Tratamiento del Cáncer de Próstata Localizado Dr. José. L Ruiz-Cerdá

Jefe Sección, Servicio de Urología Hospital La Fe UiP de Valencia

CaP Localizado Ts confinados glándula prostática No Mo

T2

T3

T1

Post-RTU

T1c: PSA

Trº CaP Localizado Objetivo

Control enfermedad y Superviviencia

Complicaciones Morbilidad/afectación calidad de vida a largo plazo

Eficacia

Efectividad QoL

Controversias Trº CaP Localizado

Aspectos epidemiológicos

Escasa evidencia científica de calidad

Efectividad terapias dudosa a largo plazo

Patrón de trº cambiante

PSA utilización clínica 1987 Aumento incidencia CaP: Sobrediagnóstico

Año 2010: EEUU 241,740 casos

Año 2014: España

> 28.000 casos

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Distribución por estadios CaP: Migración Estadio (EEUU 2001-2007)

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Disparidad Incidencia/Mortalidad CaP con bajo riesgo muerte: Sobretratamiento

Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29

Screening Trials CaP Reducción Tasa Mortalidad Específica vs Global

• Americano: Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO):

– No diferencias en mortalidad CaP aplicaicón screening

• Europeo: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC):

– 21% reducción mortalidad a 13 años. – Disminución mortalidad CaP específica en 1 muerte / cada 1000 estudiados.

– Solo 2/7 paises participantes.

• Ninguno estudio redujo la tasa de mortalidad global.

Table 1 Summary of guidelines on PSA screening

Roobol, M. J. & Carlsson, S. V. (2012) Risk stratification in prostate cancer screening Nat. Rev. Urol. doi:10.1038/nrurol.2012.225

Guidelines on PSA screening U.S. Preventive Services Task Force

USPSTF Recomendación contra PSA screening Impacto: incidencia

Reducción 28%

Barocas DA, (2015), J Urol: 194;1587-1593

USPSTF Recomendación contra PSA screening Impacto: incidencia grupos riesgo

-Alto: 23.1%

-Intermedio: 28.1%

-Bajo 37.9%

Incidencia: 2010: 214.00, 2016: 180.000

Mortalidad: 2008: 258.000, 2016: 300.000

Modelo predictivos 2025: CaP M+ 2X Mortalidad: 13-25% más

Barocas DA, (2015), J Urol: 194;1587-1593

Calidad Evidencia Escasez: RCT/QoL/Contaminada

• PR vs Observación – Bill-Axelson A (2011,2014) RCT

– PIVOT Study (2012) RCT

• RT vs Observación – Widmark A (2011) RCT

• Braquiterapia: – Gilbert C (2009)

(PIVOT study) No claro beneficio frente a observación

Mortalidad cáncer específica = 7.1%

Reducción Riesgo Absoluto 2.9% (p=0.22)

Reducción Riesgo Absoluto 2.6% (p=0.09)

Timothy J. Wilt y cols. N Engl J Med 2012 367;203-13

Mortalidad global = 48%

Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4 Seguimiento 23 años: Evidencia efecto Trº a 10 años

Riesgo de Mortalidad Competitiva (> 65 años)

Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13

Radicalidad Terapéutica Indiscriminada Próstata Global

Tratamiento radical:

alta tasa de efectos secundarios

Eficacia/Efectividad

Patrón Trº CaP-Lo Cambiante Indiscriminado: personalizado a riesgo

• UCSF (AQUA): AS tasa indicación: 10% -> 40%

• Nuevas Terapias ablativas

• Aumento radicalidad CaP-Lo alto riesgo: – Cirugía Radical + LFD: CaP-Lo Gleason 7-10)

Trº CaP Localizado

Proceso Trº CaP-Localizado Decisiones Terapéuticas

Refinamiento Grupos Riesgo

CaP-Lo (Guideline EAU-2015) Grupos Riesgos RecBioq

Estrategias Refinamiento Grupos Riesgo Caracterizar comportamiento biológico CaP

• Apurar la información de la Bx – % de cilindros + (<33%)

– Nº cilindros + ≤4, ≤3, and ≤2

• Nueva sistema de gradación (Epstein)

• RMmp (Significativo, T3ab: especificidad)

• Biomarcadores moleculares: – Prolaris, Oncotype DX, Decipher (CNNC)

Expectativa de vida ajustada a morbilidad

Estimación Expectativa de vida Hombre 65 + 18 años (España)/Barrera 10 años

65 años 83 años

Ajustada x Comorbilidad

Tablas Seguridad Social (http://www.ssa.gov/OACT/STATS)

Terapia Inicial

Alternativas Terapéuticas CaP Localizado

• Diferido – Seguimiento Activo (baja riesgo biológico)

– Observación (baja expectativa vida)

• Intención Curativa – Cirugía

– RT: Externa-Braquiterapia

Seguimiento Activo

• Definición: Monitorización clinico-patológica estrecha sin

tratamiento, hasta que criterios objetivos de progresión

aconsejen el tratamiento activo de dicho CaP con intención

curativa.

• Objetivo: Reducir sobretratamiento sin renunciar al tratamiento

curativo.

Trº CaP Localizado: Seguimiento Activo Alternativa consolidada a PR y RT

Guías clínicas europeas: LE: 2a, RG: A1.

Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT)

Programas Seguimiento Activo Criterios Selección (Variable)

Serie cT GS PSAd PSA PC %SCP

Johns Hopkins ≤T1c ≤3+3 ≤0.15 ≤10 ≤2 ≤50%

UCSF ≤T2a ≤3+3 ≤10 < 33%

Univ. of Miami ≤T2 ≤3+3 ≤10 ≤2 ≤20%

Univ. of Toronto ≤3+3 ≤10

MSK ≤T2a ≤3+3 ≤10

Royal Marsden ≤T2a ≤3+4 ≤15 ≤3 ≤50%

PRIAS ≤T2 ≤3+3 <0.2 ≤10 ≤2

Grupo de muy bajo riesgo biológico

Programas Seguimiento Activo Esquemas de Seguimiento

Programas Seguimiento Activo Protocolo Bx Prostáticas

Serie Bx Confirmación Bx Seguimiento Johns Hopkins Confirmación Anual

UCSF 6-12 meses 12-24 meses

Univ. of Miami 9-12 meses Anual

Univ. of Toronto 6-12 meses 3-4 años

MSK 12-18 meses 2.3 años

Royal Marsden 12-24 meses 2 años

PRIAS 12 meses 4-7 años / PSADT <3 años

NCCN Anual Anual Evitar error muestreo infraestadiaje

Trº Activo (30%) /1º año Mejorar detección progresión

Margen mejor selección

Criterios no óptimos

Programas Seguimiento Activo Criterios de Trº Activo

Bx comfirmación (1 año)-Bx seguimiento:

Reclasificación volumen tumoral /agresividad

Gleason > 6:

Nº cilindros > 2

Afectación cilindros < 50%

Clínica: Tacto rectal. Si cT3 (afectación cápsula)

Bioquímica: PSA DT: < 10 años: Rapidez crecimiento tumoral

Deseo paciente: ansiedad

Programas Seguimiento Activo Conversión (EEUU/Europa)

Prostate Cancer Research International Active Surveillance) European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (PRIAS: 21%)

Programas Seguimiento Activo Resultados (Serie Cleveland Clinic)

• N: 639

• Median follow-up: 46.1 months

• NCCN risk groups:

• Very low: 25%, low (56.9%), intermediate (16.6%), high-risk (1.5%)

• Resultados:

– Mortalidad global: 2.5 %,

– No mortalidad cáncer específica

– M+= 0.8 %

– Conversión a tratamiento: 36.3%.

Tratamiento CaP-Lo diferido Observación

Cirugía Prostatectomía Radical

P. Radical + LFD Ilíaca Indicación / Extensión: Extendida

– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%

– Riesgo intermedio-alto

Limitada

Estándar o extendida Ampliada

Calidad Prostatectomía Radical 20% Márgenes Positivos (R+)

Calidad Prostatectomía Radical % Continencia 80-90% - Potencia 50%

Tiempo Libre Recidiva Bioquímica 23.5% Recidivas (60 meses mediana seguimiento)

5 años: 75% (95% IC: 72- 76) 10 años: 63% (95% IC: 58% - 0.67) 15 años: 43% (95% IC: 36-54%)

754 No Recidiva (76.5%) 228 Recidiva (23.5%)

Ruiz-Cerdá JL. Actas Urol 2016: on line

Supervivencia CaP Específica 96.5 % (mediana Seguimiento 60)

952 Vivos (96.5%) 30 muertes CaP (3.5%)

5 años: 98% (IC: 97- 99) 10 años: 94% (IC: 91- 96) 15 años: 85% (IC: 71-91)

Ruiz-Cerdá JL. Actas Urol 2016: on line

Incidencia Mortalidad Acumulada Probabilidad Muerte CaPesp – No CaPesp

Mortalidad CaP Mortalidad No CaP 5 años: 0.8% (95% IC: 0.3- 2) vs 5% (95% IC: 3.9-7.5) 10 años: 4.7% (95% IC: 2.8- 7.2) vs 15% (95% IC: 12-19) 15 años: 10% (95% IC: 6-16) vs 25% (95% IC: 19-32)

866 vivos: 30 muertes CaP, 86 muertes no CaP

Ruiz-Cerdá JL. Actas Urol 2016: on line

CaP Lo Radioterapia

• RT externa – Convencional (70 Gy)

– Conformada planificación 3D (dosis 78 Gy)

– Intensidad modulada (Dosis > 80 Gy)

• Braquiterapia • Baja tasa: implantes permanente

• Alta tasa: implantes temporales + RT externa

Radioterapia Externa Principios

• Todos los grupos de riesgo CaP-Lo

• Dosis ajustada a riesgo

– Bajo: 74-78 Gy

– Intermedio/Alto: 76-78 Gy

• Deprivación Androgénica

– Intermedio: 4-6 meses

– Alto: 2-3 años

Radioterapia: Resultados Oncológicos Meta-análisis (AUA Congress San Diego 2016)

• No Level 1 eficacia RP vs RT CaP-Lo

• 19 estudios sesgo bajo moderado (n=118,830)

• Riesgo mortalidad global – RT vs PR: HR 1.63 (95% CI 1.54-1.73, p<0.00001)

• Riesgo de mortalidad cáncer específica – RT vs PR: HR 2.08 (95% CI 1.76-2.47, p<0.00001)

Surgery versus radiotherapy for clinically-localized prostate cancer: a systematic review and meta-analysis Wallis Ch, Toronto, Canada,

Terapia Adyuvancia/Rescate Ante Factores Adversos

Factores Adversos Post-Q Indicación Terapia Adyuvante (inmediata)

• Riesgo de recidiva local aumentado – pT3ab

– R1

– No negativizaciòn PSA

Indicación RT Adyuvante inmediata vs diferida Evidencia (LE 1ª)

RT Imediata vs diferida (rescate) pT3R1, pNo, Negativización PSA previa y Recidiva Bioquimica PSA < 0,5

Terapias Ablativas Otros Trº

Energías Ablativas Global/Focal

– Crioterapia (3ª Generación)

– HYFU

– Terapia fotodinámica

– Electroporación

– Radio frecuencia

– Radioterapia focal (Braquiterapia)

– CyberKnife Robotic Radiosurgery System technology

Terapia Focal CaP Localizado Crioterapia

• Destrucción celular por congelación

• Aplicada mediante agujas

• Temperaturas : - 40ºC

• Indicación: pacientes no subsidiarios de Q o RT

• Pacientes con expectativa de vida > 10 años: informar de no datos a largo plazo.

Terapia Focal CaP Localizado High Intensity Focused Ultrasound

Uddin H et al. Surgical Oncology 2009 18, 219-232

Sonoblate 500 Transrectal HIFU

Destrucción del tejido Energía mecánica en calor 60-100º C desnaturalización proteínas Necrosis coagulativa

Evidencia: No RCT Series no controladas/heterogéneas

• Trº inicial: Alternativa a SA, PR y RT, observación

• Rescate: RT y/o terapia ablativa

• Monoterapia-combinada (RTU + HYFU)

Terapia Focal CaP Localizado

Pacientes Informados

1. the therapy is investigational;

2. the long-term consequences are unknown

3. the optimal method for follow-up and the criteria for salvage therapy are not clear

4. focal therapy is not without toxicity.