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Provided by Tumores Neuroblásticos Lead contributors: Jaume Mora, MD Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, España A. Introducción y Epidemiología Los tumores neuroblásticos son los tumores más frecuentes en los 2 primeros años de la vida y, después de los tumores del sistema nervioso central, los tumores sólidos más frecuentes del niño. En conjunto, representan el 8-10% de los tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7000 recién nacidos vivos lo que supone que en Estados Unidos se diagnostican alrededor de 700 nuevos casos al año y en España unos 50. Esta incidencia se ha demostrado inexacta en los últimos años debido al mayor número de casos diagnosticados bien por los screenings neonatales o bien por la mayor capacidad de detección de los sistemas de ultrasonido prenatal. 1 Los tumores neuroblásticos son tumores embrionarios y la edad media al diagnóstico es de 2 años si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 años. La búsqueda sistemática de tumores neuroblásticos (programas de screening) en lactantes a los 3, 6 y 12 meses de vida a través de la detección de niveles de catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicialmente en Japón, y posteriormente en Francia, Alemania, Quebec y Norteamérica en los años 1980 y 90. 2-4 La teoría detrás de la cual se sustentaron tales programas suponía que los tumores más agresivos, biológicamente desfavorables, evolucionaban a partir de las formas localizadas, más benignas, que habitualmente aparecen en
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Tumores Neuroblásticos
Lead contributors:Jaume Mora, MD
Hospital Sant Joan de DéuBarcelona, España
A. Introducción y Epidemiología
Los tumores neuroblásticos son los tumores más frecuentes en los 2
primeros años de la vida y, después de los tumores del sistema nervioso
central, los tumores sólidos más frecuentes del niño. En conjunto, representan
el 8-10% de los tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada
7000 recién nacidos vivos lo que supone que en Estados Unidos se
diagnostican alrededor de 700 nuevos casos al año y en España unos 50. Esta
incidencia se ha demostrado inexacta en los últimos años debido al mayor
número de casos diagnosticados bien por los screenings neonatales o bien por
la mayor capacidad de detección de los sistemas de ultrasonido prenatal.1 Los
tumores neuroblásticos son tumores embrionarios y la edad media al
diagnóstico es de 2 años si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 años.
La búsqueda sistemática de tumores neuroblásticos (programas de screening)
en lactantes a los 3, 6 y 12 meses de vida a través de la detección de niveles de
catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicialmente en Japón, y
posteriormente en Francia, Alemania, Quebec y Norteamérica en los años 1980
y 90.2-4 La teoría detrás de la cual se sustentaron tales programas suponía que
los tumores más agresivos, biológicamente desfavorables, evolucionaban a
partir de las formas localizadas, más benignas, que habitualmente aparecen en
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los lactantes más pequeños. Si así fuera, la detección precoz de los tumores en
estadios precoces supondría una mejora en la supervivencia de los pacientes.
Estos programas de criba dieron como resultado un aumento notable en la
incidencia de tumores neuroblásticos de biología favorable y bajo riesgo (no
metastásicos, formas de regresión espontánea, etc.) y de la morbimortalidad
asociada a la intervención terapéutica de estos casos, en muchos casos
innecesaria. El aumento en la detección de nuevos casos, sin embargo, no se
acompañó de una disminución del número de tumores en niños por encima del
año de edad, ni de tumores de alto riesgo o metastásicos, que era el objetivo
principal del programa. Estos estudios demostraron la alta frecuencia de
involución espontánea de estos tumores así como la existencia de 2 grupos
claramente diferenciados: un grupo biológicamente favorable que se desarrolla
en los lactantes pequeños y un grupo biológicamente desfavorable que ocurre
en niños mayores. El primer grupo raramente evoluciona al segundo y por lo
tanto, el origen de ambos tipos es biológicamente distinto. Por todo ello, el
screening sistemático de tumores neuroblásticos en la población infantil ha
sido abandonado.
La influencia de los agentes ambientales conocidos en la etiología de los
tumores neuroblásticos, y en general de los tumores embrionarios, es muy
baja, si alguna. Se han descrito casos de tumores neuroblásticos asociados a
otros trastornos del desarrollo de la cresta neural como neurofibromatosis o
enfermedad de Hirschprung, lo que sugiere un defecto genético común. En
efecto, muy recientemente se han descrito mutaciones en el gen Phox2b en
casos de tumores neuroblásticos con agregación familiar. Las mutaciones del
gen Phox2b son la causa del síndrome de hipoventilación central congénita o
síndrome de Ondina, un trastorno relacionado con la agenesia/malformación
del sistema reticular ascendente en el tronco cerebral. En un pequeño
porcentaje de tumores neuroblásticos esporádicos se han demostrado
mutaciones del gen Phox2b.5
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En un 2-5% de pacientes se demuestra una predisposición familiar para el
desarrollo de tumores neuroblásticos con un patrón de transmisión autosómico
dominante. La agregación familiar de casos de tumores neuroblásticos y la
presentación multifocal de tumores en un mismo paciente fueron las bases
para que Alfred Knudson en 1972 postulara la teoría de la doble lesión genética
en una misma célula para su transformación maligna. Según esta teoría, la
deleción o mutación de los dos alelos de un gen supresor del proceso de
transformación tumoral permitiría la malignización celular. En los casos
esporádicos ambas mutaciones son eventos postzigóticos mientras que en los
casos familiares el primer alelo mutado se hereda en la línea germinal. Por este
motivo los casos de presentación familiar tienen un desarrollo más precoz
(edad media de presentación a los 9 meses) y con mayor probabilidad
desarrollan un mayor número de tumores, son multifocales.
La hipótesis del doble ‘hit” ha sido corroborada a nivel molecular con la
demostración de la existencia de genes supresores de tumores. En los tumores
neuroblásticos se han encontrado muy pocos genes con demostrada acción
supresora del proceso tumoral como EMP3 en la región cromosómica 19q13
(ver más adelante). Los estudios de genética molecular realizados en casos de
agregación familiar han demostrado una región en el brazo corto del
cromosoma 16 (16p12-13) como responsable de la predisposición genética en
estas familias. Hasta el momento, sin embargo, no se ha identificado el gen/es
implicados en esta región.6 Un estudio muy reciente en el que se comparó el
genotipo y sus variaciones alélicas en muestras de sangre (constitucional) de
pacientes con neuroblastoma y controles normales sanos, ha demostrado que
la homozigosidad de un determinado genotipo alélico en la región del
cromosoma 6p22 se asocia con los pacientes afectos de neuroblastoma de
manera significativa comparado con la población normal.7 Estas variaciones
genéticas, por otra parte comunes en la población, y su asociación con la
predisposición a padecer enfermedades por otra parte raras, requiere de
estudios con enorme capacidad estadística. Por ejemplo, en este estudio la
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homozigosidad en los alelos de 6p22 se encuentra en un 18% de la población
normal y en un 21-41% de los pacientes.
Teniendo en cuenta que el neuroblastoma se desarrolla en sólo 1 de cada
100.000 niños por debajo de los 15 años, el riesgo que pudiera comportar la
presencia de los alelos en 6p22 es claramente muy pequeño. No obstante, estas
regiones y los genes que albergan pueden aportar enorme información sobre la
biología iniciadora de este tumor.
A. Bibliografía1 Olshan AF, Bunin GR. Epidemiology of Neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y,and Vourte PA. eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000:33-37.2Sawada T, Takeda T. Screening for Neuroblastoma in Infancy in Japan. In: Brodeur GM, SawadaT, Tsuchida Y, and Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science;2000:245-2623 Lemieux B, Woods WG. The North American Experience. In: Brodeur GM, Sawada T, TsuchidaY, and Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000: 265-278.4Schilling FH, Parker L. The European Experience In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y, andVoute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000:281-290.5Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I, et al. Germline mutations of the paired-likehomeobox 2B (Phox2B) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet. 2004 Apr;74(4):761-4.6Maris JM, Tonini GP. Genetics of Familial Neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, TsuchidaY, and Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000:125-132.7Maris JM, Mosse YP, Bradfield JP, et al. Chromosome 6p22 locus associated with clinicallyaggressive neuroblastoma. N Engl J Med. 2008 Jun 12:358 (24):2585-93.
B. Origen y Embriología
Los tumores neuroblásticos reproducen el desarrollo de las células del
sistema nervioso simpático durante su formación y estudios in vitro e in vivo
han demostrado que su origen está relacionado con un bloqueo en el proceso
de diferenciación. El sistema nervioso simpático se origina a partir de células
multipotenciales (stem cells) procedentes de la cresta neural capaces de
diferenciarse y dar lugar a múltiples líneas celulares.
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Las stem cells de la cresta neural migran ventralmente para formar una columna
longitudinal paralela a la aorta dorsal fetal y dar lugar a la cadena simpática
paravertebral, así como la médula de la glándula suprarenal y el conjunto del
tejido paraganglionar, órganos simpáticos abundantes durante el período
embrionario. El paraganglio más grande se encuentra en la región preaórtica a
nivel renal y es conocido como el órgano de Zuckerkandl.1
La médula suprarenal y los paraganglios son ganglios simpáticos
especializados en la síntesis y liberación de catecolaminas. En la médula
adrenal fetal las células neuroblásticas simpáticas inmaduras forman nidos que
son abundantes y fisiológicos hasta la semana 24 de gestación. La
diferenciación de los neuroblastos en células neuroendocrinas ocurre en los
nódulos por la acción paracrina de los glucocorticoides y a estas células, que se
tiñen con sales de cromo, se las denomina células cromafines. Después del
proceso de diferenciación y maduración los nódulos neuroblásticos
desaparecen progresivamente. Ocasionalmente, sin embargo, algunos nódulos
permanecen hasta el nacimiento y algunos autores los han considerado como
neuroblastomas in situ o neuroblastomas microscópicos.2 La incidencia de este
fenómeno en autopsias de lactantes se ha fijado en 1 de cada 200 recién
nacidos, una incidencia 50 veces superior a la de los tumores neuroblásticos
clínicamente aparentes. La posibilidad de que algunas de estas lesiones puedan
desaparecer o madurar espontáneamente y ser clínicamente asintomáticas ha
sido confirmada por los programas de screening neonatal.
El origen de estos tumores explica algunas de las características clínicas
de la presentación de estos tumores, como los lugares de presentación del
tumor primario (médula suprarrenal, cadenas paravertebrales abdominal y
mediastínica, cadena prevertebral pélvica); la captación de Meta Iodo Bencil
Guanidina (MIBG), un radiofármaco análogo a los precursores
catecolaminérgicos; y la secreción de catecolaminas o precursores adrenérgicos
inmaduros. Asimismo explica el patrón inmunohistoquímico característico de
estos tumores (ver más adelante).
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B. Figura 1
Visión posterior de una gammagrafía con I-MIBG en la que se muestra áreas dehipercaptación del trazador en región supraclavicular izquierda, múltiplesvértebras lumbares y huesos pélvicos, característica de la presentaciónmetastásica de neuroblastoma.
B. Bibliografía1Mora J, Gerald WL. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics. Expert Rev.Mol. Diagn 2004; 4(3):293-302.2Beckwith JB, Perrin EV. In situ neuroblastomas: a contribution to the natural history of neuralcrest tumors. AM. J. Pathol. 1963;43, 1089-1104 .
C. Biología y Genética Molecular
Los tumores neuroblásticos presentan numerosas alteraciones genéticas,
algunas capaces de definir subgrupos biológicamente relevantes. Algunas de
estas alteraciones, además, correlacionan con el pronóstico (ver más adelante).
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C.1 Contenido de DNA
La mayoría de los tumores neuroblásticos de pronóstico favorable y no
metastásico tienen un cariotipo hiperploide, cuasi-triploide, a diferencia de los
tumores de mal pronóstico que tienen un cariotipo cuasi-diploide.1 Puesto que
la obtención del cariotipo es una técnica laboriosa y con poco rendimiento en
los tumores sólidos, la medida del contenido global de ADN por citometría de
flujo porque correlaciona bien con el cariotipo, se ha establecido como la
técnica estándar para la cuantificación de la ploidía. La ploidía se ha establecido
como un criterio pronóstico en los pacientes menores de 2 años de edad2 y en
general en los pacientes con tumores no metastásicos.3 Nuestro grupo ha
reportado recientemente la variabilidad clonal de la ploidía y su evolución4 y
patrones de expresión génica específicos para los tumores diploides y
triploides, los cuales se hallan íntimamente ligados con cambios en la
expresión de genes agrupados en regiones cromosómicas recurrentemente
alteradas en tumores neuroblásticos. 5
C.2 Amplificación del gen MycN y del locus 2p24
Alrededor de un 22% de los tumores neuroblásticos tienen unas
anomalías citogenéticas relacionadas con la amplificación génica: los cuerpos
cromatínicos citoplasmáticos en forma de “donut” (double-minute o DMs) y las
regiones cromosómicas de tinción homogénea (HSR). La región génica
amplificada en el brazo corto del cromosoma 2 incluye varios genes pero en
todos los casos el oncogen N-myc. La proteína codificada por el gen N-myc es
un factor de transcripción, que cuando se sobreexpresa, determina un aumento
en la capacidad de proliferación y mantiene a la célula en un estado de
indiferenciación propio del período fetal. La amplificación de N-myc es una
característica estable de los tumores y no evoluciona con la progresión de la
enfermedad. Es decir, si un tumor al diagnóstico no tiene amplificación de N-
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myc, tampoco la desarrollará durante su evolución aunque la enfermedad sea
progresivamente letal.6 Todos los tumores con amplificación del oncogen N-myc
tienen pérdida alélica en la región cromosómica 1p (ver siguiente). La
amplificación del oncogen N-myc es más frecuente en los tumores metastásicos
pero se asocia con mal pronóstico en todos los subgrupos de tumores
neuroblásticos.7
C.3 Pérdida alélica en 1p
La deleción de parte del brazo corto del cromosoma 1 es una anomalía
frecuente en los estudios citogenéticos de neuroblastoma, pero también de
otros muchos tipos de cáncer. La deleción de la región 1p36 es más común en
los tumores metastásicos pero se ha demostrado en todos los subgrupos
biológicos. No hay aún acuerdo sobre el número de genes involucrados ni
siquiera si son varias las regiones implicadas en la pérdida de 1p36. Estudios
exhaustivos de la región no han podido aún delimitar la zona a un solo gen, a
pesar del conocimiento cada día más preciso de la secuencia del genoma.8 La
búsqueda de mutaciones en el alelo restante en los tumores con deleción de
1p36 es la técnica clásica para la demostración de que un gen posee las
características de gen supresor de tumores. Esta búsqueda en 1p36 en
neuroblastoma ha sido infructuosa. Recientemente, sin embargo, se ha
demostrado como la mera haploinsuficiencia de un gen de la región, el gen
cdc42, en los tumores N-myc amplificados, contribuye al proceso de
tumorigénesis sin mutaciones o alteraciones en el alelo restante.9 La deleción
de 1p36 se correlaciona con la amplificación de N-myc y por tanto su valor
pronóstico independiente es muy dudoso. En los tumores N-myc no
amplificados la deleción de 1p36 no aporta información pronóstica en cuanto a
la supervivencia.
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C. 4 Trisomía para 17q
La trisomía del brazo largo del cromosoma 17 quizás es la anomalía
citogenética más frecuente en los tumores neuroblásticos, afectando a más de
la mitad de todos los tumores. Además de la ganancia de todo el cromosoma
17 propio de los tumores triploides de bajo riesgo, existen ganancias aisladas
de 17q y ganancias de esta región secundaria a translocaciones desiguales
entre 17q y otros cromosomas, más frecuentemente el cromosoma 1. La región
amplificada abarca desde 17q22 hasta el telómero (17q22-qter). La
amplificación cromosómica de esta región sugiere la existencia de ventajas en
la supervivencia de la célula tumoral por el incremento de la cantidad de uno o
más genes (gene dosage effect) presentes en esa región. En esta región
cromosómica se encuentran numerosos genes importantes en cáncer, no en
vano esta región también se halla amplificada en muchos tipos de tumores,
incluyendo el gen survivina, un inhibidor del proceso de apoptosis que se
encuentra sobreexpresado en la mayoría de las células neoplásicas.10
C.5 Pérdida Alélica en Otras Regiones
La deleción de la región 11q23 se ha encontrado en un porcentaje
significativo de tumores neuroblásticos. La pérdida de 11q23 se correlaciona
con pérdidas en 14q23-32 e inversamente con la pérdida en 1p36 y por lo tanto
con la amplificación de N-myc.11
La deleción de la región 19q23 se ha correlacionado con la supervivencia
de los pacientes con tumores no metastásicos (locoregionales) confiriéndoles
un mal pronóstico.12 En esta región recientemente se ha demostrado la
presencia del gen EMP3 el cual se encuentra delecionado e hipermetilado
(silenciado) en los tumores neuroblásticos. La doble pérdida de EMP3 potencia
el crecimiento de los tumores neuroblásticos en modelos animales. Estos
estudios sugieren que EMP3 se comporta como un gen supresor de tumores.13
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C.6 Expresión de Receptores Para Neurotrofinas
Las vías metabólicas dependientes de los receptores neurotróficos son
importantes para el desarrollo y maduración normales de las células del
sistema nervioso periférico en formación. Los factores neurotróficos incluyen el
factor de crecimiento neural (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), y las neurotrofinas 3 (NT3) y 4 (NT4). Estos factores ejercen su acción a
través de su unión con los receptores tipo tirosin quinasa TrkA, B y C. La
elevada expresión de TrkA en los tumores neuroblásticos se encuentra más
frecuentemente en los casos de presentación más precoz, locoregional y sin
amplificación de Myc-N por lo que conlleva un pronóstico favorable.
Contrariamente, la sobreexpresión de TrkB en los tumores neuroblásticos se
correlaciona con la amplificación de Myc-N y globalmente con un pronóstico
adverso. 11
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C. Figura 1Cariotipo de un neuroblastoma diploide y N-myc amplificado en elque se demuestra la pérdida en las regiones cromosómicas de 1p36y 16p.
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C. Figura 2Perfil de citometría de flujo mostrando un ejemplo de tumor con picos diploidey aneuploide.
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C. Figura 3Imagen de un tumor neuroblástico en la que se muestra: en azul la tinciónnuclear (DAPI) y en rojo la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) con lasonda para 1p36 y en verde para 17q. Se demuestra la trisomía tanto para lasonda verde como roja.
C. Bibliografía1Kaneko Y, Cohn SL. Ploidy and Cytogenetics of Neuroblastoma In: Brodeur GM, Sawada T,Tsuchida Y, and Vourte PA. eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science;2000:41-56.2 Look AT, Hayes FA, Nitschke R, et al. Cellular dna content as a predictor of response tochemotherapy in infants with unresectable neuroblastoma. N Engl J Med 1984; 311: 231-235.3Mora J, Gerald W, Chen L, et al. Survival analysis of clinical, pathologic and genetic features inneuroblastoma presenting as local-regional disease. Cancer 2001; 91: 435-442.4 Mora J, Lavarino C, Alaminos M, et al. Comprehensive analysis of tumoral dna content revealsclonal ploidy heterogeneity as a marker with clinical and prognostic significance inneuroblastoma. Genes Chromosomes and Cancer 46: 385-396, 2007.5Lavarino C, Garcia I, Mackintosh C, et al. Differential expression of genes mapping torecurrently abnormal chromosomal regions provide the biological basis of ploidy inneuroblastic tumors. BMC Medical Genomics 2008; 1: 36.6Schwab M. Mycn amplification in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y, andVoute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000:75-81.7Mora J, Cheung NK, Gerald WL. Evolving significance of prognostic markers associated withnew treatment strategies in neuroblastoma. Cancer Letters 197 (2003); 119-124 .8White PS, Thompson PM, Gotoh T, et al. Definition and characterization of a region of 1p36.3
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consistently deleted in neuroblastoma. Oncogene. 2005 apr 14;24(16):2684-94.9Valentijn LJ, Koppen A, Van Asperen R, et al. Inhibition of a new differentiation pathway inneuroblastoma by copy number defects of mycn, cdc42, and nm23 genes. Cancer Res. 2005apr 15;65(8):3136-45.10Speleman F, Bown N. 17q gain in neuroblastoma. In: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida Y, andVoute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science; 2000:113-121.11 Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer. 2003Mar;3 (3):203-16.12Mora J, Cheung NKV, Chen L, et al. Loss of heterozygosity at 19q13.3 is associated withlocally aggressive neuroblastoma. Clinical Cancer Research. May 2001; 7, 1358-1361, may2001.13 Alaminos M, Dávalos V, Ropero S, et al. Emp3, a myelin-related gene located in the critical19q13.3 region, is epigenetically silenced and exhibits features of a candidate tumorsuppressor in glioma and neuroblastoma. Cancer Res 2005;65 (7): 2565-2571.
D. Histopatología
Morfológicamente los tumores neuroblásticos se clasifican en 4 grupos:A. Neuroblastoma (Figura 1)B. Ganglioneuroblastoma (Figura 2)C. Ganglioneuroma (Figura 3)D. Ganglioneuroblastoma nodular o compuesto
El Neuroblastoma (NB) está compuesto por células neuroblásticas
formando nidos, grupos o lóbulos separados por septos fibrovasculares en los
que pueden detectarse algunas células estromales de soporte tipo Schwann. El
NB se subdivide en indiferenciado, pobremente diferenciado o en diferenciación
en función del grado de diferenciación neuronal de las células neuroblásticas.
Por definición el componente estromal tipo Schwann en el NB comprende
menos del 50% del tejido tumoral. El NB indiferenciado está compuesto por
células neuroblásticas sin neuropilo identificable ni formación de rosetas. Las
células tumorales son pequeñas, inmaduras, y no tienen un citoplasma
apreciable. Los núcleos son redondos, de una apariencia descrita como en “sal y
pimienta”, y pueden contener varios nucleolos. El patrón inmunohistoquímico
de estos tumores indiferenciados es compatible con un origen en el sistema
nervioso simpático ganglionar inmaduro (neuronal) con positividad para HASH-
1, dHAND, Bcl-2, HNK-1 y NSE.1
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D. Figura 1Neuroblastoma pobremente diferenciado compuesto por células neuroblásticassin neuropilo identificable o formación de estructuras tipo roseta. Las célulastumorales son pequeñas en tamaño y no presentan un citoplasma evidente.
La presencia de neuropilo o de rosetas en menos del 5% de las células
neuroblásticas clasifica el tumor como pobremente diferenciado. Abundante
neuropilo en más del 5% de las células con diferenciación neuronal, cualifica el
tumor como NB en diferenciación. Los tumores que presentan diferenciación
habitualmente aparecen en lactantes pequeños, son de origen extra-adrenal, y
tienen una arquitectura lobular en la que las células tumorales en proceso de
diferenciación pueden identificarse fácilmente. En estos tumores los
marcadores de célula cromafín extraadrenal como IGF-2, cromograninas, TrkA y
C y sinaptofisina se expresan intensamente.2
El Ganglioneuroblastoma (GNB) contiene focos de células neuroblásticas
en proceso de diferenciación distribuidos en un magma de tejido
ganglioneuromatoso que ocupa más del 50% del tejido tumoral.
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El componente neuroblástico de los GNB expresa marcadores que evidencian un
desarrollo neuronal- ganglionar avanzado como Bcl-2, neurofilamentos, NP-Y y
GAP-43.3
El Ganglioneuroma (GN) está compuesto predominantemente por estroma
de tipo schwann maduro y células ganglionares habitualmente rodeadas por
células satélite. Las células de Schwann maduras representan el componente
dominante del tumor (inmunohistoquímica para S-100 característica: Figura 8) y
característicamente forman múltiples fascículos recubiertos por células
perineuriales. Los GN muy raramente muestran características neuroendocrinas
y habitualmente se presentan después de los 4 años de edad. Todo ello sugiere
que los GN aparecen a partir de neuronas simpáticas ganglionares o neuronas
medulares adrenales.
El subtipo GNB nodular está compuesto por uno o más nódulos
neuroblastomatosos (pobres en estroma) coexistiendo con un tumor
predominantemente GNB o GN. Estos nódulos se han asociado a la presencia de
distintas clonas biológicas, aunque esto está aún por demostrar.
En 1999 se adoptó la clasificación histológica internacional del neuroblastoma
(INPC) siguiendo el método de Shimada, basado en el proceso biológico de
maduración ligado a la edad. (Tabla 1) Los tumores de histología favorable
comprenden un amplio espectro de casos en el que se incluyen pacientes
menores de un año y medio de edad aunque tengan NB pobremente
diferenciados, pacientes menores de 5 años de edad con NB con signos de
diferenciación o GNB o GN. Todos los tumores en el grupo favorable deben
presentar un índice de proliferación (MKI: mitosis/cariorexis) bajo para los
menores de 5 años o intermedio para los pacientes menores de 1,5 años. La
INPC ha demostrado capacidad pronóstica en algunas series, pero no en todos
los estudios.4
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D. Tabla 1
Clasificación de la INPC de acuerdo con el método de Shimada.
Edad Histología favorable Histología desfavorable
Cualquiera Ganglioneuroma
Ganglioneuroblastoma Ganglioneuroblastoma nodular
Neuroblastoma indiferenciado
< 1,5 años NB con MKI bajo o intermedio NB pobremente con MKI alto
1,5 - 5años
NB con diferenciación y MKIbajo NB pobremente con culaquier MKI
NB con diferenciación con MKI alto
> 5 años neuroblastoma con cualquier MKI
D. Bibliografía
1Hoehner JC, Gestblom C, Hedborg F, Sandstedt B, Olsen L, Pahlman S. A developmental modelof neuroblastoma: differentiating stroma-poor tumors' progress along an extra-adrenalchromaffin lineage. Lab.Invest. 1996;75, 659-675.2Hoehner JC, Olsen L, Sandstedt B, Kaplan DR, Pahlman S. Association of neurotrophin receptorexpression and differentiation in human neuroblastoma. Am. J. Pathol. 1995; 147, 102-113.3Hoehner JC, Hedborg F, Eriksson L, et al. Developmental gene expression of sympatheticnervous system tumors reflects their histogenesis. Lab. Invest. 1998; 78, 29-45.4Shimada H, Roald B. Histology: tumors of the neruoblastoma group. In: Brodeur GM, Sawada T,Tsuchida Y, and Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Science;2000:341-354.
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E. Presentación Clínica
Los síntomas y signos de presentación clínica son claramente
dependientes de la localización del tumor primario o las metástasis. Los
tumores neuroblásticos se originan, en la mayor parte de los casos, en el
retroperitoneo, bien en la glándula suprarrenal (44% de todos los casos), o bien
en los ganglios paraespinales (22%). Otras regiones menos frecuentes son el
mediastino posterior (15%), la pelvis (5%) o el cuello (<5%). (Figura 1) Raramente
los tumores neuroblásticos aparecen sin un lugar de origen identificable.
Los tumores paraespinales tienen tendencia a crecer a través del foramen
intervertebral y presentarse con signos de compresión medular.
E. Figura 1Presentación cervical (a), torácica (b) y suprarenal (c) de neuroblastoma
A estos tumores se les denomina en “reloj de arena” por su apariencia en la
imagen. En estos pacientes, los déficits motores son los más frecuentes en el
momento del diagnóstico, seguido del dolor radicular o de espalda,
alteraciones de esfínter y más raramente alteraciones sensitivas.1 En algunos
casos hemos visto pacientes con enfermedad intraespinal avanzada presentar
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con alteraciones en la motilidad intestinal atribuido a estreñimiento de larga
evolución.
Dos tercios de todos los tumores neuroblásticos al diagnóstico presentan
metástasis a distancia en huesos, médula ósea, ganglios linfáticos, hígado o
tejido subcutáneo. El patrón de metástasis es característico de estos tumores
siendo excepcionales las metástasis en el sistema nervioso central o en
pulmón, a diferencia de la mayoría de los otros tumores del desarrollo. Las
lesiones metastásicas en el hueso cortical de la calota o las metástasis
implantadas en la duramadre pueden causar hipertensión endocraneal. Las
metástasis del hueso esfenoidal o la invasión del tejido retrobulbar causan una
proptosis equimótica característica conocida como “racoon eyes” o facies de
oso panda. (Figura 2).
E. Figura 2Proptosis equimótica característica de las metástasis osteomedulares de la basede cráneo/órbita del neuroblastoma, conocida como “racoon eyes” o facies deoso panda.
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Las metástasis en hígado y tejidos subcutáneos son características del
neuroblastoma del recién nacido y lactante pequeño. Una gran hepatomegalia
con un tumor en la fosa renal en un lactante pequeño se conoce clásicamente
como “síndrome de Pepper”. En estos casos el tamaño del hígado puede ser
enorme y comprometer la función respiratoria por compresión. Las formas
subcutáneas con nódulos múltiples se conocían como neuroblastoma tipo
Smith. El hallazgo de un síndrome de Horner (miosis, ptosis palpebral y
enoftalmos) o de heterocromía del iris son signos asociados a los
neuroblastomas cervicales.
Un tercio de todos los tumores neuroblásticos son localizados, con o sin
afectación de los ganglios linfáticos regionales. Estos tumores no metastatizan
a distancia aún dejados a su evolución espontánea. Estos casos pueden ser
asintomáticos y detectados de forma fortuita, o bien pueden dar lugar a
síntomas por compresión de estructuras adyacentes (Figura 3).
E. Figura 3Neuroblastoma locoregional en un lactante que presentaba clínica deobstrucción respiratoria. Se observa la afectación de 2/3 del hemitórax derechocon invasión del canal espinal a través de múltiples raíces cervicales. Lacaptación del MIBG es exclusiva en la masa torácica. El estadiaje del casocorresponde a un estadio 3 de la INSS.
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Los pacientes con tumores neuroblásticos metastásicos suelen presentar
al diagnóstico síntomas generales como dolor, fiebre y sobre todo afectación
del estado general con astenia y palidez. Los tumores locoregionales bien
diferenciados (GNB) pueden ocasionalmente causar síntomas no relacionados
directamente por el efecto de masa del tumor sino relacionados con la
secreción paracrina tumoral de sustancias como el péptido intestinal vasoactivo
–VIP- dando lugar a diarrea acuosa, o la inducción de una reacción autoinmune
que puede presentarse como una ataxia cerebelosa o un síndrome de
opsoclonus-mioclonus (síndrome de Kinsbourne). Este último se caracteriza por
movimientos multidireccionales rápidos de los ojos (opsoclono), mioclonías y
ataxia del tronco (OMA). En la patogenia de esta asociación se ha especulado
con un mecanismo inmunológico en el que las células neuroblásticas
tumorales, las cuales expresan proteínas que normalmente están restringidas a
las neuronas y por ello protegidas del contacto con el sistema inmune, podrían
convertirse en dianas para las células T citotóxicas. Presumiblemente la
población de linfocitos B en los folículos linfoides intratumorales
(Figura 2 del capítulo anterior) produciría anticuerpos contra las células
neuroblásticas y también contra las neuronas. En pacientes afectos de OMA se
detectan autoanticuerpos antineuronales, antineurofilamento y anti-Hu2 lo que
da firme soporte a la hipótesis sobre la inmunopatogenia del síndrome.
Los metabolitos urinarios de la degradación de las catecolaminas (ácidos
vanil-mandélico y homovanílico) son los marcadores más sensibles (90% de los
casos son positivos en las series más grandes) y específicos de la enfermedad.
Los niveles elevados de catecolaminas pueden causar hipertensión, aunque las
crisis hipertensivas son muy raras en los tumores neuroblásticos. Ello es debido
a la inmadurez de los sistemas de almacenaje y procesamiento de
catecolaminas en las células neuroblásticas, comparado con las células maduras
del sistema catecolaminérgico, que da origen a tumores diferenciados como el
feocromocitoma o el paraganglioma.
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Por todo lo expuesto anteriormente, el diagnóstico clínico diferencial de
los tumores neuroblásticos incluye la artritis reumatoide juvenil (dolores
articulares, fiebre prolongada), la leucemia (dolor óseo generalizado, fiebre
prolongada, lesiones cutáneas en el recién nacido o blueberry síndrome,
anemia y aplasia secundarias), las enfermedades que cursan con malabsorción
intestinal (retardo pondoestatural, diarrea secretora), los trastornos
neurológicos primarios (retardo pondoestatural, déficits neurológicos, OMA) y
el síndrome del niño apaleado (equimosis cutáneas).
E. Bibliografía
1Berthold F, Simon T. Clinical presentation. In: Neuroblastoma. Cheung NK, and Cohn S eds.Springer-Verlag, Berlin 2005: 63-85.2Connolly A, Pestronk A, Mehta S, Prazantelli M, Noetzel M. Serum autoantibodies in childhoodopsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr1997; 130:878-84.
F. Evaluación Diagnóstica
El diagnóstico de los tumores neuroblásticos, como en cualquier entidad
oncológica, se establece únicamente con la demostración inequívoca del tejido
tumoral por histología. El consenso internacional acepta asimismo que el
diagnóstico pueda establecerse con la demostración de células tumorales en los
aspirados de médula ósea junto a la elevación de las catecolaminas en orina o
sangre.1
El estudio de extensión de la enfermedad requiere del uso de multitud de
pruebas complementarias dada la extraordinaria variedad de formas en las que
estos tumores se presentan y los órganos que afecta.2 Los estudios de imagen
iniciales utilizados en pacientes diagnosticados de tumores neuroblásticos
incluyen la radiografía simple de tórax por sospecha de neumonía, la radiología
simple del esqueleto para estudios de cojera o dolor y la ecografía abdominal
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para la evaluación de una masa abdominal palpable así como la RMN para la
evaluación de un déficit neurológico agudo. La radiografía de tórax puede
revelar una masa paravertebral en el mediastino posterior, algunas veces con
calcificaciones en su interior, o bien una rarefacción en las vértebras o costillas.
La radiografía del esqueleto puede mostrar lesiones líticas o rarefacciones
difíciles de evidenciar. La ecografía abdominal puede mostrar una masa
retroperitoneal o de localización paravertebral así como lesiones hepáticas. La
RMN espinal puede mostrar enfermedad epidural con compresión medular
secundaria (F. Figura 1A-D).
La TAC ha sido fundamental en la valoración de un paciente con sospecha
de tumor neuroblástico durante muchos años. Es útil para establecer los
márgenes del tumor primario y para la detección de ganglios linfáticos afectos
contiguos o a distancia, datos estos de gran relevancia para la cirugía y el
estadiaje. La TAC es obligada para la evaluación del tumor primario y de las
cavidades corporales adyacentes, por ejemplo la exploración del tórax, el
abdomen y la pelvis para una masa abdominal. Las calcificaciones de los tejidos
blandos evidentes en la TAC son muy características en los pacientes con
tumores neuroblásticos al diagnóstico, en tumores locoregionales en fase de
regresión y después del tratamiento citotóxico. Las calcificaciones son raras en
otros tumores intraabdominales del niño como el nefroblastoma con el que
frecuentemente se establece el diagnóstico diferencial. La evaluación
intraabdominal correcta por TAC debe incluir el contraste intestinal e
intravenoso para mejor definición de los vasos.
La RMN ha suplantado a la TAC en los últimos años para el estadiaje de
la enfermedad. Es tanto o más eficaz para la visualización de los detalles
anatómicos del tumor primario incluyendo su relación con los vasos
circundantes (Figura 1B). La RMN es superior a la TAC en la caracterización de
la extensión epidural o la enfermedad leptomeningea; la identificación de
lesiones intrahepáticas y su diferenciación de anomalías benignas; la valoración
de invasión renal, hepática o de otros órganos; la detección de invasión de la
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médula ósea y su distinción de la invasión del hueso cortical; y la delimitación
de la extensión de la destrucción ósea. La RMN es especialmente útil en el
seguimiento de lesiones inesperadas MIBG positivas en el esqueleto o tejidos
blandos durante el seguimiento de la enfermedad. Además de lo expuesto, la
RMN no requiere contraste oral ni utiliza radiaciones ionizantes, enormes
ventajas para los pacientes pediátricos. Las limitaciones de la RMN incluyen la
pobre definición de los ganglios linfáticos pequeños (menores de 13 mm), los
falsos positivos en la afectación de la médula ósea después que el tratamiento
citotóxico ha conseguido la remisión completa y la interpretación de las
alteraciones después de la radioterapia.
La RMN es mejor técnica para el seguimiento de los pacientes después
del tratamiento, sobretodo de aquellos casos con tumores de la línea media o
paraespinales. Para el seguimiento de los pacientes con tumores abdominales o
pélvicos con bajo riesgo de afectación epidural la técnica de elección es la
ecografía.
El estadiaje de los tumores neuroblásticos depende en gran manera de
estudios gammagráficos. El estudio gammagráfico con tecnecio 99 permite la
mejor visualización de las lesiones corticales óseas. Sin embargo, la
gammagrafía con I-131 o I-123 MIBG (Meta Iodo Bencil Guanidina),
radiofármaco análogo a los precursores catecolaminérgicos, es más sensible y
específica para la detección de las lesiones corticales óseas, en médula ósea y
en ganglios linfáticos. La tomografía por emisión de positrones –PET- utilizando
F-18 FDG (Fluori Desoxi Glucosa) se está evaluando en la actualidad como
técnica de estadiaje en neuroblastoma pues ha demostrado una gran eficacia en
identificar lesiones tumorales tanto en tejidos blandos como hueso.2
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F. Figura 1ACorte coronal de RMN en el que se muestra la gran tumoración de mediastinoposterior con la indentación en múltiples raíces paravertebrales.
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F. Figura 1BLa misma tumoración mostrada en la secuencia A, en cortes más anteriores enlos que se aprecia la buena definición que permite la RMN para delimitar eltumor respecto a los grandes vasos (aorta descendente) y estructurasmediastínica adyacentes.
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F. Figura 1CCorta sagital de la columna lumbar de la misma paciente en la que secomprueba la destrucción del cuerpo vertebral por afectación ósea y médulaósea, con tumoración de partes blandas adyacente e invasión del canalintraespinal y compresión medular secundaria.
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F. Figura 1DVisión axial de la lesión mostrada en la secuencia C, donde se distingue la masade partes blandas penetrando a través del agujero de conjunción en el canalespinal.
F. Bibliografía1Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria forneuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993Aug;11(8):1466-77.2Kushner BH. Neuroblastoma: a disease requiring a multitude of imaging studies. J Nucl Med.2004 Jul;45(7):1172-88.
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G. Estadiaje
El sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) fue
elaborado en 1993 y estaba basado en la valoración del caso después de
cirugía. Actualmente, con las técnicas de imagen más adecuadas descritas en el
capítulo anterior, se puede evaluar al paciente con resultados similares a la
valoración quirúrgica. La INSS categoriza los pacientes de acuerdo a la
accesibilidad quirúrgica a la resección, la valoración histológica de los ganglios
locoregionales, el tamaño de la tumoración por los estudios de imagen y el
estado de la médula ósea (G.Tabla 1).
G. Tabla 1
Estadiaje según los criterios del sistema internacionalINSS (1993)
1
Tumor localizado confinado a su región de origen.Resección macroscópicamente completa. Ganglios linfáticosidentificables ipsi y contralaterales negativosmicrocópicamente.
2A Tumor unilateral con resección incompleta. Ganglioslinfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos.
2BTumor unilateral con resección completa o incompleta.Ganglios linfáticos identificables ipsilaterales positivos ycontralaterales negativos microscópicamente.
3
Tumor que infiltra a través de la línea media, con o sinafectación de los ganglios linfáticos regionales; o tumorunilateral con afectación de los ganglios linfáticoscontralaterales.
4 Diseminación tumoral a distancia: médula ósea, hueso,ganglios linfáticos a distancia, hígado u otros.
4STumor primario definido como estadio 1 o 2 y diseminaciónlimitada a hígado, piel y /o médula ósea.
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Los tumores locoregionales se subdividen en estadios 1, 2 y 3 (un detalle:
en numeración árabe, no romana como las clasificaciones antiguas)
dependiendo de las características del tumor primario y del estado de los
ganglios linfáticos regionales después de la cirugía. En esta clasificación el
grado de resectabilidad es un criterio utilizado para distinguir un estadio 1 o un
3. Dependiendo de la habilidad quirúrgica del equipo tratante, puede variar
radicalmente el estadiaje según INSS. Ello es claramente un déficit de este tipo
de clasificación pues se requieren métodos más objetivos para clasificar a los
pacientes. Los parámetros biológicos en el futuro deberán permitir clasificar
más rigurosamente a los pacientes y asignar mejor las categorías de riesgo. Sin
embargo, hasta la actualidad el INSS es el sistema que mejor se correlaciona
con el pronóstico en todos los grandes grupos cooperativos.
La enfermedad diseminada se subdivide en estadios 4 y 4s (s por
especial) dependiendo de la presencia de afectación de hueso cortical,
extensión de la afectación de la médula ósea y las características del tumor
primario.1 La descripción del estadio 4S fue un hallazgo notable en el año 1971
y fue una descripción puramente clínica para discriminar aquellos lactantes con
enfermedad diseminada pero con un patrón metastático característico y con
una alta probabilidad de regresión espontánea.2 Actualmente los criterios para
establecer un estadio 4S siguen preservando la descripción original pero es
posible que otros tumores que no cumplan los criterios puedan presentar una
“biología” 4S, esto es, puedan regresar espontáneamente. La distinción clínica
entre estadio INSS 4S y 4 puede ser muy difícil, especialmente en pacientes con
metástasis a distancia aunque no sean en hueso cortical o positividad del MIBG a
distancia del tumor primario. Asimismo, la determinación del nivel de infiltración
de médula ósea como <10% puede ser controvertida dada la heterogeneidad de la
infiltración tumoral y grandes tumores primarios que cruzan la línea media
pueden ser difíciles de catalogar como INSS 4S. Además, estudios recientes
muestran que el corte de edad aceptado desde hacía muchos años de 12 meses,
se ha redefinido en 18 meses.3,4 Por todo ello, diversos investigadores intentan
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encontrar rasgos biológicos que permitan definir la “biología 4S” para adecuar
mejor la clasificación. Hasta hoy, sólo la afectación ósea y la amplificación de
MYCN están bien establecidos como criterios incompatibles con “biología 4S”.
La valoración de la médula ósea es crítica tanto para el diagnóstico inicial
(en los casos con catecolaminas en orina positivas) como para el estadiaje para
distinguir enfermedad locoregional (INSS 1 a 3) de enfermedad metastásica
(estadios INSS 4 y 4S). Dado que la infiltración de la médula ósea en los
tumores sólidos en general, y en neuroblastoma en particular, es parcheada,
desigual, irregular a lo largo de la medular ósea de los huesos planos, se
recomienda al menos 2 aspirados y 2 biopsias de crestas iliacas al diagnóstico.1
Idealmente deberían realizarse 4 aspirados (2 posteriores y 2 anteriores) y 2
biopsias (izquierda y derecha), pues la probabilidad de detectar enfermedad
metastásica o bien medir enfermedad mínima residual (MRD) aumenta
significativamente cuanto mayor es el número de punciones realizadas.5,6 La
demostración de agregados neuroblásticos por
inmunocitología/inmunofluorescencia es diagnóstico de enfermedad
metastásica (E. Figura 1). Los marcadores para inmunocitología aún no se han
definido completamente, aunque la mayoría de grupos utilizan los anticuerpos
anti-GD2 disponibles comercialmente (E. Figura 2). Otros marcadores que
pueden añadirse incluyen tirosina hidroxilasa (TH), cromogranina A (CGA), o
enolasa neuronal específica (NSE). Para la valoración de enfermedad mínima
residual, las técnicas basadas en la citometría de flujo o la reacción en cadena
de la polimerasa (PCR), permiten cuantificar los niveles de enfermedad
utilizando marcadores específicos o cuasi-específicos de la célula tumoral (GD2
sintasa, TH, GAGE, DCX, Ciclina D1). La valoración cuantitativa de los niveles de
enfermedad indetectable por microscopía convencional (MRD) ha demostrado
ser un factor pronóstico en numerosas series y debería en el futuro permitir la
valoración de tratamientos destinados al manejo de los pacientes en situación
de enfermedad mínima residual.7
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G. Figura 1Agregados celulares característicos en la médula ósea de un paciente conneuroblastoma. Las células tumorales característicamente tienden a laadherencia entre ellas.
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G. Figura 2Inmunofluorescencia característica de células de neuroblastoma conanticuerpos anti-GD2 marcados con fluorocromo FITC (verde). Los núcleoscelulares se han teñido en azul con el marcador DAPI. Se demuestra lacaracterística acumulación de marcador en la membrana citoplasmática propiade la célula de neuroblastoma que expresa millones de moléculas delgangliósido inmaduro GD2.
G. Bibliografía
1 Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria forneuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol. 1993aug;11(8):1466-77.2D’angio GJ, Evans AE, Koop CE. Special pattern of widespread neuroblastoma with a favourableprognosis. Lancet 1971, 1:1046-9.3Kushner BH, Cheung NK. What factors predict a favorable outcome in young children withdisseminated neuroblastoma? Nat Clin Pract Oncol 2006, 3:242-3.4Hero B, Simon T, Horz S, Berthold F. Metastatic neuroblastoma in infancy: what does thepattern of metastases contribute to prognosis? Med Pediatr Oncol 2000, 35:683-7.5Cheung NK, Heller G, Kushner BH, et al. Detection of metastatic neuroblastoma in bonemarrow: when is routine marrow histology insensitive? J Clin Oncol 15:2807,19976Cheung NK, Heller G, Kushner BH, et al. Detection of neuroblastoma in bone marrow byimmunocytology: is a single marrow aspirate adequate? Med Pediatr Oncol. 1999 feb;32(2):84-77Cheung IY, Ambros PF. Minimal residual disease measurement. Cheung NK, Cohn S, eds.Springer-verlag, Berlin; 2005: 185-191.
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H. Factores Pronósticos
La edad, histología y la extensión de la enfermedad al diagnóstico son los
factores pronósticos clínicos más sólidamente establecidos. Las formas
diferenciadas de tumores neuroblásticos, GNB y GN, son tumores benignos con
un pronóstico vital que debe ser del 100% y que requieren de cirugía no
agresiva exclusivamente. En cuanto al neuroblastoma, los lactantes por debajo
del año y medio de edad tienen mejor pronóstico comparado con los niños
mayores y ello no sólo porque los lactantes pequeños presentan más
frecuentemente formas localizadas y de evolución benigna, sino también en las
presentaciones metastásicas. Por otro lado, los casos de neuroblastoma
metastásicos diagnosticados más allá de los 6 años de edad y en adolescentes
tienen un curso que, si bien resulta mortal en su gran mayoría, su evolución es
más indolente comparado con la de los niños entre 1,5 y 5 años de edad.1
La supervivencia de los pacientes con neuroblastoma estadio 1 se acerca al
100%. Por lo contrario, la supervivencia de los pacientes con estadio 4 por
encima del año de vida sigue por debajo del 40% a pesar de todos los intentos
más recientes. Para establecer el pronóstico, el estadiaje de acuerdo al sistema
INSS es menos útil para los estadios intermedios y para lactantes con
enfermedad diseminada. En estos pacientes las características biológicas del
tumor permiten una mejor estratificación de los pacientes de acuerdo con su
pronóstico.2
Un gran número de parámetros biológicos se han asociado con mal
pronóstico en los tumores neuroblásticos, aunque por razones no bien
conocidas (H. Tabla 1).
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H. Tabla 1
Parámetro biológico Significado pronóstico adverso
Alteraciones de la célulatumoral:
1 Proto-oncogen N-Myc amplificación de más de 10 copias
2 Región cromosómica 17q Ganancia
3 Región cromosómica 1p36 pérdida alélica
4 Región cromosómica 11q23 pérdida alélica
5 Región cromosómica 19q13 hipermetilación del gen EMP3
6 Contenido de ADN (ploidia) diploidia o tetraploidia
7 Expresión de TrkA, B o C Baja expresión de A i C, alta expresión de B
8 TelomerasaSobreexpresión del gen y aumento de actividad delenzima
9 CD44 Baja expresión de la proteína en membrana
Marcadores bioquímicos:
1 LDH en suero > 1500 UI/L
2Enolasa neuronal específica
sérica > 100 ng/ml
3 Ferritina sérica > 142 ng/ml
4Indice VMA/HVA en orina de
24h <1
La independencia en el significado pronóstico de muchos parámetros para
todos los subgrupos no está clara, excepto para la amplificación del oncogén N-
myc. La amplificación de N-myc confiere un peor pronóstico en todos los
grupos de tumores neuroblásticos, incluidos los pacientes con tumores
locoregionales o lactantes pequeños. Contrariamente, los estudios de screening
neonatal y la experiencia de las grandes series muestran que la progresión del
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neuroblastoma no metastásico con características biológicas favorables
(triploides, sin amplificación del gen N-myc) a un tumor metastásico letal con
las características biológicas propias de estos tumores agresivos, ie, diploidía y
amplificación de N-myc, es un fenómeno excepcional, si es que ocurre. Esta
dicotomía biológica permite el tratamiento de los tumores de bajo riesgo
biológico sin citotóxicos, incluso con cirugía no radical. 2,3
H. Bibliografía
1Kushner BH, Kramer K, Laquaglia MP, Modak S, Cheung NK. Neuroblastoma in adolescents andadults: the memorial sloan-kettering experience. Med Pediatr Oncol. 2003 dec;41(6):508-15.2Mora J, Gerald WL, Qin J, Cheung NKV. Molecular genetics of neuroblastoma and theimplications for clinical management. Areview of the MSKCC experience. The Oncologist 2001;6:263-268.3Kushner BH, Cheung NK, Laquaglia MP, et al. Survival from locally invasive or widespreadneuroblastoma without cytotoxic therapy. J Clin Oncol. 1996 feb;14(2):373-81.
I. Tratamiento
La dicotomía biológica y pronóstica de los tumores neuroblásticos se
refleja en la divergente tendencia en el tratamiento de ambos grupos de
tumores: menos tratamiento para los estadios de biología favorable INSS no-4 y
tratamientos más intensivos para los estadios de biología desfavorable y/o INSS
4.
I.1 Tumores neuroblásticos de biología favorable y estadiosINSS no 4
En ausencia de marcadores biológicos desfavorables, los pacientes con
enfermedad locoregional tienen un pronóstico excelente, independientemente
de si reciben o no tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por ello, en
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estos pacientes el objetivo debe ser reducir al máximo el riesgo de efectos
secundarios a corto y largo plazo, manteniendo los altos índices de
supervivencia.1 La cirugía no radical es suficiente para los estadios INSS 1 y 2.
Para los estadios INSS 3 y 4s con características biológicas favorables, la cirugía
debería ser la única arma terapéutica, aunque la quimioterapia y radioterapia se
utilizan todavía en numerosos casos. Los lactantes con estadio 3 MYCN no
amplificado tienen una supervivencia de casi el 100%, tanto en los grupos que
tratan con citotóxicos a dosis moderadas (COG, grupos Italiano y Francés) como
en aquellos que no tratan con citotóxicos (MSKCC). Es por ello que en este
grupo de pacientes la tendencia es a eliminar o reducir significativamente el
tratamiento a administrar, como en el COG que siguen recibiendo tratamiento
pero sólo con 4 ciclos de quimioterapia y utilizando carboplatino en lugar de
cisplatino para evitar la potencial ototoxicidad a largo término.2 Para los
pacientes con estadio 3 mayores de 1 año, sin amplificación de MYCN e
histología favorable, la supervivencia es superior al 90%, similar a los lactantes,
utilizando ciclos de quimioterapia reducida y con dosis moderadas.2
La dificultad para distinguir un estadio 1 o 2 (no tratamiento citotóxico)
de un estadio 3 (tratamiento agresivo en la mayoría de grupos cooperativos),
basado fundamentalmente en el criterio de “resectabilidad”, comporta que un
gran número de pacientes potencialmente curables sin tratamiento citotóxico
reciban tratamiento innecesariamente. Es por ello imperioso encontrar
marcadores biológicos que permitan predecir el comportamiento de los
tumores locoregionales (no metastáticos) independientes de los criterios
empleados en la actualidad 3 y basados en factores tan subjetivos como la
experiencia del cirujano del centro o la impresión generalizada de que para
hacer los tumores resecables debe utilizarse quimioterapia.2
Estadio 4S: Los pacientes con estadio 4S (y sobretodo “biología” 4S)
presentan un cuadro clínico caracterizado por la regresión espontánea, aunque
durante su evolución el proceso puede ser letal por las complicaciones
relacionadas con el crecimiento del hígado, fundamentalmente.
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La incertidumbre en relación a la definición de estadio 4 versus 4S (ver arriba)
junto a las complicaciones mencionadas durante el periodo inicial de
crecimiento de las masas, comporta que más de un 50% de los casos
reportados reciban tratamiento citotóxico.4 Los marcadores biológicos que
predicen el crecimiento desmesurado del hígado se desconocen hasta la fecha.
Algunos grupos cooperativos utilizan marcadores biológicos para predecir la
necesidad de tratamiento como la diploidía y la histología desfavorable en el
COG. Las pautas de tratamiento de la hepatomegalia que causa deterioro clínico
incluyen las bajas dosis de quimioterapia (p. ej. protocolo SIOP con
Carboplatino y etopósido inicialmente y si no responde con Ciclofosfamida,
adriamicina y vincristina) y/o la radioterapia (3 dosis de 150 cGy).
I.2 Tumores Neuroblásticos de Biología Desfavorable y/oEstadios 4
El pronóstico de estos pacientes hasta mediados de los años 1990 era del
25-30%. Un modesto, pero apreciable aumento en la supervivencia libre de
enfermedad en estos pacientes ha ocurrido en la última década gracias al
aumento en la intensidad de la quimioterapia de inducción; la terapia
mieloablativa de consolidación; la radioterapia y la cirugía local; la mejora en
los tratamientos de soporte; y la adición de los modificadores de la respuesta
biológica como el ácido 13-cis retinoico y la inmunoterapia.
La quimioterapia sigue siendo el pilar fundamental para el control
sistémico de la enfermedad. La utilización simultánea de varios fármacos
citotóxicos permite la combinación de los efectos secundarios de cada uno de
ellos con la acción sinérgica conjunta sobre las células tumorales. Con ello,
además, se intenta disminuir las probabilidades de que emerjan clonas
tumorales resistentes a los fármacos.5 Si se consigue la regresión de la
enfermedad con la quimioterapia inicial o de inducción, se procede a la cirugía
de “second-look” para eliminar las masas residuales.
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La curva lineal de dosis-respuesta de estos tumores a los citotóxicos efectivos
contra el neuroblastoma ha proporcionado el soporte teórico para la utilización
de tratamientos mieloablativos como terapia de consolidación una vez
conseguida la mejor remisión de la enfermedad con la quimioterapia de
inducción y la cirugía. Los fármacos con probada eficacia contra el
neuroblastoma como el melfalan, el busulfan y la tiotepa con una toxicidad
extramedular limitada y controlable han sido la base de la terapia a altas dosis
con rescate de células hemopoyéticas autólogas.6,7 Algunos grupos han
utilizado métodos de “purging” de células tumorales ocultas mediante
anticuerpos monoclonales adheridos a microesferas magnéticas. Actualmente el
grupo COG en un estudio fase III intenta averiguar si el “purging” mejorará la
supervivencia de los pacientes de alto riesgo.8 Sin embargo, y gracias a los
métodos más sensibles para detectar enfermedad residual microscópica, los
sistemas de “purging” han sido abandonados por otros grupos. Los trasplantes
alogénicos no se utilizan en neuroblastoma pues no se ha demostrado efecto
terapéutico a través del graft versus tumor effect, o ventaja alogénica, como en
algunos subtipos de leucemia, entre otras razones debido a la baja o ausente
expresión de antígenos en las células tumorales requerido para la respuesta
citotóxica mediada por células T.
El neuroblastoma es un tumor radiosensible, aunque las dosis curativas
de irradiación no han sido bien definidas. Para los tumores no resecables
quirúrgicamente se emplean habitualmente dosis entre 20 y 45 Gy para
conseguir el control local de la enfermedad. Los pacientes con estadio 4 se
benefician claramente del buen control local de la enfermedad cuando puede
conseguirse con cirugía completa y 21 Gy de radioterapia de consolidación.9
Los protocolos de tratamiento que utilizan 6-12 meses de quimioterapia
a dosis moderadas seguidos de trasplante con dosis mieloablativas de agentes
alquilantes como consolidación han prolongado significativamente la
supervivencia libre de enfermedad de los pacientes con neuroblastoma de alto
riesgo.
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Sin embargo, los porcentajes de curación entre el 0-20% no han cambiado
significativamente en la era post-trasplante para aquellos pacientes mayores de
1 año de edad al diagnóstico y con enfermedad metastásica en médula ósea o
hueso.6,7 El tiempo de seguimiento es importante pues las recaídas a largo
plazo no son infrecuentes en pacientes en remisión completa durante 1 o 2
años. Además, los regímenes basados en consolidación mieloablativa no han
mejorado la supervivencia de pacientes con enfermedad refractaria o con
grandes masas, y muy raramente consiguen poner en remisión aquellos
pacientes con segunda remisión completa. Por todo ello el impacto que ha
tenido la implantación de regímenes de consolidación con trasplante en la
mejora de la supervivencia de los pacientes con neuroblastoma sigue siendo
dudoso.
Nuevas opciones terapéuticas que se encuentran en evaluación preclínica
o en fases precoces de ensayo clínico incluyen: los bloqueadores de receptores
tirosina quinasa; los fármacos antiangiogénicos; la radioterapia dirigida; los
modificadores de la respuesta biológica; las manipulaciones del sistema
inmune; y la terapia celular y génica. Esfuerzos cooperativos tanto en USA (NCI
pediatric preclinical testing program (PPTP) y el New Approaches to
Neuroblastoma Therapy (NANT)) como Europa (Innovative therapies for Children
with Cancer (ITCC)) intentan crear modelos eficientes y rápidos para testar
nuevas drogas tanto en su fase preclínica como estudios clínicos de Fase I y II.
En la evaluación de los múltiples inhibidores de receptores relevantes en la
transducción de señales en neuroblastoma han demostrado importancia los
inhibidores de IGF1r10, Trk como el CEP-75111, o inhibidores de ErBb1 como
Gefitinib que, aunque las células de neuroblastoma parecen no expresar el
receptor, si actúan de manera indirecta bloqueando otros transportadores de
membrana y por ejemplo, sensibilizando a las células tumorales a la acción de
los inhibidores de topoisomerasa I como Irinotecan. Asimismo, Imatinib parece
potenciar el efecto de Topotecan por inhibición no de sus targets c-Kit, PDGFr o
BCR-ABL, sinó por inhibición del transportador ABCG2.12
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Estas combinaciones de inhibidores de receptores y quimioterapia podrían ser
relevantes para aquellos pacientes con resistencia adquirida a los
quimioterápicos.
La terapia antiangiogénica ha demostrado actividad en algunos modelos
animales de neuroblastoma. Además, el concepto de terapia metronómica,
basada en la administración de quimioterápicos a bajas dosis de manera
continuada con el objetivo de bloquear la acción de las células endoteliales
normales que están en fase de rápido crecimiento por estimulación del tumor,
fue demostrado en un modelo animal de neuroblastoma.13 Han sido publicadas
diversas estrategias de terapia antiangiogénica en neuroblastoma: inhibidores
de tirosina quinasa múltiples como Sunitinib (estudio de fase 1 por el PPTP14, o
ZD6474 (anti: RET, VEGFr2 y EGFR) en modelos animales de xenograft de
neuroblastoma con inhibición potente del crecimiento tumoral al bloquear en
paralelo receptores tanto en la célula tumoral como en la célula endotelial15;
inhibidores de VEGFr específicos como Bevacizumab16 o AZD217117, un
inhibidor de administración oral, ambos con buenos resultados en los modelos
preclínicos y en los que se muestra la potencial eficacia de estos fármacos en la
situación de enfermedad mínima residual. Cómo adaptar y cuando utilizar la
terapia antiangiogénica (y en general la terapia biológica o individualizada) a
los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo deberá analizarse
adecuadamente en el futuro próximo, pero ello requerirá unos modelos de
evaluación que no se ajustan a las formas de ensayos clínicos utilizados en la
actualidad.
La experiencia favorable en enfermos en recaída con MIBG radiomarcado
ha propiciado su uso en pacientes al diagnóstico por algunos grupos. Algunas
incógnitas persisten, sin embargo, como la dosis adecuada, el hecho de que la
captación de MIBG por los tumores y las metástasis es variable y la necesidad
de utilizar soporte con stem cells hemopoyéticas. La radioterapia dirigida contra
dianas específicas marcando anticuerpos monoclonales dirigidos contra
antígenos tumorales como el gangliósido de membrana GD2 con radionúclidos
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ha sido testado con éxito. Estudios clínicos utilizando el anticuerpo anti-GD2
3F8 marcado con yodo-131 han demostrado la capacidad de erradicar la
enfermedad con toxicidad medular mínima.18
Una gran variedad de sustancias son capaces de inducir la diferenciación
morfológica de las células tumorales in vitro. Entre éstas, el acido cis-retinoico
se utiliza en los protocolos de tratamiento estándar en la fase final en la
situación de enfermedad mínima residual.19 Este derivado de la vitamina A es
capaz de modular la capacidad de proliferación de las células tumorales y
disminuir la expresión del oncogen N-myc. Otros modificadores de la respuesta
biológica se han testado en estudios clínicos, como la administración de IL-2,
sin respuestas clínicas significativas. Tampoco el Interferon gamma produjo
respuestas antitumorales en pacientes con neuroblastoma refractario.18
Las células de neuroblastoma presentan algunos antígenos que son
reconocidos por anticuerpos, e incluyen: los gangliosidos GD2 (anticuerpos
ch14.18 –humanizado-, o 3F8 y 14.G2a –murinos-), GD3 y GM2, las
glicoproteínas de membrana NCAM (anticuerpo: UJ13a) y GP58 (anticuerpo 8H9)
y la proteína NB-p260 (IgM natural). Para la inmunoterapia pasiva con
anticuerpos, el gangliosido GD2 es particularmente interesante como antígeno
porque se expresa en la membrana de la célula de neuroblastoma con una gran
densidad; presenta poca heterogeneidad entre los tumores y entre los
pacientes; y no se pierde su expresión de la membrana celular cuando se une a
su anticuerpo. In vitro tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8,
como su quimera humana-murina ch14.18, son capaces de matar las células
tumorales mediante la activación del complemento, linfocitos, granulocitos y
monocitos. Estudios clínicos utilizando anticuerpos monoclonales dirigidos
contra los gangliósidos GD2 han demostrado actividad clínica en pacientes con
neuroblastoma.18 Las respuestas anti-tumorales de la inmunoterapia anti-GD2
han sido sobretodo consistentes a nivel de la enfermedad residual en médula
ósea.
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Es por ello que la inmunoterapia se ha establecido como una modalidad de
tratamiento a añadir en el conjunto del programa de tratamiento del paciente
con neuroblastoma metastático una vez alcanzada la fase de enfermedad
mínima residual. El desarrollo de una red anti-idiotípo inducida por el
anticuerpo anti-GD2 se ha correlacionado con una respuesta duradera a largo
plazo y una mejor supervivencia de los pacientes.20 Ello implica que la respuesta
inmune del paciente se ve activamente modificada en mantener una remisión
clínica sostenida. Dado que la citotoxicidad de los anticuerpos se potencia
significativamente por la acción de citoquinas, se han llevado a cabo ensayos
clínicos con el anticuerpo anti-GD2 combinado con GM-CSF o IL2, con
respuestas en más del 50% de los casos con enfermedad mesurable en médula
ósea.18 En la actualidad el COG está llevando a cabo un estudio prospectivo
randomizado de Fase III con la combinación del anticuerpo anti.GD2 ch14.18 en
combinación con GM-CSF y IL2 después del trasplante autólogo.
La principal toxicidad de la inmunoterapia anti-GD2 es el dolor durante
su administración, atribuido a la reactividad cruzada de los anticuerpos con las
fibras nerviosas transmisoras del dolor. Otros efectos secundarios establecidos
incluyen reacciones anafilactoides, nauseas y vómitos, taquicardia e
hipotensión, y neuropatía transitoria. La mayoría de los efectos secundarios son
dosis dependientes y su manejo compatible con una administración
ambulatoria. El seguimiento a largo plazo de pacientes tratados con
anticuerpos anti-GD2 desde los años 80, demuestra que no se producen
complicaciones neurológicas a largo plazo.18
Otras posibilidades de la inmunoterapia con anticuerpos consiste en la
utilización de inmunoconjugados: a) radioinmunoconjugados; b)
inmunocitoquinas; c) inmunotoxinas; d) inmunoliposomas; y e)
inmunoconjugados celulares. En el primer caso el objetivo es la
radioinmunoterapia, con el objetivo de utilizar la especificidad del anticuerpo
para dirigir la radioterapia contra el tumor en las zonas de captación.
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El anticuerpo UJ13a fue el primer anticuerpo utilizado en clínica para
radioimagen y radioinmunoterapia, y el anticuerpo 131I-3F8, el primero en
demostrar actividad en neuroblastoma tanto para masas de partes blandas
como para la infiltración de médula ósea.21 Las inmunotoxinas conjugan el
anticuerpo con citoquinas capaces de estimular la respuesta citotóxica local
potenciando el efecto de células efectoras como las NK, linfocitos o
macrófagos. Ejemplos de inmunocitoquinas utilizadas en la terapia de
neuroblastoma incluyen el anticuerpo ch14.18 fusionado con IL2.18 Los
anticuerpos tumor específicos pueden también utilizarse para dirigir potentes
toxinas bacterianas o virales (como la de la difteria o pseudomonas)
selectivamente contra las células tumorales y así evitar la severa toxicidad
sistémica. Asimismo, los anticuerpos anti-GD2 han sido conjugados con
liposomas para el transporte y descarga de fármacos como la adriamicina cerca
de las células tumorales.18
I. Bibliografía
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J. Controversias Actuales y Retos del Futuro
El conocimiento adquirido sobre los tumores neuroblásticos por la
comunidad científica en los últimos 20 años ha sido impresionante, y su
traducción en la mejora de la supervivencia de los pacientes, notable. Así, hoy
día conocemos que la mayoría (al menos el 60%) de los tumores neuroblásticos
no deben recibir tratamiento citotóxico y con cirugía no agresiva tienen una
supervivencia casi del 100%.1 El esfuerzo y el reto principal, sin embargo, reside
en la capacidad para discriminar el tumor con capacidad biológica agresiva de
aquellos cuya biología es favorable.
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Ello es especialmente importante en los tumores locoregionales, incapaces de
metastatizar a distancia, cuya mayoría son biológicamente favorables, pero que
en casos muy poco frecuentes pueden ser biológicamente agresivos, a pesar de
no tener capacidad para desarrollar metástasis. En la actualidad se utiliza el
estadiaje (estadio 3) como reflejo de la agresividad del tumor locoregional, pero
como ya se ha discutido previamente, este sistema es insuficiente para
determinar con precisión qué tumor locoregional debe recibir tratamiento
citotóxico. Factores biológicos como la amplificación del oncogén MYCN,
independientes del estadio del caso, permitirán en el futuro una valoración
mejor que la arbitraria subjetividad de los sistemas actuales.
Los pacientes con estadio 4 o biología agresiva continúan con una
supervivencia a largo término poco halagüeña. Para los mayores de 12 meses la
supervivencia a largo término no supera el 35%, lo cual en sí mismo es un gran
reto. El fracaso de la terapia actual se debe en la gran mayoría de casos a:
1. Refractariedad inicial a la quimioterapia de inducción: 5-10% de todos los
casos que reciben tratamiento y que nunca presentan signos de
respuesta.
2. Evolución de resistencias rápidas durante la quimioterapia de inducción
(20-30% de los casos). Estos casos no consiguen la situación de remisión
completa después del tratamiento de inducción y persisten con
enfermedad aún después de tratamientos de consolidación como el
trasplante autólogo.
3. Persistencia de enfermedad mínima residual no detectable con recaídas
que pueden ser muy tardías. Con la mejoría de los tratamientos iniciales
se ha dilatado el período libre de enfermedad y aparecen recaídas cada
vez más tardías.
4. Enfermedad indolente y poco sensible al tratamiento convencional de los
adolescentes y adultos jóvenes.
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Para los pacientes refractarios al tratamiento inicial, nuevas estrategias
terapéuticas deben utilizarse desde el inicio cuando la terapia convencional
fracasa. Estas estrategias comprenden nuevas drogas, terapia biológica dirigida
a revertir los mecanismos de resistencia y el uso de terapia individualizada
sobre las alteraciones específicas que presenta cada tumor. La enorme
heterogeneidad intra e intertumoral, una característica definitoria del
neuroblastoma, hace que deban planearse estrategias terapéuticas múltiples y
que incluyan todas las modalidades de tratamiento posibles: radioterapia
dirigida, cirugía radical, inmunoterapia y terapia celular así como potenciadotes
biológicos de la respuesta a fármacos.
Para los pacientes con enfermedad mínima residual así como aquellos
con enfermedad indolente, las nuevas estrategias terapéuticas basadas en la
terapia metronómica/antiangiogénica proporcionan nuevas posibilidades con el
objetivo de convertir la enfermedad en un proceso crónico. En este mismo
sentido, una gran proporción de pacientes que reciben inmunoterapia anti-GD2
presentan una evolución posterior mucho más larvada, menos agresiva, y que
les permite una cronicidad de su proceso antes nunca sospechada. Las mejoras
en el conocimiento de la relación entre la inmunidad del huésped y el tumor
permitirán en el futuro conseguir una inmunovigilancia suficiente para, al
menos, convertir la enfermedad en no destructiva.
J. Bibliografía
1Mora J, Cruz O, De Torres C, Parareda A, Lavarino C, Rodriguez E.To treat (with cytotoxics) ornot to treat: the major challenge managing patients with neuroblastic tumors. Advances inneuroblastoma research meeting. Chiba, Japan, may 20-24, 2008.
