Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásicoTratamiento del linfoma de Hodgkin clásico . Dr. Josep...

Tratamiento del linfoma de Hodgkin clásico

Dr. Josep Gumà i Padró Institut d’Oncologia de la Catalunya Sud Hospital Universitari de Sant Joan. Reus

VIII Curso GOTEL de Formación en Linfomas

Málaga, 17-18 de abril de 2015

Tratamiento del Linfoma de Hodgkin

• Por estadios

• Adaptado al riesgo

• Adaptado a las toxicidades agudas y tardías.

Tres grupos de pacientes con LH

• Estadios I-II de pronóstico favorable

• Estadios I-II de pronóstico desfavorable

• Estadios III-IV

Linfoma de Hodgkin:

Tratamiento de los estadios I-II de

pronóstico favorable

Hodgkin I-II: Pronóstico favorable

EORTC • No bulky • (VSG < 50 + A) ó

(VSG < 30 + B) • 1-3 regiones afectas • Edad < 50

GHSG • No bulky • (VSG < 50 + A) ó

(VSG < 30 + B) • 1-2 regiones afectas • No enfermedad E

Índice de curaciones ≥ 95%

Estadios I-II de pronóstico favorable: “state of the ART”

• Terapia combinada: “poca QT + poca RT” – Pocos ciclos de QT – Campos de RT pequeños – Dosis bajas de RT

• Quimioterapia exclusiva

Hodgkin: tasas de incidencia por edad

0

1

2

3

4

5

60-

4

5-9

10-1

4

15-1

9

20-2

4

25-2

9

30-3

4

35-3

9

40-4

4

45-4

9

50-5

4

55-5

9

60-6

4

65-6

9

70-7

4

75-7

9

80-8

4

85+

Edat

Taxa

Homes+Dones

Fuente: Registro de Cáncer de Tarragona

Esterilidad Segundas neoplasias Cardiopatía

• MOPP • MOPP-ABVD • MOPP/ABV • BEACOPP • Stanford V • ABVD

Tratamiento inicial Toxicidad aguda 1ª línea No recidiva recidiva Curado Segunda línea (+/-QAD) Curado Tox. tardía 1ª línea Tox. Tardía 1ª+ 2ª línea

QR-RT vs QT exclusiva

Ventajas Inconvenientes

QT+RT ↓ recaídas ↑ toxicidad tardía

QT exclusiva

↑ recaídas (moderado; rescatable)

↓ toxicidad tardía

OS =

Hodgkin I-II de pronóstico favorable: Principales estudios fase III

H8-F: EORTC/GELA (Fermé C; NEJM 2007) MOPP/ABV x 3 + IF 36-40Gy STNI 36 Gy

HD10: GHSG (Engert A; NEJM 2010) ABVD x 4 + IF 30 Gy ABVD x 4 + IF 20 Gy ABVD x 2 + IF 30 Gy ABVD x 2 + IF 20 Gy

HD.6 (fav): NCIC/ECOG (Meyer RM; NEJM 2012) ABVD x 4-6 STNI

H8-F: EORTC/GELA (Fermé C; NEJM 2007)

EFS 10a OS 10a STNI 68% 92% EORTC/GELA p<0,001 p=0,001

H8F (n=542) MOPP/ABVx3 + 93% 97% RT-IF (36Gy)

I,II favorables EORTC (1993-99)

H8-F: EORTC/GELA (Fermé C; NEJM 2007)

HD10: GHSG (Engert A; NEJM 2010)

FFTF 8 a OS 8 a (%) (%) IF 30 Gy 87,2 94,4 ABVD x 4 IF 20 Gy 89,9 94,7

IF 30 Gy 85,5 93,6 ABVD X 2 IF 20 Gy 85,9 95,1

I-II favorables GHSG (1998-2003)

GHSG HD10 (n=1190)

NS NS

Engert A; NEJM 2010

ABVD x 2 + RT-IF 20 Gy es tan efectivo como las otras combinaciones. 55 Segundas neoplasias (4,6%): -Tumores sólidos 38 - LNH 15 - LMA 2 Causas de muerte: - Segunda neoplasia: 11 - Cardiovascular: 9 - Toxicidad aguda: 7 - Toxicidad trat. rescate: 5 - Hodgkin: 10

Resultados a 8 años

HD.6: NCIC/ECOG (Meyer RM; NEJM 2012)

n=405 IA-IIA ; no Bulky (1994-2002)

ABVD x 4-6 Favorables (n:123) STNI (35Gy) ABVD x 4-6 Desfavorables (n:276) STNI (35Gy) + ABVD x 2

“Desfavorable”: >40a / VSG>50 / >3 loc. / CM-DL


n=405 IA-IIA ; no Bulky (1994-2002)

ABVD x 4-6 Favorables (n:123) STNI (35Gy) ABVD x 4-6 Desfavorables (n:276) STNI (35Gy) + ABVD x 2


Favorables FFDP 12 años (%)

EFS 12 años (%)

OS 12 años (%)

ABVD x 4-6 STNI (35 Gy)

89 87

89 86

98 98 NS NS NS


(12 años de seguimiento)


Segundas neoplasias y cardiopatía (12 años)

ABVD RT+/-ABVD Segundas neoplasias 10 23

Cardiopatía 16 26

N=95 (1990-2002) Hodgkin I,II (bulky 16%; B 20%) EORTC:

Favorable 52% Desfavorable 48%

Tratamiento: ABVD x 6 (+/- G-CSF) RT 36-45 Gy sobre bulky mediastínico

Rueda A; Ann Oncol 2004

Hodgkin I-II con ABVD x 6 (Rueda A; Ann Oncol 2004)

Respuestas: – RC + RCi: 94% – RP 6% todos RC con RT

PFS (7a) OS (7a) Todos (n=95) 84% 96% Favorable EORTC (n=49) 88% 100% Desfavorable EORTC (n=46) 82% 93%


Pacientes sin Bulky ni síntomas B (n=65)


• Toxicidad aguda: • Neutropenia febril: 3 casos • Neumonitis aguda: 2 casos

• Toxicidad tardía: • No tumores sólidos • LMA: 1 caso (post QAD) • No cardiotoxicidad (FEVI) • No toxicidad pulmonar (DLCO)

Resultados de las “mejores ramas de tratamiento”

en Hodgkin I-II favorable

Seguimiento (años) OS

H8-F MOPP/ABV x 3 + IF 36 Gy 7,7 97% (10 años)

HD10 ABVD x 2 +IF20Gy 7,5 95% (8 años)

HD.6 ABVD x 4-6 11,3 98% (12 años)

Rueda et al. ABVD x 6 6,5 100% (7 años)

Hodgkin I-II favorable: Conclusiones

• ABVD exclusiva x 4-6 ciclos es un esquema tan efectivo como el tratamiento combinado con ABVDx2+IF20Gy, y probablemente con menos efectos secundarios a largo plazo en forma de segundas neoplasias y cardiopatía.

• El esquema MOPP/ABV y la STNI deben evitarse por la

mayor probabilidad de efectos secundarios tardíos.

• Campos mas reducidos de RT podrían asociarse a menor toxicidad a largo plazo, pero falta seguimiento para poder afirmarlo (involved field involved site involved node).

Ejemplos de tratamiento “personalizado” en LH I-II favorable

• Afectación supraclavicular y mediastínica no “bulky”:

– Mujer de 20 años ABVD x 6 y evitar RT (elevado

riesgo de cáncer de mama secundario).

– Varón de 45 años fumador importante ABVD x 6 y evitar RT (elevado riesgo de cáncer de pulmón secundario).

– Varón de 70 años sin antecedentes de interés ABVD x 2 + RT-IF 20Gy

Linfoma de Hodgkin:

Tratamiento de los estadios I-II de

pronóstico desfavorable

Hodgkin I-II: Pronóstico desfavorable

EORTC • Bulky • (VSG > 50 + A) ó

(VSG > 30 + B) • ≥ 4 regiones afectas • Edad > 50

GHSG • Bulky • (VSG > 50 + A) ó

(VSG > 30 + B) • ≥ 3 regiones afectas • Enfermedad E

Tratamiento del LH limitado desfavorable: Consideraciones

• Algunos estudios agrupan estadios limitados de buen y de mal pronóstico.

• Algunos estudios agrupan estadios limitados de mal pronóstico con estadios avanzados.

• La clasificación pronóstica varía entre los diversos estudios.

• Consideración especial de la masa bulky (RT)

Hodgkin I-II: Pronóstico desfavorable Principales estudios fase III

H8-U: EORTC/GELA (Fermé C; NEJM 2007) MOPP/ABV x 6 +IF 36-40Gy MOPP/ABV x 4 +IF 36-40Gy MOPP/ABV x 4 +STNI 36-40Gy H9-U: EORTC/GELA (Noordij EM; ASCO 2005) ABVD x 6 + IF 30 Gy ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 4 + IF 30 Gy HD11: GHSG (Eich HT; JCO 2010) ABVD x 4 + IF 20 Gy ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 4 + IF 20 Gy BEACOPP x 4 + IF 30 Gy HD14: GHSG (von Tresckow B; JCO 2012) ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 2 ABVD x 2 + IF 30 Gy

HD.6: NCIC/ECOG (Meyer RM; NEJM 2012) (* NO BULKY) ABVD x 4-6 ABVD x 2 + STNI


H8-U: EORTC/GELA (Fermé C; NEJM 2007) MOPP/ABV x 6 +IF 36-40Gy MOPP/ABV x 4 +IF 36-40Gy MOPP/ABV x 4 +STNI 36-40Gy H9-U: EORTC/GELA (Noordij EM; ASCO 2005) ABVD x 6 + IF 30 Gy ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 4 + IF 30 Gy HD11: GHSG (Eich HT; JCO 2010)

ABVD x 4 + IF 20 Gy < ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 4 + IF 20 Gy BEACOPP x 4 + IF 30 Gy HD14: GHSG (von Tresckow B; JCO 2012) ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 2 ABVD x 2 + IF 30 Gy


=

=

=

=

(OS:84-88% 10 años)

(OS:93-96% 4 años)

(OS:94,5% 5 años)

(OS:97% 5 años)





=

=

=

=

ABVD x 4 + IF 30 Gy

(OS:84-88% 10 años)

(OS:93-96% 4 años)

(OS:94,5% 5 años)

(OS:97% 5 años)

Dos escenarios en el tratamiento del LH l-II desfavorable

• Bulky: – Imprescindible RT-IF 30-36 Gy (sobre masa bulky) – ABVD x 4; no superado por:

• ABVD x 6 • BEACOPP x 4 • BEACOPP x 2 ABVD x 2 Si RT-IF sobre TODAS las áreas previamente afectas

• No Bulky: Controversia:

– QT exclusiva vs – ABVD x 4 + IF 30Gy


Desfavorables FFDP 12 años (%)

EFS 12 años (%)

OS 12 años (%)

ABVD x 4-6 STNI + ABVD X 2

86 94

83 78

92 81

P=0,04 NS P=0,006

IA-IIA ; no Bulky


FFDP


OS




HD.6: NCIC/ECOG (Meyer RM; NEJM 2012) (* NO BULKY)

ABVD x 4-6 > ABVD x 2 + STNI

=

=

=

=

ABVD x 4 + IF 30 Gy

(OS:84-88% 10 años)

(OS:93-96% 4 años)

(OS:94,5% 5 años)

(OS:97% 5 años)

(OS:92% 12 años)


• Tratamiento: – ABVD x 6 (+/- G-CSF) – RT 36-45 Gy sobre bulky mediastínico

PFS (7a) OS (7a) Todos (n=95) 84% 96% Favorable EORTC (n=49) 88% 100% Desfavorable EORTC (n=46) 82% 93%

Hodgkin I-II desfavorable: Conclusiones

• Pacientes con masa bulky: – El tratamiento estándar puede ser ABVD x 4 seguido

de RT-IF 30Gy sobre todas las áreas afectas. (H9-U / HD11 / HD14)

– ABVD x 6 + RT-IF exclusivamente sobre bulky es una opción interesante y probablemente menos tóxica a largo plazo. (Rueda A, et al)

• Pacientes sin masa bulky:

– Pueden tratarse exclusivamente con ABVD x 4-6 ciclos para evitar las toxicidades tardías de la RT. (HD.6 / Rueda A, et al)

Linfoma de Hodgkin:

Tratamiento de los estadios avanzados

(III-IV)

Comparaciones entre MOPP, ABVD, y variantes

MOPP ABVD Alternante Híbrido

Bonadonna 75 x x Santoro 87 x x Bonadonna 86 x X Somers 94 x x Canellos 92 x x x Viviani 96 x x Connors 97 x x Glick 98 x x Duggan 03 x x

secuencial

Hodgkin avanzado: Resultados con los tratamientos clásicos

• ABVD FFS 5a: 65-70% • MOPP-ABVD +/- RT OS 5a: 75-85% • MOPP/ABV

ABVD menor toxicidad aguda i crónica

Standard: ABVD

Hay algo más efectivo que ABVD?

• QT más intensivas? • Stanford V • BEACOPP (GHSG)

• Nuevos fármacos dirigidos a dianas

moleculares? • Brentuximab vedotin • Nivolumumab

Stanford V

Horning SJ, et al. RT 36 Gy

2 semanas

≥ 5 cm Bazo macrosc.

Resultados fase II Standford V

n = 162 Estadios III-IV I-II bulky Mediana de dad: 28 a

SG: 96% 5a SLP: 89% 5a

No muertes tóxicas No leucemias 42 embarazos Horning, S. J. et al. J Clin Oncol; 20:630-637 2002

Hodgkin avanzado Estudios fase III: Stanford V vs ABVD

ISRCTN 64141244: UK (I-II desf, III, IV) (Hoskin PJ; JCO 2009) ABVD x 6-8 (IF 34-36 Gy si >5 cm) Stanford V (IF 34-36 Gy si >5 cm) HD9601: Italia (IIB, III, IV) (Chisesi T; JCO 2011) ABVD x 6 (IF 36-42 Gy si >6 cm; máx 2 loc.) MOPP/EBV/CAD (MEC) x 6 (IF 36-42 Gy si >6 cm; máx 2 loc.) Stanford V (modif.:↓RT) (IF 36-42 Gy si >6 cm; máx 2 loc.)

E2496: USA/Canadá (II-bulky, III, IV) (Gordon L; JCO 2012) ABVD x 6-8 (IF 30 Gy bulky > 10 cm) Stanford V (IF 30-36 Gy si >5 cm)

Progression-free survival (5 years)

Peter J. Hoskin et al. JCO 2009;27:5390-5396

©2009 by American Society of Clinical Oncology

Overall survival (5 years)

Peter J. Hoskin et al. JCO 2009;27:5390-5396


StV 92% ABVD 90%

Failure-Free Survival (10 years)

Teodoro Chisesi et al. JCO 2011

ABVD 75% MEC 74% StV 49%

P=0,001

Overall survival (10 years)

Teodoro Chisesi et al. JCO 2011

ABVD 87% MEC 80% StV 78%

P=0,4

Leo I. Gordon et al. JCO 2013;31:684-691


Failure Free Survival (5y) Overall Survival (5y)

ABVD 74% StV 74%

ABVD 88% StV 88%

Stanford V no es mejor que ABVD

BEACOPP (GHSG) mg/m2 días (ciclos cada 3 sem.)

Bleomicina 10 8 Etopósido 100 (200) 1-3 Doxorubicina 25 (35) 1 Ciclofosfamida 650 (1250) 1 Vincristina 1,4 8 Procarbazina 100 (vo) 1-7 Prednisona 40 (vo) 1-14

G-CSF RT: 30 Gy si ≥ 5 cm 40 Gy si enfermedad residual BEACOPP esc

Hodgkin avanzado Estudios fase III: BEACOPP vs ABVD

HD9: GHSG (IIB, III, IV) (Engert A; JCO 2009) COPP-ABVD x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPP x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPPesc x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) HD2000: Italia (IIB, III, IV) (Federico M; JCO 2009) ABVD x 6 (IF 30-36 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 2 (IF 30-36 Gy bulky) COPPEBVCAD (CEC) x 6 (IF 30-36 Gy bulky) GDM-HD: Italia (II-B, III, IV) (Viviani S; NEJM 2011) ABVD x 6-8 (IF 25,2 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 4 (IF 25,2 Gy bulky)

HD9: GHSG (Engert A; JCO 2009)

FFTF 10a OS 10 a COPP-ABVD x 8 64 % 75 % BEACOPP x 8 70 % 80 % BEACOPPesc x 8 82 % 86 %

P<0,0001

P=0,0005

FFTF OS

HD9: GHSG (Engert A; JCO 2009)

Andreas Engert et al. JCO 2009;27:4548-4554


Segundas neoplasias

LMA / SMD

BEACOPPesc

BEACOPP

COPP-ABVD

Massimo Federico et al. JCO 2009;27:805-811

Supervivència global

ABVD vs BEACOPP Viviani S; NEJM 2011

The Cochrane Library 2011

Hodgkin avanzado Estudios fase III con BEACOPP

HD9: GHSG (IIB, III, IV) (Engert A; JCO 2009) COPP-ABVD x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPP x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPPesc x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) HD2000: Italia (IIB, III, IV) (Federico M; JCO 2009) ABVD x 6 (IF 30-36 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 2 (IF 30-36 Gy bulky) COPPEBVCAD (CEC) x 6 (IF 30-36 Gy bulky) GDM-HD: Italia (II-B, III, IV) (Viviani S; NEJM 2011) ABVD x 6-8 (IF 25,2 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 4 (IF 25,2 Gy bulky)

Hodgkin avanzado Estudios fase III con BEACOPP

HD9: GHSG (IIB, III, IV) (Engert A; JCO 2009) COPP-ABVD x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPP x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) BEACOPPesc x 8 (IF 30 Gy si >5 cm) HD2000: Italia (IIB, III, IV) (Federico M; JCO 2009) ABVD x 6 (IF 30-36 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 2 (IF 30-36 Gy bulky) COPPEBVCAD (CEC) x 6 (IF 30-36 Gy bulky) GDM-HD: Italia (II-B, III, IV) (Viviani S; NEJM 2011) ABVD x 6-8 (IF 25,2 Gy bulky) BEACOPPesc x 4 BEACOPP x 4 (IF 25,2 Gy bulky) HD14: GHSG (I-II desf) (von Tresckow B; JCO 2012) ABVD x 4 + IF 30 Gy BEACOPP x 2 ABVD x 2 + IF 30 Gy

Supervivencia libre de progresión (BEACOPP vs ABVD)

P=0,00001


Supervivencia global (BEACOPP vs ABVD)

P=0,16


Toxicidades grado 3-4: BEACOPP vs ABVD

BEACOPPesc ABVD

Leucopenia 98% 22% Trombocitopenia 70% 5% Anemia 66% 5% Infección 22% 2% Nausea 20% 13% Alopecia 79% 31%

BEACOPP: 21% de muertes tóxicas en pacientes de 66-75 años 2,5% de leucemias a 5 años 6,8% de segundas neoplasias a 10 años 50-100% esterilidad (♀ / ♂)

Diehl V; NEJM 2003 Engel C; Ann Oncol 2000 Ballova V; Ann Oncol 2000

Tratamiento del LH avanzado: Conclusiones

• ABVD es el esquema de QT más utilizado por su efectividad y baja toxicidad a corto y a largo plazo.

• Stanford V no es superior a ABVD y la RT forma parte ineludible del tratamiento (pendientes de toxicidades a largo plazo).

• BEACOPP(esc) consigue menos recidivas que

ABVD pero la misma supervivencia global. Elevada toxicidad a corto y a largo plazo.

Standard: ABVD

Nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares

• Brentuximab Vedotin: Ac. monoclonal anti-CD30 conjugado con monometil auristatina E (antimicrotúbulo)

• Nivolumumab: Ac. monoclonal anti-PD-1

Brentuximab Vedotin

• 102 pacientes con LH en recaída postrasplante • Dosis: 1,8 mg ev cada 3 semanas • Respuestas globales 75% (RC: 35%)

Younes A; J Clin Oncol 2012

Brentuximab Vedotin

• Estudio fase III en primera línea en marcha:

ABVD vs AVD+brentuximab

Younes A; J Clin Oncol 2012

Nivolumumab: Ac. monoclonal anti PD-1

• PD-1 (programmed death 1) • Nivolumumab inhibe la evasión inmune del tumor. • 23 pacientes la mayoría resistentes a trasplante y a

brentuximab. • Respuestas globales 87% (RC 17%; SD: 13%)

Ansell SM; NEJM 2015

Conclusiones (I) • El LH es una enfermedad altamente curable y en su

tratamiento deben ser tenidos muy en cuenta los efectos secundarios, especialmente a largo plazo.

• Todos los pacientes con LH en todos sus estadios pueden ser tratados con quimioterapia ABVD exclusiva (entre 4 y 8 ciclos según estadio y velocidad de respuesta).

• Excepción: masa bulky asociar RT-IF 30-36 Gy.

• Aproximadamente el 50% de los pacientes que recidivan a ABVD pueden curarse con quimioterapia convencional +/- QAD.

Conclusiones (II) • Los esquemas con alquilantes y radioterapia

deben evitarse en primera línea de tratamiento, especialmente en pacientes jóvenes.

• Probablemente, como en muchas otras neoplasias, la quimioterapia ha llegado al límite de su beneficio, y el futuro está en su combinación con nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares.

Muchas gracias!

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