejora las características organolépticas del API.

Dirigir selectivamente el API a determinados órganos o tejidos.

Posibilitar la administración del API a través de una determinada vía, y en dosis muy

pequeñas, suficientes para causar la actividad terapéutica.

Controlar la absorción del API, para que llegue al órgano diana. (Vila, Tecnología

Farmaceútica - Volumen I, 1999)

2.2.1.1. Generalidades.

En América un “medicamento” se define como una sustancia que está reconocida por la

Farmacopea de Estados Unidos (USP), el Formulario Nacional, la Farmacopea

homeopática oficial, o algún complemento a cualquiera de los anteriores, para uso en el

diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades u otras

condiciones anormales en humanos o animales. (U.S. Code, 2012)

En Ecuador, de acuerdo a la Ley Orgánica de Salud, un medicamento es toda preparación

o forma farmacéutica, cuya fórmula de composición expresada en unidades del sistema

6

internacional, está constituida por una sustancia o mezcla de sustancias, con peso,

volumen y porcentajes constantes, elaborada en laboratorios farmacéuticos legalmente

establecidos, envasada o etiquetada para ser distribuida y comercializada como eficaz

para diagnóstico, tratamiento, mitigación y profilaxis de una enfermedad, anomalía física

o síntoma, o el restablecimiento, corrección o modificación del equilibrio de las funciones

orgánicas de los seres humanos y de los animales. Los envases, rótulos, etiquetas, y

empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad,

estabilidad, expendio, uso y administración en cualquier paciente. (Registro oficial Nro.

423, 2015)

En la Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos, se detalla en grupos y subgrupos una de

las típicas clasificaciones de los medicamentos de acuerdo a su forma farmacéutica.

Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos

Fuente: (INVIMA, 2015)

7

Las formas farmacéuticas sólidas constituyen la vía de administración de fármacos más

utilizada a nivel mundial, particularmente los comprimidos y las cápsulas. (Ferrandis,

2015)

2.2.2. Formas farmacéuticas sólidas.

Las formas farmacéuticas sólidas se caracterizan por su buena estabilidad física, química y

microbiológica, además permiten una dosificación exacta de acuerdo a lo declarado en el

empaque. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

2.2.2.1. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas.

Los factores por los cuales las tabletas y cápsulas son las formas farmacéuticas de

dosificación oral con mayor demanda a nivel mundial, se debe a que a nivel industrial

su formulación y manufactura son prácticamente sencillas. Además, existen otras

ventajas como:

Modo de administración sencillo y práctico.

Buenas posibilidades para controlar la absorción (Liberación retardada,

controlada, sostenida)

Dosificación exacta.

Ocultar con facilidad sabores y olores.

Fabricación y envasado racionales.

Precios cómodos y favorables.

Sin embargo, existe una desventaja inminente, el tiempo de acción o efecto terapéutico

no es inmediato, y no puede ser administrado en ancianos o lactantes. . (Jiménez-

Castellanos, 1993).

2.2.2.2. Clasificación de las Formas farmacéuticas sólidas.

a. Comprimidos o tabletas

Son formas farmacéuticas que contienen en cada unidad efectiva, uno o varios principios

activos, acompañados de excipientes adecuados, y que se obtienen por métodos de

compresión o de moldeado de un volumen constante de partículas a partir de polvos

cristalinos o granulares. Se administran generalmente por deglución. (CALITAX, 1989)

b. Polvos Farmacéuticos

Son preparados farmacéuticos sólidos finamente divididos constituidos por partículas

que se disuelven o se dispersan en agua para ser administrados. Los polvos

farmacéuticos son destinados tanto para uso interno o externo, su administración puede

ser dividida en dosis múltiples o en una sola dosis, según la indicación médica. (Aiache,

1983)

8

c. Cápsulas

Son formas farmacéuticas sólidas, en las cuales la droga está rodeada por una cubierta

soluble, que generalmente es a base de gelatina. (Santos & colab, 1994). Existen dos

tipos de cápsulas: blandas y duras. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

d. Supositorios

Son formas farmacéuticas administradas por vía rectal, evitan el primer paso de

absorción hepática. Se funden (desintegran) en el sitio de administración

caracterizándose por actuar a nivel local o sistémico, aunque la absorción puede ser

errática, lenta e incompleta ya que no se puede predecirse el segmento de absorción.

(Baños & Albaladejo, 2002)

2.2.3. Comprimidos.

Los comprimidos constituyen actualmente la forma farmacéutica de administración

ambulatoria más utilizada en las casas de salud, se calcula que representan entre el 40 y el

70 % de todas las formas de dosificación. Su forma, tamaño y peso están en dependencia de

la potencia del principio activo, y de las características del método de manufactura, pueden

variar sensiblemente de unos a otros. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

Los comprimidos pueden presentar o no cubierta pelicular (recubrimiento), y esta a su vez

puede ser funcional o estética.

2.2.3.1. Clasificación de los Comprimidos.

a. Comprimidos para administración oral.

a.1. Comprimidos no recubiertos.

a.2. Comprimidos recubiertos

Con recubrimiento de película fina

o Recubrimiento sintético

o Recubrimientos funcionales (entérico)

Grageas o con recubrimiento de azúcar.

a.3. Comprimidos especiales

Efervescentes

De disolución en la cavidad bucal: Comprimidos bucales y sublinguales

De múltiples capas

De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida, retardada o

prolongada, lenta, rápida o acelerada, o pulsátil.

Masticables

b. Comprimidos de implantación.

c. Comprimidos vaginales. (Hernández & Navascués, 2001)

9

2.2.3.2. Ventajas y desventajas de comprimidos.

En la tabla 2-2, se enlistan algunas de las principales ventajas y desventajas de esta

forma farmacéutica.

Tabla 2-2 Ventajas y desventajas de comprimidos

VENTAJAS DESVENTAJAS

Dosificación exacta. Precisión de la

cantidad de principio activo al

administrarse (dosis unitaria).

Pueden ser confundidas con dulces,

ocasionando toxicidad o muerte en niños.

Pueden enmascarar el sabor, olor y atenuar

o anular el color, dando un aspecto

agradable, a través del recubrimiento.

Formulación limitada. Grandes dosis no

pueden ser formuladas en este tipo de

forma farmacéutica.

Fácil de administrar. Por ser livianos,

compactos, de tamaño reducido (con

excepciones).

No se puede administrar en ciertos

pacientes como lactantes o geriátricos, o en

aquellos que presentan vómito, y personas

en estado de inconsciencia.

Posibilidad de ajustar las propiedades de

velocidad de liberación y absorción.

Difícil uniformidad de contenido en bajas

dosificaciones del principio activo.

Fácil Identificación. La gran variedad de

formas, así como el empleo de marcas,

letras, colores, etc.

Biotransformación del fármaco por el

hígado (efecto del primer paso).

Buena estabilidad.

Biodisponibilidad comprometida (baja

solubilidad del fármaco por una

formulación deficiente).

Manufactura económica.

Fuente: (Manzano & Morales, 2015)

2.2.3.3. Componentes de los comprimidos.

Los principios activos desde el punto de vista terapéutico son el/los componentes

principales de un comprimido, sin embargo, estos deben estar acompañados de diversos

excipientes, denominados coadyuvantes o agentes auxiliares que tienen una

funcionalidad específica.

Principio activo: Es la materia prima activa que produce el efecto farmacológico,

las características fisicoquímicas del fármaco resultan fundamentales para el

posterior desarrollo de la formulación, ya que permitirá determinar la dosis que hay

que incorporar en el comprimido, el tamaño final, la forma y el peso, las posibles

incompatibilidades con los excipientes de la formulación, la estabilidad, entre otros.

De esta manera, puede permitirnos controlar el lugar y el tiempo en el que se ejerce

el efecto. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

Excipientes: Son aquella materia prima que está incluida en las formas galénicas,

que se agregan a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de

vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades

10

organolépticas o determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su

biodisponibilidad. (Manzano & Morales, 2015).

En general una formulación para obtener un comprimido debe tener:

Principio activo

Desintegrante

Aglutinante

Lubricante

Diluyentes

Además de los excipientes mencionados, para caracterizar y/o estabilizar a esta forma

farmacéutica, puede requerirse adicionar una serie de sustancias coadyuvantes

(excipientes), tales como:

Humectantes

Sustancias tampón

Colorantes

Absorbentes

Aromatizantes

Adsorbentes. (Hernández & Navascués, 2001)

Ciertos principios activos para formar un vínculo importante con los excipientes, deben

someterse a un tratamiento especial denominado granulación, para su transformación en

comprimidos, a través de la compresión. (Hernández & Navascués, 2001)

2.2.4. Proceso de granulación.

A nivel industrial encontramos varios tipos de granulación, como:

2.2.4.1. Métodos convencionales

Granulación seca, también denominada mezcla directa, en esta técnica no se

utiliza ningún líquido para la aglomeración de partículas.

Granulación húmeda, Se utiliza algún líquido para unir las partículas primarias,

es el tipo de granulación más utilizada en la industria, ya que, al ser aplicada ésta

técnica, se obtiene un granulado con excelentes atributos de calidad. Puede ser de

dos tipos:

o Granulación húmeda de alta cizalla (high-shear).

o Granulación húmeda de baja cizalla (low-shear).

2.2.4.2. Métodos avanzados/optimizados

Durante un período de tiempo, debido a los avances tecnológicos y en la urgencia de

mejorar la producción comercial, varias tecnologías de granulación han evolucionado,

así tenemos:

Precompactación (Granulación en seco).

11

Granulación en seco – activada por humedad (MADG, Moisture Activated Dry

Granulation).

Granulación por fusión (MGT).

Granulación por adherencia térmica.

Granulación en Lecho fluido.

Granulación de secado por pulverización (Spry-drying).

Granulación por congelación.

Granulación con aglutinante en espuma.

Granulación por vapor. (Saikh, 2012)

Los métodos convencionales de granulación son aplicados en varios procesos

industriales, pero en la industria farmacéutica las razones por las cuales se granula un

principio activo son:

Aumentar la uniformidad de la distribución del principio activo y reducir porcentajes

de polvo fino en tabletas.

Densificar la materia prima.

Mejorar las tasas de flujo (propiedades reológicas) para cápsulas y polvos para

suspensión oral.

Facilitar la medición volumétrica o dispensación.

Obtener gránulos esféricos para las dosificaciones de liberación modificada

Mejorar la apariencia del producto. (Parikh, 2005)

2.2.5. Granulación seca o mezcla directa.

La principal característica de este método es que no necesita que los componentes de la

formulación sean tratados previamente, a más del tamizaje (operación unitaria en el proceso

de compresión. Esta metodología se utiliza para principios activos que presentan las

siguientes características:

Buena densidad

Buenas propiedades de compresibilidad y cohesión

Forma cristalina definida

Presentarse en forma de granulado (su porcentaje de polvos finos permitidos serán

de 8-10 %)

Tamaño de partícula prácticamente homogéneo.

Los principales componentes para realizar la mezcla directa son:

Principio activo

Desintegrante

Lubricante

12

Diluyente

Deslizante

Su proceso de manufactura es sencillo y los controles en proceso son escasos. En la Gráfica

2-1 se detallan los pasos para obtener un comprimido a partir de este proceso.

Gráfica 2-1 Etapas del proceso de mezcla directa.

(Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

Tabla 2-3 Ventajas y desventajas de la mezcla directa.


Menor uso de recursos (materia prima, tiempo,

equipos, e infraestructura).

Falta de homogeneidad en la distribución del

principio activo, más frecuente en dosis bajas.

Evita degradación del API debido a las

condiciones ambientales, humedad y

temperatura (vía húmeda) y energía de

activación (precompactación).

Segregación del granulado debido a mezcla

de excipientes y API con diferentes tamaños

de partícula.

Facilita la desintegración del comprimido en las

partículas originales del principio activo.

Sobrelubricación por exceso de mezclado

(disminución del tiempo de desintegración y

velocidad de disolución).

Disminuye la disparidad de tamaño de partícula

en la mezcla final. Necesidad de precompactación para mejorar

las propiedades reológicas del granulado. Proporciona mayor estabilidad física y química

frente al envejecimiento.

Fuente: (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)

2.2.6. Doble compresión (Precompactación).

También denominada precompresión o precompactación. El método consiste en compactar

una mezcla de polvos en unidades de mayor tamaño, para posteriormente ser trituradas y

tamizadas para obtener un granulado uniforme. Este proceso se realiza en un

“precompactador” o puede aplicarse como un reproceso de tableteado en una tableteadora

de baja eficiencia. Esta metodología es alternativa a la granulación húmeda para aquellos

principios activos que son sensibles a la humedad y/o con pobres características reológicas.

13

Los componentes básicos para este tipo de granulación son:

Principio activo

Diluyente

Desintegrante

Lubricantes

Para este tipo de metodología no son necesarios los aglutinantes, sin embargo, se requerirá

un excelente lubricante para que garantice un granulado con buenas propiedades reológicas.

Gráfica 2-2 Etapas del proceso de precompactación.


Tabla 2-4 Ventajas y desventajas de precompactación


Permite la manipulación mecánica sin

pérdida de los atributos de la mezcla.

Tamaño de partícula variable y problemas

en la solubilidad de los principios activos,

afectando la disolución.

Mejora la cohesión durante la compactación,

evitando adición de líquidos o uso de calor.

Sobre compactación de las láminas

(elevada transferencia de energía de

activación).

Mejora los atributos de los polvos por

aumento del tamaño de partícula. Erosión y segregación de partículas.

Útil para fármacos sensibles al calor y a la

humedad.

No útil para tabletas con principios

activos en bajas dosis.

Proporciona mayor estabilidad física y

química frente al envejecimiento. Gran nivel de reprocesamiento.


14

2.2.7. Granulación húmeda.


Tradicional método utilizado en la tecnología farmacéutica para la elaboración de

comprimidos, su popularidad se debe a la mayor probabilidad de obtener un granulado

con todos los requerimientos físicos convenientes para la compresión. Esta metodología

permite mejorar las propiedades reológicas y de cohesión entre el principio activo y los

excipientes intragranulares. Este procedimiento tiene dos fases:

Fase intragranular o proceso de granulación. Esta fase abarca desde la mezcla del

API y excipientes, seguidamente la humectación, y para finalizar el tamizaje del

gránulo húmedo.

Fase extragranular o fase seca, esta segunda fase comienza en el secado del gránulo

húmedo, tamizaje y lubricación del gránulo seco, para obtener un granulado listo

para pasar a la etapa de compresión. (De la Cadena, 2013) (Vila, Tecnología

Farmacéutica - Volumen II, 2001)

2.2.7.2. Caracterización de la formulación.

En general una formulación para este tipo de granulación contiene:

Principio activo

Desintegrante

Aglutinante

Lubricante

Diluyentes

Vehículo para granulación.

2.2.7.3. Proceso de manufactura.

Gráfica 2-3 Etapas del proceso de granulación húmeda.


15

Tabla 2-5 Ventajas y desventajas de la granulación húmeda


Mejora las propiedades reológicas del

granulado: aumento de tamaño y

esfericidad de las partículas.

Exceso de cohesión disminuye la solubilidad

del principio activo, afectando la disolución.

Mejora la cohesión del API y excipientes.

Distribución deficiente de agentes

aglutinantes o desintegrantes, afecta la

disolución y la dureza del comprimido.

Hace de superficies hidrofóbicas más

hidrofílicas.

Segregación del principio activo inducida

por amasado y secado, afectando la

uniformidad de contenido.

Permite el control de la forma y

distribución del tamaño de partícula.

Exposición del principio activo a altas

temperaturas y humedad. (Modificación de

estructura molecular y/o presencia de

compuestos relacionados.

Permite el recubrimiento de gránulos del

principio activo, mejorando la estabilidad

o la liberación del mismo.

Se puede perder hasta el 5% de granulado

durante el proceso.


2.2.8. Granulación en seco activada por humedad (MADG).


La “Granulación en seco activada por humedad” o “Moisture Activated Dry

Granulation” (MADG, por sus siglas en inglés), fue desarrollada en respuesta a las

dificultades experimentadas al aplicar la granulación húmeda (GH), ya que la GH es un

proceso muy sensible en cuanto refiere al tiempo de granulación, tipo de cizalla, tiempo

de secado y molienda del granulado seco para evitar la distribución bimodial. (Ullah,

Moisture-Activated Dry Granulation, 2011).

MADG es un proceso innovador y muy práctico, es un proceso semejante a la GH, la

diferencia principal es que en este tipo de granulación no se requiere etapa de secado,

ni de molienda, y como efecto minimiza la sensibilidad del punto final de granulación,

por lo que hace a MADG un proceso eficiente y rentable, en donde no se necesita utilizar

otros equipos y exceso de materia prima para obtener un granulado de igual o mejor

calidad que el que se obtienen con la GH. (Reddy & Navaneetha, 2014)

El éxito de la granulación por MADG depende de la selección (formulación) y del orden

en que se añaden los ingredientes (proceso), para obtener un granulado con los mejores

atributos de la mezcla directa y de la granulación húmeda, es decir, un granulado con

excelentes propiedades reológicas, pero con distribución del tamaño de partícula fina.

La asociación entre el principio activo y los excipientes puede llevar de 10 a 15 minutos,

16

debido a eso se considera que MADG es un proceso optimizado de los tipos

convencionales de granulación. (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)

2.2.8.2. Caracterización de la formulación.

Generalmente una formulación para realizar la granulación por MADG presenta:

Principio activo o API

Diluyentes secos

Aglutinante

Disgregante o desintegrante

Lubricante

Deslizante o absorbente de humedad.

Vehículo para aglomeración

a. Principios activos

No todos los principios activos (API) son idóneos para ser granulados por MADG, las

propiedades fisicoquímicas de estos, determinaran la aptitud de granulación, entre los

factores principales a considerar tenemos:

Capacidad de humectación y de aglomeración del API (solubilidad del fármaco)

Distribución de tamaño de partícula

Potencia del fármaco en la formulación.

En general, se requiere menor cantidad de agente aglutinante y agua para la granulación,

si el fármaco es soluble en agua (si se humedece fácilmente con 1-2% de agua), el

tamaño de partícula no es pequeña (por ejemplo > 10 micras), y la carga de fármaco es

baja (por ejemplo, <25%), y pues lo contrario también es cierto.

En casos raros, el API como tal, podría ser soluble y convertirse en pegajoso al

humedecerse, a estos fármacos se los denomina como auto-granulación, ya que no

necesitarán de ningún aglutinante y de menor cantidad de agua para ser granulados, en

estos casos es necesario elaborar una formulación especial que permitan evitar sobre-

amasados del producto, ya que para una formulación de potencia elevada el resultado

puede ser crítico.

b. Excipientes

La selección de excipientes para este tipo de metodología (MADG) está en función de

las características, propiedades y de la importancia de cada uno de estos en la

formulación, todos estos criterios se describen en la Tabla 2-6. (siguiente hoja).

17

Tabla 2-6 Criterio de elección de excipientes para MADG

EXCIPIENTE IMPORTANCIA CARACTERÍSTICA PROPIEDADES EJEMPLOS para

MADG

CRITERIO DE

SELECIÓN

DILUYENTES

(Filler)

Su selección es crítica,

determinan la cantidad

de agua para la

aglomeración.

Secos, absorbentes y

fáciles de humectar, con

partículas de carga no

demasiado gruesas o

finas.

Absorben y retienen una

cantidad considerable de

humedad durante la

aglomeración.

- Celulosa

microcristalina

- Almidón

Tamaño de partícula

(dependencia de la

capacidad de

aglomeración).

AGLUTINANTES

Selección crítica,

permite el movimiento

circular en la mezcla

del granulador,

determina el tiempo de

hidratación.

Fácilmente humectables

(pegajosos con poca

cantidad de agua) y de

baja viscosidad.

Se puede usar individual

o en combinación.

Asocia el API y

excipiente.

Recubrir las partículas

que se aglomeran en la

mezcla.

Absorben parte de la

humedad.

- Polivinilpirrolidonas

- Hidroxipropilcelulosa

- Copovidona

- Maltodextrinas

- Hidroxipropilmetilcelulosa

- Carboximetilcelulosa de

sodio (Na-CMC)

Viscosidad, masa

aglutinante y tamaño de

partícula (pequeño) para

mayor superficie de

contacto.

DISGREGANTES

(Desintegrantes)

Por la humedad aun

existente puede

compactar las partículas

del granulado.

Liberación del API.


mediano a grueso.

Actúa como súper-

desintegrante y como

agente compactable.

- Crospovidona

- Croscarmelosa sódica


(grande)

LUBRICANTES

Previene grandes

aglomeraciones y

mejora la reología del

granulado final.


mediano a grueso.

Lubrica el granulado,

disminuye el contacto

entre máquina y

producto.

- Estearato de magnesio

- Talco


(grande)

DESLIZANTES

(Absorbentes de

humedad)

Captan la humedad en

exceso y mejora las

propiedades reológicas

del granulado obtenido

Bajo contenido de

humedad (<1,5% en

peso).


cercano al del granulado

Capar la humedad

sobrante del granulado

obtenido.

- Celulosa microcristalina

(doble función) – Avicel

- Aeroperl 300 (sílice)

- Dióxido de silicio coloidal

o Aerosil 200

Distribución de tamaño

de partícula (200 micras)

Excelente capacidad de

absorción de humedad

Aspecto no grumoso.

Elaborado por: L. Calero Almeida

Fuente: (Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009)

18

Además de los factores intrínsecos de los principios activos y excipientes, existen otras

consideraciones importantes a la hora de formular y aplicar la Granulación humedad

activada por humedad (MADG), así tenemos:

c. La humedad en la formulación

La cantidad de agua utilizada en el proceso MADG es una parte crítica de la

formulación. Esta cantidad es un valor fijo en la fórmula y se determina al formular. Por

ejemplo, si se usa un 2,0 % (p/p) de agua, el resto de los ingredientes deben compensar

el 98,0% (p/p) de la fórmula, ya que el proceso no incluye una etapa de secado, y por lo

tanto el agua añadida no se extrae intencionalmente, por lo tanto el agua que queda en

la formulación al estar en contacto con los otros excipientes da como resultado un

granulado final que alcanza su nivel de humedad de equilibrio (no hay agua libre en

exceso) y por lo tanto no se espera riesgos de inestabilidad del producto final.

d. Dimensionamiento de granulación y molienda.

Una formulación MADG que esté optimizada, no generará un granulado de gran

tamaño, por lo tanto, una vez concluido el proceso, el resultado debe ser una mezcla

final que puede pasar directamente a la etapa de compresión, encapsulación, o de llenado

de polvo. Sin embargo, se puede requerir de un tamizado para corregir imperfecciones

y evitar la segregación. (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)

2.2.8.3. Equipo de manufactura.

Uno de los principales inconvenientes con MADG a nivel industrial y piloto es la

capacidad de entregar con precisión y uniformidad una cantidad muy pequeña de agua

en forma de spray a la mezcla de principio activo y excipientes en la etapa de

aglomeración, por lo tanto, para desarrollar este tipo de granulación es muy importante

elegir adecuadamente el equipo que se va a utilizar, para que pueda ser un proceso

robusto y reproducible, porque a menudo si un proceso no puede ser juzgado a pequeña

escala, entonces hay una buena probabilidad de que nunca se pueda desarrollar a nivel

industrial. Para realizar una granulación por MADG sólo se requiere de dos equipos: un

granulador y un sistema de pulverización apropiados.

a. Selección del granulador

La bibliografía menciona un que sencillo mezclador planetario puede utilizarse para el

proceso de MADG, sin embargo, hay estudios que determinaron que un granulador de

alta cizalla sería más efectivo, ya que la configuración de los impulsores (cuchillas o

aspas) permiten un buen movimiento de partículas y consecuentemente una mezcla

uniforme, además que el agua que se pulveriza lo hace en el lecho de polvo y no en las

cuchillas o en la pared del granulador, evitándose puntos muertos o puntos de

19

acumulación de la absorción de la humedad; aunque de ser así, este inconveniente puede

ser solucionado con tamizaje, para homogenizar el tamaño del granulo. Usando este

enfoque, se han fabricado con éxito diversos equipos con distintas capacidades que van

desde los 100 g hasta 30 kg.

b. Sistema de dispersión de agua

La etapa de aglomeración es crítica en el proceso MADG, debido a que la cantidad de

agua utilizada para dicha etapa es poca (1-4%), por lo tanto, es indispensable que el agua

sea entregada con precisión y uniformemente distribuida, esto solo se puede lograr con

un sistema de pulverización bien definido. Las características que se elijan para el

sistema de dispersión a pequeña escala, determinaran conseguir iguales resultados en

aplicaciones a nivel industrial.

En la actualidad, no existe un sistema automatizado disponible que pueda entregar con

precisión una pequeña cantidad de agua en forma de aerosol. Sin embargo, se han

obtenido buenos resultados con un sistema de pulverización sin aire, como es el caso de

boquillas de pulverización con una bomba de engranajes o recipiente a presión, en el

que el patrón de pulverización puede ser reproducible. (Ullah, Wang, Chang, Wiley, &

San, 2009)

En general, para el equipo a usarse en MADG deben considerarse ciertos factores que

influyen en el proceso, como: la velocidad del impulsor, la velocidad de las aspas o

cuchillas de mezclado, el tiempo y la velocidad de absorción de la humedad, volumen y

tamaño de las gotículas de dispersión, la posición del dispersor. (Saikh, 2012)

2.2.8.4. Proceso de manufactura.

Como su nombre indica, la granulación en seco activada por humedad (MADG,

Moisture Activated Dry Granulation), es un proceso en el que la humedad se utiliza para

activar la formación de gránulos (aglomeración), sin la necesidad de recurrir al calor

para secar los gránulos formados, como en el caso de la Granulación húmeda. La

formación de estos aglomerados húmedos obtenidos por MADG son consecuencia de

la mezcla y adición gradual de excipientes farmacéuticos comunes, el proceso se divide

en dos etapas: la aglomeración y la distribución de la humedad.

Excluyendo a la carga de API y excipientes, el tiempo de procesamiento real para el

proceso MADG para un lote en laboratorio (piloto) sólo es de 10-20 min, incluso para

un lote a escala comercial el tiempo es esencialmente el mismo. Por lo tanto,

aproximadamente en una hora el granulado final está listo para la compresión de la

tableta, encapsulación, o llenado de polvo. (Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009)

20

Gráfica 2-4 Diagrama de flujo de proceso de MADG

(Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009) – Cortesía de los autores

La esencia del proceso de MADG es añadir suficiente agua para conseguir la aglomeración,

sin añadir un exceso que requiera posteriormente una etapa de secado. Es igualmente

importante que se logre suficiente ampliación de tamaño de partícula para asegurar el flujo

de granulación satisfactoria y compactibilidad sin segregación.

2.2.8.5. Ventajas y desventajas de MADG.

En esencia, MADG es sólo una forma creativa de granulación húmeda, por lo tanto, no

existe preocupación regulatoria concebible, y aunque sus ventajas son muchas, no está

exento de algunas desventajas.

API Diluyente

Aglutinante

Agua

Mezcla de agente (s) de

absorción

Desintegrante (s)

Lubricante (s)

Etapa de Aglomeración

Absorción y distribución de humedad.

Premezcla en granulador Mezcla de 1-2 min

Granulación húmeda en granulador Dispersión de agua en mezclado 1-5 min

Mezclado en granulador de 1-2 min

Mezcla final. (Tamizar si es necesario)

Lubricación en granulador Mezcla de 0.5-2 min

Mezclado en granulador de 1-3 min

21

Tabla 2-7 Ventajas y desventajas de MADG


Es un proceso sencillo, fácil y económico. Se puede perder parte del granulado durante

el proceso, por alta cizalla.

Aplicables a más de 90% de los procesos

que necesitan granulación (varias

industrias).

No aplicable para APIs sensibles a la

humedad, o con gran capacidad de absorción

de humedad.

Tiempo de procesamiento corto. Poca familiaridad con el proceso.

Pocas variables de control, lo que

determina menor necesidad de costos para

tecnología analítica de procesos (PAT).

Desconfianza hacia la adopción de la técnica

en la industria.

Aplicable a formulaciones de alta y baja

potencia, y también para formulaciones de

liberación modificada.

Produce gránulos con distribución de

tamaño de partícula más uniforme y con

excelentes propiedades reológicas.

Utiliza muy poca energía y recursos

(amigable con el ambiente).

Fuente: (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011) (Saikh, 2012)

2.2.8.6. Beneficios de MADG frente a la Granulación húmeda.

Sin duda el mayor beneficio obtenido al aplicar MADG es la menor inversión de tiempo,

costos y energía que se ocupa en el proceso, a diferencia de lo que ocurre en la GH. En

los diagramas a continuación se resumen las etapas de los dos procesos y sus diferencias:

Gráfica 2-5 Proceso tradicional de Granulación húmeda

(Thone, 2015)

SECADO

Solución

aglutinante

MEZCLA DISPERSIÓN

AMASADO MEZCLA

PRE-MEZCLA

TAMIZAJE

TAMIZAJE

TABLETEADO

22

Los recuadros anulados en el diagrama, son aquellas que se han optimizado para MADG a

partir de la granulación húmeda (GH).

Gráfica 2-6 Proceso de Granulación en seco activada por húmeda (MADG)

(Thone, 2015)

Tabla 2-8 Comparación de MADG vs. Granulación húmeda

MADG vs. GH Beneficios principales Beneficios secundarios

Baja cantidad de humedad

añadida (4 a 8 % del total). No requiere secado

Proceso más rápido, mayor

eficiencia, menores costos de

producción

Único equipo de producción

(granulador de alta cizalla)

Inversión y mantenimiento

más bajo

Aumento de eficiencia,

reducción de los costos de

producción.

No requiere cambio de equipo Reducción del tiempo de

manufactura

Desarrollo de producto más

rápido, sale más rápido al

mercado.

No se necesita molienda del

granulado

Menor cantidad de polvo

fino Mayor rendimiento

Baja compactación de la

tableta (común en presencia

de humedad

Baja tasa de rechazo de

tabletas

Mayores rendimientos, menor

costo

No presenta sobre ni sub

granulación. Menos lotes rechazados

Mayor aplicación de activos con

baja estabilidad.

Fuente: (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)

2.2.9. Control de calidad de comprimidos.

El control de calidad de un fármaco representa el conjunto de parámetros estandarizados a

medir mediante ensayos y pruebas específicas, las cuales se encuentran descritas en

documentos o farmacopeas oficiales de cada país, o las cuales el país adopta como referencia.

Se garantiza la calidad de un producto, en base al cumplimiento de todas las especificaciones

descritas en documentos oficiales.

SECADO

Agua

MEZCLA

API, diluyente,

aglutinante

DISPERSIÓN

ACTIVACIÓN

HÚMEDA MEZCLA

Captador humedad

PRE-MEZCLA

TAMIZAJE

TAMIZAJE TABLETEADO

23

De acuerdo a la Farmacopea de los Estados Unidos (USP-37), adoptada en nuestro país

(Ecuador) como documento oficial, el control de calidad para formas sólidas de dosificación

ora, deben realizarse en tres estadios de su elaboración:

En materia prima

En proceso

En producto terminado (De la Cadena, 2013)

2.2.9.1. En materia prima.

Se realizan los ensayos especificados para cada materia prima, además de otros que el

proveedor o el analista consideren críticos e indispensables para su uso en la

formulación, de estos parámetros dependerá la eficiencia del proceso y la calidad del

producto terminado.

2.2.9.2. En proceso.

El control de calidad de comprimidos en el proceso de fabricación, se realiza en dos

sub-etapas, en el granulado y durante la compresión.

En el granulado:

a. Organolépticos

Aspecto, color, olor y sabor.

b. Físicos

Granulometría (tamaño de

partícula)

% Humedad

Ensayos reológicos

o Índice de Carr

o Índice de Hausner

o Velocidad de flujo

o Ángulo de reposo

c. Químicos

Uniformidad de contenido

d. Microbiológicos

Mesófilos aerobios totales

Mohos y levaduras

Patógenos

o Escherichia coli

o Pseudomonas aeruginosa

o Salmonella spp.

o Staphylococcus aureus

En compresión:

Para este control se requiere muestrear al inicio, medio y final del proceso de compresión.

a. Organolépticos

Aspecto, color, olor y sabor

b. Físicos

Peso promedio

Dureza

Desintegración

Friabilidad

24

2.2.9.3. En producto terminado.

Este control se realiza una vez concluida la etapa de compresión o de recubrimiento (si

aplica), tomando muestras al azar de todo el lote.

a. Organolépticos

Aspecto, color, olor y sabor

b. Físicos

Peso promedio

Dureza

Desintegración

Friabilidad

c. Geométricos

Largo o diámetro

Espesor

d. Químicos

Identificación del principio activo

Valoración del principio activo

Disolución (De la Cadena, 2013)

2.2.10. Cinética de disolución.

La cinética de disolución permite determinar la rapidez con que ocurren las reacciones

químicas, además nos permite conocer cómo pueden afectar las condiciones ambientales y

catalizadores.

Para que un fármaco se absorba y circule a través del sistema circulatorio debe liberarse y

disolverse a partir de la forma farmacéutica que lo contiene, por lo que influye directamente

en la velocidad y la cantidad absorbida del fármaco, y por ende en la seguridad y eficacia

del mismo. Al ser la disolución un parámetro importante para la mayoría de las formas

farmacéuticas sólidas, puede evaluarse a través de una “Prueba de disolución” o un “Perfil

de disolución”.

2.2.10.1. Prueba de disolución

La disolución es el proceso mediante el cual un sólido se disuelve, y al fragmentarse las

partículas sólidas pasan a ser moléculas dispersas en un fluido. La prueba de disolución

está controlada por la afinidad entre el sólido y el disolvente. (Girard, 2015)

Gráfica 2-7 Diagrama del proceso de disolución de formas farmacéuticas sólidos.

(Avendaño, 2001)

25

a. Factores que afectan la velocidad de disolución del fármaco

La disolución del fármaco dependerá de las características fisicoquímicas del sólido a

disolver, y también del medio de disolución; adicionalmente existe influencia por parte

de los excipientes y de los factores tecnológicos utilizados para la elaboración de la forma

farmacéutica.

Factores que dependen del sólido (forma farmacéutica)

Solubilidad, depende de:

Naturaleza química

Polimorfismo

Impurezas

Superficie libre:

Tamaño de partículas

Porosidad

Factores que dependen del medio de disolución

Intensidad de agitación.

Temperatura

Composición del medio:

pH

Viscosidad

Tensión superficial

Sales u otros compuestos

Factores que dependen de la formulación del fármaco

Los excipientes que forman parte del comprimido influyen en la biodisponibilidad del

principio activo en el organismo.

Los diluyentes hidrosolubles mejoran las propiedades de disolución del fármaco.

Los desintegrantes hacen que las partículas presentan una mayor superficie de

contacto para disolver rápidamente.

El uso de agentes aglutinantes de alta viscosidad presenta un efecto antidesintegrante

en las formulaciones en las que se desea forma una película alrededor de las

partículas, disminuyendo así la velocidad de disolución del fármaco.

La mayoría de los lubricantes son de naturaleza hidrófoba, lo que hace que se retarde

la velocidad de disolución. Los lubricantes de alta viscosidad afectan en menor grado

la velocidad de disolución, en comparación con los lubricantes grasos de baja

viscosidad, ya que estos últimos recubren las partículas formando una fina película

continua que ocasiona la disminución de la disolución.

26

Factores que dependen de las condiciones de fabricación:

La velocidad de disolución también se ve influenciada por: el método de granulación a

utilizar, la granulometría, la forma de incorporación de los excipientes en la formulación,

la fuerza con la que se comprime el fármaco, el efecto del envejecimiento del fármaco

por un almacenamiento prolongado, el reproceso, la formación de complejos, y la

influencia de la forma farmacéutica. (Cid, 1992) (Aiache, 1983)

2.2.11. Perfil de disolución.

El perfil de disolución es la determinación experimental la velocidad (cantidad/tiempo) y

extensión (cantidad total), a la cual un fármaco se libera de la forma de dosificación. Los

perfiles de disolución se representan mediante curvas que caracterizan gráficamente el

proceso de disolución. (Arias, 1999)

Gráfica 2-8 Caracterización gráfica de un perfil de disolución

(Fuentes, 2015)

El perfil de disolución permite evaluar parámetros como:

a. El orden cinético de reacción

b. La constante de velocidad del proceso

c. El tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del fármaco, tn%,

(t50%, t90%, etc).

d. Detectar y cuantificar tiempos de latencia.

e. Detectar cambios cinéticos durante el proceso de disolución

Cuando citamos la evaluación de un Perfil de disolución de un medicamento, nos referimos

a un estudio de bioequivalencia, ya que este es el único estudio que se lo puede realizar in-

vitro, y a un bajo costo. En la práctica, ayudan a asegurar la calidad y su uniformidad lote a

lote de un producto farmacéutico y a optimizar la forma de dosificación.

Un perfil de disolución se realiza muestreando del medio en el que se encuentran los

comprimidos a diferentes tiempos, con la finalidad de realizar comparaciones más valederas,

27

o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberación del principio activo de

acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberación prolongada.

(Avendaño, 2001)

2.2.11.1. Comparación de los Perfiles de disolución

Los perfiles de disolución de dos medicamentos pueden considerarse similares en razón

de:

Similitud global de los perfiles

Similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra.

Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método

independiente de modelo (el más utilizado) o dependiente de modelo.

El modelo independiente es la forma más común para comparar los perfiles de

disolución, el cual usa el Factor de Diferencia f1 y el Factor de Similitud f2.

Factor de Diferencia f1: es una medida del error relativo entre las dos curvas a cada

tiempo, calcula la diferencia porcentual.

𝑓1 = [∑ (𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)𝑛

𝑡−1

∑ 𝑅𝑛𝑡−1

] × 100

Si: f1 = 0 (perfiles idénticos)

f1 = 0 a 15 (perfiles similares)

f1 ≥ 0 (perfiles diferentes)

Factor de Similitud f2: Es el factor de aproximación de las curvas de disolución,

establece la medida de la similitud porcentual. Su fórmula se obtiene a partir de la

transformación de la raíz cuadrada reciproca logarítmica de la suma del error

cuadrado.

𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 [1

[1 + (1𝑛) × ∑(𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)2]

−0.5 × 100]

Si: f2 = 100 (perfiles idénticos)

f2 = 50 a 100 (perfiles similares)

f2 < 50 (perfiles diferentes)

En donde, para las 2 ecuaciones:

n, es el número de puntos de muestreo (85%+1)

Rt, es el valor de disolución de cada punto de muestreo para la formulación

de referencia en relación al tiempo

28

Tt, es el valor de disolución de cada punto de muestreo para la formulación

de prueba en el tiempo t. (Montejo, 2008) (FDA, 2015)

2.2.12. Estabilidad.

Capacidad de un principio activo o producto medicamentoso para mantener sus propiedades

originales de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas, en relación a su

identidad, concentración o potencia, pureza y apariencia física. Esta última característica es

especialmente útil cuando existe una manifestación de cambios en las otras características.

Cuando se refiere a la estabilidad en un período de tiempo, esta se denomina fecha de

caducidad. (Arias, 1999)

2.2.12.1. Factores que influyen en el deterioro de medicamentos.

Existen varios factores que pueden ser los causantes de la inestabilidad de un producto

farmacéutico, ya sea de sus propiedades organolépticas y/o las farmacológicas, así

tenemos:

a. Físicos y ambientales

pH: La velocidad de degradación de muchas drogas está estrechamente

relacionada con el pH.

Temperatura: La velocidad de reacción se duplica por cada 10 ºC que se aumenta

la temperatura.

Oxigeno-aire: Provoca descomposición oxidativa por reacciones en cadena

producidas por radicales libres o el oxígeno molecular.

Luz: La exposición a la luz (determinada longitud de onda) ocasionan reacciones

de degradación tales como oxido-reducción, cambios o modificaciones en los

anillos y polimerización de las moléculas. (Avendaño, 2001)

b. Químicos

Catálisis: Ocasionado generalmente por presencia de metales pesados.

Humedad-hidrólisis: Un porcentaje mínimo de humedad puede traducirse en un

daño muy grande, comúnmente promueve el desarrollo de microorganismos, y

la humedad del aire puede alterar rápidamente el aspecto.

Incompatibilidades: La incompatibilidad más frecuente es entre un API y algún

excipiente, aunque también se puede dar entre principio activo, excipientes y el

material de envase. (Avendaño, 2001)

c. Microbiológicos y enzimáticos

La presencia de microorganismos en un producto medicamentoso, independiente de

poner en duda la calidad, ocasionaría un riesgo inminente para el paciente, ya que afecta

directamente con la conservación y estabilidad del mismo. (FDA, 2015)

29

2.2.12.2. Método de Arrhenius.

Este método está influenciado directamente por la temperatura sobre la velocidad de

reacción, en donde se establece que las moléculas que tienen energía en exceso sobre

un determinado nivel de energía conocido como energía de activación, son las que

intervienen en la reacción, y la magnitud de dicha energía de activación. Este es un

método permite conocer con alto grado de exactitud cuál es el tiempo de vida útil del

producto en estudio.

El efecto de la temperatura en la constante de velocidad, K, viene indicada por la

ecuación de Arrhenius:

𝐾 = 𝐴𝑒−𝐸𝑎𝑅𝑇

La posibilidad de que las moléculas adquieran energía de activación adicional por el

choque entre ellas debido a la influencia de la temperatura, está determinada por un

proceso denominado “Garreth”, el cual se determina tomando modificando

logarítmicamente la ecuación Arrhenius, así:

ln 𝐾 = ln 𝐴 −𝐸𝑎

𝐸𝑇

Donde, para las 2 ecuaciones:

K: Constante de velocidad (dependiente de la temperatura)

A: Frecuencia de colisión molecular

Ea: Entalpía o energía de activación (J/mol)

R: Constante de gases (8,3143 J·K-1·mol-1)

T: Temperatura absoluta (ºK)

La ecuación de Arrhenius, permite graficar la constante de velocidad de degradación en

función del inverso de la temperatura, para determinar el período de vida útil de un

producto. (Aguilar, 2015)

Gráfica 2-9 Gráfica logarítmica de la ecuación de Arrhenius

(Avendaño, 2001)

30

2.2.13. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs).

Los antiinflamatorios no esteroidales, conocidos como AINEs, se encuentran entre el grupo

de fármacos ampliamente utilizados a nivel mundial.

Los AINEs son inhibidores de la Ciclooxigenasa (COX1 y COX2), y tienen propiedades

antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. (Parker, 2006)


Para comprender el efecto antiinflamatorio de los AINEs, es necesario considerar cual

es el mecanismo de la inflamación.

Inflamación

La inflamación es una reacción compleja que se lleva a cabo en el tejido conjuntivo

vascularizado ante un estímulo negativo endógeno o exógeno. El objetivo de esta

reacción es dar una respuesta protectora a los tejidos del organismo ante una irritación

o lesión.

La inflamación presenta tres fases:

La inflamación aguda es una respuesta instantánea del organismo ante una

agresión.

La fase subaguda de la inflamación se presenta por horas o hasta días.

La inflamación crónica es aquella que se mantiene durante un tiempo prolongado

(semanas, meses o años). (Trejo, 2010)

2.2.13.2. Efecto farmacológico de los AINEs

Todos los efectos farmacológicos de estos fármacos están relacionados con la acción

primaria, la cual corresponde a la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y

consecuentemente la inhibición de la producción de prostaglandinas y tromboxanos.

Los efectos farmacológicos más relevantes de los AINEs son:

Analgésico: Ayudan contra el dolor de intensidad media o moderada.

Antiinflamatorio: Como resultado del descenso de PGE 2 y PGI 2 disminuirá el

eritema y el edema.

Antipirético: La elevación de la temperatura corporal o pirexia, puede producirse de

dos maneras, hipertermia y fiebre. Estos fármacos son efectivos en ambos casos.

Otros efectos: Algunos AINES disminuyen la agregación plaquetaria, a excepción

de la aspirina, este efecto es reversible. (Goodman, 1996)

En general, los AINEs producen una modulación del proceso de inflamación, inhibiendo

la biosíntesis y liberación de algunos mediadores responsables de la inflamación, y

además son eficaces aliviando el dolor de mediana intensidad, ya que son capaces de

elevar el umbral de la sensación dolorosa.

31

2.2.13.3. Clasificación de AINEs

De acuerdo al grupo funcional de su estructura química, los AINEs se clasifican en:

Tabla 2-9 Clasificación de AINEs

GRUPO FARMACOLÓGICO PRINCIPIO ACTIVO

Derivados del ácido acetil salicílico

(salicilatos) Aspirina, Mesalamina

Para-aminofenoles Acetaminofén

Ácido acético indol Indometacina, Etodolaco,

Acemetacina

Ácido heteroarilacético Tolmetin, Diclofenaco, Ketorolaco,

Aceclofenaco

Ácido arilpropionico Iburpofeno, Naproxeno,

Ketoprofeno, Fenoprofeno

Fenamatos (ácido antranílico) Ácido fenamico, Etofenamato

Ácido enólico (oxicam) Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam

Pirazolidinediones (pirazolonas) Fenilbutazona, Dipirona, Metamizol

Alcalonas Nabumetona

Sulfonanilida Nimesulida

Furanonas Rofecoxib, Mebecoxib, Celecoxib

Fuente: (Trejo, 2010)

2.2.14. Naproxeno sódico.

El Naproxeno sódico es la forma de sal sódica del Naproxeno, pertenece a los fármacos anti-

inflamatorios no esteroideos (AINEs), y es un analgésico antiinflamatorio, pero también

presenta propiedades antipiréticas.

2.2.14.1. Estructura y propiedades fisicoquímicas.

Gráfica 2-10 Naproxeno sódico

(RxList, 2015)

Fórmula molecular: C14H13NaO3

CAS: 22204-53-1

Nombre químico: Sódico (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil) propanóico

32

Masa molecular: 252.24 g/mol

Punto de fusión: 155 °C

LogP: 3.18

pKa: 4.15

BSC: Altamente soluble – Altamente permeable

Aspecto: Polvo cristalino

Color: Blanco

Olor: Prácticamente inodoro

Solubilidad: Soluble en agua (15.9 mg/L at 25 °C) y cloroformo, escasamente

soluble en alcohol; ligeramente soluble en éter. (PubChem, 2015)

2.2.14.2. Mecanismo de acción.

El Naproxeno sódico actúa mediante el bloqueo de cicloxigenasas, consecuentemente

se disminuye la síntesis de prostaglandinas, mediadores de la inflamación. Sin embargo,

como otros AINEs, el mecanismo de acción exacto aún no está completamente

determinado. No deprime el sistema nervioso central, por no ser narcótico ni inductor

del metabolismo enzimático.

Gráfica 2-11 Mecanismo de acción del Naproxeno sódico

(Samaniego, Fundamento de Farmacologia Médica (2da ed.), 1981)

2.2.14.3. Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas

Farmacodinámica

Grupo farmacoterapéutico: Antiinflamatorio, derivado del Ácido propiónico.

Código ATC: M01AE

Naproxeno sódico es un antiinflamatorio no esteroideo, relacionado

químicamente con el grupo de los ácidos arilpropiónicos, presentando, además de

su elevada actividad antiinflamatoria, propiedades analgésicas y antipiréticas

notables.

33

Farmacocinética

Tabla 2-10 Farmacocinética de Naproxeno sódico

PARÁMETRO

FARMACOCINÉTICO DATOS

Biodisponibilidad in vivo 95 %

Alcanza niveles plasmáticos

máximos 1 -2 horas

Volumen de distribución 0.16 l/kg

Vida media plasmática 12 – 17 horas

Eliminación es aprox. 95% de la dosis a través de la orina

Metabolito inalterado 6-0-desmetil Naproxeno

Fuente: (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2015)

2.3. Fundamentación legal

CONSTITUCION DE LA REPUBLICA DEL ECUADOR

Asamblea constituyente, 2008

Art. 3.- Son deberes primordiales del Estado.

Numeral 1: Garantizar sin discriminación alguna el efectivo goce de los derechos

establecidos en la Constitución y en los instrumentos internacionales, en particular la

educación, la salud, la alimentación, la seguridad social y el agua para sus habitantes.

Art. 32.- La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se vincula al

ejercicio de otros derechos, entre ellos el derecho al agua, la alimentación, la educación,

la cultura física, el trabajo, la seguridad social, los ambientes sanos y otros que sustentan

el buen vivir.

Por lo tanto, establece que la salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya

realización se vincula al ejercicio de otros derechos que se sustentan en el buen vivir.

Art. 363.- El estado será responsable de:

Numeral 7: Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros

y eficaces, regular su comercialización y promover la producción nacional y la

utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades

epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud

pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales.

LEY ORGÁNICA DE SALUD

Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423

22 de Diciembre del 2006

34

Art. 6.- La autoridad sanitaria nacional, sus competencias y responsabilidades Numeral

18: Regular y realizar el control sanitario de la producción, importación, distribución,

almacenamiento, transporte, comercialización, dispensación y expendio de alimentos

procesados, medicamentos y otros productos para uso y consumo humano; así como los

sistemas y procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a través del

Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo Izquieta Pérez y otras

dependencias del Ministerio de Salud Pública

Art. 154.- El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad

y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los económicos y

comerciales. Promoverá la producción, importación, comercialización, dispensación y

expendio de medicamentos genéricos con énfasis en los esenciales, de conformidad con

la normativa vigente en la materia. Su uso, prescripción, dispensación y expendio es

obligatorio en las instituciones de salud pública.

Art. 157.- La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los medicamentos

en general y desarrollará programas de farmacovigilancia y estudios de utilización de

medicamentos, entre otros, para precautelar la seguridad de su uso y consumo.

Además, realizará periódicamente controles post registro y estudios de utilización de

medicamentos para evaluar y controlar los estándares de calidad, seguridad y eficacia y

sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estándares,

falsifiquen o adulteren los productos farmacéuticos.

REGISTRÓ OFICIAL N° 486

Órgano del Gobierno del Ecuador

Quito, 7 de Julio del 2011

TÍTULO IV – Capítulo I

Art. 21.- El Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico es el responsable de

velar por la aplicación de las normas vigentes de interés en salud pública, en lo que

respecta a la fabricación, acondicionamiento, almacenamiento, control y distribución de

los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente Reglamento de Buenas

Prácticas de Manufactura.

POLÍTICA NACIONAL DE MEDICAMENTOS

Consejo Nacional de Salud, Octubre de 2006

Comisión Nacional de Medicamentos e Insumos – Manual de procedimientos

En los objetivos, están: Incentivar la producción nacional de materia prima y

especialidades farmacéuticas, insertando al sector industrial en un vigoroso proceso de

investigación y desarrollo, que fortalezca al sector farmacéutico ecuatoriano.

35

CAPÍTULO III

3. METODOLOGÍA

3.1. Diseño de la investigación

El presente estudio es de carácter bibliográfico y experimental.

En la parte bibliográfica se caracteriza, formula y determina el proceso de manufactura de

comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg a través de la “Granulación en seco activada

por humedad” (MADG), mientras que para la parte experimental se elaboran lotes piloto, en

los cuales se efectúan ensayos cuantitativos para evaluar la calidad y equivalencia

farmacéutica entre sí, y con el medicamento innovador, a través de la estadística inferencial

y descriptiva de los resultados obtenidos.

3.2. Población y muestra

Para este estudio se elaboraron 6 lotes piloto:

Tres lotes de 1.0 kg (c/u) de granulado elaborado por Granulación húmeda

convencional, para obtener aproximadamente 1350 comprimidos de Naproxeno

sódico.

Tres lotes de 1.0 kg (c/u) de granulado elaborado por Granulación seca activada por

húmeda (MADG), para obtener aproximadamente 1350 comprimidos de Naproxeno

sódico.

3.3. Diseño experimental

3.3.1. Etapas de investigación.

Este proyecto experimental consta de cuatro etapas:

3.3.1.1. Etapa bibliográfica.

Debido a que la “Granulación en seco activada por humedad” (MADG – Moisture

Activated Dry Granulation) es una técnica novedosa en la industria farmacéutica

ecuatoriana, se investigó las necesidades infraestructurales, de materia prima, de

manufactura, y de metodologías para los ensayos de control de calidad.

3.3.1.2. Etapa de manufactura

Se formula y fabrica a través de la Granulación húmeda y MADG comprimidos de

Naproxeno sódico de 550 mg de potencia; pesando, tamizando y mezclando los

diferentes excipientes con el API, siguiendo una secuencia y tiempo establecidos para

las diferentes metodologías de granulación, particularmente para la GH se realiza una

etapa de secado y molienda posterior al granulado. Posteriormente se realiza el

tableteado y recubrimiento, y finalmente el proceso de empacado, previa aprobación de

los controles en proceso y control de calidad.

36

Fórmula unitaria para MADG (Granulación en seco activada por humedad)

Tamaño del lote: 1,0 Kg, aproximadamente 1350 comprimidos con 550 mg de

Naproxeno Sódico, y peso final del núcleo del comprimido (comprimido sin

recubrimiento) 740 mg.

Tabla 3-1 Fórmula unitaria para Granulación seca – activada por humedad (MADG)

COMPONENTES FUNCIÓN mg/Tab. %

Naproxeno Sódico Principio activo 573,00 77,43

Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) Diluyente 87,00 11,76

Povidona K30 (Kollidón K30) Aglutinante 52,00 7,03

Croscarmelosa sódica Desintegrante 20,00 2,70

Estearato de Magnesio Lubricante 4,00 0,54

Dióxido de silicio coloidal Deslizante 4,00 0,54

Agua Purificada Fluido de granulación 30,00 4,05

Peso total del comprimido 740,00 100,00


Fórmula unitaria para GH (Granulación Húmeda)

Tamaño del lote: 1,0 Kg, aproximadamente 1350 comprimidos con 550 mg de

Naproxeno Sódico, y peso final del núcleo del comprimido (comprimido sin

recubrimiento) 740 mg.

Tabla 3-2 Fórmula unitaria para Granulación humedad (GH)

COMPONENTES FUNCIÓN mg/Tab. %

Naproxeno Sódico Principio activo 573,00 77,43

Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102) Diluyente 92,00 12,43

Povidona K30 (Kollidón K30) Aglutinante 37,00 5,00

Croscarmelosa sódica Desintegrante 30,00 4,05

Estearato de Magnesio Lubricante 4,00 0,54

Dióxido de silicio coloidal Deslizante 4,00 0,54

Agua Purificada Fluido de granulación 222,00 30,00

Peso total del comprimido 740,00 100,00


La formulación detallada en la Tabla 3-3 se utilizó para recubrir los 6 lotes elaborados por

las dos metodologías de granulación, GH y MADG.

37

Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para MADG y GH

INGREDIENTES FUNCIÓN mg/Tab

Opadry® White OY-S 7322 Recubrimiento 36.00

Alcohol Potable 96% * Vehículo 244.00

FD&C Blue # 2 HT 30%-36% (azul #2) Colorante 1.10

Agua Purificada * Vehículo 27.00


*: El agua y alcohol son vehículos que no se los considera como excipientes de la formulación,

ya que en el proceso de recubrimiento se evaporan y se eliminan.

3.3.1.3. Control de calidad

Para determinar la influencia de la metodología de granulación (MADG y GH) utilizada

para elaborar comprimidos de Naproxeno sódico, se realizarán los ensayos de control

de calidad en las etapas de granulación, tableteado y producto terminado.

Y para demostrar la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados por

MADG con los elaborados por GH, y con el medicamento innovador (Apronax® 550

mg comprimidos recubiertos), se realizarán perfiles de disolución para las tres muestras,

los resultados serán evaluados a través del factor de intercambiabilidad farmacéutica

f1/f2.

3.3.1.4. Estabilidad

Para comprobar si el tipo de granulación no afecta la estabilidad del producto terminado,

se realiza un estudio de envejecimiento acelerado, sometiendo el producto debidamente

empacado, a tres condiciones de temperatura diferentes, para determinar el período de

vida útil del medicamento a través del método de Arrhenius.

Condiciones de estabilidad acelerada:

20°C y 70% de HR

30°C y 70% de HR

40°C y 70% de HR

3.3.2. Matriz operacional de variables.

3.3.2.1. Variables independientes.

Formulaciones

o Granulado y comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por MADG

o Granulado y comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por GH

Condiciones de estabilidad, temperatura: 20, 30 y 40 °C

38

3.3.2.2. Variables dependientes.

Controles en granulado en proceso

o Índice de Carr

o Índice de Hausner

o Velocidad de flujo

Controles en producto terminado

o Desintegración

o Dureza

o Valoración del principio activo.

o Disolución

Perfil de disolución (f1/f2)

Estabilidad

o Cantidad de principio activo valorado en estabilidad.

3.3.3. Técnicas e instrumentos de recolección de datos.

Para la recolección de datos en los ensayos de granulación, y producto terminado se utilizó

instrumentos y equipos de medición propios para cada variable en estudio.

3.3.3.1. Materiales.

De laboratorio

o Mortero

o Vasos de precipitación

o Pipetas

o Balones aforados

o Varilla de agitación

o Espátula

Equipos de Laboratorio

o Balanza analítica (Mettler Toledo MID-05)

o Tamices (N° de malla #20)

o Estufa (MERMMET)

o Mezclador semi-industrial (Kitchen-AID)

o Tableteadora (PICCOLA BN° 105)

o Friabilador (ERWEKA TA-2313)

o Durómetro digital automático (ERWEKA TBH 125)

o Disolutor (PHARMATEST PTWS100D)

o Desintegrador (PHARMATESTPTZ-S)

o Balanza de luz halógena (KERN MLS-N)

39

o Juego de tamices analíticos (AS 200 Control)

o Espectrofotómetro UV/Visible

o Bombo de recubrimiento CIP

o Variador de velocidades (SIEMENS)

o Bomba peristáltica (WATSON MARLOW 520S)

o Estufas (x2) (MERMMET - Estabilidad acelerada)

Materias primas

o Naproxeno Sódico (Principio activo)

o Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112)

o Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102)

o Povidona K30 (Kollidon K30)

o Croscarmelosa sódica

o Estearato de Magnesio

o Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200)

o Agua Purificada

o Opadry White OY- S 7322

o FD&C Blue #2 HT 30% - 36% (azul #2)

o Alcohol potable 96%

Reactivos Químicos

o Metanol

o Agua purificada

o Fosfato monobásico de sodio

o Fosfato dibásico de sodio anhidro

o Hidróxido de sodio (NaOH)

o Acetonitrilo HPLC

o Ácido acético glacial

3.3.3.2. Métodos

a. Metodología para el control de calidad de materia prima

Todas los ensayos y metodologías para el control de calidad de la materia prima que se

utilizará para elaborar comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg, están descritos en la

USP-37. 2014 (United States Pharmacopea). (USP-37, 2014)

Principio activo

Ensayos organolépticos

o Color, olor y aspecto.

40

Ensayos físicos

o Solubilidad

Tomar muestras de 0,5 gramos aproximadamente y colocar en tubos de ensayo,

determinar la solubilidad para cada solvente detallado en la USP.

o Porcentaje de humedad

Se realiza “Pérdida por secado” en Balanza de luz halógena (KERN MLS-N).

Tomar una muestra de 5,0 gramos aproximadamente, tamizarla por malla #30 y

colocar en el platillo de la balanza, accionar el equipo. Registrar el resultado

obtenido.

Ensayos químicos

o Identificación – Por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) – USP 37

El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de

valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación del estándar,

según se obtienen en la Valoración, registrar los espectros obtenidos.

o Valoración – Por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) – USP 37

Fase móvil: Preparar una mezcla desgasificada de acetonitrilo, agua y ácido acético

glacial (50:49:1), de ser necesario ajustar el pH a 2,75.

Disolvente: Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (90:10).

Preparación del estándar: Pesar con exactitud 30,0 mg de ER de Naproxeno sódico

USP (99,5% de pureza), transferir a un balón volumétrico de 50 ml, agregar 30 ml

de y disolver con fase móvil, mezclar hasta homogeneidad. Concentración de la

solución estándar: 0,6 mg/ml

Preparación de valoración: Pesar 300,0 mg de Naproxeno sódico (principio activo)

y transferir a un balón volumétrico de 10,0 ml, agregar 6 ml de disolvente, y mezclar

y sonicar por 15 minutos, dejar enfriar el balón hasta temperatura ambiente, aforar

a volumen con la misma solución. Tomar 1,0 ml del volumen de la solución

preparada y llevar a un balón volumétrico de 50 ml, disolver y aforar con fase móvil,

mezclar. Realizar 3 repeticiones con la metodología detallada. Concentración final

de la solución: 0,6 mg/ml.

Sistema cromatográfico:

Detector: 254 nm

Flujo: 1,2 ml/min.

Fase estacionaria: Columna o Cartucho C18 5µm (125x4) mm

Volumen de inyección: 5 ml

Temperatura de la columna: 30°C ± 2°C

Temperatura de la muestra: 25°C ± 2°C

41

Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales

(aproximadamente 5,0 ml) de la Preparación estándar y de la Preparación de

valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los

picos principales. Calcular la cantidad de Naproxeno sódico (C14H13NaO3) en

porcentaje.

Cálculos:

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =𝐴𝑚 × 𝐶𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚

𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚× 100

En donde:

Am = Área de la muestra

Ast = Área del estándar

Cst = Concentración del estándar (mg/ml)

Pm = Peso de la muestra (mg)

fdm = Factor de disolución de la muestra

Tabla 3-4 Especificaciones del control de calidad de Naproxeno sódico, según USP-37

ENSAYO REFERENCIA ESPECIFICACIONES

1. DESCRIPCIÓN Y SOLUBILIDAD

USP Vigente

Polvo cristalino de color blanco a cremoso.

Soluble en agua y en metanol;

moderadamente soluble en alcohol; muy

poco soluble en acetona, prácticamente

insoluble en cloroformo y tolueno.

2. IDENTIFICACIÓN USP Vigente A: El espectro de absorción IR de la muestra

se corresponde con el del estándar.

3. PÉRDIDA POR SECADO USP Vigente No pierde más de 1,0 % de su peso.

4. VALORACIÓN

USP Vigente

98,0% - 102,0% de Naproxeno sódico

(C14H13NaO3)

5. LÍMITES MICROBIOLÓGICOS

USP Vigente

Aerobios mesófilos totales < 200 u.f.c./g

Mohos y levaduras < 20 u.p./g

Escherichia coli Ausencia

Staphylococcus aureus Ausencia

Pseudomonas aeruginosa Ausencia

Salmonella spp. Ausencia

Fuente: (USP-37, 2014)

Excipientes

Para el control de calidad de los excipientes utilizados en las dos formulaciones (MADG y

GH) los procedimientos analíticos descritos en las monografías de la USP-37.

b. Metodología de control de calidad en proceso.

El control de calidad en proceso se realiza para las etapas de granulación, compresión y

recubrimiento.

42

En el granulado

Se toma una muestra de 100 g (muestreo significativo) del granulado obtenido, y se divide

de acuerdo a la necesidad de cada ensayo.


o Color: Se observa uniformidad del color.

o Olor: Característico del principio activo.

o Sabor: Amargo característico

o Aspecto: Gránulos de tamaño uniforme, sin presencia de partículas extrañas.

Ensayos físicos

o Determinación de % humedad (durante el granulado)

Se realiza “Pérdida por secado” en Balanza de luz halógena (KERN MLS-N).

Tomar una muestra de 5 gramos, tamizarla por malla #30 y colocar en el platillo de

la balanza, accionar el equipo. Registrar el resultado obtenido.

o Tamaño de partícula

“Granulometría” con Juego de tamices analíticos (AS 200 Control).

Preparar el equipo, pesar cada tamiz (peso inicial, Po), armar el juego de tamices

desde el tamiz de menor número de malla, hasta el tamiz con mayor número de

malla. Tomar una muestra de aproximadamente 15 gramos (peso de la muestra,

Pm), colocar en el juego de tamices armados y accionar el equipo, finalizado el

ensayo, realizar el pesaje de cada tamiz con el granulado en cada uno (peso final,

Pf).

%𝑡𝑎𝑚𝑖𝑧 𝑛 =(𝑃𝑓 − 𝑃𝑜) × 100

𝑃𝑚

Ensayos reológicos

Para los ensayos reológicos se precede de la siguiente manera:

Pesar 10 g del granulado obtenido en la mezcla final (m)

Colocar en una probeta y tomar el volumen inicial (Vo)

Golpetear la probeta contra una superficie plana, un total de 40 veces

Anotar el volumen apelmazado obtenido (Vf).

Procesar los datos obtenidos, calcular la densidad aparente y la densidad

apelmazada.

𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =𝑚

𝑉𝑜

𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =𝑚

𝑉𝑓

43

o Índice de Carr (IC). - Especificación del grado de fluidez

𝐼𝐶 = 𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 − 𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒

𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎× 100

Tabla 3-5 Escala de Fluidez del Índice de Carr

VALOR DEL ÍNDICE

DE CARR

CARACTERÍSTICA DE

FLUIDEZ

5 – 15 Excelente

12 – 18 Buena

18 – 21 Aceptable

21 – 35 Pobre

33 – 38 Muy pobre

Mayor 40 Extremadamente pobre

Fuente: (De la Cadena, 2013)

o Índice de Hausner (IH). - Relación empírica del grado de compresibilidad del

granulado.

𝐼𝐻 =𝑉𝑜

𝑉𝑓

Tabla 3-6 Escala de compresibilidad del Índice de Hausner

VALOR DEL ÍNDICE DE

HAUSNER

CARACTERÍSTICA DE

FLUIDEZ

1.00 – 1.11 Excelente

1.12 – 1.18 Buena

1.19 – 1.25 Adecuada

1.29 - 1.34 Aceptable

1.35 – 1.45 Pobre

1.46 – 1.59 Muy pobre

Mayor a 1.60 Extremadamente pobre

Fuente: (De la Cadena, 2013)

o Velocidad de flujo. - Rapidez de movimiento de una cantidad determinada de

polvo.

Pesar aproximadamente 100 gramos del granulado

Colocar en un embudo de acero inoxidable (para simular el material del cual están

por lo general elaboradas las tolvas de alimentación o dosificación), tapando el

orificio de salida.

Con un cronómetro medir el tiempo que tarda el vaciarse el embudo. Registrar

este valor, y el comportamiento del granulado.

44

En la compresión


o Aspecto, color, olor y sabor.

Ensayos físicos en compresión (USP-37, 2014)

o Características geométricas. - Con un “Pie de rey” se mide el espesor y diámetro

de al menos 5 tabletas.

o Control de peso. - Tomar una muestra de 20 comprimidos en total, al inicio, a la

mitad y al final de la compresión, pesar y registrar los datos obtenidos. El rango de

variación de peso, está determinado por el límite de variación de ± 5%, puesto que

el peso final del núcleo según formulación es de 740 mg.

Tabla 3-7 Variación permisible de peso medio en comprimidos

PESO MEDIO DIFERENCIA

130 mg o menos ± 10 %

130 – 324 mg ± 7,5 %

Más 324 mg ± 5 %


o Dureza. - Se utiliza un Durómetro digital automático ERWEKA TBH 125, el cual

va a determinar la presión que se ejerce a lo largo del diámetro, se expresa en Kgf.

o Friabilidad. - Se usa el Friabilador ERWEKA TA-2313, el cual determina la

calidad friable (desgaste de rodamiento, sacudida y abrasión) de los comprimidos

obtenidos.

o Desintegración. - El equipo a usarse es el Desintegrador PHARMATESTPTZ-S.

Colocar el medio de inmersión (por lo general se utiliza agua), adecuar hasta que

la temperatura llegue a 37 °C.

En cada canastilla del equipo colocar 1 comprimido (total 6 comprimidos), y a

continuación sobre el comprimido poner un disco protector.

Accionar el equipo y determinar el tiempo en el que se desintegra completamente

el comprimido. Este valor no debe sobrepasar los 15 minutos.

En recubrimiento


o Aspecto, color, olor

Variación de peso. - El procedimiento es igual que para la etapa de compresión.

45

c. Metodología de control de calidad en producto terminado

Se realiza los mismos ensayos organolépticos y físicos que los descritos en el control de

calidad en proceso.

Ensayos químicos (USP-37, 2014)

o Valoración

Preparación del estándar

Pesar en balanza analítica, el equivalente a 50,0 mg ± 0,1 mg Naproxeno sódico a

partir del estándar (corregir este valor con el porcentaje de pureza y agua).

Transferir a un balón de 100 ml, adicionar 50 ml de metanol, sonicar por 10

minutos en el ultrasonido, aforar con metanol grado análisis.

Transferir una alícuota de 10 ml de esta solución a un balón de 50 ml, aforar con

metanol.

Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar metanol como blanco.

Preparación de la muestra

Pesar 20 tabletas en una balanza analítica, calcular el peso promedio de las tabletas

y triturarlas en un mortero de porcelana hasta polvo fino.

Pesar el equivalente a 50,0 mg ± 0,1 mg de Naproxeno sódico, transferir a un

balón volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de metanol, agitar mecánicamente

por 5 minutos, después sonicar por 10 minutos, enfriar y aforar con la misma

solución, homogenizar.

Transferir una alícuota de 10 ml de la solución filtrada a un balón de 50 ml, y

aforar a con metanol.

Filtrar por filtro jeringa 0.45 µn una alícuota, para realizar las lecturas en

espectrofotómetro UV-vis.

Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar metanol como blanco.

Cálculos

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =𝐴𝑚 × 𝑃𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚 × 𝑃𝑝 × %𝑃

𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚 × 𝑓𝑑𝑠𝑡 × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

En donde:

Am = Absorbancia de la muestra

Ast = Absorbancia del estándar

Pst = Peso del estándar (mg)


Pp = Peso promedio (mg)

%P = Porcentaje de pureza del estándar

fdst = Factor de disolución del estándar.


Dosis = Dosis declarada de Naproxeno sódico (mg)

46

o Disolución

Preparación del estándar

Pesar en balanza analítica, el equivalente a 60,0 mg ± 0,1 mg Naproxeno sódico a

partir del estándar (corregir este valor con el porcentaje de pureza y agua).

Transferir a un balón de 100 ml, adicionar 50 ml de solución buffer de fosfato pH

7,4; sonicar por 10 minutos en el ultrasonido, aforar con solución buffer de fosfato

pH 7,4.

Transferir una alícuota de 10 ml de esta solución a un balón de 50 ml, aforar con

solución buffer de fosfato pH 7,4.

Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar buffer de fosfato pH 7,4 como

blanco.

Preparación de la muestra

Preparar el equipo: Disolutor (PHARMATEST PTWS100D)

En cada vaso colocar la cantidad del medio de disolución, descrito en las

condiciones del ensayo.

Colocar en cada vaso (x6) 1 tableta de Naproxeno sódico 550 mg previamente

pesada en cada uno de los vasos y realizar la disolución bajo las condiciones

descritas a continuación:

Tabla 3-8 Condiciones para ensayo de Disolución - Etapa ácida

Medio: Buffer de fosfato pH 7,4.

Volumen: 900 ml

Velocidad: 50 rpm

Tiempo del ensayo: 45 minutos

Aparato 2: Paleta

Temperatura del medio: 37ºC ± 0,5ºC


Finalizado el tiempo, tomar 20 ml de muestra de cada vaso.

Transferir de esta muestra, una alícuota de 10 ml a un balón volumétrico de 50 ml

y aforar con solución Buffer de fosfato pH 7,4.

Filtrar con filtro jeringa de 0,45 m previo a realizar las lecturas.

Leer la absorbancia en el espectrofotómetro calibrado a 332 nm utilizando como

blanco Buffer de fosfato pH 7,4.

Cálculos

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑏𝑎𝑠𝑒 =𝐴𝑚 × 𝑃𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚 × 𝑃𝑝 × %𝑃

𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚 × 𝑓𝑑𝑠𝑡 × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠

47

En donde:

Am = Absorbancia de la muestra

Ast = Absorbancia del estándar

Pst = Peso del estándar (mg)


Pp = Peso promedio (mg)

%P = Porcentaje de pureza del estándar

fdst = Factor de disolución del estándar.


Dosis = Dosis declarada de Naproxeno base (mg)

Tolerancia: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Naproxeno sódico se

disuelve en 45 minutos.

Ensayos microbiológicos (USP-37, 2014)

Triturar hasta polvo fino 20 comprimidos de Naproxeno sódico de cada lote.

o Recuento de bacterias aerobias totales (RTMA)

Pesar 10 g de polvo fino de los comprimidos triturados.

Disolver en 90 ml de solución reguladora de fosfatos pH 7.2

Tomar una alícuota de 1 ml

Sembrar por la técnica de vertido en TSA.

Incubar A 37 ºC por 24 horas

Reportar el número de ufc/ml, en el caso de no haber crecimiento reportar < 10

ufc/ml.

En caso de haber crecimiento mayor al de la especificación, se realizará los ensayos para

microorganismos patógenos específicos, dichos procedimientos analíticos están descritos

en los capítulos generales de la USP 37.

Escherichia coli.

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus aureus

Salmonella spp.

o Recuento de mohos y levaduras (RTCHL)

Pesar 10 g de polvo fino de los comprimidos triturados.

Disolver en 90 ml de solución reguladora de fosfatos pH 7.2

Tomar una alícuota de 1 ml.

Sembrar por la técnica de vertido en Sabouraud (SDA)

Incubar por 7 días a temperatura ambiente.

48

Reportar el número de ufc/ml, en el caso de no haber crecimiento reportar < 10

ufc/ml.

Perfil de disolución

El ensayo se realizará para los lotes elaborados por los dos tipos de granulación y para

el medicamento innovador (APRONAX®).

Metodología:

Para este ensayo se utiliza la misma metodología detallada en la prueba de disolución,

tanto para el estándar como para la muestra, a diferencia que durante el período de

disolución se muestrea a 5 tiempos (5, 15, 25, 35, 45 minutos) durante los 45 minutos

del ensayo.

De cada vaso del disolutor se muestrea 20,0 ml, de los cuales 10 ml tomados con pipeta

volumétrica y se lleva a un balón de 50 ml, aforar con solución buffer de fosfato pH

7,4 y agitar hasta homogenización.

Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar buffer de fosfato pH 7,4 como blanco.

Esta metodología se aplicará para los lotes problema, como para el medicamento

innovador.

Estudio de estabilidad (Método de Arrhenius)

El estudio se realizará por 3 meses, las condiciones serán:

o Condición 1: 20 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa

o Condición 2: 30 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa.

o Condición 3: 40 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa.

Metodología:

Se realizan los controles organolépticos, físicos y químicos de los lotes

elaborados, con la finalidad de obtener los datos iniciales, es decir a tiempo 0 para

considerarlos como referencia en el estudio.

Se procede a colocar una solución saturada de cloruro de sodio en los desecadores

que serán utilizados para conseguir las condiciones de humedad descritas para el

estudio, que se miden con un termohigrómetro, al introducir los desecadores en

las respectivas estufas.

Colocar las muestras que serán objeto del estudio de estabilidad dentro de los

desecadores, y controlar que estén a las condiciones anteriormente señaladas.

Tomar las muestras necesarias para el análisis a los 30, 60 y 90 días de los lotes

en evaluación. Analizar y obtener los resultados respectivos.

Realizar los cálculos necesarios para determinar el periodo de vida útil de los

productos por el método de Arrhenius, determinando el orden que sigue la cinética

de degradación del fármaco.

49

3.3.3.3. Descripción detallada del procedimiento de manufactura.

Granulación húmeda

Pesaje del principio activo y excipientes de acuerdo a la fórmula maestra (ANEXO

1)

Tamizaje por malla # 20 los excipientes y el principio activo por malla # 30.

Preparación de solución aglutinante:

Hervir el agua purifica, y dejar enfriar hasta 60 °C.

Mezclar el agua purificada con la Povidona K30 (Kollidón K30), hasta obtener

una solución homogénea sin grumos.

Mezcla 1:

Cargar en el Mezclador “Kitchen AID” el Naproxeno sódico, Celulosa

microcristalina (Avicel PH 102)

Mezclar por 10 minutos a 60 rpm, hasta obtener una mezcla homogénea entre el

principio activo y el excipiente intragranular.

Granulación de Mezcla 1

Con el mezclador accionado a 60 rpm, a la Mezcla 1, adicionar poco a poco la

solución aglutinante, se consigue un granulado bastante húmedo. Concluido el

amasado, mezclar por 5 minutos más para conseguir uniformidad de mezclado.

Etapa de secado:

Tamizar el granulado obtenido por malla # 15, en bandejas de papel Kraft, y

colocar en estufa Mermmet a 45 °C, hasta especificación de humedad: 2.0 - 3.0%

(punto crítico).

Descargar el granulado seco y tamizar por malla #20, para obtener un tamaño de

granulo homogéneo.

Mezcla 2:

Cargar el granulado seco y tamizado al mezclador bicónico, añadir el Dióxido de

silicio coloidal con la Crospovidona (Kollidon KCl), y mezclar por 15 minutos.

Mezcla final:

Adicionar a la Mezcla 2 el Estearato de magnesio y mezclar por a 35 rpm por 5

minutos.

Descargar el granulado obtenido y proceder con el tableteado

Proceso de compresión en Tableteadora Piccola

50

Tabla 3-9 Especificaciones para compresión

ENSAYOS ESPECIFICACIÓN UNIDADES

Apariencia Buena -.-

Peso medio 0,740 gramos

Límite superior – inferior 0,777 – 0.703 gramos

Dureza 14 - 18 Kgf.

Friabilidad máximo 0.5 %

Desintegración máximo 15 minutos


Recubrimiento de los núcleos obtenidos en compresión

LA fórmula de recubrimiento está detallada en la Tabla 3-3 Fórmula unitaria de

recubrimiento para MADG y GH.

- Preparar una solución homogénea entre el Opadry y el alcohol potable de 96%,

con ayuda del agitador Silverson®

En la porción de agua purificada dispersar el colorante. Agregar esta preparación

a la solución de Opadry.

Mezclar a 1500 rpm por 15 minutos hasta homogeneidad.

Prepara el Bombo Multicota®, la bomba de presurización, el inyector de aire y

proceder a dispersar la laca preparada en los núcleos.

Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento

ENSAYOS ESPECIFICACIÓN UNIDADES

Peso medio 0,777 gramos

Límite superior – inferior 0,800 - 0,753 gramos

Dureza 16 – 18 kgf

Diámetro 9.35 – 9.65 mm

Espesor 6.23 - 6.43 mm

Desintegración máximo 15 minutos


Sellado en PVD/PVDC con respaldo de aluminio

Acondicionamiento en empaque secundario (caja de cartón calibre 14).

Granulación en seco activada por humedad (MADG)

Pesaje del principio activo y excipientes de acuerdo a la fórmula maestra (ANEXO

2).

Tamizaje por malla # 20 los excipientes y el principio activo por malla # 30.

Mezcla 1:

51

Cargar en el Mezclador “Kitchen AID” el Naproxeno sódico, Celulosa

microcristalina (Avicel PH 112), Povidona K30 (Kollidon K30).

Mezclar por 5 minutos a 60 rpm, hasta obtener una mezcla homogénea entre el

principio activo y los excipientes intragranulares.

Activación de Mezcla 1 por humedad:

Con el mezclador accionado a 80 rpm, a la Mezcla 1, atomizar la porción de agua

con flujo continuo, y controlando el tamaño de gotícula que se va generando sobre

el polvo en suspensión durante aproximadamente 5 minutos.

Terminada la atomización del agua, mezclar por 5 minutos más para conseguir

homogeneidad de la humedad.

Mezcla 2:

Sin detener la agitación, agregar el dióxido de silicio coloidal, agitar de 2 a 3

minutos más, hasta que se absorba la humedad en exceso.

A continuación, agregar la porción de Crospovidona (Kollidon KCL) y mezclar

en iguales condiciones por 10 minutos.

Mezcla final:

Descargar la mezcla 2 y colocar en mezclador bicónico, agregar el lubricante

(Estearato de magnesio), mezclar a 35 rpm por 5 minutos.

Proceso de compresión

Las especificaciones para compresión son las mismas que para la Granulación

húmeda. Referencia Tabla 3-9 Especificaciones para compresión con la finalidad de

cumplir con la equivalencia farmacéutica.

Recubrimiento

Para el recubrimiento se utiliza exactamente la misma formulación que para la

Granulación húmeda. Referencia:Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para

MADG y GH y siguiendo el mismo procedimiento para la preparación de la laca de

recubrimiento.

Las especificaciones para el recubrimiento son las mismas que las descritas para la

Granulación húmeda. Referencia Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento,

para cumplir con la equivalencia farmacéutica.

Sellado en PVD/PVDC con respaldo de aluminio

Acondicionamiento en empaque secundario (caja de cartón calibre 14).

3.3.4. Técnicas de procesamiento y análisis de datos

3.3.4.1. Diseño completamente al azar (DCA) de dos factores con varias sub-

muestras.

Para evaluar los atributos farmacéuticos de calidad, y estabilidad de los comprimidos de

Naproxeno sódico elaborados por los dos tipos de granulación (MADG y GH), se utiliza

52

un DCA de dos factores con repeticiones, que presenta un arreglo factorial 2x3 para los

tratamientos y bloques.

3.3.4.2. Tratamientos

Corresponden a los dos tipos de granulación utilizados para elaborar comprimidos de

Naproxeno sódico 550 mg.

F1: Granulación seca activada por humedad, MADG

F2: Granulación húmeda, GH

3.3.4.3. Bloques

Los bloques para este estudio se caracterizan de acuerdo al enfoque estadístico de las

variables independientes, considerando 3 repeticiones para cada caso.

Para cada arreglo de datos se realiza un análisis de varianza de dos factores con bloque

completamente al azar con repeticiones.

Para los ensayos de control en el proceso de granulado:

A: índice de Carr

B: índice de Hausner

C: velocidad de flujo.

Tabla 3-11 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: índice de Carr (A)

TRATAMIENTOS

Tipos de Granulación

MADG (F1) GH (F2)

BL

OQ

UE

S

Índ

ice

de

Carr

(A

) Lote 1 F1L1A-R1

F1L1A-R2

F1L1A-R3

F2L1A-R1

F2L1A-R2

F2L1A-R3

Lote 2 F1L2A-R1

F1L2A-R2

F1L2A-R3

F2L2A-R1

F2L2A-R2

F2L2A-R3

Lote 3

F1L3A-R1

F1L3A-R2

F1L3A-R3

F2L3A-R1

F2L3A-R2

F2L3A-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición


Para los controles en producto terminado:

D: desintegración

E: dureza

F: valoración

G: disolución.

53

Tabla 3-12 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: Desintegración (D)

TRATAMIENTOS


MADG (F1) GH (F2)

BL

OQ

UE

S

Des

inte

gra

ción

(D

)

Lote 1 F1L1D-R1

F1L1D-R2

F1L1D-R3

F2L1D-R1

F2L1D-R2

F2L1D-R3

Lote 2 F1L2D-R1

F1L2D-R2

F1L2D-R3

F2L2D-R1

F2L2D-R2

F2L2D-R3

Lote 3

F1L3D-R1

F1L3D-R2

F1L3D-R3

F2L3D-R1

F2L3D-R2

F2L3D-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición


Y para la estabilidad del producto, los bloques corresponden a las temperaturas a

las cuales se va a evaluar el envejecimiento acelerado a diferentes tiempos (tres

meses), pero utilizando el mismo arreglo de datos:

Tabla 3-13 Arreglo de datos para la evaluación de la estabilidad del producto.

TRATAMIENTOS


MADG (F1) GH (F2)

BL

OQ

UE

S

D T

emp

eratu

ra (

T)

20°C F1L1A-R1

F1L1A-R2

F1L1A-R3

F2L1A-R1

F2L1A-R2

F2L1A-R3

30°C F1L2A-R1

F1L2A-R2

F1L2A-R3

F2L2A-R1

F2L2A-R2

F2L2A-R3

40°C

F1L3A-R1

F1L3A-R2

F1L3A-R3

F2L3A-R1

F2L3A-R2

F2L3A-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición


3.3.4.4. Hipótesis

Hipótesis nula

Para los atributos farmacéuticos, de calidad y estabilidad de los comprimidos de

Naproxeno sódico, no debe haber diferencia significativa:

Entre las medias de los tratamientos.

Entre las medias de los bloques.

Entre los tratamientos y bloques.

54

Hipótesis alternativa

Para los atributos farmacéuticos, de calidad y estabilidad de los comprimidos de

Naproxeno sódico, hay diferencia significativa:

Entre las medias de los tratamientos.

Entre las medias de los bloques.

Entre los tratamientos y bloques.

55

CAPÍTULO IV

4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS

4.1.Control de calidad de materia prima (principio activo)

4.1.1. Controles organolépticos.

Color: Blanco

Olor: característico

Aspecto: Polvo homogéneo cristalino.

4.1.2. Controles físicos.

Porcentaje de humedad

Peso inicial= 5,0314 gramos

%𝐻𝑢𝑚𝑒𝑑𝑎𝑑 = 0,1175 ≈ 0,12 %

Solubilidad

Tabla 4-1 Solubilidad de Naproxeno sódico

Solvente Resultado

Agua Soluble

Metanol Soluble

Acetona Poco soluble

Cloroformo Insoluble

Tolueno Insoluble


4.1.3. Controles químicos.

Identificación de Naproxeno sódico

El tiempo de retención del pico principal del cromatograma del pico principal del

cromatograma de la muestra se corresponde con el del estándar.

El cromatograma de la solución del Estándar de Referencia de Naproxeno sódico USP y

de la solución de valoración del Naproxeno sódico (principio activo) se adjunta al boletín

de ensayos.

Valoración

Concentración de la solución estándar.

Pureza del ER Naproxeno sódico USP: 99.5%

56

Cálculos:

𝑪𝒔𝒕 =𝑷𝒆𝒔𝒐 𝒆𝒔𝒕á𝒏𝒅𝒂𝒓 (𝒎𝒈)

𝒅𝒊𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏× %𝑷

𝐶𝑠𝑡 =29.9799 𝑚𝑔

50 𝑚𝑙×

99.5

100

𝐶𝑠𝑡 = 0.596600 𝑚𝑔

𝑚𝑙⁄

Tiempo de retención (min) = 5.376

Área de la muestra del estándar = 1155739

Primera determinación del porcentaje de Naproxeno sódico en materia prima

Ejemplo de cálculo para la primera determinación

Datos:

FD = 50

Masa pesada = 29.9990 mg

Tiempo de retención muestra 1 (min)= 5.384

Área de la primera determinación (V*seg) = 1165195

Cálculos:

% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑪𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎

𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒎× 𝟏𝟎𝟎

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =1165195 × 0.596600 × 50

1155739 × 29.9990× 100

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 100.25%

Tabla 4-2 Resultados del cromatograma del principio activo

N° de repetición tR (min) Área % de p.a

1 5.384 1165195 100,25

2 5.388 1166469 100,32

3 5.381 1164912 100,19


Promedio de porcentaje de Naproxeno sódico en materia prima.

x̅ =100,25 % + 100,32 % + 100,19%

3

�̅� = 𝟏𝟎𝟎, 𝟐𝟓 %

57

4.1.4. Boletín del control de calidad del principio activo.

Tabla 4-3 Boletín del control de calidad del principio activo.

INFORME ANALÍTICO DE MATERIA PRIMA

Producto: NAPROXENO SÓDICO Código: 20010 Cantidad: 50 Kg

N° Lote: 146312571 Fecha de manufactura: 2014-12-22 Muestra recibida: 0.20 Kg

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO

1. Organolépticos Polvo cristalino de color blanco y olor

característico. Cumple

2. Solubilidad

Soluble en agua y en metanol. Moderadamente

soluble en alcohol; muy poco soluble en

acetona, prácticamente insoluble en cloroformo

y tolueno.

Cumple

3. Porcentaje de humedad No pierde más de 1.0 % de su peso (105 °C; 3 h) 0.12 %

Cumple

4. Identificación El tiempo de retención del pico principal del

cromatograma de la muestra se corresponde con

el del estándar.

Cumple *

5. Valoración 98.0 – 102.0 % de Naproxeno sódico, calculado

respecto a la sustancia seca.

100.25 %

Cumple

6. Límites microbiológicos

Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g

Mohos y levaduras < 200 up/g

Escherichia coli Ausencia

Pseudomonas aeruginosa Ausencia

Staphylococcus aureus Ausencia

Salmonella spp Ausencia

<10 ufc/g

<10 up/g

Ausencia

Ausencia

Ausencia

Ausencia

OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-05-19

*: Cromatograma adjunto al Informe analítico.

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

ANALISTA: Lorena Calero

FECHA: 2015-05-27

X

58

Gráfica 4-1 Cromatograma de identificación del Naproxeno sódico

59

4.2. Control de calidad en el proceso de manufactura

4.2.1. Control de calidad en el granulado.

4.2.1.1. Controles organolépticos

Tabla 4-4 Resultado de control organoléptico de granulado por MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Color Olor Sabor Aspecto

MADG (F1)

F1L1 Blanco Característico Amargo Granulado fino



GH (F2)

F2L1 Blanco Característico Amargo Granulado fino*



MADG: Granulación en seco activada por humedad; GH: Granulación húmeda


*: El aspecto para los tres lotes elaborados por GH, refiere al granulado obtenido una vez

realizado el proceso de molienda, después de la etapa de secado.

4.2.1.2. Controles físicos

Granulometría

Ejemplo de cálculo para F1L1:

%𝑡𝑎𝑚𝑖𝑧 𝑛 =(𝑃𝑓 − 𝑃𝑜)

𝑃𝑚× 100

Peso de muestra (Pm): 15.038 g

# de malla

(tamiz)

Peso inicial

tamiz Po (g)

Peso final

tamiz Pf (g) %

4 mm 366,5 366,5 0,0

2 mm 368,0 368,0 0,0

1 mm 329,0 330,0 6,6

500 µm 263,5 267,0 23,3

250 µm 244,0 252,6 57,2

125 µm 270,0 271,4 9,3

Base 361,0 361,54 3,6

Total: 100%

Suma de porcentaje de polvos finos:

%𝑝𝑜𝑙𝑣𝑜𝑠 𝑓𝑖𝑛𝑜𝑠 = 9.3 + 3.6 = 𝟏𝟐. 𝟗%

60

Tabla 4-5 Resultado de granulometría MADG y GH

Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, %

polvos finos

MADG (F1)

F1L1

Máximo 15 % de

polvos finos

12,9

F1L2 13,2

F1L3 13,3

GH (F2)

F2L1 14,0

F2L2 13,5

F2L3 14,0


Ensayos reológicos

Índice de Carr

Cálculo de la densidad mínima aparente:

𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =𝑚

𝑉𝑜

𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =70.014 𝑔

39.3 𝑚𝑙

𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 = 1.782 𝑔

𝑚𝑙⁄

Cálculo de la densidad máxima apelmazada:

𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =𝑚

𝑉𝑓

𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =70.014 𝑔

33.7 𝑚𝑙

𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 = 2.078 𝑔

𝑚𝑙⁄

Ejemplo del cálculo para F1L1:

𝑰𝑪 = 𝜹𝒂𝒑𝒆𝒍𝒎𝒂𝒛𝒂𝒅𝒂 − 𝜹𝒂𝒑𝒂𝒓𝒆𝒏𝒕𝒆

𝜹𝒂𝒑𝒆𝒍𝒎𝒂𝒛𝒂𝒅𝒂× 𝟏𝟎𝟎

𝐼𝐶 = 1.782 − 2.078

2.078× 100

𝐼𝐶 = 14.25

61

Tabla 4-6 Resultado de determinación Índice de Carr para MADG y GH


MADG (F1)

F1L1 5-15 Excelente

16-18 Aceptable

18-21 Pobre

21-35 Muy Pobre

33-38 Extremadamente

pobre

14,25 Excelente

F1L2 14,43 Excelente

F1L3 14,43 Excelente

GH (F2)

F2L1 15,24 Aceptable




Interpretación de resultados: Los 6 lotes presentan buena fluidez, sin embargo, para

los lotes de la Formulación 2 (GH) durante el ensayo se observa segregación en el

granulado.

Índice de Hausner


𝑰𝑯 =𝑽𝒐

𝑽𝒇

𝐼𝐻 =39.3 𝑚𝑙

33.7 𝑚𝑙= 1.17

Tabla 4-7 Resultado de determinación Índice de Hausner para MADG y GH


MADG (F1)

F1L1 1.00-1.11 Excelente

1.12-1.18 Buena

1.19-1.25 Adecuada

1.29-1.34 Aceptable

1.35-1.45 Pobre

1.46-1.59 Muy Pobre

1.17 Buena

F1L2 1.17 Buena

F1L3 1.17 Buena

GH (F2)

F2L1 1.18 Buena

F2L2 1.16 Buena

F2L3 1.18 Buena


Interpretación de resultados: Los 6 lotes presentan buen grado de compresibilidad del

granulado.

62

Velocidad de flujo

Tabla 4-8 Resultado de determinación de la velocidad de flujo MADG y GH

Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, seg

MADG (F1)

F1L1

Menor a 30 segundos

(0.5 min) para una

muestra de 50 gramos.

12,21

F1L2 12,54

F1L3 12,55

GH (F2)

F2L1 11,97

F2L2 12,56

F2L3 12,20


Interpretación: Los 6 lotes cumplen con la especificación de velocidad, sin embargo,

los lotes elaborados por MADG fluyen con mayor facilidad y velocidad que los lotes de

la formulación 2 – GH.

63

4.2.1.3. Boletín de control de calidad en el granulado por MADG

Tabla 4-9 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 1

INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO

Producto: Granulación MADG Código: F1L1 Cantidad: 100 g

N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-05-28 Número de análisis: 01

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO


Color Blanco Blanco Cumple

Olor Característico Característico Cumple

Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple

Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple

Ensayos físicos

Tamaño de gránulo No debe existir más del

15 % de polvo fino en

malla 125 µm

12,9 % polvo fino Cumple

Humedad 1 – 4 % 2,096 % Cumple

Índice de Carr

5 – 12 Flujo excelente

12 – 18 Flujo bueno

18 – 21 Flujo aceptable

21 – 35 Flujo pobre

14,25 - Excelente Cumple

Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno

1.29 – 1.34 Aceptable

1.35 – 1.45 Pobre

1.17 - Bueno Cumple

Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,21 segundos Cumple

OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-28

X

64











Ensayos físicos



malla 125 µm



Índice de Carr






Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno


1.35 – 1.45 Pobre

1.17 - Bueno Cumple


OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-28

X

65











Ensayos físicos



malla 125 µm



Índice de Carr






Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno


1.35 – 1.45 Pobre

1.17 - Bueno Cumple


OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-28

X

66

4.2.1.4.Boletín de control de calidad en la granulación húmeda - GH

Tabla 4-12 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 1


Producto: Granulación húmeda Código: F2L1 Cantidad: 100 g








Ensayos físicos



malla 125 µm



Índice de Carr





15,24 - Bueno Cumple

Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno


1.35 – 1.45 Pobre

1.18 - Bueno Cumple


OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-01

X

67











Ensayos físicos



malla 125 µm



Índice de Carr






Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno


1.35 – 1.45 Pobre

1.16 - Bueno Cumple


OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-02

X

68











Ensayos físicos



malla 125 µm



Índice de Carr






Índice de Hausner


1.12 – 1.18 Bueno


1.35 – 1.45 Pobre

1.18 - Bueno Cumple


OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-03

X

69

4.2.2. Control de calidad de producto semielaborado.

4.2.2.1.Controles organolépticos

Tabla 4-15 Resultado de control organoléptico en producto semielaborado - MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Color Sabor Olor Aspecto

MADG (F1)

F1L1 Blanco Amargo Característico Comprimidos

ovalados con

bordes biselados,

de color blanco y

con ambas caras

llanas.

F1L2 Blanco Amargo Característico


GH (F2)





4.2.2.2.Controles físicos

Control de peso (comprimidos sin recubrimiento)

Tabla 4-16 Resultado de variación de peso en producto semielaborado para MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Especificación Peso medio, mg RSD, %

MADG (F1)

F1L1

740 mg ± 5%

(777mg – 703mg)

752,1 0,8

F1L2 752,2 0,6

F1L3 751,0 0,6

GH (F2)

F2L1 752,8 0,6

F2L2 755,2 0,6

F2L3 753,2 0,5


Dureza

Tabla 4-17 Resultado de dureza en producto semielaborado para MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Especificación Dureza, kgf

MADG (F1)

F1L1

14 –18 kgf

15,25

F1L2 15,20

F1L3 15,23

GH (F2)

F2L1 15,28

F2L2 15,32

F2L3 15,27


70

Desintegración

Tabla 4-18 Resultados de desintegración en producto semielaborado para MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Especificación Desintegración, min

MADG (F1)

F1L1

Máximo 15

minutos

5,16

F1L2 5,17

F1L3 5,22

GH (F2)

F2L1 5,35

F2L2 5,33

F2L3 5,26


Friabilidad


%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 𝑷𝒆𝒔𝒐𝒊𝒏𝒊𝒄𝒊𝒂𝒍 − 𝑷𝒆𝒔𝒐𝒇𝒊𝒏𝒂𝒍

𝑷𝒆𝒔𝒐𝒊𝒏𝒊𝒄𝒊𝒂𝒍× 𝟏𝟎𝟎

%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 7,491 − 7,472

7,491× 100

%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 0.26 %

Tabla 4-19 Resultado de friabilidad en producto semielaborado para MADG y GH

Tipo de

granulación Tratamientos Especificación Resultados, %

MADG (F1)

F1L1

Máximo 0.5%

0,26

F1L2 0,27

F1L3 0,27

GH (F2)

F2L1 0,14

F2L2 0,12

F2L3 0,14


71

4.2.2.3.Boletín de control de calidad en tableteado para MADG

Tabla 4-20 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 1

INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO

Producto: Naproxeno sódico 550

mg comprimidos Código: F1L1 Cantidad: 50 unidades







Aspecto

Comprimidos ovalados

con bordes biselados, de

ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 752,1 ± 0,8 mg Cumple

Dureza 14 –18 kgf 15,25 kgf Cumple

Friabilidad Máximo 0,5 % 0,26 % Cumple

Desintegración Máximo 15 min 5,16 min Cumple

OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-29

X

72











Aspecto



ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 752,1 ± 0,6 mg Cumple




OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-29

X

73











Aspecto



ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 751,0 ± 0,6 mg Cumple




OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-29

X

74

4.2.2.4.Boletín de control de calidad en tableteado para GH

Tabla 4-23 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 1










Aspecto



ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 752,8 ± 0,6 mg Cumple




OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-05-29

X

75











Aspecto



ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 752,2 ± 0,6 mg Cumple




OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-04

X

76











Aspecto



ambas caras llanas



ambas caras llanas

Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 740,0 mg

(777,0 – 703,0) mg 753,2 ± 0,5 mg Cumple




OBSERVACIONES:

DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-04

X

77

4.3. CONTROL DE CALIDAD EN PRODUCTO TERMINADO

4.3.1. Controles organolépticos.

Tabla 4-26 Control organoléptico de producto terminado - MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Color Sabor Olor Aspecto

MADG (F1)

F1L1 Azul Característico Característico

Comprimidos

ovalados

recubiertos de

ambas caras

llanas



GH (F2)





4.3.2. Controles físicos.

Peso promedio

Tabla 4-27 Resultado de peso promedio comprimidos recubiertos para MADG y GH

Tipo de

granulación Lotes Especificación Peso medio, mg RSD, %

MADG (F1)

F1L1

777,0 mg ± 3%

(800,3mg – 753,7 mg)

775,4 0,7

F1L2 776,2 0,6

F1L3 772,9 0,5

GH (F2)

F2L1 775,4 0,5

F2L2 775,8 0,6

F2L3 776,3 0,3


4.3.3. Controles químicos.

Valoración

Ejemplo del cálculo para F1L1 (formulación MADG):

Cálculo del factor de dilución para la muestra y el estándar:

50 mg 100 ml

10 ml 50 ml

𝒇𝒅 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐

𝑨𝒍í𝒄𝒖𝒐𝒕𝒂

78

𝑓𝑑 =100 × 50

10

𝑓𝑑 = 500

Datos estándar:

Masa pesada estándar Pst = 50,392 mg

% Pureza = 99,5 %

Factor de dilución estándar 𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500

Absorción estándar (332 nm) = 0,765

Datos muestra:

Peso promedio de comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 776.45 𝑚𝑔

Factor de dilución muestra 𝑓𝑑𝑚 = 500

Cálculo del equivalente a 50 mg de principio activo:

Peso promedio comprimidos: 777,0 mg que contienen 573 mg de Naproxeno sódico.

𝑃𝑒𝑠𝑜𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎−𝑒𝑞 = 777,0 𝑚𝑔 × 50 𝑚𝑔

573 𝑚𝑔

𝑃𝑒𝑠𝑜𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎−𝑒𝑞 = 67,80 𝑚𝑔 ± 0,1 𝑚𝑔

Tabla 4-28 Datos de las determinaciones del ensayo de valoración del principio activo en

producto terminado

# determinación Peso muestra, mg Abs muestra (332nm) % Valoración

1 67,757 0,731 99,73

2 67,773 0,730 99,56

3 67,761 0,731 99,54

Cálculos:

% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷

𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒎 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =0.731 × 50.392 × 500 × 775.36 × 99.5

0.765 × 67.757 × 500 × 550

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟗𝟗. 𝟕𝟑 %

Promedio de porcentaje de principio activo en comprimidos de Naproxeno sódico para

F1L1.

x̅ =99,73% + 99,56% + 99,54%

3

�̅� = 𝟗𝟗, 𝟔𝟏 %

79

Tabla 4-29 Resultado la valoración del principio activo en producto terminado.

Tipo de


MADG (F1)

F1L1

98% - 102%

99,61

F1L2 99,64

F1L3 99,69

GH (F2)

F2L1 99,49

F2L2 99,53

F2L3 99,46


Disolución

Ejemplo del cálculo F1L1 (formulación MADG):

Cálculo del factor de dilución para el estándar:

50 mg 100 ml

10 ml 50 ml

𝒇𝒅𝒔𝒕 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐


𝑓𝑑𝑠𝑡 =100 × 50

10

𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500

Cálculo del factor de dilución para la muestra:

1 comprimido 900 ml

10 ml 50 ml

𝒇𝒅𝒎 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐


𝑓𝑑𝑚 =900 × 50

10

𝑓𝑑𝑚 = 4500

Datos estándar:


% Pureza = 99.5 %


Absorción estándar (332 nm) = 0.694

80

Datos muestra:

Peso promedio comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 775.36 𝑚𝑔


Tabla 4-30 Datos de las determinaciones del ensayo de disolución del principio activo en

producto terminado para MADG – F1 – Lote 1

# determinación Peso tableta, mg Abs muestra (332nm) % Valoración

1 774,21 0,698 98,76

2 771,78 0,701 99,49

3 779,31 0,704 98,95

4 776,90 0,708 99,82

5 774,84 0,702 99,24

6 770,98 0,701 99,60

Cálculos

% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐𝒅𝒊𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷

𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒕𝒂𝒃 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =

0.698 × 60.189 × 4500 × 775.36 × 99.5

0.694 × 774.21 × 500 × 550

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟗𝟖, 𝟕𝟔 %

Promedio de porcentaje de principio activo disuelto en 45 minutos para F1L1:

x̅ =98.76% + 99.49% + 98,95% + 99,82% + 99,24% + 99,60%

6

�̅� = 𝟗𝟗, 𝟑𝟏 %

Tabla 4-31 Resultado la disolución del principio activo en producto terminado.

Tipo de


MADG (F1)

F1L1

Q = no menos del

80 % disuelto en 45

minutos

99,31

F1L2 99,32

F1L3 99,11

GH (F2)

F2L1 98,68

F2L2 98,90

F2L3 98,88


81

4.3.4. Boletín de control de calidad de producto terminado para MADG.

Tabla 4-32 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 1

INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO


mg comprimidos recubiertos Código: F1L1 Cantidad: 80 unidades




Color Azul Azul Cumple


Sabor Característico Característico Cumple

Aspecto Comprimidos ovalados

recubiertos de ambas

caras llanas



caras llanas

Cumple

Ensayos geométricos

Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple

Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.30 mm Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 775,4 mg Cumple

Dureza 16 – 18 kgf 17,26 kgf Cumple


Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,61 % Cumple

Disolución Q = no menos del 80 %

disuelto en 45 minutos 99,31 % Cumple

Ensayo microbiológico

Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple

Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g


DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-01

X

82













caras llanas



caras llanas

Cumple




Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 776,2 mg Cumple



Ensayos químicos








DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-01

X

83













caras llanas



caras llanas

Cumple




Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 772,9 mg Cumple



Ensayos químicos








DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-01

X

84

4.3.5. Boletín de control de calidad de producto terminado para GH.

Tabla 4-35 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 1












caras llanas



caras llanas

Cumple




Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 775,4 mg Cumple



Ensayos químicos








DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-05

X

85













caras llanas



caras llanas

Cumple




Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 775,8 mg Cumple



Ensayos químicos








DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-05

X

86













caras llanas



caras llanas

Cumple




Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 776,3 mg Cumple



Ensayos químicos








DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:


FECHA: 2015-06-06

X

87

4.4.ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS DEL CONTROL DE CALIDAD

Las hipótesis:

Ho: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) no presentan diferencia significativa.

Ha: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) presentan diferencia significativa.

4.4.1. Análisis de los resultados en el proceso de granulado.

4.4.1.1. Índice de Carr (A)

Tabla 4-38 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr.

TRATAMIENTOS


MADG (F1) GH (F2)

BL

OQ

UE

S

Índ

ice

de

Carr

(A

) Lote 1

14,29 15,48

14,10 15,68

13,27 16,19

Lote 2

13,27 15,12

13,78 15,49

14,32 15,06

Lote 3

14,10 14,15

13,35 15,29

13,42 15,85

MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda


88

ANÁLISIS DE VARIANZA

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F

calculada Probabilidad Valor crítico para F

5% 1%

Entre lotes 0,70987778 2 0,35493889 1,26736228 0,31669896 3,885293835 6,92660814

Tipo de granulación 11,5360056 1 11,5360056 41,1910297 3,313E-05 4,747225347 9,330212103

Interacción 0,19774444 2 0,09887222 0,35303803 0,70960844 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 3,36073333 12 0,28006111

Total 15,8043611 17

Interpretación:

Entre lotes:

F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados

del índice de Carr obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.

Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes

elaborados por GH.

Tipos de granulación

F calculada > F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los resultados

del índice de Carr para los dos tipos de granulación. Se concluye que la metodología de granulación influye directamente con la fluidez del

granulado.

Interacción entre lotes y tipo de granulación:

F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la Ho. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada con la

metodología de granulación (MADG y GH).

89

4.4.1.2. Índice de Hausner (B)

Tabla 4-39 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr.


MADG (F1) GH (F2)

Índ

ice

de

Hau

sner

(B

)

Lote 1

1,17 1,18

1,16 1,18

1,15 1,19

Lote 2

1,15 1,18

1,16 1,18

1,17 1,18

Lote 3

1,16 1,16

1,15 1,18

1,15 1,19



Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F


5% 1%

Entre lotes 0,000144444 2 7,22222E-05 0,866666667 0,445073471 3,885293835 6,92660814

Tipo de granulación 0,002222222 1 0,002222222 26,66666667 0,000235482 4,747225347 9,330212103

Interacción 1,11111E-05 2 5,55556E-06 0,066666667 0,935850987 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 0,001 12 8,33333E-05

Total

0,003377778

17

90

Interpretación:

Entre lotes:


del índice de Hausner obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.



del índice de Hausner para los dos tipos de granulación. Se concluye que la metodología de granulación influye directamente con la capacidad

de compresibilidad del granulado.


F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada

con la metodología de granulación (MADG y GH).

91

4.4.1.3.Velocidad de flujo (C)

Tabla 4-40 Resultados de las repeticiones de la Velocidad de flujo del granulado.


MADG (F1) GH (F2)

Vel

oci

dad

de

flu

jo (

C)

Lote 1

12,89 11,77

11,93 12,01

12,53 12,61

Lote 2

12,67 11,84

12,66 11,62

13,45 12,1

Lote 3

12,57 11,47

12,42 12,17

13,12 11,90

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: minutos


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F


5% 1%

Entre lotes 0,0469 2 0,02345 0,148726261 0,863369196 3,885293835 6,92660814


Interacción 0,451233333 2 0,225616667 1,430922096 0,277109397 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 1,892066667 12 0,157672222

Total

4.92145

17

92

Interpretación:

Entre lotes:


de la velocidad de flujo del granulado obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.



de la velocidad de flujo para los dos tipos de granulación. La velocidad de flujo está influenciada directamente por la metodología de granulación,

ya que la fuerza electrostática y el tamaño de partícula obtenido en cada granulado es diferente.




93

4.4.2. Análisis de resultados en producto terminado.

4.4.2.1. Dureza (D)

Tabla 4-41 Resultados de las repeticiones del ensayo de dureza en producto terminado.


MADG (F1) GH (F2)

Du

reza

(D

)

Lote 1

17,26 17,22

17,22 17,30

17,28 17,28

Lote 2

17,23 17,24

17,25 17,30

17,20 17,29

Lote 3

17,21 17,22

17,24 17,25

17,22 17,29

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: kgf (Kilogramos fuerza)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F


5% 1%

Entre lotes 0,00143333 2 0,00071667 0,74137931 0,49706699 3,885293835 6,92660814


Interacción 0,00101111 2 0,00050556 0,52298851 0,60565851 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 0,0116 12 0,00096667

Total 0,0184 17

94

Interpretación:

Entre lotes:


de dureza de los comprimidos obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.


F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de la

dureza para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la dureza que adquiere el comprimido durante la

compresión.




95

4.4.2.2. Desintegración (E)

Tabla 4-42 Resultados de las repeticiones del ensayo de desintegración en producto terminado.


MADG (F1) GH (F2)

Des

inte

gra

ción

(E

) Lote 1

8,32 8,36

8,35 8,32

8,32 8,34

Lote 2

8,37 8,31

8,34 8,35

8,36 8,38

Lote 3

8,35 8,36

8,31 8,37

8,30 8,35

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: minutos


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F


5% 1%

Entre lotes 0,00087778 2 0,00043889 0,88764045 0,43700328 3,885293835 6,92660814


Interacción 0,0019 2 0,00095 1,92134831 0,1888482 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 0,00593333 12 0,00049444

Total

0,0095111

17

96

Interpretación:

Entre lotes:


de desintegración de los comprimidos obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.


F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de

desintegración para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en el tiempo de desintegración de los comprimidos




97

4.4.2.3. Valoración (contenido del principio activo) (F)

Tabla 4-43 Resultados de las repeticiones del ensayo de valoración en producto terminado.


MADG (F1) GH (F2)

Valo

raci

ón

(F

)

Lote 1

99,73 99,62

99,56 99,37

99,54 99,48

Lote 2

99,76 99,74

99,53 99,4

99,34 99,46

Lote 3

99,56 99,42

99,74 99,54

99,63 99,42

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje de principio activo, %


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F


5% 1%

Entre lotes 0,07023333 2 0,03511667 2,1744066 0,15637599 3,885293835 6,92660814


Interacción 0,09434444 2 0,04717222 2,92088063 0,09256805 3,885293835 6,92660814

Dentro del grupo 0,1938 12 0,01615

Total

0,3606

17

98

Interpretación:

Entre lotes:


de la valoración de principio activo obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.



valoración de principio activo para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la cantidad de principio activo

contenido en cada comprimido de Naproxeno sódico.




99

4.4.2.4. Disolución (G)

Para este ensayo se realiza 1 repetición por cada vaso del disolutor, sin embargo, se considera igual arreglo de datos para el análisis estadístico.

Tabla 4-44 Resultados de las repeticiones del ensayo de disolución en producto terminado.


MADG (F1) GH (F2)

Dis

olu

ción

(G

)

Lote 1

98,76 98,14

99,49 98,99

98,95 98,24

99,82 99,47

99,24 98,13

99,60 99,12

Lote 2

99,10 99,03

99,32 98,96

98,62 98,23

99,66 98,69

99,73 99,53

99,48 98,95

Lote 3

98,98 99,32

99,55 98,34

98,66 99,50

100,29 98,90

98,94 98,77

98,24 98,45

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje de disolución, %

100


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de los

cuadrados

F


5% 1%

Entre lotes 0,10122812 2 0,05061406 0,19118616 0,82697732 3,3158295 6,92660814


Interacción 0,23727161 2 0,11863581 0,44812695 0,64303031 3,3158295 6,92660814

Dentro del grupo 7,94211156 30 0,26473705

Total

35

Interpretación:

Entre lotes:


del porcentaje de disolución obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.


elaborados por GH.



disolución para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la cantidad de principio activo liberado de un

comprimido, y disuelto en el medio de disolución, por lo tanto, las metodologías de granulación son estadísticamente iguales.




101

4.5. PERFILES DE DISOLUCIÓN

4.5.1. Perfil de disolución del medicamento de referencia - Apronax® 550mg Tabletas

recubiertas.

Datos estándar:


% Pureza = 99.5 %


Absorción estándar (332 nm) = 0.694

Datos muestra:

Peso promedio comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 756.41 𝑚𝑔


Cálculos:

Cantidad de principio activo disuelto a los 5 minutos, muestra 1:

% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐𝒅𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷

𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒕𝒂𝒃 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =0,201 × 60,181 × 4500 × 756,416 × 99,5

0,694 × 758,10 × 500 × 550

% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟐𝟖, 𝟑𝟎 %

102

Tabla 4-45 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas.

Tiempo 5 min 15 min 25 min 35 min 45 min

# Muestra Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, %

1 0,201 28,30 0,358 50,41 0,502 70,69 0,601 84,63 0,703 98,99

2 0,198 27,84 0,354 49,78 0,501 70,45 0,595 83,67 0,706 99,28

3 0,198 27,73 0,354 49,58 0,498 69,75 0,601 84,18 0,711 99,59

4 0,199 28,09 0,357 50,40 0,502 70,86 0,596 84,13 0,702 99,10

5 0,196 27,67 0,354 49,97 0,498 70,30 0,595 83,99 0,706 99,66

6 0,200 28,28 0,352 49,77 0,499 70,56 0,592 83,71 0,699 98,84

Promedio 27,99 Promedio 49,99 Promedio 70,44 Promedio 84,05 Promedio 99,24

Desvest 0,27653 Desvest 0,34551 Desvest 0,38620 Desvest 0,35172 Desvest 0,33095

Elaborado por: L. Calero Almeida - Abs: Absorbancia; Conc: Concentración (%) de la muestra en tiempo t.; Desvest: Desviación estándar

Porcentaje remanente:

% 𝑹𝒆𝒎𝒂𝒏𝒆𝒏𝒕𝒆 = 𝟏𝟎𝟎 − % 𝑫𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐

% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 27,99 =

% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 72,01

Tabla 4-46 Porcentaje disuelto y remanente para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas

Tiempo (min) % Disuelto % No disuelto Ln % no disuelto

5 27,99 72,01 4,277

15 49,99 50,01 3,912

25 70,44 29,56 3,387

35 84,05 15,95 2,770

45 99,24 0,76 -0,278


103

Tabla 4-47 Determinación del orden de reacción para Apronax® 550 mg Tabletas

recubiertas

Orden de Rx a b R

%D vs. T orden 0 22,196 1,7658 0,9894

ln%ND vs. T orden 1 5,3764 0,1025 0,7942

Orden de reacción Reacción de orden 0

Ecuación de la recta %Disuelto = 1,7658x + 22,196

Constante de disolución Kd = 1,7658 (%*min-1)

Vida media (𝒕𝟏 𝟐⁄ )

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 77,04 (2 × 1,7658) ⁄

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 21,82 min

Gráfica 4-2 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – APRONAX® 550 mg Tabletas recubiertas

4.5.2. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por Granulación húmeda

Los cálculos para determinar la cantidad de principio activo disuelto (% disuelto) en cada

tiempo de muestreo para cada lote, se realizó utilizando la misma metodología y ecuación

que para el medicamento de referencia.

y = 1,7658x + 22,196R² = 0,9894

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0 10 20 30 40 50

% D

isu

elto

Tiempo, min

% Disuelto vs Tiempo

% Disuelto APRONAX® Lineal (% Disuelto APRONAX® )

104

Tabla 4-48 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los

comprimidos elaborados por Granulación húmeda

LOTE 1 LOTE 2 LOTE3 Promedio

Tiempo %̅ Disuelto %̅ Disuelto %̅ Disuelto % Disuelto

5 28,03 27,49 27,55 27,69

15 49,10 49,74 49,13 49,32

25 71,09 71,07 71,12 71,09

35 85,11 85,65 85,32 85,36

45 99,77 99,05 98,86 99,23




% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 27,69


Tabla 4-49 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por Granulación

húmeda F2


5 27,69 72,31 4,281

15 49,32 50,68 3,926

25 71,09 28,91 3,364

35 85,36 14,64 2,684

45 99,23 0,77 -0,261



Granulación húmeda F2

Orden de Rx a b R

%D vs. T orden 0 21,758 1,7912 0,9874

ln%ND vs. T orden 1 5,3802 0,1033 0,8101





𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 77,48 (2 × 1,7912) ⁄

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 21,63 min

105

Gráfica 4-3 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – GH

4.5.3. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por MADG.

Los cálculos para determinar la cantidad de principio activo disuelto (% disuelto) en cada

tiempo de muestreo para cada lote, se realizó utilizando la misma metodología y ecuación

que para el medicamento de referencia.

Tabla 4-51 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los

comprimidos elaborados por MADG.

LOTE 1 LOTE 2 LOTE3 Promedio

Tiempo %̅ Disuelto %̅ Disuelto %̅ Disuelto % Disuelto

5 28,52 28,59 28,40 28,50

15 44,71 44,67 43,95 44,44

25 66,87 67,44 66,72 67,01

35 82,50 82,33 82,16 82,33

45 98,94 98,44 98,33 98,57




% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 28,50


y = 1,7912x + 21,758R² = 0,9874

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0 10 20 30 40 50

% D

isu

elto

Tiempo, min


% Disuelto GH Lineal (% Disuelto GH)

106

Tabla 4-52 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por MADG


5 28,50 71,50 4,269

15 44,44 55,56 4,017

25 67,01 32,99 3,496

35 82,33 17,67 2,872

45 98,57 1,43 0,358



Granulación húmeda F2

Orden de Rx A b R

%D vs. T orden 0 19,663 1,7803 0,9958

ln%ND vs. T orden 1 5,245 0,0897 0,8133





𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 78,30 (2 × 1,7803) ⁄

𝐭𝟏 𝟐⁄ = 22,12 min

Gráfica 4-4 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – MADG

y = 1,7803x + 19,663R² = 0,9958

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0 10 20 30 40 50

% D

isu

elto

Tiempo, min


"% Disuelto MADG - Lote 1 Lineal ("% Disuelto MADG - Lote 1)

107

4.5.4. Comparación de factores de similitud f2 y diferencia f1.

4.5.4.1.Intercambiabilidad entre Granulación húmeda y MADG

Factor de similitud “f2” entre Granulación húmeda y MADG

R = promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos

elaborados por Granulación húmeda en un tiempo t.

T= promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos

elaborados por MADG en un tiempo t.

Tabla 4-54 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – GH/MADG

Tiempo (min) % Disuelto R % Disuelto T R-T (R-T)2

5 27,69 28,50 -0,81 0,6561

15 49,32 44,44 4,88 23,8144

25 71,09 67,01 4,08 16,6464

35 85,36 82,33 3,03 9,1809

45 99,23 98,57 0,66 0,4356

∑ 332,69 11,84 50,73


Cálculos:

𝒇𝟐 = 𝟓𝟎𝒍𝒐𝒈 {𝟏

[𝟏 + (𝟏𝒏) × ∑(𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝟐]

−𝟎.𝟓× 𝟏𝟎𝟎}

𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 {1

[1 + (15

) × 50,73]−0.5 × 100}

𝑓2 = 𝟕𝟑, 𝟖𝟐

Factor de diferencia “f1” entre Granulación húmeda y MADG

Cálculo de Q, la cantidad disuelta de principio activo en mg:

100 % 573 mg

27,69% x = 158,66 mg

108


GH/MADG

Tiempo (min) % Disuelto R Q de R (mg) % Disuelto T Q de T (mg)

5 27,69 158,66 28,50 163,31

15 49,32 282,60 44,44 254,64

25 71,09 407,35 67,01 383,97

35 85,36 489,11 82,33 471,75

45 99,23 568,59 98,57 564,81


R: Comprimidos por GH; T: Comprimidos por MADG

Tabla 4-56 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – GH/MADG

Tiempo (min) R (mg) T (mg) R-T

5 158,66 163,31 -4,64

15 282,60 254,64 27,96

25 407,35 383,97 23,38

35 489,11 471,75 17,36

45 568,59 564,81 3,78

∑ 1906,31 67,84


Cálculos:

𝒇𝟏 = ([∑ (𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝒏

𝒕−𝟏 ]

∑ 𝑹𝒏𝒕−𝟏

) × 𝟏𝟎𝟎

𝑓1 = (67,84

1906,31) × 100

𝑓1 = 𝟑, 𝟓𝟔

Interpretación: Los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables y

bioequivalentes in-vitro con los comprimidos elaborados por Granulación húmeda, ya que

los factores de similitud y diferencia son 73,82 y 3,56 respectivamente, lo que indica que sus

perfiles de disolución son similares

109

Gráfica 4-5 Perfil de disolución GH vs. MADG

4.5.4.2.Intercambiabilidad entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG

Factor de similitud entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG

R = promedio del % disolución del principio activo del medicamento de

referencia Apronax® en un tiempo t.

T= promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos

elaborados por MADG en un tiempo t.

Tabla 4-57 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – Apronax®/MADG

Tiempo (min) % Disuelto R % Disuelto T R-T (R-T)2

5 27,99 28,50 -0,51 0,2601

15 49,99 44,44 5,55 30,8025

25 70,44 67,01 3,43 11,7649

35 84,05 82,33 1,72 2,9584

45 99,24 98,57 0,67 0,4489

∑ 331,71 10,86 46,23


Cálculos:

𝒇𝟐 = 𝟓𝟎𝒍𝒐𝒈 {𝟏

[𝟏 + (𝟏𝒏) × ∑(𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝟐]

−𝟎.𝟓× 𝟏𝟎𝟎}

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0 10 20 30 40 50

% D

isu

elt

o

Tiempo, min

Factores de intercambiabilidad

%Disuelto GH % Disuelto MADG

110

𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 {1

[1 + (15

) × 46,23]−0.5 × 100}

𝑓2 = 𝟕𝟒, 𝟕𝟒

Factor de diferencia “f1” entre Apronax® y MADG

Cálculo de Q, la cantidad disuelta de principio activo en mg:

100 % 573 mg

27,99% x = 160,36 mg


Apronax®/MADG

Tiempo (min) % Disuelto R Q de R (mg) % Disuelto T Q de T (mg)

5 27,99 160,36 28,50 163,31

15 49,99 286,42 44,44 254,64

25 70,44 403,60 67,01 383,97

35 84,05 481,62 82,33 471,75

45 99,24 568,66 98,57 564,81

Elaborado por: L. Calero Almeida - R: Apronax®; T: Comprimidos por MADG

Tabla 4-59 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – Apronax®/MADG

Tiempo (min) R (mg) T (mg) R-T

5 160,36 163,31 -3,05

15 286,42 254,64 30,24

25 403,60 383,97 20,42

35 481,62 471,75 8,91

45 568,66 564,81 1,72

∑ 1900,66 62,18


Cálculos:

𝒇𝟏 = ([∑ (𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝒏

𝒕−𝟏 ]

∑ 𝑹𝒏𝒕−𝟏

) × 𝟏𝟎𝟎

𝑓1 = (62,18

1900,66) × 100

𝑓1 = 𝟑, 𝟐𝟕

111

Interpretación: Los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables y

bioequivalentes in-vitro con los comprimidos del medicamento de referencia Apronax® 550

mg, ya que los factores de similitud y diferencia son 74,74 y 3,27 respectivamente, lo que

indica que sus perfiles de disolución son similares.

Gráfica 4-6 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® vs. MADG

4.6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD

4.6.1. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por MADG

4.6.1.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de estabilidad

Tiempo 0 días

Los resultados de valoración para el tiempo 0, se hace referencia al promedio de los

resultados de valoración para cada lote del control de calidad en producto terminado.

Tabla 4-60 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de

MADG a tiempo 0.

Tipo de

granulación Tratamientos

Resultado, %

p.a. Promedio

MADG (F1)

F1L1 99,61

99,65 % F1L2 99,64

F1L3 99,69


0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

0 10 20 30 40 50

% D

isu

elt

o

Tiempo, min

Factores de bioequivalencia

% Disuelto APRONAX % Disuelto MADG

112

Los resultados de la valoración para cada lote y condición de temperatura y humedad,

están detallados en las fichas de estabilidad fijadas como anexo. Referencia ANEXO D.

Tiempo 30, 60 y 90 días

Todas las muestras se sometieron a 70 % HR y a las temperaturas detalladas en las tablas a

continuación.

4.6.1.2.Determinación del orden de reacción para la degradación del Naproxeno sódico

en los comprimidos elaborados por MADG para cada condición del estudio de

estabilidad

Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico

en los comprimidos elaborados por MADG a 20 °C y 70 % HR

Tabla 4-61 Determinación del orden de reacción para MADG a 20°C y 70 % HR

TEMPERATURA 20 °C

TIEMPO, días

(Días

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,65 4,6017 0,010035

30 99,54 4,6005 0,010046

60 99,33 4,5984 0,010067

90 99,05 4,5956 0,010095

Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden

A 99,694 4,6021 0,01

B -0,0067 -0,00007 0,0000007

R 0,9653 0,9650 0,9647


MADG a 20 °C

y = -0,0067x + 99,694R² = 0,9653

99

99,1

99,2

99,3

99,4

99,5

99,6

99,7

99,8

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo, días

C(%) vs. Tiempo

Orden Rx 0 - 20°C Lineal (Orden Rx 0 - 20°C)

113




TEMPERATURA 30 °C

TIEMPO, días

(Días

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,65 4,6017 0,010035

30 99,36 4,5987 0,010064

60 99,05 4,5956 0,010095

90 98,43 4,5893 0,01015


a 99,718 4,6024 0,01

b -0,0132 -0,0001 0,000001

r 0,9616 0,9610 0,9603


MADG a 30 °C

y = -0,0132x + 99,718R² = 0,9616

98,2

98,4

98,6

98,8

99

99,2

99,4

99,6

99,8

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo, días

C(%) vs. Tiempo


114




TEMPERATURA 40 °C

TIEMPO, días

S

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,65 4,6017 0,010035

30 99,28 4,5979 0,010072

60 99,02 4,5953 0,010099

90 98,4 4,5890 0,01016


A 99,689 4,6021 0,01

B -0,0134 -0,0001 0,000001

R 0,9679 0,9673 0,9667


MADG a 40 °C

4.6.1.3.Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por

MADG

Para determinar la vida útil del medicamento aplicamos la ecuación de Arrhenius para

obtener el valor de K25°C, para después reemplazar este valor en la ecuación de orden cero,

la cual corresponde a la cinética de degradación del principio activo en comprimidos

elaborados por MADG.

𝐥𝐧 𝒌 = 𝒍𝒏 𝑨 −𝑬𝒂

𝑹𝑻

y = -0,0134x + 99,689R² = 0,9679

98,2

98,4

98,6

98,8

99

99,2

99,4

99,6

99,8

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo. días

C(%) vs. Tiempo


115

Tabla 4-64 Datos para calcular el período de vida útil para MADG

Temperatura

(°C)

Temperatura

(°K)

1/T

(°K)

1000/T

(°K)

K,

(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1) ln K

20 293,15 0,0034 3,4112 0,0067 -5,0056

30 303,15 0,0033 3,2987 0,0132 -4,3275

40 313,15 0,00319 3,1934 0,0134 -4,3125

Gráfica 4-10 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para MADG

Para la regresión lineal de la ecuación de Arrhenius tenemos que:

a ln A 6,0606

b − 𝐸𝑎 𝑅⁄ -3,2138

Cálculos:

Para obtener el valor de K25°C:

T, °C T, °K 1/T 1000/t

25 298,15 0,00335 3,3540


𝑹𝑻

𝑦 = 𝑎 + 𝑏𝑥

ln 𝑘25 = 6,0606 + [(−3,2138) ∗ 3,3540]

ln 𝑘25 = −4,7185

𝒌𝟐𝟓 = 𝟎, 𝟎𝟎𝟖𝟗𝟑 (% ∗ 𝒅í𝒂𝒔−𝟏)

y = -3,2138x + 6,0606R² = 0,7822

-5,1

-5

-4,9

-4,8

-4,7

-4,6

-4,5

-4,4

-4,3

-4,2

-4,1

3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45

lnK

1000/T(°K)

ln K vs. 1000/T(°K)

Ecuación de Arrhenius Lineal (Ecuación de Arrhenius)

116

Período de vida útil t90:

𝑪 = 𝑪𝒐 − 𝒌𝒕 → 𝑐𝑖𝑛é𝑡𝑖𝑐𝑎 𝑑𝑒 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑛 0

𝒕𝟗𝟎 =𝟎, 𝟏 𝑪𝒐

𝒌𝟐𝟓

𝑡90 =0,1 (99,65 %)

0,00893(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)

𝒕𝟗𝟎 = 𝟏𝟏𝟏𝟔, 𝟏𝟐 𝒅í𝒂𝒔 ≈ 𝟑, 𝟏 𝒂ñ𝒐𝒔

4.6.2. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH

4.6.2.1.Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de

estabilidad

Tiempo 0 días

Los resultados de valoración para el tiempo 0, se hace referencia al promedio de los

resultados de valoración para cada lote del control de calidad en producto terminado.

Tabla 4-65 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de

GH a tiempo 0.

Tipo de

granulación Tratamientos

Resultado, %

p.a. Promedio

GH (F2)

F2L1 99,49

99,49 % F2L2 99,53

F2L3 99,46


Tiempo 30, 60 y 90 días

Todas las muestras se sometieron a 70 % HR y a las temperaturas detalladas en las tablas a

continuación.

Tabla 4-66 Concentración de p.a. de las muestras de GH (F2) para el estudio de estabilidad

a 30, 60 y 90 días

Tiempo 30 días 60 días 90 días

# Lote 20 °C 30 °C 40 °C 20 °C 30 °C 40 °C 20 °C 30 °C 40 °C

1 99,37 99,12 99,13 99,23 99,29 98,89 98,95 98,34 97,07

2 99,19 99,45 99,23 99,30 98,87 98,43 98,92 98,57 98,18

3 99,49 99,20 98,99 99,17 98,87 99,17 99,21 98,56 98,46

Promedio 99,35 99,26 99,12 99,23 99,01 98,83 99,03 98,49 97,90


117

4.6.2.2.Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno

sódico en los comprimidos elaborados por GH para cada condición del estudio de

estabilidad


en los comprimidos elaborados por GH a 20 °C y 70 % HR

Tabla 4-67 Determinación del orden de reacción para GH a 20°C y 70 % HR

TEMPERATURA 20 °C

TIEMPO

(Días

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,49 4,6001 0,010051

30 99,35 4,5986 0,010065

60 99,23 4,5974 0,01007

90 99,03 4,5954 0,010098


a 99,5 4,6002 0,00101

b -0,005 -0,00005 0,0000005

r 0,9877 0,9876 0,9874

Gráfica 4-11 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo

para GH a 20 °C

y = -0,005x + 99,5R² = 0,9877

99

99,1

99,2

99,3

99,4

99,5

99,6

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo, días

C(%) vs. Tiempo


118




TEMPERATURA 30 °C

TIEMPO

(Días

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,49 4,6001 0,010051

30 99,26 4,5977 0,010074

60 99,01 4,5952 0,010099

90 98,49 4,5899 0,010153


a 99,55 4,6007 0,01

b -0,0108 -0,0001 0,000001

r 0,9563 0,9557 0,9551


para GH a 30 °C

y = -0,0108x + 99,55R² = 0,9563

98,4

98,6

98,8

99

99,2

99,4

99,6

99,8

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo, días

C(%) vs. Tiempo


119




TEMPERATURA 40 °C

TIEMPO

(Días

C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄

0 99,49 4,60005714 0,01005126

30 99,12 4,59633124 0,01008878

60 98,83 4,5934012 0,01011839

90 97,90 4,58394655 0,0102145


a 99,594 4,6011 0,01

b -0,0169 -0,0002 0,000002

r 0,9247 0,9235 0,9223


para GH a 40 °C

y = -0,0169x + 99,594R² = 0,9247

97,8

98

98,2

98,4

98,6

98,8

99

99,2

99,4

99,6

99,8

0 20 40 60 80 100

Co

nce

ntr

ació

n, %

Tiempo. días

C(%) vs. Tiempo


120

4.6.2.3.Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH

Para determinar la vida útil del medicamento aplicamos la ecuación de Arrhenius para

obtener el valor de K25°C, para después reemplazar este valor en la ecuación de orden cero,

a la cual corresponde la cinética de degradación del principio activo en comprimidos

elaborados por GH.


𝑹𝑻

Tabla 4-70 Datos para calcular el período de vida útil para MADG

Temperatura

(°C)

Temperatura

(°K)

1/T

(°K)

1000/T

(°K)

K,

(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1) ln K

20 293,15 0,0034 3,4112 0,005 -5,2983

30 303,15 0,0033 3,2987 0,0108 -4,5282

40 313,15 0,00319 3,1934 0,0169 -4,0804

Gráfica 4-14 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para GH

Para la regresión lineal de la ecuación de Arrhenius tenemos que:

a ln A 13.865

b − 𝐸𝑎 𝑅⁄ -5.6043

Cálculos:

Para obtener el valor de K25°C:

T, °C T, °K 1/T 1000/t

25 298,15 0,00335 3,3540

y = -5,6043x + 13,865R² = 0,9825

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45

lnK

1000/T(°K)

ln K vs. 1000/T(°K)

Ecuación de Arrhenius Lineal (Ecuación de Arrhenius)

121


𝑹𝑻

𝑦 = 𝑎 + 𝑏𝑥

ln 𝑘25 = 13,865 + [(−5,6043) ∗ 3,3540]

ln 𝑘25 = −4,9319

𝒌𝟐𝟓 = 𝟎, 𝟎𝟎𝟕𝟐𝟏 (% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)

Período de vida útil t90:

𝑪 = 𝑪𝒐 − 𝒌𝒕 → 𝑐𝑖𝑛é𝑡𝑖𝑐𝑎 𝑑𝑒 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑛 0

𝒕𝟗𝟎 =𝟎, 𝟏 𝑪𝒐

𝒌𝟐𝟓

𝑡90 =0,1 (99,49 %)

0,00721(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)

𝒕𝟗𝟎 = 𝟏𝟑𝟕𝟗, 𝟑𝟕 𝒅í𝒂𝒔 ≈ 𝟑. 𝟔 𝒂ñ𝒐𝒔

122

4.7. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DEL ENSAYO DE VALORACIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE

EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD

Las hipótesis:

Ho: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) no presentan diferencia significativa.

Ha: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) presentan diferencia significativa.

4.7.1. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 30 días.

Tabla 4-71 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 30 días del estudio de estabilidad para cada lote.


MADG (F1) GH (F2)

Tem

per

atu

ra (

T)

20°C

99,57 99,37

99,44 99,19

99,60 99,49

30°C

99,42 99,12

99,41 99,45

99,24 99,20

40°C

99,34 99,13

99,11 99,23

99,40 98,99

MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)

123


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F


5% 1%

Temperaturas 0,17853333 2 0,08926667 4,96538937 0,0268388 3,88529383 6,92660814


Interacción 0,00617778 2 0,00308889 0,17181706 0,84416868 3,88529383 6,92660814

Dentro del grupo 0,21573333 12 0,01797778

Total

0.5032

17

Interpretación:

Entre temperaturas:

F calculada > F tabulada al 5% y 1%, Se acepta la hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los

resultados de la valoración de principio activo de los comprimidos expuestos a diferentes condiciones de temperatura (20, 30 y 40 °C). Con este

resultado de significancia, concluimos que la temperatura influye directamente en la degradación del principio activo en el estudio de estabilidad

acelerada.

Tipos de granulación.


de la valoración del principio activo para los dos tipos de granulación (GH y MADG). Se concluye que la metodología de granulación tiene la

misma influencia de degradación del principio activo en el estudio de estabilidad acelerado.

Interacción entre temperaturas y tipo de granulación:

F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta Ho. No existe diferencia significativa en la interacción de las temperaturas y el tipo de

granulación, lo que indica que los resultados de valoración del principio activo serán semejantes, ya sea que la muestra para el ensayo provenga

de cualquier tipo de granulación a determinada temperatura.

124

4.7.2. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 60 días

Tabla 4-72 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 60 días del estudio de estabilidad para cada lote


MADG (F1) GH (F2)

Tem

per

atu

ra (

T)

20°C

99,38 99,23

99,54 99,3

99,06 99,17

30°C

98,97 99,29

99,06 98,87

99,13 98,87

40°C

99,06 98,89

98,88 98,43

99,11 99,17

Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F


5% 1%

Temperaturas 0,40123333 2 0,20061667 4,24685405 0,04030549 3,88529383 6,92660814


Interacción 0,01587778 2 0,00793889 0,16805833 0,84725993 3,88529383 6,92660814

Dentro del grupo 0,56686667 12 0,04723889

Total

1.03625

17

125

Interpretación:

Entre temperaturas:




acelerada









126

4.7.3. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 90 días

Tabla 4-73 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 90 días del estudio de estabilidad para cada lote.


MADG (F1) GH (F2)

Tem

per

atu

ra (

T) 20°C

99,19 98,95

99,03 98,92

98,92 99,21

30°C

98,21 98,34

98,6 98,57

98,47 98,56

40°C

98,12 97,07

98,26 98,18

98,40 98,46 Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados

de

libertad

Promedio de

los cuadrados

F


5% 1%

Temperaturas 2,77674444 2 1,38837222 12,6171051 0,00112056 3,88529383 6,92660814


Interacción 0,14834444 2 0,07417222 0,67405463 0,52792103 3,88529383 6,92660814

Dentro del grupo 1,32046667 12 0,11003889

Total

4,29464

17

127

Interpretación:

Entre temperaturas:




acelerada









128

CAPÍTULO V

5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

5.1. CONCLUSIONES

Tras numerosos ensayos de pre-formulación, se obtuvo una formulación robusta, con

la cual se elaboró comprimidos de Naproxeno sódico 550 mg, utilizando la

metodología de la “Granulación en seco activada por humedad” (MADG - Moisture-

Activated Dry Granulation), determinando que es una técnica simple, económica, y

que además de permitir ahorrar tiempo, es un proceso con alta factibilidad de

operación, que puede ser elaborado en los equipos existentes en la planta de

fabricación, previo aprobación de los estudios de estabilidad.

Se realizó los controles organolépticos, físicos, químicos y microbiológicos

señalados en la Farmacopea – USP 37 para los comprimidos de Naproxeno sódico,

los cuales cumplen satisfactoriamente con las especificaciones de calidad

establecidos para el proceso de manufactura y producto terminado.

Se demostró la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados, a través

de los factores de diferencia y similitud f1 y f2 respectivamente, los cuales

determinaron que los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables con

los comprimidos elaborados por GH, y también con el medicamento de referencia

Apronax® 550 mg, ya que sus perfiles de disolución son similares, y por lo tanto

pueden ser equivalentes farmacéuticos.

Se realizó el estudio de estabilidad acelerada de los comprimidos elaborados por

MADG y por GH, y sobre la base de datos de la valoración del principio activo,

obtenidos en la estabilidad por 3 meses, se predice que, por medio del tratamiento

estadístico de los datos, según el método de Arrhenius el período de útil para los

comprimidos elaborados por MADG es de 3,1 años, y para los elaborados por GH es

de 3,6 años, para la zona climática IV; concluyendo que la metodología de

granulación no influye en la estabilidad y calidad del producto.

En el estudio de estabilidad para los comprimidos elaborados por MADG se probó

que son estables a los 3 meses de almacenamiento a condiciones extremas de

temperatura y humedad, los resultados de cada lote, no presentan cambios químicos

y/o físicos significativos.

En términos generales, el énfasis de las industrias farmacéuticas es conseguir

procesos rentables y convenientes; técnicas como MADG que ejercen su efecto de

129

influencia sobre la calidad del granulado, y consecuentemente sobre la calidad de los

comprimidos, por lo tanto, a través de este estudio se demuestra que las metodologías

de granulación evaluadas son totalmente intercambiables entre sí, para elaborar

comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg, y que puede ser escalado a nivel

industrial.

5.2. RECOMENDACIONES

Para la industria farmacéutica sería útil la realización de este tipo de estudios en cuanto

se refiere a la optimización de procesos que sean más rentables, eficientes y amigables

con el ambiente, por lo que se puede realizar estudios similares y verificar sus ventajas

con otros tipos de granulación como la Granulación por fusión (MGT), la Granulación

por adherencia térmica, y tal vez la reciente granulación en auge la Granulación de secado

por pulverización (Spry-drying).

La aplicación de la Granulación en seco activada por humedad, MADG, es una muy

buena alternativa para la elaboración de formas farmacéuticas de dosificación oral que

requieren mejor las propiedades fisicoquímicas a través de la granulación, por lo que

debería ser estudiada con otros principios activos, con otras dosificaciones, y hasta con

otro tipo de excipientes para tener una idea generalizada sobre esta metodología de

granulación, ya que el proceso MADG todavía puede ser mejorado.

Además de los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada para el producto

obtenido por MADG, deben ser complementarios los estudios efectuados en condiciones

de almacenamiento normales, para evaluar su comportamiento a esas condiciones.

130

BIBLIOGRAFIA

Administración Nacional de Medicamentos, A. y. (1 de Septiembre de 2015). (13 de 07 de

2009). Obtenido de Criterios de Bioexeción de Estudios de Bioequivalencia para

medicamentos sólidos orales de liberación inmediata.:

http://www.puntoprofesional.com/P/0480/ANMAT_758-09.HTM

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (28 de Septiembre de 2015).

Ficha técnica. Obtenido de Naproxeno sódico cinfa 550 mg comprimidos

recubiertos con película EFG:

http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/65730/65730_ft.pdf

Aguilar, Á. (8 de Agosto de 2015). Estabilidad de Medicamentos. Obtenido de Tecnología

Farmacéutica: http://personal.us.es/mfarevalo/recursos/tec_far/estabilidad-

medicamentos.pdf

Aiache, J. D. (1983). Biofarmacia. Paris - Francia: El Manual Moderno México.

Alpizar, M. d. (16 de Agosto de 2015). FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS -

GRAGEAS. Obtenido de Facultad de Química, UNAM - Facultad de Farmacia,

UAEM: http://www.uv.mx/personal/izcamacho/files/2012/02/GRAGEAS.pdf

Aniruddha MR, e. a. (2001). Use of a moist granulation technique (MGT) to develop

controlled-release dosage forms of acetaminophen. Drug Dev Ind Pharm 27(4),

337-343.

Aniruddha MR, J. B. (2000). Evaluation and comparison of a moist granulation technique

to conventional methods. . Drug Dev Ind Pharm, 885-89 -

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/DDC-100101313.

Arias, Y. (1999). Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluacion y Uso. Washington.

Avendaño, C. (2001). Introducción a la Química Farmacéutica. Madrid - España: Mc

Graw Hill.

Baños, J. E., & Albaladejo, M. F. (2002). Principios de farmacología clínica. Madrid:

Elsevier.

Biofarmacia, C. (2009). Definiciones Conceptuales. Quito.

CALITAX, F. (Septiembre de 1989). COLECCIÓN A.B.C. - A.B.C de los

MEDICAMENTOS. Madrid: Instituto Nacional del Consumo - Dirección general de

Farmacia. Obtenido de A.B.C. DE LOS MEDICAMENTOS: http://consumo-

inc.gob.es/publicac/63_ABC_MEDICAMENTOS.pdf

131

Carrión, D. (1 de Septiembre de 2015). Bioequivalencia. Obtenido de Introducción a la

correlaci{on in vivo - in vitro.:

http/www.pharmaportal.com.ar/tem_tecnologia_01.htm

Chang, R. (2008). FISICOQUÍMICA para las ciencias químicas y biológicas. México:

McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V.

Chen MC, D. A. (1990). Comparison of moisture-activated dry granulation processes with

conventional granulation methods for sematilide hydrochloride tablets. Drug Dev

Ind Pharm ). 16 versión 3.

Christensen LH, J. H. (2009). Moisture activated dry granulation in a high shear mixer.

Drug Dev Ind Pharm 20 (14), 2195-213 -

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/03639049409050233.

Cid, C. E. (1992). Control de Calidad Biofarmaceutico de Medicamentos. Santiago -

Chile: John Wiley & Sons, Inc .

De la Cadena, M. (2013). Memorias de la Asignatura de Tecnología farmacéutica. Quito -

Ecuador.

DEBRA, S. (2004). Comparison of low shear, high shear, and fluid bed granulation during

low dose tablet process development. Drug Dev Ind Pharm, 259-66 -

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/DDC-120030419.

FDA, F. &. (21 de Agosto de 2015). Guía para la industria: Pruebas de disolución de

formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. Obtenido de

www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm2

00707.h tm

Federación Latinoamericana de la Industria Farmacéutica. (17 de Junio de 2015).

Requerimientos de equivalencia terapéutica para prodcutos farmacéuticos en

Latinoamérica. Obtenido de (19 de Oct de 2000): http://www.fifarma.org/cms/

Ferrandis, V. (2 de Septiembre de 2015). FISIOTERAPEUTAS DE CASTILLA Y LEÓN.

Obtenido de Formas farmacéuticas y Vías de administración :

http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterap%C3%A9utas/

3.-

%20FORMAS%20FARMAC%C3%89UTICAS%20Y%20V%C3%8DAS%20DE

%20ADMINISTRACI%C3%93N.pdf

Fuentes, I. (5 de Septiembre de 2015). Estudio de disolución. Obtenido de Facultad de

Química UNAM:

http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/disolucion_2_4662.pdf

Girard, M. (5 de Septiembre de 2015). DIsolución (12 de Nov de 2009). Obtenido de

Colegio de Químicos Farmacéuticos El Salvador:

132

www.colegiodequimicosyfarmaceuticoselsalvador.com/congreso/SalonA/Prueb-

dedisolucion-Salvador-2.pdf

Goodman y Gilman. (2006). Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA (Undécima

edicón ed.). Mc Graw Hill.

Goodman, G. (1996). Las bases Farmacologicas de la terapeutica. México D.F. : Mc

Graw Hill.

Helman, D. (1982). Farmacotecnia Teórica y Práctica (2da ed., Vol. VI). . DF. México:

Continental.

Helman, J. (1992). Farmacotecnia teoría y práctica. México D.F.: Continental.

Hernández, F., & Navascués, I. (2001). Notas galénicas - COMPRIMIDO. Panace@ -

Bolet{in de Medicina y Traducción , 57-59.

INVIMA, M. d. (1 de Septiembre de 2015). Manual de normas técnicas de calidad.

Obtenido de Guía Técnica de Análisis:

http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18381es/s18381es.pdf

Jiménez-Castellanos, M. R. (1993). Formas farmacéuticas sólidas de administración oral:

comprimidos. Madrid: Faulí C. Tratado de farmacia galénica.

JT., C. (1998). Effect of moisture on the stability of solid dosage forms. . Drug Dev Ind

Pharm 14, 1927-69.

Ley 29/2006, E. (2015). Ley 29/2006 - Garantías y uso racional de los medicamentos y

productos sanitarios. Bolitín oficial del Estado Español 178 (pág. 92). Palma de

Mallorca - España: Editorial Aranzadi S.A.

Manzano, O. A., & Morales, M. J. (24 de Agosto de 2015). INNOVACIÓN - Sitio

gubernamental de El Salvador. Obtenido de FORMAS FAMACÉUTICAS

SÓLIDAS - TABLETAS:

http://www.innovacion.gob.sv/inventa/attachments/article/572/FORMAS%20FAR

MAC%C3%89UTICAS%20S%C3%93LIDAS.pdf

Mohsen AB, S. A.-R. (2001). Excipient- excipient interaction in the design of sustained-

release theophylline tablets: in-vitro and in -vivo evaluation. . Drug Dev Ind Pharm

27(6), 499-506.

Montejo, M. (2008). Biofarmacia y Farmacocinetica. . Barcelona - España: Gea

Consultoria.

NORMAS ICH, I. C. (25 de Septiembre de 2015). Stability Data Package for Registration

in Climatic Zones III and IV. Obtenido de ICH Harmonised Tripartite Guideline:

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-data-

package-for-registration-applications-in-climatic-zones-iii-and-iv.html

133

Parikh, D. M. (2005). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. Florida -

Estados Unidos: Taylor & Francis Group, LLC.

Parker, K. (2006). Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. . México D.F.: McGraw-

Hill Interamericana. .

Peretta, M. D. (2005). Reingeniería farmacéutica: principios y protocolos de la atención al

paciente. Ed. Médica Panamericana.

PubChem. (28 de Septiembre de 2015). Chemistry Database - Compound Summary for

CID 23681059. Obtenido de Naproxen sodium:

http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/23681059#section=Top

Ramírez, M., & Molina, L. (2007). Universida Mayor de San Marcos. Recuperado el 21 de

septiembre de 2012, de

http://www.cybertesis.edu.pe/sisbib/2007/molina_rl/pdf/molina_rl.pdf

Rang, H., & colab., &. (2008). Farmacologia RANG y DAE (6ta ed.). Londres, Reino

Unido: Elsevier Limited.

Reddy, B., & Navaneetha. (2014). PROCESS DEVELOPMENT AND OPTIMIZATION

FOR MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION METHOD FOR

LOSARTAN POTASSIUM TABLETS . International Journal of Pharmacy and

Pharmaceutical Sciences - Volumen 6, Issue 6, 312-317.

Registro oficial Nro. 423. (13 de Agosto de 2015). Ley Orgánica de Salud. Obtenido de

Registro oficial Nro. 423: http://www.bioetica.org.ec/c_ley_salud.pdf

Remington, A. (2003). FARMACIA. Buenos Aires: Médica Panamericana.

RxList. (15 de Agosto de 2015). The internet Drug Index. Obtenido de Drug description:

http://www.rxlist.com/naprelan-drug.htm

Saikh, M. A. (2012). A TECHNICAL NOTE ON GRANULATION TECHNOLOGY: A

WAY TO OPTIMISE GRANULES . International Journal of Pharmaceutical

Sciences and Research, 55-67.

Samaniego, E. (1981). Fundamento de Farmacologia Médica (2da ed.). Quito, Ecuador:

Editorial de la Universidad Central.

Samaniego, E. (1999). Los Medicamentos en el Ecuador. Quito, Ecuador: Editorial

Universitaria. .

Santos, B., & colab, &. (1994). Administración de Medicamentos: Teoría y Práctica.

Madrid: Ediciones Díaz Santos.

TAGLE, A. (2002). "AINES: NECESIDAD O ABUSO, ANALISIS DE UNA

CASUISTICA"". Guayaquil: Universidad de Guayaquil.

134

Thone, G. (18 de Agosto de 2015). FMC BioPolymer -The Science Formulation. Obtenido

de Moisture Activated Dry Granulation - A low cost/high efficiency approach to

wet granulation: http://www.phexcom.cn/uploadfiles/200899112520480.pdf

Trejo, S. (2010). Farmacologia Basica y Clinica. Madrid-España:: Trillas.

U.S. Code. (2012). Tittle 21 "Food and Drugs" & 321. Definition, generally. Washington

D. C.

Ullah, I. (2011). Moisture-Activated Dry Granulation. Pharmaceutical Technology Europe

- Volumen 23, Issue 3, 53-55.

Ullah, I., Wang, S.-Y., Chang, G., Wiley, N., & San, K. (2009). Moisture-Activated Dry

Granulation - Part I: A Guide to Excipient and Equipment Selection and

Formulation Development . PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Volume 33,

Issue 11, 62-70.

USP-37. (2014). United States Pharmacopea - Vol 37. Estados Unidos de América: United

Book Press.

Vila, J. L. (1999). Tecnología Farmaceútica - Volumen I. Madrid - España: Síntesis.

Vila, J. L. (2001). Tecnología Farmacéutica - Volumen II. Madrid - España: Síntesis S.A.

Vinod, S., & colab, &. (1993). Tropical Drug, Bioavailability, Bioequivalence and

Penetration. New York: A Division of Plenum Publishing Corporation. .

135

ANEXOS

Anexo A Fórmula maestra Granulación en seco activada por húmeda (MADG) – F1

Producto: NAPROXENO 550 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Tamaño del lote: 1.0 Kg

0,556285714

Código Ingredientes mg/Tab. % F. Industrial Teórica # de Porciones (g) por Porción(g) por porción

ajustados

Fórmula industrial

(g)

Fórmula unitaria

(mg)

( g )

API Naproxeno Sódico 573,00 77,43 774,32 1 774,32 774,32 774,32 572,99

EXC 1 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) 87,00 11,76 117,57 1 117,57 117,60 117,60 87,02

EXC 2 Povidona K30 (Kollidon K30) 52,00 7,03 70,27 1 70,27 70,30 70,30 52,02

EXC 3 Croscarmelosa sódica 20,00 2,70 27,03 1 27,03 27,00 27,00 19,98

EXC 4 Estearato de mg 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00

EXC 5 Dióxido de silicio coloidal 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00

EXC 6 Agua Purificada 30,00 4,05 40,54 1 40,54 40,50 40,50 29,97

Total 740,00 100,00 1000,00 6,00 1000,00 1000,02 1000,02 740,00

Peso total por tableta (mg) 740,00 Número de tabletas 1351

0,7400

Tamaño de lote ( g ) 1000,0

Número de Tabletas Teórico 1351

FÓRMULA MAESTRA

Peso total por tableta (g)

136

Anexo B Fórmula maestra Granulación Húmeda (GH) – F2

Producto : NAPROXENO 550 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Tamaño de lote: 1.0 Kg

Código Ingredientes mg/Tab. % F. Industrial Teórica # de Porciones (g) por Porción(g) por porción

ajustados

Fórmula industrial

(g)

Fórmula unitaria

(mg)

( g )

API Naproxeno Sódico 573,00 77,43 774,32 1 774,32 774,32 774,32 572,99

EXC 1 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) 92,00 12,43 124,32 1 124,32 124,30 124,30 91,98

EXC 2 Povidona K30 (Kollidon K30) 37,00 5,00 50,00 1 50,00 50,00 50,00 37,00

EXC 3 Croscarmelosa sódica 30,00 4,05 40,54 1 40,54 40,60 40,60 30,04

EXC 3 estearato de mg 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00

EXC 4 Dióxido de silicio coloidal 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00

EXC 5 Agua Purificada 222,00 30,00 300,00 1 300,00 300,00 300,00 222,00

Total 740,00 100,00 1000,00 6,00 1000,00 1000,02 1000,02 740,00

Peso total por tableta (mg) 740,00 Número de tabletas 1351

0,7400

Tamaño de lote ( g ) 1000,0

Número de Tabletas Teórico 1351

Peso total por tableta (g)

FÓRMULA MAESTRA - GH

137

Anexo C Respaldo fotográfico

Comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por MADG y por GH

a) MADG

b) Granulación húmeda

Equipo utilizado para la Granulación seca activada por humedad – MADG a nivel

piloto

a) Mezclador de alta cizalla

b) Rociador de agua

138

Equipo utilizado para la Granulación seca activada por humedad – MADG a nivel

industrial

a) Mezclador de alta cizalla – Amasador planetario

b) Rociador de agua

139

Anexo D Boletín de resultados del estudio de estabilidad a 20, 30 y 40 °C y 70%HR

Tabla 5-1 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 1

FICHA DE ESTABILIDAD

Condiciones: 20 °C y 70%HR N° de Lote: 1 Cantidad por mes: 50 unidades

Producto: Comprimidos MADG Comprimidos GH

Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días

ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO

Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul

Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico

Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico



caras llanas

Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 775,8 mg 779,1 mg 775,2 mg 774,8 mg 777,8 mg 772,5 mg

Dureza 16 – 18 kgf 17,24 kgf 17,25 kgf 17,24 kgf 17,22 kgf 17,24 kgf 17,22 kgf

Desintegración Máximo 15 min 8,32 min 8,32 min 8,33 min 8,34 min 8,36 min 8,30 min

Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,57 % 99,38 % 99,19 % 99,37 % 99,23 % 98,95 %


disuelto en 45 minutos 99,72 % 99,39 % 99,53 % 99,15% 99,02 % 99,98 %


Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g

Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g


DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


140




LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH








caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,42 % 98,97 % 98,21 % 99,12 % 99,29 % 98,34 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


141












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg

(800,3 mg – 753,7 mg) 774,1mg 777,4 mg 772,8 mg 777,4 mg 772,3 mg 773,9 mg



Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,34 % 99,06 % 98,12 % 99,13% 98,89 % 97,07 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


142












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,44 % 99,54 % 99,03 % 99,19 % 99,30 % 98,92 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


143












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,41 % 99,06 % 98,60 % 99,45 % 98,87 % 98,57 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


144












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,11 % 98,88 % 98,26 % 99,23% 98,43 % 98,18 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


145












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,60 % 99,06 % 98,92 % 99,49 % 99,17 % 99,21 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


146












caras llanas


Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,24 % 99,13 % 98,47 % 99,20 % 98,87 % 98,56 %


disuelto en 45 minutos 99,59% 99,68% 99,66% 99,68% 98,68% 99,71%





DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


147












caras llanas Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple

Ensayos físicos

Peso medio 777,0 mg




Ensayos químicos

Valoración 90% - 110% 99,40 % 99,11 % 98,81 % 98,99% 99,17 % 98,46 %







DISPOSICIÓN:

APROBADO:

RECHAZADO:

APROBADO:

RECHAZADO:


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