Enrique González Billalabeitia

Servicio de Hematología y Oncología

Hospital G.U. Morales Meseguer

Murcia

Panorama de futuro: nuevas moléculas y

estrategias

Mesa: Cáncer de próstata resistente a castración:

Escenarios en el cáncer de próstata letal A

ctivid

ad T

um

ora

l

Pre metastásico Metastásico

Asintomático Sintomático

Tratamiento CPRCm

Exitus

Años

10 11,5

ADT

Tratamiento local

Resistente a la castración No resistente a la castración

Gráfico adaptado de: 1. Hofland J et al. Cancer Res 2010; 70:1256-1264. 2. Chen Y et al. Lancet Oncol 2009; 10 (10): p981-91

Activid

ad T

um

ora

l

Metastásico Asintomático Sintomático

Exitus

Años 0 5

ADT +- QT o

Abiraterona

Resistente a la castración No resistente a la castración

Ca

Pro

stat

a Lo

caliz

ada

Alt

o R

iesg

o

Ca

Pro

stat

a M

etas

tási

co

De

deb

út

50%

50%

CaP Letal

Tratamiento

CPRCm

Historia contemporánea

CPmRC tras docetaxel

Tratamiento local

Tratamiento de privación androgénica (TPA)

Tratamientos después del TPA

Muerte

CPmRC sintomático

CPmRC levemente

sintomático

CPmRC asintomático

(fracaso del TPA)

Hormono- sensible

TPA

Radio-223

Abiraterona

Enzalutamida

Sipuleucel-T

Cabazitaxel

Tratamiento complementario (denosumab o ácido zoledrónico)

Docetaxel

Enzalutamida

Abiraterona

Docetaxel

Abiraterona

Abiraterona

1ª línea 2ª línea 3ª línea

Enzalutamida

Radio-223

Cabazitazel

Docetaxel

Abi

Enza

Radio

Caba

Doce Abi

Enza

Rad

Caba

Doce

Enzalutamida

Radio-223

Docetaxel

Enza

Radio

Caba

Doce

Enza

Radio

Caba

Doce

CPRCm CPHSm

Deprivación Androgénica

Tto

sin

tom

átic

o

Tto

sin

tom

átic

o

CaP Metastásico de Inicio

Tiempo (meses)

Panorama de futuro

Nuevos tratamientos

Biomarcadores qualificados

Summary of changes in key molecular events between Primary localized and mCRPC

Robinson, D. et al. Cell 161, 1215–1228 (2015).

Escenarios en el cáncer de próstata letal A

ctivid

ad T

um

ora

l

Metastásico

Asintomático Sintomático

Exitus

Años

0 5

ADT +- QT o Abiraterona

Resistente a la castración No resistente a la castración

Tratamiento

CPRCm

P53 and PTEN loss

DNA repair alteration

AR gain AR mutations

AR SV

Neuroendocrine (Myc amp)

Wyatt AW and Gleave ME. EMBO Mol Med 2015; 7:878-894

Utilidad de la biopsia líquida en la terapia personalizada

Métodos más usados en el estudio de las CTCs

100

80

60

40

20

0

0 6 9 12 3 Rad

iogr

aph

ic P

rogr

essi

on

-Fre

e S

urv

ival

Time (months)

Valor pronóstico de la detección de CTC por AdnaTest

100

80

60

40

20

0

0 6 9 12 3

PSA

Pro

gres

sio

n-F

ree

Su

rviv

al

Time (months)

100

80

60

40

20

0

0 6 9 12 3 Rad

iogr

aph

ic P

rogr

essi

on

-Fre

e S

urv

ival

Time (months)

CTC yes vs no: median, 7.59 m versus NR, HR, 3.67; 95% CI 1.90-7.10; P < 0.001

median, 12.9 m versus NR; HR, 7.61; 95% CI, 2.80-20.64; P < 0.001

medians NR, HR, 9.51; 95% CI, 1.11-81.52; P = 0.0398

PREMIERE study. ASCO 2017

Repuesta al tratamiento por estadio de AR-V7

A

Bes

t P

SA R

esp

on

se (

%ch

ange

)

-50

0

50

100

-100

AR-V7 negative

AR-V7 positive No CTCs

CTC positive, AR-V7 non available

B

Pat

ien

ts a

t b

ase

line

No CTCs

AR-V7 positive AR-V7 negative

CTC positive, AR-V7 non available

0 3 6 9 12 15 18 Months

Los pacientes con ganancia de AR tienen menos probabilidad de disminución del PSA ≥50%

-100

-50

0

50

100

D

B

C

A

Pro

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nti

gen

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(%)

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(%)

0 3 6 9 12

0

50

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Months

0 3 6 9 12

0

50

100

Months

0 3 6 9 12

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100

Months

RA

D P

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ival

(%)

AR Normal

AR Gain

83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)

11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)

11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)

11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

AR Normal

AR Gain

FIGURE 2

PSA decline ≥ 50% AR gain vs normal: OR, 4.93; 95% CI, 1.30-18.75; P = 0.025

Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017

La ganancia de AR se asocia con pero evolución con enzalutamida

-100

-50

0

50

100

D

B

C

A

Pro

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te-s

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%)

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ival

(%)

PS

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(%)

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0

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100

Months

0 3 6 9 12

0

50

100

Months

0 3 6 9 12

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50

100

Months

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(%)

AR Normal

AR Gain

83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)

11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)

11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)

11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

AR Normal

AR Gain

FIGURE 2

2a. 2b.

-100

-50

0

50

100

D

B

C

A

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(%)

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(%)

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Months

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Months

0 3 6 9 12

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100

Months

RA

D P

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(%)

AR Normal

AR Gain

83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)

11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)

11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)

11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

AR Normal

AR Gain

FIGURE 2

2c.

-100

-50

0

50

100

D

B

C

A

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(%)

PS

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(%)

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Months

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50

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Months

0 3 6 9 12

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50

100

Months

RA

D P

rog

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ival

(%)

AR Normal

AR Gain

83 82 (1) 59(18) 38(6) 22(2)

11 9(2) 3(6) 1(0) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 79 (3) 70(4) 48(5) 29(1)

11 9(2) 4(5) 2(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

83 81 (1) 76(0) 55(1) 32(1)

11 11(0) 8(2) 4(1) 0(0)

AR Normal

Number at risk

AR Gain

AR Normal

AR Gain

FIGURE 2

Median sPFS: 3.60 versus 15.5 months HR, 4.33; 95% CI 1.94-9.68; P < 0.001

Median rPFS: 3.90 months versus not reached HR, 8.06; 95% CI, 3.26-19.93; P < 0.001

Median OS: medians not reached HR, 11.08; 95% CI, 2.16-56.95; P = 0.004

Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017

El estudio de DNA plasmático es relevante

Wyatt et al, JAMA Onc 2016

HR:3.98; 95% CI, 1.74-9.10; P <0.001 HR, 3.81; 95% CI, 2.28-6.37; P <0.001

HR, 2.18; 95% CI, 1.08-4.39; P=0.03 HR, 1.95; 95% CI 1.23-3.11; P=0.01

Condetuda V & Grande E. Annals of Oncology 2017

Estudio de múltiples genes se

asocia con menor TTP

Adapted from Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting

Includes patients without ctDNA. ** Mutation, deletion or rearrangement. *** includes trial arm, presence of quantifable ctDNA and clinical prognostic factors (LDH, ALP, Visceral Mets, ECOG PS).

Las vías de metastatización son diversas en un mismo paciente

Gundem, G. et al. Nature 520, 353–357 (2015).

Sin embargo, hay poca variabilidad intra-paciente en las metástasis

Kumar A. Nat Med 2016

A single metastasis biopsy can be informative of the metastatic genetics

Necesitamos saber qué mecanismos están conduciendo la resistencia

Mechanism of resistance

PTEN mut

AR gain

AR mutant

Neuroendocrine differentiation

DNA repair deficient tumors

Other mechanisms

Tissue biopsy Plasma DNA

CTCs

AR splice variants

Robinson, D. et al. Cell 161, 1215–1228 (2015).

Antiandrógenos no esteroideos menor paso SNC • Apalutamida (ARN-509) • Darolutamida (ODM-201; BAY-1841788)

Inhibidores específicos de CYP17 17,20 lyasa • Orteronel (TAK700) • Seviteronel (SV-464)

Inhibidores de ambas vías • Galeterona

• Antiandrógeno esteroideo que induce degradación Receptor Androgénico

• Inhibidor de CYP17

La vía del RA sigue conduciendo el tumor en resistencia a la castración y nuevas terapias

Antiandrógenos dirigidos a la porción N-Terminal • EPI-506 (profármaco de EPI-502)

Antiandrógenos no esteroideos de nueva generación

Apalutamida

(ARN-509; JNJ 56021927)

Darolutamida

(ODM-201; BAY 1841788)

Adyuvante Post-RT

M0 Rising PSA High-Risk

PSA-DT ≤ 10 m

CPHSm

ATLAS Fase III. ADT +-ARN-509

N=1500 pts

SPARTAN Fase III. ADT +- ARN-509

N=1200 pts

TITAN Fase III. ADT +- ARN-509

N=1000

ARAMIS Fase III. ODM-201 vs placebo

N=1500

ARASENS Fase III. ADT + Docetaxel +- ODM-201

N=1300

Inhibidores específicos de CYP17 17-20 lyasa. Orteronel (TAK700)

ELM-PC04 ELM-PC05

Fizazi. J Clin Oncol 2015 Saad F. Lancet Oncol 2015

Inhibidores duales de ambas vías

• Galeterona

• Antiandrógeno esteroideo que induce degradación Receptor Androgénico

• Inhibidor de CYP17

• ARMOR 3 cerrado por futilidad.

d

Sharps. CCR 2016

Los tumores deficientes para la reparación del DNA son más sensibles a

inhibidores de PARP

Mateo J. N Engl J Med 2015

Estudio Fase 3 de Olaparib en CaPRCm en progresión a Abi/Enza

Estudio PROFOUND

Maha Hussain at 2017 ASCO Annual Meeting

Abiraterona +- Veliparib

OS igual 30.6 vs 32.3 m; NS.

BRCAAway: A Randomized Phase II Trial of Abiraterone, Olaparib, or<br /> Abiraterone + Olaparib in Patients with mCRPC with DNA Repair Defects<br />

Presented By Maha Hussain at 2017 ASCO Annual Meeting

Otros estudios con inhibidores PARP

Fármaco Ensayo Fase Diseño

Rucaparib

TRITON2 II Rucaparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y

post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.

TRITON3 III Rucaparib vs tratamiento estándar (abiraterona o

enzalutamida o quimioterapia) en pacientes CPRCm con alteraciones reparación ADN.

Niraparib

GALAHAD II Niraparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y

post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.

- I Niraparib en combinación con ARN-509 o abiraterona

+ prednisona (no aleatorizado)

Talazoparib - II Talazoparib en brazo único, CPRCm post-abi/enza y

post-quimioterapia con defectos en la reparación del ADN.

Amablemene cedido por Dr Lorente. Guadalajara 2017

Los defectos en MisMatch-Repair se asocian con respuesta a anti PD-1.

FDA agnostic approval

Le D. et al. Science 2017 Nature Communication 2014

12% of advanced prostate cancer hipermutated phenotype

Otros estudios con inmunoterapia

Fármaco Mec Acción Nombre Fase Diseño

Atezolizumab Anti-PDL1 ImBassador

250 III

Atezolizumab + enzalutamida vs enzalutamida sola en CPRCm tras inhibidor RA y taxanos.

Nivolumab Anti-PD1 ImmunoProst II Nivolumab brazo único en CPRCm con defectos reparación ADN tras

taxanos (y/o abiraterona/enzalutamida)

Nivolumab + Ipilimumab

Anti-PD1 + Anti-CTLA4

STARVE-PC II Nivolumab + Ipilimumab en CPRCm con expresión de splice variants

Pembrolizumab Anti-PD1 KEYNOTE-365 II Pembrolizumab en combinación (cohortes independientes) con

enzalutamida, olparib o docetaxel en CPRCm pre-tratado con abi/enza, docetaxel, o ambos.

Pembrolizumab + pTVG-HP

Anti-PD1 + Vacuna

--- II Pembrolizumab + pTVG-HP concomitante o secuencial. CPRCm

con/sin abi/enza previa, al menos 3 meses sin corticoides.

Durvalumab Anti-PDL1 --- II Durvalumamb en mCPRC con inestabilidad de microsatélites con un

tratamiento previo (abi/enza o taxanos)

Durvalumab + Tremelimumab

Anti-PD1 + Anti-CTLA4

--- II Durvalumab + Tremelimumab vs Durvalumab sólo en CRPCm tras

progresión a abi/enza y docetaxel

David Lorente. Guadalajara 2017

La pérdida de PTEN es un biomarcador para el uso combinado de inhibidores de AKT y Abiraterona

Ipat = Ipatasertib. Inhibidor de AKT

De Bono J. ESMO 2016

Inmunoconjugados

177Lu-PSMA-J951

• Ensayo fase II – N=47

– 15 pacientes 65 mCi/m2, 32 pacientes 70 mCi/m2

– 56% tratamiento QT previa

• Respuesta PSA: 36,2%

• Toxicidad hematológica reversible – Trombopenia G4: 46,8%

– Neutropenia G4: 25,5%

Tagawa et al. Clin Cancer Res 2013;19(18):5182-91

Conclusiones • Vivimos un escenario cambiante

– Mejor conocimiento de las bases biológicas

– Los nuevos tratamientos han cambiado completamente el escenario

• El futuro es esperanzador – Nuevos tratamientos dirigidos

– Biomarcadores con un sólido desarrollo