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TERAPÉUTICADERMATOLÓGICA

Tratamiento delmelanoma metastásicoRosa M. Martía y Grupo Melanoma. IDIBAPS*.aServicio de Dermatología. *Hospital Clínic. Barcelona. España.

A pesar de que empiezan a llegar a nuestro país lasprimeras campañas de prevención y diagnóstico precozdel melanoma, estamos aún muy lejos de un principiode éxito respecto a sus principales objetivos: disminuirla tasa de incidencia de este cáncer cutáneo y la tasa demortalidad debida al mismo. Todavía, desgraciadamen-te, muchos de los melanomas primarios que los derma-tólogos diagnosticamos poseen la capacidad biológicade producir metástasis a distancia (designadas por la letra M en las clasificaciones TNM de 1997 y de 2002 delAmerican Joint Committee on Cancer [AJCC])1-3 (tablasI-IV) antes del momento de su diagnóstico y tratamientoquirúrgico. En el 70% de los casos dichas M se manifes-tarán antes de que hayan transcurrido 2 años desde lafecha de diagnóstico, en el 80%, antes de los 3 años y enel resto, alrededor de los 4 años4. Sin embargo, el mela-noma es uno de los tumores malignos que de forma ca-racterística puede dar M tardías. Por ello, algunas escue-las realizan el seguimiento clínico de los pacientes conmelanoma invasor durante al menos 10 años. En esteperíodo, aparecerá el 94-99% de las M, aunque hasta un1-6% de las mismas pueden aparecer más de 10 añosdespués del diagnóstico5.

El melanoma puede metastatizar a cualquier órgano.Los órganos más frecuentemente afectados son la piel,el tejido celular subcutáneo (TCS), los ganglios linfáti-cos, los pulmones, el hígado, el sistema nervioso central(SNC) y los huesos. Hasta en el 60% del casos, la enfer-medad metastásica se manifestará como M no viscera-les (cutáneas, subcutáneas o de ganglios linfáticos noregionales) (M1a de la clasificación del AJCC de 1997 oM1 de la de 2002) (tablas I-IV) y, en el 20% de los pacien-tes, como M viscerales (M1b de la clasificación delAJCC de 1997 y M2 o M3 de la de 2002). En el 20% res-

tante, los enfermos desarrollarán de forma simultáneametástasis a distancia de ambos tipos4,6,7.

Actualmente el melanoma metastásico se considerauna enfermedad prácticamente incurable. La tasa de su-pervivencia de los pacientes con metástasis a distanciaes del 5-10% a los 5 años y del 2% a los 15 años. Según lalocalización de las M, se pueden distinguir entre diferen-tes grupos de pacientes en relación con la supervivencia.Entre los enfermos con M de mejor pronóstico se incluyelos que poseen únicamente M cutáneas, subcutáneas yganglionares (denominadas M1a en la clasificación de1997 o M1 en la de 2002), con una mediana de supervi-vencia de 12-15 meses. Respecto a los pacientes con Mviscerales (M1b en la clasificación de 1997 del AJCC), sepueden distinguir dos grupos, aquellos con M únicamentepulmonares, que poseen un pronóstico intermedio (me-diana de supervivencia de 8 meses), por lo que en la nue-va clasificación de 2002 del AJCC se les designa como ungrupo aparte, o M2, y aquellos que presentan M viscera-les de cualquier otra localización (hepáticas, óseas, deSNC, etc.), de peor pronóstico (M3 de la clasificación de2000 del AJCC), con una mediana de supervivencia de 3-4 meses. Lógicamente, también poseen mejor pronósticoaquellos pacientes con M en una sola localización (me-diana de supervivencia de 7 meses) que aquellos con Mque afecten a 3 o más localizaciones distintas (medianade supervivencia de 2 meses)2,6-12.

Otros datos que se han relacionado con la superviven-cia de los pacientes con melanoma diseminado son: a)el sexo del paciente, señalándose un mejor pronósticoen las mujeres; b) el tiempo libre de enfermedad desdeel diagnóstico hasta los primeros síntomas de disemina-ción (tienen mejor pronóstico aquellos pacientes en losque la enfermedad metastásica tarda en aparecer másde 1-3 años desde la fecha de diagnóstico); c) el estadioprevio a la diseminación (presentan una menor supervi-vencia aquellos enfermos que evolucionan directamentedesde un estadio I o II, sin evidencia previa de metásta-sis linfáticas regionales); d) el estado general del pa-ciente, y e) la concentración sérica de lactodeshidroge-nasa (LDH). Este último dato parece ser tan importantepara el seguimiento de los pacientes con melanoma, quese considera una razón suficiente para considerar acualquier paciente con melanoma diseminado y LDHelevada como M3 de la clasificación del AJCC de 2002(tabla III). Sin embargo, una vez la enfermedad ya se hadiseminado, no parecen ser datos significativos respec-to al pronóstico la edad del paciente ni ninguna de lascaracterísticas del tumor primario (p. ej., localización,grosor u otros datos histopatológicos)2,9-12.

Comentaremos los diversos tipos de tratamiento paralos pacientes con melanoma diseminado, extendiéndo-nos especialmente en las pautas de quimioterapia y bio-quimioterapia, en las que el Servicio de Dermatologíadel Hospital Clínico posee mayor experiencia. Sin em-bargo, debemos resaltar el manejo multidisciplinarioque estos pacientes requieren, subrayando nuestra cola-boración diaria con los servicios de cirugía y radiotera-pia y el papel emergente del tratamiento inmunológico

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*El Grupo Melanoma IDIBAPS está formado por los Dres. Rosa M. Martí,Susana Puig, Josep Malvehy, Antonio Vilalta, Ramón Rull, Carles Conill,Ramón Vilella, Daniel Benítez, Manuel Sánchez, Mario Lecha y Teresa Castel.

Correspondencia: Dra. R.M. Martí Laborda.Departamento de Medicina. Facultad de Medicina.Universitat de Lleida.Avda. Alcalde Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. España.Correo electrónico: marti@medicina.udl.es

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específico del melanoma mediante inmunización con va-cunas o células dendríticas en el que el servicio de in-munología de nuestro hospital esta trabajando intensa-mente. Por último, aunque aún no disponemos deexperiencia propia, mencionaremos otros tratamientosprometedores, como la terapia génica.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DEL MELANOMAMETASTÁSICO

Contemplado hace unas décadas como un acto médicoque sólo tenía sentido en caso de metástasis sintomáti-cas (p. ej., metástasis intestinal causante de obstruccióno hemorragia)13, actualmente se sabe que la extirpaciónquirúrgica paliativa de metástasis únicas comporta unalargamiento significativo del tiempo libre de enferme-dad, con el consiguiente aumento de la calidad de vida14-18.De hecho, la resección quirúrgica de M únicas aparececomo uno de los factores que más influyen en la super-vivencia de los pacientes con melanoma diseminado, in-cluso en el caso de recaídas19-23. Además de la piel y losganglios linfáticos situados a distancia del tumor primi-tivo, una de las localizaciones que más parece benefi-

ciarse de dicho tipo de actuación terapéutica es la pul-monar19,23. Las M cerebrales únicas también puedenafrontarse mediante este tratamiento24. Algunos autoresproponen como terapia adyuvante posquirúrgica la in-munización con vacunas antimelanoma para mantenercontrolada la enfermedad residual19,25-27 (v. «Inmuniza-ción con células de melanoma completas o con lisadoscelulares»).

PERFUSIÓN AISLADA DE EXTREMIDADES CON CITOSTÁTICOS E INMUNOMODULADORES

Esta modalidad terapéutica no se utiliza en el caso demetástasis a distancia (estadio IV), sino para tratar esta-dios IIIc (tabla IV) caracterizados por la presencia de le-tálides o metástasis en tránsito localizadas en una extre-midad que, por su número, tamaño o localización, no sonsusceptibles de extirpación quirúrgica. Consiste en unsistema de circulación extracorpórea regional que intro-duce la sangre y el fármaco en el flujo arterial y recoge lasangre desde el flujo venoso. Algunos autores aconsejanaprovechar la extracción venosa para proceder al calen-tamiento de la sangre y conseguir la hipertermia de la ex-tremidad a 40-41 °C. Los citostáticos más utilizados sonel cisplatino y el melfalán. Últimamente parece ser quelos mejores resultados se han obtenido por la asociaciónde melfalán con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)e interferón gamma, con lo que se consiguió un 89% deremisiones completas con un 70% de pacientes libres deenfermedad a los 12 meses y una supervivencia a los 12meses del 76%. Su uso se ve restringido por la compleji-dad de la técnica, que sólo pueden abordar centros espe-cializados, y el precio del TNF-α28-30.

No parece que la perfusión de las extremidades debaemplearse como tratamiento adyuvante de los melano-

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TABLA I. Clasificación TNM del melanoma propuesta por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) en 1997

CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN SUBTIPO

T (tumor primario)*TX No evaluableT0 Sin evidencia de tumor primarioTis Melanoma in situT1 Breslow ≤ 0,75, Clark IIT2 Breslow > 0,75, ≤ 1,5, Clark III T3 Breslow > 1,5, ≤ 4, Clark IV T3a: Breslow > 1,5, ≤ 3

T3b: Breslow > 3, ≤ 4T4 Breslow > 4, Clark V o

satelitosis a menos de 2 cm del tumor primario T4a: Breslow > 4, Clark VT4b: satelitosis a menos de 2 cm del tumor primario

N (ganglios linfáticos)NX No evaluablesN0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionalesN1 Metástasis ganglionar regional ≤ 3 cm N2 Metástasis ganglionar regional > 3 cm N2a: metástasis ganglionar regional ≤ 3 cm

o metástasis en tránsito N2b: metástasis en tránsitoN2c: ambos (N2a y N2b)

M (metástasis a distancia)MX No evaluablesM0 Sin metástasis a distanciaM1 Metástasis a distancia M1a: metástasis cutáneas, subcutáneas o linfáticas más allá

de los ganglios linfáticos regionalesM1b: metástasis viscerales

*En caso de discrepancia entre el grosor de Breslow y el nivel de Clark, la categoría T se basará en el dato más desfavorable.

TABLA II. Estadificación del melanoma propuesto por el AJCC en 1997

ESTADIO T N M

0 Tis N0 M0IA T1 N0 M0IB T2 N0 M0IIA T3 N0 M0IIB T4 N0 M0IIIA Cualquier T N1 M0IIIB Cualquier T N2 M0IV Cualquier T Cualquier N M1

mas primarios de miembros con alto riesgo de recidiva,ya que puede tener importantes efectos secundarios sinaportar beneficios en cuanto al desarrollo de metástasisa distancia o la supervivencia, aunque disminuye el ries-go de recaída local31.

En casos muy seleccionados se han tratado metásta-sis hepáticas únicas con cisplatino o fotemustina intra-arteriales canalizando la arteria hepática30.

PAPEL DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO DEL MELANOMA

Radioterapia como tratamiento adyuvante

Las metástasis regionales son la localización más fre-cuente del melanoma metastásico. Después de una di-sección ganglionar completa, el porcentaje de recidivasganglionares puede ser incluso del 50%32-35. El melanomamaligno cutáneo no debe ser considerado como un tu-mor «radiorresistente». El papel de la irradiación posto-peratoria en pacientes con afección ganglionar por me-lanoma ha sido ampliamente estudiado en los últimosaños. Ang et al36, en un estudio de 95 pacientes tratadoscon disección ganglionar cervical seguido de irradia-ción, obtuvieron un control local de la enfermedad en el

93% de los pacientes. Otros autores37-40 han demostradoresultados similares de control local mediante irradia-ción postoperatoria adyuvante (tabla V).

Radioterapia como tratamiento paliativo

A pesar de los avances en el diagnóstico temprano yen el tratamiento local y sistémico del melanoma, un

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CLASIFICACIÓN DEFINICIÓN SUBTIPO

T (tumor primario)*TX No evaluableT0 Sin evidencia de tumor primarioTis Melanoma in situT1 Breslow ≤ 1, Clark ≤ III T1a: sin ulceración

T1b: con ulceración o nivel de Clark IV o VT2 Breslow = 1,01, ≤ 2 T2a: sin ulceración

T2b: con ulceraciónT3 Breslow = 2,01 ≤ 4 T3a: sin ulceración

T3b: con ulceraciónT4 Breslow > 4 T4a: sin ulceración

T4b: con ulceraciónN (ganglios linfáticos regionales)*NX No evaluablesN0 Sin metástasis en ganglios linfáticos regionalesN1 Un solo ganglio linfático metastásico N1a: micrometástasis

N1b: macrometástasisN2 2-3 ganglios linfáticos metastásicos N2a: micrometástasis

N2b: macrometástasisN2c: metástasis en tránsito o satelitosis

sin metástasis en ganglios linfáticos regionales

N3 4 o más ganglios linfáticos metastásicos, masa tumoral ganglionar, combinaciones de metástasis en tránsito y satelitosis con metástasis en ganglios linfático regionales

M (metástasis a distancia)MX No evaluablesM0 Sin metástasis a distanciaM1 Metástasis cutáneas, subcutáneas o linfáticas más allá

de los ganglios linfáticos regionales con LDH normal

M2 Metástasis pulmonares con LDH normalM3 Cualquier otro tipo de metástasis visceral con ldh normal

o cualquier tipo de metástasis a distancia con LDH elevada

TABLA III. Clasificación TNM del melanoma propuesta por el AJCC en 2002 (Balch, 2001)

*Se consideran micrometástasis ganglionares las establecidas por biopsia del ganglio centinela. Se consideran macrometástasis ganglionares las detectadas clínicamente y confirmadaspor linfadenectomía terapéutica o aquellas caracterizadas por la extensión extracapsular del melanoma (véase nota al final del artículo).

TABLA IV. Estadificación del melanoma propuesto por el AJCC en 2002 (Balch, 2001)*

ESTADIO T N M

0 Tis N0 M0IA T1a N0 M0IB T1b,T2a N0 M0IIA T2b, T3a N0 M0IIB T3b,T4 N0 M0IIC T4b N0 M0IIIA T1-4a N1a M0IIIB T1-4a/4b N1a-N2a M0IIIC Cualquier T N1b-N3 M0IV Cualquier T Cualquier N Cualquier M

*Requiere microestadificación del tumor primario y evaluación de los ganglios linfáticosregionales tras linfadenectomía parcial (ganglio centinela) o completa, excepto para losestadios 0 y IA que no requieren evaluación histopatológica de los ganglios linfáticosregionales. Observar que la presencia o no presencia de ulceración en el tumor primitivoinfluye también en la subclasificación del estadio III.

elevado porcentaje de pacientes muere a causa de laprogresión de la enfermedad41. Para este grupo de pa-cientes, en los que la curación no es una opción realista,el objetivo consiste en lograr una paliación eficaz de lossíntomas y signos de la enfermedad.

Metástasis óseasEl tratamiento del dolor óseo en los pacientes que han

desarrollado metástasis óseas es importante para mejo-rar el nivel de funcionalidad y, por tanto, su calidad devida. La radioterapia está considerada como el trata-miento de elección en la paliación de las metástasis óse-as dolorosas. Se ha utilizado una gran variedad de es-quemas terapéuticos que van desde las dosis únicas amúltiples fracciones hasta diferentes dosis totales, sinobservarse una clara superioridad en términos de anal-gesia con dosis totales más altas. Dosis entre 20 Gy en 5fracciones, 30 Gy en 10 fracciones o 35 Gy en 14 fraccio-nes son adecuadas en la mayoría de las circunstancias.Los estudios efectuados para determinar la dosis efecti-va «más baja» como dosis única demuestran que 6-8bGy en una fracción obtienen un porcentaje de respues-tas superiores al 70%42. Para determinar la relación dosistotal y número de fracciones más adecuadas para un pa-ciente concreto es necesario valorar correctamente lacapacidad funcional y su pronóstico de vida43.

Metástasis cerebralesLa irradiación holocraneal es el mejor tratamiento pa-

liativo en las metástasis cerebrales, ya que ofrece un ele-vado nivel de paliación en términos de mejoría de lossíntomas y signos neurológicos44. Los esquemas de irra-diación mayormente utilizados son 20 Gy en 5 fraccio-nes y 30 Gy en 10 fracciones. La respuesta clínica neuro-lógica que se obtiene con la irradiación es del 70%45,46.En las metástasis cerebrales únicas con tumor primariocontrolado, el tratamiento de elección es la exéresis qui-rúrgica47,48, y es recomendable asociar irradiación posto-peratoria. La radiocirugía también constituye una alter-nativa en pacientes con buen pronóstico.

QUIMIOTERAPIA, INMUNOTERAPIA CON CITOCINAS RECOMBINANTES Y BIOQUIMIOTERAPIA

Existen muchísimas publicaciones médicas sobre en-sayos terapéuticos en el melanoma diseminado que em-plean citostáticos, citocinas o la combinación de ambos.Su análisis crítico es difícil por diversas razones49. Entre

otras, citaremos las siguientes: a) no suelen ser protoco-los aleatorizados (encontrar diferencias estadísticamen-te significativas comparando un tipo de tratamientofrente a otro exigiría tal vez un número muy elevado depacientes y, por razones éticas, no puede compararse elefecto de un tratamiento frente a un grupo control notratado); b) los criterios de inclusión de pacientes varíanmucho entre unos protocolos y otros, y sabemos que laexclusión de pacientes con metástasis en el SNC u óseastendrá un impacto en los resultados (en el sentido deaumentar el porcentaje de respuestas); c) no se puedencomparar los resultados obtenidos actualmente con gru-pos históricos porque las medidas de soporte médicohan mejorado de forma que a buen seguro influirán posi-tivamente en la supervivencia, y d) existe una gran varia-bilidad en el pronóstico basal de los pacientes incluidosen los distintos protocolos y aún una mayor variabilidaden las medidas de rescate en caso de fracaso o recidiva.Por ello, nos deberemos conformar con los resultadosdescriptivos que valoran el porcentaje de respuesta (glo-bal, remisión completa, parcial, estabilización o fracaso)y la duración de la misma, siendo críticos al considerarlos criterios de inclusión de los pacientes y conscientesde que es muy difícil, sino completamente imposible, in-tentar analizar el impacto de los diferentes tratamientossobre la supervivencia.

Aun teniendo en cuenta estas premisas, se ha demos-trado que, a igualdad de criterios de inclusión, existeuna tendencia a seleccionar a pacientes con un mejorpronóstico (más jóvenes, con mejor estado general ba-sal, con menor número de distintas localizaciones me-tastásicas, etc.) en los protocolos pequeños llevados acabo en el seno de una sola institución que en los ensa-yos multicéntricos50. Este último dato también debe te-nerse en cuenta al valorar los resultados de cualquiernuevo protocolo terapéutico aplicado a pacientes conmelanoma diseminado.

MonoquimioterapiaMuchos agentes citostáticos han demostrado su acti-

vidad en los pacientes con melanoma diseminado. Sinembargo, la tasa global de respuesta oscila entre el 10 yel 20%, sin superar el 30% en los trabajos que refieren losmejores resultados51,52.

El fármaco universalmente aceptado como tratamien-to en monoquimioterapia para el melanoma diseminadoes el DTIC, con el que se consiguen tasas de respuestaglobal que oscilan entre el 10 y el 30%, y alrededor de un3% de remisiones completas (RC). La duración de la res-puesta es de sólo 3-6 meses. Dicho fármaco se debe ad-ministrar por vía intravenosa (i.v.) en ciclos de 21 días51-53.Recientemente ha aparecido un análogo del DTIC, deno-minado temozolamida, que de forma espontánea estransformado en nuestro organismo en el metabolito ac-tivo del DTIC, denominado MTIC. Este citostático poseela ventaja sobre el DTIC de poderse administrar por víaoral, ser muy bien tolerado y tener la capacidad de atra-vesar la barrera hematoencefálica54. Los primeros ensa-yos que han comparado temozolamida con DTIC han de-

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TABLA V. Irradiación postoperatoria. Control local después de linfadenectomía

AUTOR N LOCALIZACIÓN DOSIS RADIOTERAPIA CONTROL LOCAL (%)

Ang 95 Cuello 30 Gy/5Fr/2,5 sem 93O’Brien 27 Cuello 33 Gy/6Fr/2,5 sem 93Johanson 22 Axila 24 Gy/3Fr/3 sem 84Strom 21 Axila 30 Gy/5Fr/2,5 sem 95Ballo 86 Axila 30 Gy/5Fr/2,5 sem 67

mostrado que la monoquimioterapia con temozolamidaes al menos tan eficaz como la que utiliza DTIC, obte-niéndose un 20-30% de respuesta global, con un 3-6% deremisiones completas53,55. Dado el tropismo del melano-ma por el SNC, la facilidad de la temozolamida paraatravesar la barrera hematoencefálica ha abierto espe-ranzas respecto al tratamiento de las M cerebrales demelanoma y a la posibilidad de que su uso evite las reci-divas en el SNC de pacientes con M de melanoma enotras localizaciones. Se ha comunicado algún dato eneste sentido, aunque en series muy pequeñas y no dise-ñadas para responder a esta cuestión. Así, en un estudioretrospectivo sobre 40 pacientes con melanoma metas-tásico, las recaídas en el SNC se produjeron en el 38% delos pacientes que recibieron pautas de quimioterapiaque contenían DTIC, frente a sólo en el 10,5% de los querecibieron pautas con temozolamida56. Se han propues-tos diferentes esquemas de administración de temozola-mida que incluyen, además de la dosis clásica (150-200mg/m2 en una sola toma durante 5 días cada 28 días), laadministración de dosis diarias durante períodos detiempo prolongados57 y la administración de varias pe-queñas dosis al día58. Falta también demostrar el efectode la temozolamida en asociación con otros citostáticos,especialmente cisplatino, ya que se potencian mutua-mente59, y citocinas. Está en marcha un protocolo queasocia temozolamida e interferón60 y nosotros estamosiniciando un protocolo que asocia temozolamida, vin-blastina, cisplatino, interferón alfa e interleucina 2. Re-cientemente, ha aparecido un trabajo que cuestiona elcoste-efectividad de un tratamiento como la temozola-mida, sin duda mejor tolerado que el DTIC y de adminis-tración mucho más cómoda, con costes mucho menoresen cuanto a personal sanitario (médico y, fundamental-mente, de enfermería), pero con un precio mucho ma-yor y una eficacia hasta el momento similar61.

Otros citostáticos útiles también para el tratamientodel melanoma metastásico en monoquimioterapia sonalgunos agentes alquilantes como la ifosfamida, las ni-trosoureas clásicas como el BCNU y el CCNU y la nuevafotemustina, los alcaloides de la vinca (vincristina, vin-blastina y vindesina), los análogos del platino (cisplati-no y carboplatino) y los nuevos taxanos (placlitaxel ydocetaxel). Ninguno de ellos, sin embargo, ha demostra-do ser superior al DTIC51,52.

PoliquimioterapiaUna vez demostrada la actividad frente al melanoma

de los diferentes citostáticos comentados administradoscomo único fármaco, se han desarrollado diferentespautas de poliquimioterapia que combinan distintos ti-pos de citostáticos entre sí. Dichas pautas han demos-trado tasas de respuesta prometedoras cuando se hanutilizado en ensayos en fases I o II en instituciones indi-viduales. Sin embargo, como ya hemos comentado50,cuando se han aplicado en grandes ensayos multicéntri-cos o en protocolos clínicos aleatorizados, ninguna dedichas pautas ha conseguido resultados que superaranal DTIC administrado como único citostático51,52.

De todas ellas, las más conocidas son la denominadaBOLD (que incluye bleomicina, vincristina, CCNU yDTIC), la pauta CVD (cisplatino, vinblastina y DTIC) y elrégimen de Darmouth o CBDT (que incluye cisplatino,BCNU, DTIC y tamoxifeno) (tabla VI).

Inmunoterapia con citocinas recombinantesLas citocinas empleadas con más frecuencia en el tra-

tamiento del melanoma son el interferón alfa (IFN-α) yla interleucina 2 (IL-2).

La actividad del IFN-α frente al melanoma se ensayó,en primer lugar, en pacientes con melanoma disemina-do. Así, en la década de los ochenta, se realizaron variostrabajos que demostraron la efectividad de este fármacosobre el melanoma, especialmente en aquellos pacientesque poseían poca masa tumoral y M cutáneas o en teji-dos blandos. Sin embargo, los resultados conseguidos,tanto respecto al porcentaje de respuesta global (16%),como de remisiones completas (3%) y duración de lasmismas (4 meses de mediana), fueron inferiores a losconseguidos con los tratamientos quimioterápicos con-vencionales. No obstante, alrededor de un tercio del pe-queño porcentaje de remisiones completas tendían a serduraderas62-65. Estos resultados llevaron a desestimar eluso de IFN-α como único fármaco para el tratamientodel melanoma diseminado, pero animaron a ensayarloen otros contextos del tratamiento de este tumor. Fun-damentalmente, como terapia paliativa del melanomadiseminado en asociación a otros fármacos de tipo ci-tostáticos u otras citocinas (p. ej., IL-2), constituyendola bioquimioterapia o inmunoquimioterapia (v. apartadosiguiente), o como terapia adyuvante de melanomas deriesgo alto o intermedio. En este tipo de pacientes, esdecir, en individuos con melanomas primarios que enprincipio están libres de enfermedad después de un tra-tamiento quirúrgico correcto, pero que por el grosor deltumor o por la presencia de adenopatías afectadas pose-en un riesgo alto o intemedio de recidiva locorregional ometástasis, el IFN-α se administra con la idea de elimi-nar la posible enfermedad residual63,65-68.

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TABLA VI. Pautas de poliquimioterapia utilizadas en el melanoma diseminado*

PAUTA DOSIS RESPUESTA (%)

BOLD Bleomicina 15 U, días 1 y 4 9-40%Vincristina 1 mg/m2, días 1 y 4CCNU 80 mg/m2, día 1DTIC 200 mg/m2 durante 5 díasCada 28 días

CVD Cisplatino 20 mg/m2 durante 4 días 20-40%Vinblastina 1,5 mg/m2 durante 4 díasDTIC 800 mg/m2, día 1Cada 21 días

CBDT Cisplatino 25 mg/m2 durante 3 días 20-55%(Darmouth) BCNU 150 mg/m2, día 1

(en ciclos alternos)DTIC 220 mg/m2 durante 3 díasTamoxifeno 20 mg/díaCada 21 días

*Modificada de Green y Schuchter51.

La IL-264,69-73, administrada i.v. y a dosis altas, tambiénha demostrado poseer actividad frente al melanoma di-seminado. Aunque el porcentaje global de respuestas noes muy elevado (15-20%), lo más llamativo de los resul-tados publicados es que un 5-6% de los pacientes pre-senta remisiones completas duraderas, de forma que el60-80% de las respuestas completas se ha mantenido enel tiempo, incluso más de 5 años, pudiéndose considerar«curaciones» de melanoma diseminado. A diferencia delos resultados obtenidos con IFN-α, estas respuestas nose limitan a pacientes con escasa masa tumoral o M cu-táneas o subcutáneas, sino que también incluyen enfer-mos con M viscerales y grandes masas tumorales. Porello, la IL-2 se ha asociado también a otras citocinas ycitostáticos con la idea de potenciar su efecto. En con-creto, la asociación de IL-2 e IFN-α produce una tasa derespuesta global de alrededor del 15-30%, y una mejoríade la supervivencia a los 5 años (14%), respecto a la IL-2administrada como único fármaco (4%). Las mejores ta-sas de respuesta global se obtienen con la asociación deIL-2, IFN-α y citostáticos (v. apartado siguiente) con di-ferencias estadísticamente significativas entre la utiliza-ción de IL-2 sola, IL-2 + quimioterapia, IL-2 + IFN-α e IL-2 + quimioterapia + IFN-α. Sin embargo, no existenevidencias estadísticas de que la adición de quimiotera-pia a la bioterapia (con IL-2 e IFN-α) determine un au-mento del porcentaje de supervivencia a los 5 años. Porello, algunos autores defienden que las remisiones com-pletas duraderas observadas en las pautas de bioquimio-terapia se deben a la acción de la IL-2, y que el resto delos fármacos asociados únicamente aumenta el porcen-taje de respuesta, pero no mejora la supervivencia. Elmayor inconveniente del empleo de IL-2 es su alta toxi-cidad (hipotensión, arritmias cardíacas, edema pulmo-nar, fiebre, aumento de la permeabilidad capilar [capi-llary-leak syndrome], sepsis e incluso se ha publicadoalgún caso de fallecimiento del paciente).

Parece ser que la asociación de IL-2 por vía subcutánea(s.c.) e histamina conduce a un aumento de superviven-cia de pacientes con metástasis hepáticas de melanoma74.

Existe también bibliografía muy reciente sobre elefecto del factor estimulante de colonias de granuloci-tos y macrófagos (granulocyte macrophage colony sti-mulating factor, GM-CSF), cuyo papel en monoterapiao como coadyuvante de otros tratamientos está aún le-jos de quedar establecido75-77.

BioquimioterapiaBasándose en el hecho de que los mecanismos de ac-

ción antitumoral de los citostáticos y las citocinas sonclaramente diferentes y pueden potenciarse de formamutua, se ha ensayado la asociación de ambos gruposde fármacos para intentar mejorar las posibilidades derespuesta terapéutica de los pacientes con melanomadiseminado. A este tipo de combinación se le ha deno-minado bioquimioterapia.

Las primeras pautas de bioquimioterapia que se utili-zaron emplearon como citocina IFN-α, asociándolo a ci-tostáticos aislados o a una combinación de varios qui-

mioterápicos51,64. Las respuestas obtenidas no fueron es-pectaculares e incluso existe algún estudio aleatorizadoen el que la adición de interferón no aportaba ningunaventaja en la respuesta (Falkson, 1996).

Más tarde surgieron las primeras pautas en las que seañadía IL-2 i.v. a altas dosis que son las que aún se em-plean en la actualidad. De todas ellas la pauta más cono-cida es la de Legha et al79, que asociaba cisplatino, vin-blastina y DTIC a IL-2 i.v. e IFN-α s.c. Este trabajoincluyó a 114 pacientes durante un período de 3 años.Se excluyeron aquellos enfermos con una esperanza devida menor a 6 semanas, con un estado general peor a 3(escala ECOG), con metástasis en el SNC que precisarancorticoterapia y con derrames serosos que impidieran lahidratación que exige el tratamiento con cisplatino. Seutilizaron dos tipos de pautas de bioquimioterapia. En laprimera, la quimioterapia i.v (cisplatino, vinblastina ydacarbacina) se administraba de forma secuencial a lainmunoterapia (IFN s.c. e IL-2 i.v.). Este primer grupo sedividió en 2 subgrupos, uno de los cuales recibió prime-ro quimioterapia y después bioterapia y el otro a la in-versa. En el segundo tipo de pauta de bioquimioterapia,los citostáticos y las citocinas fueron administrados si-multáneamente durante un período de 5 días. Durante laadministración de bioterapia, el paciente estuvo ingresa-do en una unidad de cuidados semiintensivos, especial-mente por el peligro de capillary-leak syndrome que im-plica la administración de IL-2 i.v. a altas dosis. Las dosisrecibidas fueron las siguientes: cisplatino 20 mg/m2/díadurante 4 días, vinblastina 1,6 mg/m2/día durante 5 días,dacarbacina 800 mg/m2/día durante un día, IFN-α s.c. 5 MU/m2/día durante 5 días, IL-2 i.v. 9 MU/m2/día durante4 días. Dichos ciclos se repitieron a intervalos de 21 días.Además, los pacientes recibieron IFN-α s.c. a días alter-nos en el período interpauta. La respuesta al tratamien-to se evaluó tras los primeros 2 ciclos. En caso de res-puesta se prosiguió hasta un máximo de 6-7 ciclos. Seobtuvo una tasa de respuesta global del 60%, con un 21%de respuestas completas que incluía un 10% de remisionesde larga duración (desde 4 a 6 años). De los regímenessecuenciales fue mejor aquel en el que la quimioterapiaprecedía a la bioterapia. El mayor inconveniente fue latoxicidad, que incluyó trastornos gastrointestinales,neutropenias y plaquetopenias graves, fiebre alta, bacte-riemias, 2 muertes por shock séptico, capillary-leaksyndrome y aumentos discretos de las enzimas hepáti-cas y la creatinina.

En la tabla VII se recogen algunas pautas similares,también con graves efectos secundarios, pero con unalto porcentaje de respuestas80-84. Algunos autores hanintentado paliar la pancitopenia que este tipo de trata-miento supone con la adición de G-CSF o GM-CSF, apro-vechando además el efecto antitumoral de esta última ci-tocina86-88. Finalmente, algunos grupos, entre los que seencuentra también el nuestro88-92, han intentado utilizarIL-2 s.c. y a menor dosis con el fin de disminuir los efec-tos secundarios y la necesidad de hospitalización. Los re-sultados parecen ser mejores que los de la quimioterapiaaislada, pero no alcanzan los expuestos por Legha et al.

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En resumen, las pautas de bioquimioterapia parecenofrecer, a cambio de un gran coste de efectos secunda-rios93, humanos y económicos, un beneficio objetivo (re-misiones completas prolongadas) para alrededor del 10%de los pacientes. Cabría realizar estudios a fin de cono-cer el perfil del pequeño porcentaje de pacientes quepuede beneficiarse de este tratamiento para poder selec-cionarlos. Como ya hemos comentado, algunos autoresestán convencidos de que el efecto beneficioso a largoplazo de la bioquimioterapia en el melanoma diseminadose debe, en gran parte, a la acción de la IL-270. En todocaso, debe subrayarse la utilidad de los protocolos alea-torizados, con y sin IL-2, para poder justificar definitiva-mente este tipo de tratamientos tan agresivos52,70,94-96.

INMUNOTERAPIA CELULAR: LINFOCITOS;INMUNIZACIÓN CON CÉLULAS DE MELANOMAY DERIVADOS; CÉLULAS DENDRÍTICAS

Hace ya tiempo que se sabe que las neoplasias malig-nas expresan una serie de antígenos tumorales (especí-ficos de tejido, relacionados con la transformación tu-moral, resultantes de la mutación de genes, etc.) quepueden ser reconocidos por los linfocitos T y provocaruna respuesta inmunológica antitumoral. Sin embargo,las células neoplásicas carecen con frecuencia de molé-culas coestimuladoras que dirijan la expansión clonal delas células T y la producción de citocinas que requiere larespuesta T citotóxica. La inmunoterapia celular preten-de modificar artificialmente esta situación utilizando cé-lulas inmunocompetentes del propio paciente (linfoci-tos o células dendríticas) y células de melanoma o susderivados como tratamiento.

El melanoma resulta un tumor interesante para estaaproximación terapéutica ya que, como hemos comen-tado, es considerablemente resistente a los tratamien-tos convencionales (quimioterapia o radioterapia) y esmuy inmunogénico, como lo demuestra la existencia defenómenos naturales de regresión. Recientemente,nuestro grupo ha publicado una revisión extensa sobrela inmunoterapia celular del melanoma97,98, por lo quenos limitaremos a realizar un resumen más conciso dela misma.

Transferencia de células64,97-101

A la inmunoterapia mediante linfocitos se le denomi-na también inmunoterapia pasiva o por transferencia decélulas porque consiste en extraer linfocitos del pacientey estimularlos in vitro, mediante distintos sistemas y,una vez activados, reintroducirlos para que actúen con-tra el tumor, sin necesidad de que el sistema inmunoló-gico del enfermo tenga que participar de forma activa eneste proceso. El principal problema de este tipo de abor-daje es que se tiene que administrar millones de estascélulas preparadas en el laboratorio (lo que supone unvolumen muy elevado), ya que muchas de ellas son atra-padas en la microcirculación pulmonar y hepática y nollegan al tumor. Por ello, en la actualidad, parece que lainmunización activa con células de melanoma o extrac-tos tumorales o con células dendríticas está desplazan-do a la terapia mediante transferencia de células.

Hasta ahora se han utilizado tres tipos de células parala inmunoterapia pasiva del melanoma; las células LAK,o linfocitos asesinos activados, las TIL, o linfocitos infil-trantes del tumor, y las células IVS, o células sensibiliza-das in vitro.

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TABLA VII. Pautas de bioquimioterapia utilizadas en el melanoma diseminado*

PAUTA DOSIS RESPUESTA

Legha et al79 Cisplatino 20 mg/m2, días 2-5 61%Vinblastina 1,6 mg/m2, días 1-5DTIC 800 mg/m2, día 1IL-2 9 MU/m2/día i.v. durante 4 díasIFN-α 5 MU/m2/día s.c. durante 5 díasIFN-α interpauta 5 MU/m2/día s.c./48 hCada 21 días

Richards et al83 Cisplatino 25 mg/m2, días 1-3 55%DTIC 220 mg/m2, días 1-3BCNU 150 mg/m2, día 1IL-2 1,5 o 3,9 MU/m2/8h i.v. días 4-8 y 17-21IFN-α 6 MU/m2/día s.c., días 4-8 y 17-21Cada 21 días

Khayat et al80 Cisplatino 100 mg/m2, día 1 54%IL-2 18 MU/m2/día i.v., días 3-6 y 17-21IFN-α 9 MU s.c., 3 veces/semanaCada 21 días

Flaherty et al84 Cisplatino 100 mg/m2, día 1 41%DTIC 750 mg/m2, día 1IL-2 24 MU/m2/día i.v., días 12-16 y 19-23Cada 28 días

Atkins et al83 Cisplatino 50 mg/m2, días 1-3 42%DTIC 350 mg/m2, días 1-3IL-2 0,6 MU/kg/8h i.v., días 12-16 y 26-30Cada 42 días

*Modificada de Green y Schuchter51.

Las células LAK son las más inespecíficas. Se obtie-nen por cultivo de una muestra de sangre periférica delpropio paciente con concentraciones muy elevadas deIL-2. De esta forma, se expanden todos los linfocitos desangre periférica, tanto los específicos para el tumorcomo los que no los son. Estos linfocitos activados seinyectan al paciente por vía i.v. junto a dosis altas de IL-2. Mediante este método se han obtenido respuestas,pero en estudios aleatorizados éstas no son superiores alas obtenidas por admistración de IL-2 sola.

Los TIL son ya más específicos. Se obtienen por dis-gregación mecánico-enzimática de las células del tumordel paciente y cultivo posterior con concentracionesmuy elevadas de IL-2. De esta forma, se expanden loslinfocitos infiltrantes del tumor. Aunque entre estos lin-focitos seguro que también hay de tipo inespecífico parael melanoma, el porcentaje de linfocitos específicos se-guro que es más elevado que el de las células LAK obte-nidas de sangre periférica. Finalmente, estos linfocitosse inyectan al paciente por vía i.v., también junto a altasdosis de IL-2. Mediante este método se han conseguidorespuestas de hasta el 30%. Sin embargo, no existen es-tudios aleatorizados adecuadamente diseñados paraasegurar que el porcentaje de estas respuestas no sedeba a la acción de la IL-2.

Por último, las células IVS son las más específicas. Seobtienen por cultivo de células de sangre periférica, queson estimuladas repetidamente con células tumoralesautólogas y expandidas con IL-2. Finalmente, se admi-nistran al enfermo por vía i.v. con dosis bajas, tan sólofisiológicas de IL-2.

Los linfocitos IVS que hemos empleado en el HospitalClínico se han obtenido de forma algo más sofisticada.A partir de sangre periférica se separaron los precurso-res de células dendríticas que mediante citocinas se hi-cieron evolucionar de su forma inmadura a su formamadura, al mismo tiempo que se cargaban antigénica-mente con un lisado tumoral de células de melanoma. Aeste cultivo se añadió, con posterioridad, el resto de cé-lulas de sangre periférica, que evidentemente conteníanlinfocitos, y se cocultivaron para que las células dendrí-ticas presentaran los antígenos de melanoma a las célu-las linfoides. Después de añadir de nuevo células den-dríticas cargadas con antígenos de melanoma, loslinfocitos se expandieron con IL-2 y se administraron alpaciente por vía i.v. junto a dosis fisiológicas de esta ci-tocina. Ensayos experimentales in vitro demuestranque los linfocitos así obtenidos son citotóxicos para lascélulas de melanoma. Sin embargo, a pesar de su buenfuncionamiento in vitro, no hemos observado respues-tas positivas in vivo en ninguno de los pocos pacientestratados de este modo.

Inmunización con células de melanoma o sus derivados

La inmunoterapia con células tumorales o sus deriva-dos, ya sea directamente o a través de su presentaciónpor medio de células dendríticas, es un tipo de inmuno-terapia activa. Se denomina activa ya que, en contrapo-

sición a la inmunoterapia pasiva o por transferencia delinfocitos, su objetivo es el de activar el sistema inmuni-tario del paciente para que el mismo sea capaz de des-truir las células neoplásicas. Recibe también el nombrede vacunación o inmunización terapéutica.

Inmunización con antígenos de melanoma64,102-105

Actualmente, puede emplearse en vacunación pépti-dos tumorales sintéticos ya que se conocen las secuen-cias aminoacídicas de los antígenos asociados a melano-ma (sobre todo MAGE 1 y 3, BAGE, Melan-A/MART-1,gp100, tirosinasa, gp75, CDK4 y los gangliósidos GD2,GM2 y GD3). Éstos ofrecen la ventaja teórica de provo-car una respuesta (producción de anticuerpos o res-puesta citotóxica) más fácil de monitorizar que la desen-cadenada por vacunas más complejas. Sin embargo,debido a la inestabilidad genética del tumor y a su inte-racción con el sistema inmunológico del huésped, es po-sible que en la progresión tumoral se generen nuevossubclones celulares que dejen de expresar el antígenoempleado, fallando así la estrategia terapéutica. La com-binación de diferentes péptidos pretende evitar esta si-tuación. Además, también presentan el inconveniente deque este tipo de vacunas sólo tienen efecto en aquellosindividuos que poseen el alelo de clase I del sistemaHLA idóneo para presentar el péptido utilizado para lainmunización (p. ej., el antígeno MAGE-1 sólo es efecti-vo en individuos HLA-A1 y los antígenos MART-1, gp100y tirosinasa, en individuos HLA-A2.1). A pesar de estasdesventajas de inmunización restrictiva, se ha consegui-do inducir respuestas clínicas mediante inmunizacióncon dichos antígenos, ya sean aislados o en asociacióncon IL-2. Asimismo, el conocimiento de estos antígenosha permitido diseñar estrategias de terapia génica portransferencia de los genes codificadores de los mismosa células dendríticas (v. «terapia génica»).

Respecto a la utilización como vacunas terapéuticasde antígenos glucolipídicos, como los gangliósidos aso-ciados a melanoma GD2, GM2 y GD3, es importante te-ner en cuenta que, a diferencia del resto, éstos desenca-denan sólo respuestas de inmunidad humoral. Enanimales de experimentación se ha comprobado que di-chas respuestas pueden ser útiles como tratamiento ad-yuvante para evitar el crecimiento de la enfermedad re-sidual tras el tratamiento quirúrgico. Con esta idea, sediseñó un protocolo (ECOG 1694) utilizando GM2 frentea IFN-α a elevadas dosis, frente a GM2 + IFN-α comotratamiento adyuvante de melanomas de alto riesgo. Losresultados, que señalan un claro incremento de recaídasy una menor supervivencia en el grupo que sólo recibióGM2, cuestionan la utilización aislada de estos antíge-nos para el tratamiento del melanoma106.

Inmunización con células de melanoma completas o con lisados tumorales97,98

Las vacunas que utilizan lisados de células o bien cé-lulas completas de melanoma atenuadas tienen la venta-ja de incluir la mayoría de antígenos asociados al tumor,por lo que, al menos desde un punto de vista teórico,

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provocan una respuesta dirigida a muchos de los antíge-nos asociados al melanoma y pueden evitar los mecanis-mos de escape tumoral debidos a la inestabilidad genéti-ca de la neoplasia. Como contrapartida, es más difícilmonitorizar su respuesta de anticuerpos y citotóxica.

Se han empleado vacunas con células autólogas (célu-las tumorales del propio paciente) o con células heteró-logas. Estas últimas tienen la ventaja de que no requie-ren la elaboración individualizada para cada enfermo y,además, inmunizan contra variantes antigénicas, que po-drían no estar presentes en las vacunas autólogas perosí aparecer posteriormente en el paciente como resulta-do de la progresión tumoral.

La vacunación terapéutica con lisados de células hete-rólogas107,108 o con células completas autólogas109,110 oheterólogas111 ha demostrado respuestas significativasen el melanoma metastásico que oscilan entre el12,5%109,110 y el 20%107,108 de respuesta objetiva, con unasupervivencia a los 5 años del 25%111, estadísticamentesignificativa en comparación con la supervivencia decontroles históricos. La inmunización con células hete-rólogas se ha utilizado también como adyuvante posqui-rúrgico en caso de cirugía de metástasis únicas19,25,26.

Los resultados de la Unidad de Melanoma del HospitalClínico sobre el tratamiento del melanoma metastásicocon vacunas de células completas heterólogas están enfase de publicación112.

Inmunización con células dendríticasLas células dendríticas se consideran «células presen-

tadoras de antígenos profesionales». Por ello, tienen unpapel clave en la generación de respuestas inmunológi-cas específicas frente a antígenos tumorales. Reciente-mente, se ha descrito cómo generar células dendríticasempleando sangre periférica, ya sea directamente a par-tir de células dendríticas circulantes CD34+ o a partir demonocitos. Ello ha permitido utilizarlas con fines tera-péuticos113.

Los dos primeros ensayos realizados en humanos queemplearon células dendríticas para el tratamiento delmelanoma diseminado, y en los que se ha basado la ma-yoría de los estudios posteriores, se publicaron en 1998 y1999114,115. Nestle et al114 consiguieron inducir una regre-sión de metástasis de melanoma mediante células den-dríticas pulsadas con un lisado tumoral o un cóctel depéptidos de melanoma. Dichas células se generaron apartir de células mononucleadas de sangre periférica yse administraron a los pacientes por inyección intrano-dal. Se observó no sólo el desencadenamiento en los pa-cientes de respuestas de hipersensibilidad cutánea retar-dada a la inyección intradérmica de células dendríticaspulsadas con péptidos de melanoma o lisados tumorales,sino respuestas clínicas objetivas en 5 de 16 pacientes.Éstas incluyeron la regresión de metástasis cutáneas, detejidos blandos, pulmonares y pancreáticas.

Posteriormente, Thurner et al115 utilizaron también cé-lulas dendríticas generadas a partir de sangre periféricapara tratar a pacientes con melanoma metástásico avan-zado. Propusieron como ventaja obtener grandes canti-

dades de células mononucleadas por un proceso de leu-coaféresis, en una sola sesión, sin requerir extraccionesde sangre repetidas. Las células dendríticas fueron pul-sadas con un único Ag de melanoma, Mage-3A1, y des-pués de ser maduradas in vitro, se inyectaron al pacien-te (3 veces por vía s.c. o intradérmica y 2 veces más porvía i.v.). En 8 de los 11 enfermos incluidos en el estudio,se comprobó la expansión de linfocitos T citotóxicosCD8+ específicos para Mage-3A1. En 6 casos se obtuvouna remisión parcial o completa de una o varias de susmetástasis (piel, ganglios linfáticos, pulmón e hígado);sin embargo, se produjo una progresión en otras locali-zaciones.

El trabajo en el que se expone el ensayo terapéuticocon células dendríticas realizado en el Hospital Clínicode Barcelona, en el que se ha observado respuesta obje-tiva en uno de 11 pacientes con melanoma diseminadoresistente a otros tratamientos, está también actualmen-te en fase de publicación116.

En líneas generales, la vía de la inmunoterapia celularen el melanoma está abierta, pero aún quedan muchosproblemas por solucionar. Son técnicas laboriosas, pre-cisan células autólogas y, además, el melanoma empleaun sinfín de mecanismos de escape tumoral para sortearla respuesta inmunológica que desencadenamos artifi-cialmente. Se está intentando mejorar lo que ya se cono-ce y crear nuevas estrategias, así como modificacionesen las técnicas de maduración celular y presentación an-tigénica in vitro, células pulsadas con proteínas de es-trés térmico o heat shock proteins117, células pulsadascon ARN o ADN, células transfectadas con diversos ge-nes, etc. (v. «terapia génica»). Esperemos que todo esteesfuerzo no se quede únicamente en algo interesantesino en algo realmente útil que permita ofrecer a nues-tros pacientes alternativas terapéuticas exentas de la to-xicidad que conllevan los tratamientos con citostáticosy citocinas.

OTROS TRATAMIENTOS

Anticuerpos monoclonales

Se han empleado anticuerpos monoclonales (AcMo)aislados (no conjugados) o conjugados a varias sustan-cias (citocinas, moléculas radiactivas, inmunotoxinas)con el fin de aumentar la capacidad destructiva de lasmismas. La mayoría de los AcMo empleados en experi-mentación animal o ensayos en fase I se dirigían contraantígenos de melanoma del sistema de los gangliósidos,especialmente AcMo anti-GD2 y anti-GD3. En los traba-jos realizados en humanos, para evitar la dificultad detener que generar grandes cantidades de AcMo huma-nos, se han utilizado anticuerpos quiméricos que combi-naban el fragmento fab de un AcMo de origen murino ylas cadenas pesadas o ligeras de una inmunoglobulinahumana. Dichos anticuerpos se han administrado de for-ma sistémica (por vía i.v.) o regional (perfusión de ex-tremidades, administración intratecal). En los ensayosrealizados se ha detectado cierta actividad antitumoralque precisa ser corroborada por más estudios64.

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Terapia génica64,99,118-120

El melanoma, como todas las neoplasias malignas,aparece como resultado de una serie de alteraciones ge-néticas celulares que se van acumulando a lo largo delos años y que, finalmente, dan lugar a la transformaciónneoplásica de la célula. La adición de dichas alteracio-nes también explica la selección de subclones más agre-sivos en la progresión tumoral. Como ha quedado paten-te al hablar de la inmunoterapia del melanoma, todoeste proceso está simultáneamente modulado por la res-puesta inmune, eficaz o no, del huésped. Por ello, se hanideado diversas estrategias terapéuticas basadas en latransferencia de genes, ya sea intentando generar unamayor respuesta del sistema inmunológico, manipulan-do a las propias células del melanoma o a las células inmunocompetentes, ya sea actuando directamente so-bre otros aspectos de las células tumorales.

Como ejemplo de la primera estrategia está la transfe-rencia a las células de melanoma de genes que codificandistintas citocinas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IFN-α,IFN-γ, GM-CSF), moléculas coestimuladoras como B7 ola «alogenización» del melanoma por tranferencia de ge-nes codificadores de moléculas extrañas para el orga-nismo, como MHC distintas de las del propio individuo.Respecto a las células inmunocompetentes, se han reali-zado estudios modificando tanto a los linfocitos infil-trantes del tumor (tumor infiltrating lymphocytes,TIL), mediante la introducción de genes de citocinas(IFN-γ, IL-2, TNF) o la construcción de nuevos recepto-res, como a las células dendríticas (por incubación di-recta con ADN o ARN procedente de células tumoralesde melanoma, transferencia de genes correspondientesa antígenos tumorales o citocinas como la IL-12).

Además de mejorar la respuesta inmunológica frenteal melanoma, la terapia génica puede actuar en otrasdos direcciones: a través de la denominada quimiotera-pia molecular o utilizando la terapia génica correctiva ocompensación de mutaciones. La quimioterapia molecu-lar se basa en la transferencia de genes tóxicos a las cé-lulas de melanoma (p. ej., el gen de la cinasa de timidinadel virus del herpes simple en combinación con la admi-nistración de ganciclovir), de genes que aumentan elefecto de tratamientos antitumorales convencionales yde genes que codifican factores de resistencia a fárma-cos y protegen a la médula ósea de la inmunosupresióninducida por la quimioterapia. La terapia génica correc-tiva o la compensación de mutaciones intenta revertir elfenotipo neoplásico corrigiendo algunas de las mutacio-nes responsables del mismo. Para ello, se han empleadodistintas estrategias, como la modulación de promoto-res de la transcripción, la terapia antisentido y los anti-cuerpos de cadena corta. Las principales limitaciones dela terapia génica correctiva estriban en la falta de cono-cimiento de todas las aberraciones genéticas responsa-bles del desarrollo del melanoma, la heterogeneidad ge-nética de este tumor y en la necesidad de que el vectortransportador del gen correctivo alcance a todas las cé-lulas neoplásicas o al menos a todas las células madreneoplásicas.

Para que estos tratamientos actúen de forma selectivasobre las células de melanoma y no afecten a otras célu-las, se han ideado vectores que reconocen marcadoresde superficie específicos o que únicamente son activosen un tejido específico, ya que su transcripción es artifi-cialmente regulada por un promotor que, a su vez, regu-la la transcripción de otro gen propio del tejido. Porejemplo, en el melanoma se han diseñado trabajos enlos que se provoca que el gen transferido esté bajo elcontrol del promotor del gen de la tirosinasa, de formaque sólo se manifieste en tejidos productores de melani-na, aunque el vector que transporta el gen lo haya intro-ducido en otros muchos tipos celulares.

Actualmente, tanto en Estados Unidos como en Euro-pa, se están llevando a cabo más de 50 ensayos clínicosen pacientes con melanoma empleando distintas aproxi-maciones de terapia génica. Las mayores limitacionesde esta técnica se deben a la dificultad de alcanzar invivo una enfermedad que no se manifiesta en forma detumor único sino en forma de masas tumorales disemi-nadas por múltiples órganos diferentes. Por ello, aunqueabundan las estrategias para el tratamiento moleculardel cáncer y existen muchos datos experimentales pro-metedores obtenidos in vitro y en animales de experi-mentación, algunos problemas relacionados con la trans-ferencia de genes in vivo (abordaje del tejido tumoral,tropismo promiscuo de los vectores virales que incluyetambién células normales, etc.) limitan por ahora la valo-ración definitiva de las posibilidades de la terapia génica.

OTROS ASPECTOS DEL MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA DISEMINADO

Aunque no es el objetivo de este artículo, dirigido alas posibilidades terapéuticas del melanoma disemina-do, sería una falacia olvidar que el manejo de este tipode pacientes exige mucho más que conocer las indica-ciones y la forma de empleo de los diversos tratamien-tos empleados, así como las posibles complicaciones delos mismos. Es muy importante reconocer las complica-ciones surgidas por la propia evolución del melanomametastásico y su tratamiento, el manejo del dolor y delos diversos síntomas que presentan estos enfermos, elsoporte que precisa el paciente en cada momento de laevolución de su enfermedad, cómo y cuándo transmitirla información en cuanto al pronóstico, las posibilidadesde tratamiento y la respuesta al mismo y, especialmente,el apoyo al enfermo terminal y a su familia, tanto encuanto a la paliación sintomática como al soporte psico-lógico, etc. Todo ello, en conjunto, conducirá a asegurarla mejor calidad de vida posible en una enfermedad enla que, hasta el momento, tenemos pocas posibilidadesde «éxito», si con ello se entiende la curación de la mis-ma o, simplemente, el aumento sustancial de la supervi-vencia en condiciones dignas para la persona afectada.En toda esta vertiente del tratamiento del paciente conmelanoma diseminado cobra una especial importanciala labor del equipo de enfermería, de la asistenta social,la coordinación con el médico de familia o con unidades

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o centros de cuidados paliativos, la labor del servicio depsiquiatría, la de las clínicas del dolor y la coordinacióncuidadosa con todos los especialistas que, en un mo-mento determinado, pueden ser necesarios para solven-tar o paliar una complicación concreta.

Aún estamos muy lejos de curar el melanoma disemi-nado e, incluso, en la mayoría de los casos, estamos le-jos de prolongar la supervivencia de los pacientes du-rante largos períodos de tiempo y con buena calidad devida de forma similar a lo que ya se consigue con neo-plasias diseminadas de otras estirpes (p. ej., el semino-ma). Sin embargo, los esfuerzos que se realizan en estesentido son muchos y cada vez están implicados mayornúmero y variedad de profesionales (dermatólogos, on-cólogos, radioterapeutas, cirujanos, inmunólogos, gene-tistas, anatomopatólogos, etc.). En este sentido, nos haparecido muy oportuna la frase de Samuel Beckett, cita-da en un artículo de Robert J Green sobre este tema:«Ever traid. Ever failed. Try again. Fail again. Failbetter»51.

Nota

En la versión final de la clasificación TNM publicada en el AJCCCancer Staging Manual. 6.ª ed. Nueva York: Springer 2002:209-20, lacategoría M viene subdividida en Mx (metamorfosis no evaluables),M0 (sin metástasis a distancia), M1 (metástasis a distancia), M1a (me-tástasis cutáneas, subcutáneas o ganglios linfáticos distantes), M1b(metástasis pulmonares) y M1C (cualquier tipo de metástasis visceralcon LDH normal o cualquier tipo de metástasis a distancia con LDHelevada).

BIBLIOGRAFÍA

1. American Joint Committee on Cancer. Malignant melanoma of the skin. En:Fleming I, Cooper J, Henson D, et al, editors. AJCC staging manual. Phila-delphia: Lippincott-Raven, 1997; p. 163-70.

2. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, Fleming ID, et al. Anew American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous me-lanoma. Cancer 2000;88:1484-91.

3. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Fi-nal version of the American Joint Committee on Cancer staging system forcutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635-48.

4. Pizarro Redondo A, Lázaro Catalejo MT, Hernández Cano M, Casado Jimé-nez M. Historia natural y aspectos clínicos. En: González Barón M, OrdóñezGallego A, editores. Melanoma. Barcelona: Masson S.A., 1998; p. 75-112.

5. Schmid-Wendtner MH, Baumert J, Schmidt M, Konz B, Hölzel D, Plewig G, etal. Late metastases of cutaneous melanoma: An analysis of 31 cases. J AmAcad Dermatol 2000;43:605-9.

6. Gershenwald JE, Buzaid AC, Ross MI. Classification and staging of melano-ma. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:737-65.

7. Stadelmann WK, Reintgen DS. Prognosis in malignant melanoma. HematolOncol Clin North Am 1998;12:767-95.

8. Ordóñez Gallego A, Feliu Batlle J, Rodríguez García JM, González Barón M.Factores pronósticos. En: González Barón M, Ordóñez Gallego A, editores.Melanoma. Barcelona: Masson S.A., 1998; p. 125-47.

9. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. Prognostic factors in metastaticmelanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials.J Clin Oncol 2000;18:3782-93.

10. Buzaid AC, Anderson CM. The changing prognosis of melanoma. Curr OncolRep 2000;2:322-8.

11. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, CascinelliN, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validationof the American Joint Commitee on Cancer melanoma staging system. J ClinOncol 2001;19:3622-34.

12. Unger JM, Flaherty LE, Liu PY, Albain KS, Sondal VK. Gender and other sur-vival predictors in patients with metastatic melanoma on Southwest Onco-logy Group trials. Cancer 2001;91:1148-55.

13. Agrawal S, Yao TJ, Coit DG. Surgery for melanoma metastatic to the gas-trointestinal tract. Ann Surg Oncol 1999;6:336-44.

14. Fell DA, Leavens ME, McBride CM. Surgical versus non-surgical manage-ment of metastatic melanoma of the brain, Neurosurgery 1980;7:238-42.

15. Wornom IL, Smith JW, Soon SJ, Mc Elvein R, Urist MM, Balch CM. Surgeryas palliative treatment for distant metastases of melanoma. Ann Surg1986;204:181-5.

16. Overett TK, Shiu MH. Surgical treatment of distant metastatic melanoma: in-dications and results. Cancer 1985;56:1222-30.

17. Wong JH, Skinner KA, Kim KA, Foshag LJ, Morton DL. The role of surgery inthe treatment of nonregionally recurrent melanoma. Surgery 1993;113:389-94.

18. Sharpless SM, Das Gupta TK. Surgery for metastatic melanoma. Semin SurgOncol 1998;14:311-8.

19. Tafra L, Dale PS, Wanek LA, Ramming KP, Morton DL. Resection and adju-vant immunotherapy for melanoma metastatic to the lung and thorax. J Tho-rac Cardiovasc Surg 1995;110:119-28.

20. Brand CU, Ellwanger U, Stroebel W, Meier F, Schlagenhauff B, Rassner G, etal. Prolonged survival of 2 years or longer for patients with disseminated me-lanoma. An analysis of related prognostic factors. Cancer 1997;15:2344-53.

21. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, Morton DL. Metastasectomy for recurrentsage IV melanoma. J Surg Oncol 1999;71:209-13.

22. Meyer T, Merkel S, Goehl J Hohenberger W. Surgical therapy for distant me-tastases of malignant melanoma. Cancer 2000;89:1983-91.

23. Jaklitsch MT, Mery CM, Lukanich JM, Richards WG, Bueno R, Swanson SJ,et al. Sequential thoracic metastasectomy prolong survival by re.establishinglocal control within the chest. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;121:657-67.

24. Wronsky M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from melanoma:a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg 2000;93:9-18.

25. Hsueh E, Gupta R, Qi K, Morton L. Correlation of specific immune responseswith survival in melanoma patients with distant metastases receiving poliva-lent melanoma cell vaccine. J Clin Oncol 1998;16:2913-1920.

26. Morton DL, Ollila DW, Hsueh EC, Essner R, Gupta RK. Cytoreductive sur-gery and adjuvant immunotherapy: a new management paradigm for metas-tatic melanoma. CA Cancer J Clin 1999;49:101-16.

27. Hsueh EC. Tumor cell-based vaccines for the treatment of melanoma. Bio-Drugs 2001;15:713-20.

28. Lienard D, Ewalenko P, Delmotte J-J, Renard N, Lejeune FJ. High-dose re-combinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gam-ma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sar-coma. J Clin Oncol 1992;10:52-60.

29. Lejeune FJ. High dose recombinant tumour necrosis factor (rTNFα adninis-tered by isolation perfusion for advanced tumours os the lims: a model forbiochemotherapy of cancer. Eur J Cancer 1995;31(Suppl A):1009-26.

30. Espinosa Arranz E, Zamora Auñón P, Jiménez Gorda A. Tratamiento médicodel melanoma avanzado. En: González Barón M, Ordoñez Gallego A, edito-res. Melanoma. Barcelona: Masson S.A., 1998; p. 215-29.

31. Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BBR, Thompson JF, Göhl A, et al. Pro-philactic isolated limb perfusion for localized high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. J Clin Oncol 1998;16:2906-12.

32. Calabro A, Singletary SE, Balch CM. Pattersns of relapse in 1001 consecutivepatients with melanoma nodal metastases. Arch Surg 1989;124:1051-5.

33. Byers RM. The role of modified neck dissection in the treatment of cutane-ous melanoma of the head and neck. Arch Surg 1986;121:1338-41.

34. Monsour PD, Sause WT, Avent JM, Noyes RD. Local control following thera-peutic nodal dissection for melanoma. J Surg Oncol 1993;54:18-22.

35. Bowsher WG, Taylor BA, Hughes LE. Morbidity, mortality and local recu-rrence following regional node dissection for melanoma. Br J Surg 1986;73:906-8.

36. Ang KK, Peters LJ, Weber RS, Morrison WH, Frankenthaler RA, Garden AS,et al. Postoperative radiotherapy for cutaneous melanoma of the head andneck region. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;30:795-8.

37. O’Brien CJ, Petersen-Schaefer K, Ruark D, Coates AS, Menzie SJ, HarrisonRI. Radical, modified, and selective neck dissection for cutaneous malignantmelanoma. Head Neck. 1995;17:232-41.

38. Johanson CR, Harwood AR, Cummings BJ, Quirt I. 0-7-21 radiotherapy in no-dular melanoma. Cancer 1983 15;51:226-32.

39. Strom EA, Ross MI. Adjuvant radiation therapy after axillary lymphadenec-tomy for metastatic melanoma: Toxicity and local control. Ann Surg Oncol1995;2:445-9.

40. Ballo MT, Strom EA, Zagars GK, Bedikian AY, Prieto VG, Mansfield PF, et al.Adjuvant irradiation for axillary metastases from malignant melanoma. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2002;52:964-72.

41. Hesketh PJ. Palliative care in the cancer patient. J Am Geriatr Soc1987;35:883-5.

42. Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milicic B, Milisavljevic S, Nikolic N, etal. A randomized trial of three single-dose radiation therapy regimens in thetreatment of metastatic bone pain. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:161-7.

43. Rose CM, Kagan R. The final report of the expert panel for the radiation on-cology bone metastases work group of the american college of radiology. IntJ Radiat Oncol Biol Phys 1998;40:1117-24.

44. Somaza S, Kondziolka D, Lunsford LD, et al: Stereotactic radiosurgery for ce-rebral metastatic melanoma. J Neurosurg 1993;79:661-6.

226

Martí RM, et al. Tratamiento del melanoma metastásico

Piel 2003;18(4):216-28 84

45. Henríquez I, Conill C, Verger E, Graus F. Is the time interval between diagno-sis and radiation treatment an important factor in brain metastases? Eur JCancer 1996;32(Suppl A):2184.

46. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HBC, Van Vliet JJ, Van Putten WLJ. Dose-ef-fect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastaticbrain tumors. Neurology 1994;44:675-80.

47. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, etal. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases tobrain. N Engl J Med 1990;332:491-500.

48. Noordijk EM, Vecht ChJ, Haaxma-Reiche H, Ladberg GW, Voormolen JH,Hockstra FH, et al. The choice of treatment of single barin metastasis shouldbe based on extracranial tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys1994; 29:711-7.

49. Touloukian CE, Rosenberg SA. A survey of treatments used in patients withmetastatic melanoma: analysis of 189 patients referred to the National Can-cer Institute. Cancer J Sci Am 1999;5:269-74.

50. Flaherty LE, Liu PY, Unger J, Sondak VK. Comparison of patients characte-ristics and outcome between a single- institution phase II trial and a coopera-tive-group phase II trial with identical eligibility in metastatic melanoma. AmJ Clin Oncol 1997;20:600-4.

51. Green RJ, Schuchter LM. Systemic treatment of metastatic melanoma withchemotherapy. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:863-73.

52. Cohen GL, Falkson CI. Current treatment options for malignant melanoma.Drugs 1998;55:791-9.

53. Middleton M, Grob J, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Ran-domized phase III study of temozolamide versus dacarbacine in the treat-ment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin On-col 2000;18:158-66.

54. Agarwala SS, Kirkwood JM. Temozolamide, a novel alkilating agent with ac-tivity in the central nervous system, may improve the treatment of advancedmetastatic melanoma. The Oncologist 2000;5:144-51.

55. Bleehen NM, Newlands ES, Lee SM, Thatcher N, Selby P, Calvert AH, et al.Cancer research campaign phase II trial of temozolamide in metastatic mela-noma. J Clin Oncol 1995;13:910-3.

56. Summers Y, Middlenton M, Calvert H, Rustin G, Newell DR, Thatcher N. Ef-fect of temozolamide (TMZ) on central nervous system (CNS) relapse in pa-tients with advanced melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:A531.

57. Brock CS, Newlands ES, Wedge SR, Bower M, Evans H, Colquhoun I, et al.Phase I trial of temozolamide using an extended continuous oral schedule.Cancer Res 1998;58:4363-7.

58. Middlenton MR, Kelly J, Goodger S, Thatcher N, Margison GP. Four-hourlyscheduling of temozolamide improves tumour growth delay but not thera-peutic index in A375M melanoma xenograft. Cancer Chemoter Pharmacol2000;45:15-20.

59. Britten CD, Rowinsky EK, Baker SD, Agarwala SS, Eckardt JR, Barrington R,et al. A phase I and pharmacokinetic study of temozolamide and cisplatin inpatients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res 1999;5:1629-37.

60. Kirkwood JM, Argawala SS, Díaz B, Donnelly S, Statkevich P, Dugan M. Pha-se I study of temozolamide in combination with interferon alfa-2b in metas-tatic malignant melanoma. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:A491.

61. Hillner BE, Agarwala S, Middleton MR. Post hoc economic analysis of Temo-zolamide versus Dacarbacine in the treatment of advanced metastatic mela-noma. J Clin Oncol 2000;18:1474-80.

62. Stadler R, Ruszczak Z. Interferons. New additions and indications for use.Dermatol Clin 1993;11:187-99.

63. Pfeffer LM, Dinarello CA, Herberman RB, Williams BR, Borden EC, BordensR, et al. Biologic properties of recombinant alfa interferons: 40th anniversaryof the discovery of interferons. Cancer Res 1998;58:2489-99.

64. Atkins MB. Immunotherapy and experimental approaches for metastatic me-lanoma. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:877-902.

65. Vera M, Puig S, Martí R, Castel T. El uso de interferón alfa-2b en el melano-ma. Piel 2001;16:405-10.

66. Punt CJA. The use of interferon alfa in the treatment of cutaneous melano-ma: a review. Melanoma Res 1998;8:95-104.

67. Argawala SS, Kirkwood JM. Interferon in melanoma. Curr Opin Oncol1996;8:167-74.

68. Argawala SS, Kirkwood JM. Adjuvant interferon treatment for melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:823-33.

69. Allen IE, Kupelnick B, Kumashiro M. Efficacy of interleukin-2 in the treat-ment of metastatic melanoma: systematic review and meta-analysis. CancerTher 1998;1:168-73.

70. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, Khayat D, Scheibenbogen C, Thatcher N, etal. Results of interleukin-2-based treatment in advanced melanoma: a caserecord-based analysis of 631 patients. J Clin Oncol 1998;16:2921-9.

71. Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weis G, Margolin K, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melano-ma: analysis of 270 patints treated bettween 1985 and 1993. J Clin Oncol1999;17:2105-6.

72. Atkins MB, Kunkel L, Sznol M Rosenberg SA. High dose recombinant inter-leukin-2 therapy in patients with metastatic melanoma: long-term survivalupdate. Cancer J Sci Am 2000;6(Suppl 1):S11-4.

73. Keilholz U, Eggermont AMM. The role of interleukin-2 in the management ofstage IV melanoma: The EORTC Melanoma Cooperative Group program.Cancer J Sci Am 2000;6(Suppl 1):S99-103.

74. Argawala SS, Glaspy J, O’Day SJ, Mitchell M, Gutheil J, Whitman E, et al. Re-sults from a randomized phase III study comparing combined treatment withhistamin dihydrochloride plus interleukin-2 versus interleukin-2 alone in pa-tients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 2002;20:125-33.

75. Vaughan MM, Moore J, Riches PG, Johnston SR, A’Hern RP, Hill ME, et al.GM-CSF with biochemotherapy (cisplatin, DTIC, tamoxifen, IL-2 and interfe-ron-alpha): a phase I trial in melanoma. Ann Oncol 2000;11:1183-9.

76. Ravaud A, Delaunay M, Chevreau C, Coulon V, Debled M, Bret-Dibat C, et al.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor alone or with dacarbazine inmetastatic melanoma: a randomized phase II trial. Br J Cancer 2001; 85:1467-71.

77. Hoeller C, Jansen B, Heere-Ress E, Pustelnik T, Mossbacher U, Schlagbauer-Wadl H, et al. Perilesional injection of r-GM-CSF in patients with cutaneousmelanoma metastases. J Invest Dermatol 2001;117:371-4.

78. Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood J, Blum R. A randomized phase III trial ofdacarbazine (DTIC) versus DTIC + interferon alfa-2b (IFN) versus DTIC + ta-moxifen (TMX) versus DTIC + IFN + TMX in metastatic melanoma. An ECOGtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:A1350.

79. Legha SS, Ring S, Eton O, Bedikian A, Plager C, Papadopoulos N, et al. Deve-lopment and results of biochemotherapy in metastatic melanoma: the Uni-versity of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. Cancer J Sci Am1997;3:S16-21.

80. Khayat D, Borel C, Tourani JM, Benhammouda A, Antoine E, Rixe O, et al.Sequential chemoimmunotherapy with cisplatin, interleukin-2 and interfe-ron-alfa2a for metastatic melanoma. J Clin Oncol 1993;11:2173-80.

81. Richards JM, Mehta N, Ramming K, Skosey P. Sequential chemotherapy/im-munotherapy in the treatment of metastatic melanoma. J Clin Oncol 1992;10:1388-43.

82. Richards JM, Gale D, Mehta N, Lestingi T. Combination of chemotherapywith interleukin-2 and interferon alfa for the treatment of metastatic melano-ma. Clin Oncol 1999;17:651-7.

83. Atkins MB, O’Boyle KR, Sosman JA, Eiss GR, Margolin KA, Ernest ML, et al.Multiinstitutional phase II trial of intensive combination chemoinmmunothe-rapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 1994;12:1553-60.

84. Flaherty LE, Robinson W, Redman BG, González R, Martino S, Kraut M, et al.A phase II study of dacarbazine and cisplatin in combination with outpatientadministered interleukin-2 in metastatic malignant melanoma. Cancer 1993;71:3520-5.

85. Atzpodien J, López Hänninen E, Kirchner H, Franzke A, Körfer A, VolkenandtM, et al. Chemoimmunotherapy of advanced malignant melanoma: sequen-tial administration of subcutaneous interleukin-2 and interferon α after intra-venous Dacarbacine and Carboplatin or intravenous Dacarbacine, Cisplatin,Carmustine and Tamoxifen. Eur J Cancer 1995;31(Supl A):876-81.

86. O’Day SJ, Gammon G, Boasberg PD, Martin MA, Kristedja TS, Guo M, et al.Advantages of concurrent biochemotherapy modified by decrescendo inter-leukin-2, granulocyte colony-stimulating factor, and tamoxifen for patientswith metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;9:2752-61.

87. McDermott DF, Mier JW, Lawrence DP, Van der Brink MR, Clancy MA, Ru-bin KM, et al. A phase II pilot trial of concurrent biochemotherapy with cis-platin, vinblastine, interleukin 2 and interferon alpha-2B in patients with me-tastatic melanoma. Clin Cancer Res 2000;6:2201-8.

88. Vaughan MM, Moore J, Riches PG, Johnston SRD, A’Hern RPA, Hill ME, et al.GM-CSF with biochemotherapy (cisplatin, DTIV, tamoxifen, IL-2 amd interfe-ron-alpha): a phase trial in melanoma. Ann Oncol 2000;11:1183-9.

89. Dreno B, Cupissol D, Joly P, Sassolas B, Bonneterre T, Tourani JM. Ambula-tory treatment of metastatic melanoma associating subcutaneous dacarbazi-ne, interferon α and interleukin-2. JEADV 1995;4:248-53.

90. Kirchner HH, Atzpodien J, Poliwoda H. Chemo-/Immunotherapie beim fort-geshrittenen malignan Melanom: Carboplatin und DTIC oder Cisplatin,DTIC, BCNU und Tamoxifen und anschliessende Immuntherapie mit Inter-leukin-2 und Interferon-alpha-2a. Med Klin 1996;91:44-9.

91. Bernengo MG, Doveil GC, Bertero M, Quaglino O, Fieroo MT, Savoia P, et al.Low-dose integrated chemoimmunotherapy with cisplatin, subcutaneous in-terleukin-2, alpha-interpheron and tamoxifen for advanced metastatic mela-noma- a pilot study. Melanoma Res 1996;6:257-65.

92. Marti RM, Herrero JE, Puig S, Campoy A, Malvehy J, Conill C, et al. Treat-ment of metastatic melanoma with IV infusion of Cisplatin, Vinblastine, andDTIC (CVD) and SC interleukin-2 (IL-2) and interferon-alfa-2b (INF-alfa).Preliminary results of a series of 26 patients. Fifth International Conferenceon Melanoma. Venecia, 28 de febrero a 3 de marzo de 2001.

93. Buzaid AC, Atkins M. Practical guidelines for the management of biochemot-herapy-related toxicity in melanoma. Clin Cancer Res 2001;7:2611-9.

94. Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber J, Hwu P, Mariconla FM, et al. Pros-pective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanomausing chemotherapy with Cis-platin, Dacarbazine, and Tamoxifen alone or incombination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. Clin Oncol 1999;17:968-75.

95. Flaherty LE. Rationale for intergroup tril E-3695 comparin concurrent bio-chemotherapy with cisplatin, vinblastine and DTIC alone in patients withmetastatic melanoma. Cancer J Sci Am 2000;6(Suppl 1):S15-20.

227

Martí RM, et al. Tratamiento del melanoma metastásico

Piel 2003;18(4):216-2885

96. Philip PA, Flaherty LE. Biochemotherapy for melanoma. Curr Oncol Rep2000;2:314-21.

97. Vilella Puig R, Benítez Ribas D, Milá Mallofré J, Castel Rodó T. Inmunotera-pia en el melanoma maligno diseminado. Inmunología 2001;20:160-72.

98. Vilella R, Benítez D, Castel T. Inmunoterapia en el melanoma. MTA-MedicinaInterna 2000;18:381-96.

99. Salgaller MI, Lodge PA. Use of cellular and cytokine adjuvants in the immu-notherapy of cancer. J Surg Oncol 1998;68:122-38.

100. Dudley ME. Cell transfer therapy: basic principles and preclinical studies.En: Rosenberg SA, editor. Principles and practice of the biologic therapy ofcancer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000; p. 305-21.

101. Rosemberg SA. Cell transfer therapy: clinical implications. Melanoma. En:Rosenberg SA, editor. Principles and practice of the biologic therapy of can-cer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000; p. 322-33.

102. Cebon J, MacGregor D, Scott A, De Boer R. Immunotherapy of melanoma:targeting defined antigens. Australas J Dermatol 1997;38(Suppl 1):S66-72.

103. Boon T, Vander Eynde B. Cancer vaccines: cancer antigens. Shared tumorspecific antigens. En: Rosenberg SA, editor. Principles and practice of thebiologic therapy of cancer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,2000; p. 493-504.

104. Robbins PF. Cancer vaccines: cancer antigens. Differentiation antigens. En:Rosenberg SA, editor. Principles and practice of the biologic therapy of can-cer. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000; p. 504-15.

105. Livingston PO, Lloyd KO. Cancer vaccines: cancer antigens. Carbohidrate an-tigens on glycolipids and glycoproteins. En: Rosenberg SA, editor. Principlesand practice of the biologic therapy of cancer. Philadelphia: Lippincott Wi-lliams & Wilkins, 2000; p. 541-9.

106. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, ErnstoffMS, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free andoverall survival compared with the GM2-KLH/OS-21 vaccine in patients withresected stage IIB-III melanoma: results of the intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol 2001;19:2370-80.

107. Mitchell MS, Harel W, Kan-Mitchell J, LeMay LG, Goedegebuure P, Huang XQ.Active specific immunotheapy of melanoma with allogenic cell lysates: rationa-le, results and possible mechanisms of action. Ann NY Acad Sci 1993;690:153-66.

108. Mitchell MS. Perspective on allogeneic melanoma lysates in active specificimmunotherapy. Semin Oncol 1998;25:623-5.

109. Berd, Maguire HC Jr, McCue P, Mastrangelo MJ. Treatment of metastatic me-lanoma with an autologous tumor-cell vaccine. Clinical and immunologic re-sults in 64 patients. J Clin Oncol 1999;8:1858-67.

110. Berd D, Maguire HC Jr, Schuchter T, Hamilton R, Hauck WW, Sato T. Autolo-gous hapten-modified melanoma vaccine as postsurgical adjuvant treatmentafter resection of nodal metastases. J Clin Oncol 1997;15:2359-70.

111. Morton DL, Barth A. Vaccine therapy for malignant melanoma. CA Cancer JClin 1996;46:225-44.

112. Vilella R, Benítez D, Milá J, Vilalta A, Rull R, Cuellar F, et al. Treatment ofmetastatic melanoma with a heterologous polyvalent melanoma whole cellvaccine [pendiente de publicación].

113. Di Nicola M, Lemoli RM. Dendritic cells: specilalized antigen presentingcells. Haematologica 2000;85:202-7.

114. Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, Sun Y, Grabbe S, Dummer R, et al. Vaccina-tion of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendriticcells. Nature Med 1998;4:328-32.

115. Thurner B, Haendle I, Röder C, Dieckman D, Keikavoussi P, Jonuleit H, et al.Vaccination with Mage-3A1 peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendri-tic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of somemetastases in advanced stage IV melanoma. J Exp Med 1999;190:1669-78.

116. Vilella R, Benítez D, Milà J, Lozano M, Vilana R, Pomes J, et al. Treatment ofbiochemotherapy-refractary stage IV melanoma patients with autologousdendritic cells pulsed with a heterologous melanoma cell line lysates [pen-diente de publicación].

117. Srivastava PK. Immunotherapy of human cancer: lessons from mice. NatureImmunol 2000;1:363-6.

118. Gutzmer R, Guerry DP. Gene therapy for melanoma in humans. Hematol On-col Clin North Am 1998;12:519-38.

119. Ribas A, Butterfield LH, Economou JS. Genetic immunotherapy for cancer.The Oncologist 2000;5:91-103.

120. Gómez Navarro J, Bilbao G, Curiel DT. Terapia génica en el melanoma malig-no. En: González Barón M, Ordoñez Gallego A, editores. Melanoma. Barcelo-na: Masson S.A., 1998; p. 231-163.

228

Martí RM, et al. Tratamiento del melanoma metastásico

Piel 2003;18(4):216-28 86