Tratamiento sistemico del carcinoma de celulas renales metastasico

Glenn S. Kroog Robert J. Motzer Tratamiento sistmico del carcinoma de clulas renales metastasico 1CCR30% con enfermedad metastasica al momento del diagnostico

40% de los pacientes con tumores localizados desarrollan recidivas

2Tumorignesis del cncer de clulas renales 1993 -> gen supresor de tumores VHLCCR espordicos y hereditarios se asocian con la inactividad del gen VHLMarca protenas con ubiquitina para que sean degradadas Factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1)Factor inducible de hipoxia 2 (HIF-2)

3Tumorignesis del cncer de clulas renales Factor inducible de hipoxia HIFTambin regulado por vas de los factores de crecimiento y adhesin celular (enzima mTOR)Vas de las protenas cinasas activadas por Ras-Raf-mitgenosVa del fosfatidilinositol 3-cinasas AKT-mTOR

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5Tumorignesis del cncer de clulas renales En hipoxia o inactividad de VHL aumentan los niveles de HIF Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) Receptor de factor de crecimiento epidrmico (EGFR)Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)Transportadores de glucosa (p.ej., GLUT-1)Factor de crecimiento transformante- (TGF- )Eritropoyetina

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7Tumorignesis del cncer de clulas renales VEGF, PDGF

Angiognesis

Proliferacin celular

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9Quimioterapia citotxica Tasas de respuesta inferiores al 15%10Inmunoterapia Aos 80

Interfern e IL-2

Respuestas del 12%8.9% parciales

Mortalidades del 4% relacionadas al tratamiento Amento de permeabilidad vascular

11Trasplante de clulas madre alognicas Estudios pequeos

Tasa de respuesta variables 0-57%

Mortalidad relacionada con el tratamiento 0-40% 12Tratamiento dirigido Inh de receptores de tirosina cinasa (ITC)

Anticuerpos contra factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

Inh de la DINA de rapamicina de mamferos (mTOR)13

14Sunitinib Aprobado por la FDA en el 2005Inh oral del receptor 2 de VEGF y del receptor PDGF50 mg diarios por 4 sem con 2 sem de descaso 40% respuesta parcial27% enfermedad estable por 3 meses8.7 meses tiempo de progresin

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16Sorafenib Aprobado por la FDA en el 2006 Inh receptores de VDGF y PDGF400mg bid vo 24 sem11% respuesta parcial74% de enfermedad estable?? Mejora con dosis de 600mg bid vo 17BevacizumabSe fija a todas las isoformas principales de VEGF-A y las neutraliza No monoterapiaNo tratamiento de primera lneaTratamiento combinado 18

19Inh de la diana de rapamicina en mamferos Temsirolimus

Everolimus 20mTOREnzima implicada en la regulacin de las respuestas celulares a nutrientes y factores de crecimiento Regulador de crecimiento y proliferacin celular Control de la traduccin de mRNAPuede regular la expresin y funcin de HIF-1 21Temsirolimus Aprobado por la FDA en el 2007Supervivencia promedio de en ptes de mal pronosticoSe requieren mas estudios tx de primera lnea en ptes de mejor pronostico (riesgo medio o bajo)Bajas tasas de respuesta

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23Everolimus Va oral Estudios pequeos

24Tratamientos combinadosAumento de las toxicidades 25Ninguno se asocia con tasas de supervivencia libre de progresin a largo plazo26