Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada. Si te gusta, síguenos y menciónanos en Twiter: @ugcfarmaciagr

La piel está formada por dos capas:

una externa llamada EPIDERMIS y otra interna, denominada DERMIS.

La epidermis está compuesta por diferentes tipos de células:

Células planas o células

escamosas

Células redondas o células basales

Melanocitos

La dermis presenta distintos tipos de células y diferentes estructuras como los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y las glándulas sudoríparas y sebáceas.

LA PIEL

Carcinoma basocelular: se produce en las células basales, el crecimiento es

lento y es muy raro que se extienda a los ganglios linfáticos u otras partes del cuerpo.

Carcinoma epidermoide: Se produce en las células escamosas en las zonas de la piel expuestas al sol, en las cicatrices o en las úlceras de la piel. Suele ser más agresivo.

Melanoma: Consiste en la formación de células malignas a partir de los melanocitos.

CÁNCER DE PIEL

75%

20%

4% 1%

Basocelular

Epidermoide

Melanoma

Otros

Mutaciones en los melanocitos que promueven el crecimiento y proliferación

descontrolada de las células, originando la formación del tumor.

La mayoría se originan en la piel (melanoma cutáneo), también podrían

crecer en las superficies mucosas (melanoma mucoso) o en otros lugares a

los cuales han emigrado las células de la cresta neural.

Se presenta predominantemente en adultos y más del 50% surgen en áreas de la piel aparentemente normales

MELANOMA

Mujeres Brazos y piernas

Hombres Tronco , cabeza y cuello.

En el mundo representa aproximadamente el 1,5% de todos los

tumores en ambos sexos.

Es el 5º tumor más frecuente en el hombre y el 6º en la mujer.

Incremento de los casos de melanoma en los últimos años.

Se diagnostican unos 160.000 casos al año en todo el mundo.

En Europa su frecuencia es mayor en los países nórdicos y del oeste pero la incidencia está aumentando rápidamente en los países del sur y del este.

En España se diagnostican cada año 3200 casos nuevos. Cada año el diagnóstico aumenta un 7% principalmente entre los jóvenes.

La supervivencia a los 5 años del melanoma no metastásico es del 98%. La mortalidad permanece estable.

La mediana de supervivencia en el melanoma metastásico es de 6,2 meses.

EPIDEMIOLOGÍA

Exposición solar

Edad

Sexo

Raza

Características pigmentarias

Nevus múltiples

Antecedentes familiares o personales de melanoma

Inmunodepresión

Exposiciones ambientales

FACTORES DE RIESGO

Si hay uno o más factores de riesgo, es conveniente realizar controles periódicos para revisar la piel.

NIVELES DE PROGRESIÓN

TIPOS DE MELANOMA

Melanoma de extensión superficial:

Más frecuente (40-50 años)

Cualquier zona (tronco, piernas)

Superficial, bordes irregulares, bien delimitado, colores intensos

Lenta diseminación

Melanoma nodular:

El más agresivo Tronco Hombres > mujeres

(50-60 años) Crecimiento rápido y

sangrado frecuente

Lentigo maligno:

5-10% de melanomas > 60 años Exposición

prolongada al sol (cara, cabeza, cuello)

Mal delimitado Crecimiento lento,

superficial

Melanoma lentiginoso acral:

Menos frecuente Raza negra y

asiáticos Palma mano, pie,

uñas y labios Bordes dispersos Crece en

profundidad

DIAGNÓSTICO

Anamnesis y examen físico: Regla ABCDE

Dermatoscopia

Extirpación-biopsia

Biopsia de gánglios linfáticos

Hemograma. Coagulación. Bioquímica.

Marcadores tumorales: LDH, proteína S100

Radiografía de tórax

Gammagrafía ósea

TAC de abdomen y pelvis

PET

Ecografía abdominal

ESTADIAJE

Tumor primario:

Grosor tumoral

Índice mitótico

Presencia de ulceración

Presencia, número y características de ganglios

linfáticos afectos

Presencia de metástasis a distancia

T1-T4: estadíos I y II

N1 (1 ganglio)– N2 (2-3) – N3 (≥ 4): estadío III

M1a/1b/1c (según una o varias localizaciones de las M): estadío IV

OTROS FACTORES PRONÓSTICO

ABORDAJE GENERAL DEL MELANOMA

MELANOMA ESTADÍO I Y II

Profundidad tumoral Margen de estirpación

In situ 0,5 cm

≤ 1 mm 1 cm

1-2 mm 1-2 cm

≥ 2 mm 2 cm

1. Extirpación de la lesión local

2. Biopsia del ganglio centinela 3.Tratamiento adyuvante

Pacientes con melanomas T4 o de riesgo intermedio

¿INTERFERON α 2b?

MELANOMA ESTADÍO III 1.Escisión local amplia del tumor primario con

márgenes de 1 cm hasta 3 cm dependiendo del grosor y

su ubicación del tumor.

2. Disección de ganglios linfáticos

3. Interferón α-2b a dosis altas como tratamiento posquirúrgico para pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica completa pero que se consideran con riesgo alto de recidiva:

Dosis Interferón: 20 MUI/m2 via IV durante 5 as por cuatro semanas

A continuación 12 meses con Interferón vía subcutánea, 3 veces en semana a dosis de 10 MUI/m2.

En pacientes con patologías o no jóvenes recibirán Interferón subcutáneo durante 12 meses a dosis de 10 MUI/m2

PROTOCOLO KIRKWOOD

En pacientes jóvenes o con muy buen estado general

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

1. Metastasectomía.

2. Inmunoterapia:

• Interleucina-2 (IL-2)

• Ipilimumab

3. Inhibidores de las señales de transducción:

• Inhibidores de BRAF

• Inhibidores de MEK

4. Quimioterapia.

5. Terapia paliativa local:

• Linfadenectomía regional

• Radioterapia

METASTASECTOMÍA

- Nº limitado de metástasis

- Enfermedad residual tras tratamiento

INMUNOTERAPIA

INTERLEUKINA 2:

- Tasas de respuesta del 10-20%

- 4-6% de los pacientes logran remisión

completa y sobreviven a largo plazo

- Ausencia de biomarcadores pronósticos

- Toxicidad grave

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

IPILIMUMAB Anticuerpo monoclonal anti CTLA-4

Su mecanismo de acción es indirecto, potenciando la respuesta

inmunitaria mediada por los linfocitos T.

Aprobado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o

metastásico) en pacientes adultos que han recibido tratamiento

previo.

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

Tasa de supervivencia Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136

1 año 44% 46% 25%

2 años 22% 24% 14%

Mediana SG 10,0 (8,5-11,5) 10,1 (8,0-13,8) 6,4 (5,5-8,7)

ENSAYO MDX010-20

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

- Es el único fármaco (junto con Vemurafenib)

que ha demostrado aumentar la SG en segunda

nea para el melanoma sico avanzado

- Ausencia de biomarcadores pronóstico

- Inicio de acción tardío

- Precio elevado

- Mal perfil de toxicidad

80 % de los pacientes desarrollan reacciones adversas

15% son graves o potencialmente mortales

n es la diarrea, que requiere

n de corticoides o de infliximab

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

INHIBIDORES DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

Inhibidores de BRAF

VEMURAFENIB

DABRAFENIB

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

VEMURAFENIB Inhibidor selectivo del oncógeno BRAF.

Aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos

con n

de BRAF V600 positiva.

ENSAYO BRIM-3

ENSAYO BRIM-3

• Reducción del riesgo de

progresión del 62%

• Las medianas de SLP

fueron 5,3 y 1,6 meses

para Vemurafenib y DTIC,

respectivamente

• Reducción del riesgo de

muerte del 30%

• Las medianas de SG ofrecen

una ganancia de 3,9 meses

REACCIONES ADVERSAS

Más comunes: Altralgias, fatiga, cutáneas, náuseas, alopecia y prurito.

Cutáneas: Reacciones de hipersensibilidad, carcinoma de células escamosas, nuevo melanoma cutáneo

Cardíacas: Prolongación de QT

Hepáticas: Elevación de GGT. Aumento de ALT, FA Y bilirrubina

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

- En general buena tolerancia

- Inicio de acción rápido

- Utilidad en pacientes con metástasis cerebrales

- Precio

- Resistencias

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE DABRAFENIB Inhibidor selectivo del oncógeno BRAF.

Aprobado para el tratamiento en monoterapia de pacientes adultos

con n

de BRAF V600 positiva.

Autorizado pero no comercializado en España

ENSAYO BREAK-3

• Dabrafenib oral (150 mg dos veces por

día) vs DTIC (1000 mg/m2 IV cada tres

semanas)

• La mediana de SLP fue de 5,1 meses

Dabrafenib y 2,7 meses DTIC

• Las medianas de SG ofrecen una

ganancia de 2,6 meses

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

REACCIONES ADVERSAS

Más comunes: Cutáneas, pirexia, fatiga, cefalea y altralgia.

Cutáneas: Hiperqueratosis, papiloma, eritrosesteia palmoplantar, carcinoma de células escamosas y de células basales y nuevo melanoma cutáneo

- En general buena tolerancia

- Inicio de acción rápido

- Utilidad en pacientes con metástasis cerebrales

- Precio?

- Resistencias

Resistencia a los inhibidores de BRAF

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

1. Sobreexpresión de PDGFRB: un receptor

del factor de crecimiento celular PDG con

actividad similar a BRAF, que evita la muerte

celular.

2. Mutaciones en RAS que promueven la

formación de dímeros de RAF impidiendo a

unión de estos fármacos.

3. Sobreexpresión de la proteína activada

COT que fosforila a MEK de manera

independiente de RAF.

4.Producción de una versión reducida de

la proteína BRAF mutada que hace que está

activa aun en la presencia del fármaco

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

Inhibidores de MEK

TRAMETINIB

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

TRAMETINIB

Inhibidor selectivo de MEK1 Y MEK2.

Aprobado por la FDA para el

tratamiento de pacientes adultos con

n de

BRAF V600 positiva, que no hayan

sido tratados previamente con

inhibidores de BRAF.

La AEMyPS ha emitido su opinión

positiva recomendando la autorización

de comercialización.

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

• Trametinib oral (2 mg/día) vs DTIC

(1000 mg/m2 IV cada tres semanas) o

Paclitaxel (175mg/m2 cada 3 semanas)

• La mediana de SLP fue de 4,8 meses

Trametinib y 1,5 meses QT

• Las medianas de SG aún no se ha

alcanzado

REACCIONES ADVERSAS

Más comunes: Erupción cutánea, diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, edema periférico, alopecia, hipertensión y estreñimiento.

Graves: Retinopatía serosa central y oclusión de la vena retinal.

QUIMIOTERAPIA

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

DACARBAZINA

TEMOZOLAMIDA

NITROSOUREAS

Es el más activo

Tasas de respuesta de 8 a 20%

Respuestas sólo parciales y la mediana de duración

de la respuesta es de 4 a 6 meses

Buena tolerancia

Administración oral

Efecto sobre metástasis cerebrales

Inferior a DTIC en SLP y SG

Mayor toxicidad

Tasas de respuesta de 13 a 18%

Alopecia y toxicidad hematológica

SLP y SG similar a DTIC

QUIMIOTERAPIA

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

PLATINOS

NAB-PACLITAXEL

OTROS AGENTES

Modesta actividad

Respuestas tumorales parciales y de escasa duración

Alta toxicidad

Tasas de respuesta del 22% y 3% en pacientes naïve

y previamente tratados, respectivamente

Mayor SLP pero no SG que DTIC

Acción independiente de mutación en BRAF

Taxanos y alcaloides de la vinca han mostrado

escasa actividad

TERAPIA PALIATIVA

MELANOMA ESTADÍO IV Y RECIDIVANTE

LINFADENECTOMÍA

REGIONAL RADIOTERAPIA

NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Inmunoterapia: anti-PD1 (Nilovumab)

Ipilimumab + GM-CSF

Inhibidores de la transducción de señales: como

el P13K (fosfoinosítido 3-quinasa) y Akt

(inhibidores de la proteína cinasa B)

Angiogénicos

Inyecciones intralesionales: virus

oncolíticos.

GRACIAS