Tratamiento del cáncer colorrectal Sara Jiménez Álvaro Cristina Massa Gómez Diego J. Palacios...

Tratamiento del Tratamiento del cáncer colorrectalcáncer colorrectal

Sara Jiménez ÁlvaroSara Jiménez ÁlvaroCristina Massa GómezCristina Massa GómezDiego J. Palacios CastañedaDiego J. Palacios CastañedaNatalia Ramírez MerinoNatalia Ramírez Merino

GeneralidadesGeneralidades

Segundo tumor en frecuencia tras Segundo tumor en frecuencia tras pulmón en hombre y mama en pulmón en hombre y mama en mujermujer

Segundo tumor que ocasiona Segundo tumor que ocasiona mayor mortalidadmayor mortalidad

FACTORES DE RIESGOFACTORES DE RIESGO

AlimentaciónAlimentación– Grasas animales.Grasas animales.

Síndromes hereditariosSíndromes hereditarios– Poliposis de colonPoliposis de colon– Síndromes sin poliposisSíndromes sin poliposis

EIIEII Bacteriemia por S.bovisBacteriemia por S.bovis UreterosigmoidostomíaUreterosigmoidostomía

Prevencion primaria.Prevencion primaria.

AAS y AINESAAS y AINES Suplementos de ác. Fólico Suplementos de ác. Fólico

y calcioy calcio Tratamiento con Tratamiento con

estrógenosestrógenos

Estadios de Dukes.Estadios de Dukes.

Estadio A:Estadio A: lesión superficial que lesión superficial que no penetra en la capa muscular.no penetra en la capa muscular.

Estadio B:Estadio B: lesión que penetra en lesión que penetra en profundidad afectando a la profundidad afectando a la muscular y/o la serosa.muscular y/o la serosa.

Estadio C:Estadio C: afectación de ganglios afectación de ganglios linfáticos.linfáticos.

Estadio D:Estadio D: metástasis metástasis

Esquema general del Esquema general del Tto.Tto. Estadio A:Estadio A: Qx. Qx.

Estadio B:Estadio B: Qx + QT adyuvante Qx + QT adyuvante Estadio C:Estadio C: Qx + QT adyuvante Qx + QT adyuvante Estadio D:Estadio D: QT (Qx paliativa) QT (Qx paliativa)

*Radioterapia (cáncer rectal por debajo del *Radioterapia (cáncer rectal por debajo del peritoneo).peritoneo).

QT EN CANCER QT EN CANCER COLORRECTALCOLORRECTAL

1.1. ESTADIO BESTADIO B

2.2. ESTADIO CESTADIO C

3.3. ¿QT EN B?¿QT EN B?

4.4. CONCLUSIONES FINALESCONCLUSIONES FINALES

IMPACT

SEER ANALSISINT-0035NCCTG

NSABP C-04

MOSAICNSABP METANALISIS

RECOMENDACIONES ASCO

adjCCA-01

GILL MODEL

Efficacy of Adjuvant Efficacy of Adjuvant Fluorouracil and Folinic Fluorouracil and Folinic Acid in B2 Colon CancerAcid in B2 Colon Cancer

IMPACTIMPACT

Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999: pp 1356-63

Metaanálisis IMPACTMetaanálisis IMPACT

Pacientes en estadio B2 tras Pacientes en estadio B2 tras cirugía resectivacirugía resectiva

Pacientes 1020Pacientes 1020 RandomizaciónRandomización Factores pronósticosFactores pronósticos

– EdadEdad– DiferenciaciónDiferenciación

Seguimiento 5,75 añosSeguimiento 5,75 años

No QT postQx

5-FU y Leucovorin

IMPACT

P=0.95P=0.95

IMPACT

P=0.398P=0.398

Conclusiones IMPACTConclusiones IMPACT

No diferencias significativas en:No diferencias significativas en:– EFS entre grupo control y en tto EFS entre grupo control y en tto

P=0.95 teniendo en cuenta los factores P=0.95 teniendo en cuenta los factores pronósticospronósticos

– Supervivencia Global entre grupo Supervivencia Global entre grupo control y en tto:control y en tto: P=0.398 teniendo en cuenta factores P=0.398 teniendo en cuenta factores

pronósticospronósticos






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Adjuvant Chemotherapy Adjuvant Chemotherapy Use for Medicare Use for Medicare

Beneficiaries With Stage Beneficiaries With Stage II Colon CancerII Colon Cancer(SEER analysis)(SEER analysis)

Journal of Clinical Oncology, vol 20, No 19 (October 1), 2002:pp 3999-4005

Schrag D., Rifas-Shiman S., Saltz L., et al.

Pacientes Pacientes seleccionadosseleccionados Selección de pacientes del Selección de pacientes del

Surveillance, Epidemiology, and End Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare database (SEER):Results-Medicare database (SEER):– Entre 65-75 añosEntre 65-75 años– Estadio B DukesEstadio B Dukes– No otro tumor concomitanteNo otro tumor concomitante– Hayan sobrevivido más 3 meses tras QX Hayan sobrevivido más 3 meses tras QX

(cuestionable el uso de adyuvancia)(cuestionable el uso de adyuvancia)

SEER

Distribución de la Distribución de la cohortecohorte

3444 Pacientes estadio B Dukes

3151 con factores riesgo habituales-No obstrucción-No perforación-T3 N0 M0

293 pacientes alto riesgo-Obstrucción-Perforación-T4 N0 M0

*No entran en análisis estadístico

SEER

Resultados SEER Resultados SEER analysisanalysis

PacientePacientess

QT QT adyuvantadyuvantee

No QT No QT adyuvantadyuvantee

31513151 27%27% 73%73%

SupervivSupervivenciaencia

78%78% 75%75%

Hazard Ratio= 0,91CI(0,77-1,09)P<0,05






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Fluorouracil plus Fluorouracil plus Levamisole as Effective Levamisole as Effective Adjuvant Therapy after Adjuvant Therapy after Resection of Stage III Resection of Stage III

Colon CarcinomaColon Carcinoma(INT-0035)(INT-0035)

Journal of Clinical Oncology, Vol 15, 246-250, 1997

Diseño del estudioDiseño del estudio

929 pacientes estadio C (III)929 pacientes estadio C (III) Media de seguimiento 78 mesesMedia de seguimiento 78 meses

CIRUGIA

RANDOMIZACION

Control N=315

Levamisol N=310

5-FU+Levamisol N=304

INT-0035

5-FU+Lev5-FU+Lev > > sólo Qx:sólo Qx: – Supervivencia Supervivencia

p=0.0007p=0.0007– Recurrencia p<0.0001Recurrencia p<0.0001

INT-0035

Conclusiones INT-0035Conclusiones INT-0035

DFS (6.5 DFS (6.5 años)años)

SupervivenciSupervivencia (6.5 años)a (6.5 años)

ObservaciónObservación 43%43% 46.7%46.7%

LevamisolLevamisol 44.5%44.5% 49%49%

5-FU+Lev5-FU+Lev 60.8%60.8% 60%60%

P< 0.0001 P= 0.0007

Conclusiones INT-0035Conclusiones INT-0035

El 5-FU más Lev reduce la tasa de El 5-FU más Lev reduce la tasa de recurrencia en estadio C de recurrencia en estadio C de cáncer de colon en un 40%cáncer de colon en un 40%

Se consideró que era el Se consideró que era el tratamiento estándar (1995)tratamiento estándar (1995)






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Controlled trial of Controlled trial of fluorouracil and low-dose fluorouracil and low-dose

leucovorin given for 6 leucovorin given for 6 months as postoperative months as postoperative

adjuvant therapy for adjuvant therapy for colon cancercolon cancer

NCCTG 86-47-51NCCTG 86-47-51

Journal of Clinical Oncology, Vol 15, 246-250; 1997

Diseño del estudio Diseño del estudio NCCTGNCCTG 309 pacientes en estadio II y III 309 pacientes en estadio II y III

pacientespacientes Media de seguimiento de 72 mesesMedia de seguimiento de 72 meses

CIRUGIA

RANDOMIZACION

GRUPO CONTROL (sólo cirugía) (N=151)

5FU+LV a bajas dosis (n=158)

Resultados NCCTGResultados NCCTG

DFS (5 años)DFS (5 años) SupervivenciSupervivencia (5 años)a (5 años)

ObservaciónObservación 58%58% 63%63%

5FU+LV5FU+LV 74%74% 74%74%

P= 0.004 P=0.02






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Clinical Trial to Assess the Clinical Trial to Assess the Relative Efficacy of Fluorouracil Relative Efficacy of Fluorouracil

and Leucovorin, Fluorouracil and Leucovorin, Fluorouracil and Levamisole, and and Levamisole, and

Fluorouracil, Leucovorin, and Fluorouracil, Leucovorin, and Levamisole in Patients With Levamisole in Patients With Dukes´B and C Carcinoma of Dukes´B and C Carcinoma of

the Colon: Results From the Colon: Results From National Surgical Adjuvant National Surgical Adjuvant

Breast and Bowel Project C-04Breast and Bowel Project C-04NSABPNSABP

Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 11 (November), 1999: pp 3553-3559

Objetivos NSABP(C-04)Objetivos NSABP(C-04)

Comparar eficacia de tres pautas Comparar eficacia de tres pautas QT adyuvantesQT adyuvantes– FU + LVFU + LV– FU + LEVFU + LEV– FU + LV + LEVFU + LV + LEV

Pacientes y métodosPacientes y métodos

Se estudiaron 2.151 pacientes entre Se estudiaron 2.151 pacientes entre 1989-1990 randomizados1989-1990 randomizados

Criterios inclusiónCriterios inclusión– Estadio B y C DukesEstadio B y C Dukes– Edad< 71 añosEdad< 71 años– Buen recuento hematológico postQxBuen recuento hematológico postQx– Buena función renal y hepática postQxBuena función renal y hepática postQx

Criterios ExclusiónCriterios Exclusión– Otro tumor mgOtro tumor mg– EmbarazoEmbarazo– Enfs psiquiátricas y adiccionesEnfs psiquiátricas y adicciones

NSABP(C-04)

Resultados y discusiónResultados y discusiónNSABP(C-04)

Resultados y discusiónResultados y discusión

DFS :P= 0,81Supervivencia: p=0,54

NSABP(C-04)

Conclusiones NSABP(C-Conclusiones NSABP(C-04)04) DFS FU+LV > FU+LEV DFS FU+LV > FU+LEV p=0,04p=0,04 Mortalidad global FU+LV < Mortalidad global FU+LV <

FU+LEV FU+LEV p=0,07p=0,07 FU+LV+LEV no beneficio con FU+LV+LEV no beneficio con

respecto a FU+LV (y sí aumenta respecto a FU+LV (y sí aumenta toxicidad)toxicidad)

No influye estadio Dukes en mayor No influye estadio Dukes en mayor o menor eficacia ttoo menor eficacia tto






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Fluorouracil plus Fluorouracil plus Leucovorin as Effective Leucovorin as Effective Adjuvant Chemotherapy Adjuvant Chemotherapy in Curatively Resected in Curatively Resected Stage III Colon Cancer: Stage III Colon Cancer:

Results of the Trial Results of the Trial adjCCA-01adjCCA-01

Journal of Clinical Oncology Vol 19, No.6 (March 15) 2001;pp 1787-1794

Diseño del estudio Diseño del estudio adjCCA-01adjCCA-01 Estudio prospectivo randomizadoEstudio prospectivo randomizado Grupos homogéneos (edad, sexo, T, N, Grupos homogéneos (edad, sexo, T, N,

diferenciación histológica, localización, diferenciación histológica, localización, obstrucción intestinal, perforación obstrucción intestinal, perforación intestinal)intestinal)

46.5 meses de seguimiento46.5 meses de seguimiento 680 pacientes:680 pacientes:

– LV+5-FU: 349 pacientesLV+5-FU: 349 pacientes– LEV+5-FU: 331 pacientesLEV+5-FU: 331 pacientes

P=0.037 P= 0.0089

adjCCA-01adjCCA-01

Conclusiones adjCCA-Conclusiones adjCCA-0101 5-FU+Leucovorin > 5-5-FU+Leucovorin > 5-

FU+Levamisol:FU+Levamisol:– Reducción de recurrencias Reducción de recurrencias

(p=0.037)(p=0.037)– Supervivencia (p=0.0089)Supervivencia (p=0.0089)

Generalmente bien toleradoGeneralmente bien tolerado






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Oxaliplatin, Fluorouracil, Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin as and Leucovorin as

Adyuvant Treatment for Adyuvant Treatment for Colon CancerColon Cancer

(MOSAIC-2004)(MOSAIC-2004)

New England Journal of Medicine. Vol 350;pp 2343-51; 2004

Diseño del estudio Diseño del estudio MOSAICMOSAIC 2246 pacientes con resección 2246 pacientes con resección

curativa estadios B y C:curativa estadios B y C:– 5FU+LV 1123 pacientes5FU+LV 1123 pacientes– 5FU+LV+Oxaliplatin 1123 pacientes5FU+LV+Oxaliplatin 1123 pacientes

Grupos homogéneosGrupos homogéneos– 60% estadio C60% estadio C– 40% estadio B40% estadio B

MOSAICMOSAIC

Toxicidad del Toxicidad del OxaliplatinoOxaliplatino

MOSAICMOSAIC

Conclusiones estudio Conclusiones estudio MOSAIC-2004MOSAIC-2004 Añadir Oxaliplatin a la pauta de Añadir Oxaliplatin a la pauta de

5FU+LV mejora la terapia adyuvante 5FU+LV mejora la terapia adyuvante del cáncer de colon en estadio C.del cáncer de colon en estadio C.

En estadio B Dukes lo mejora, pero no En estadio B Dukes lo mejora, pero no estadísticamente significativo (IC del estadísticamente significativo (IC del Hazard Ratio incluye el 1)Hazard Ratio incluye el 1)

Aunque la toxicidad con Oxaliplatino Aunque la toxicidad con Oxaliplatino es mayor, los beneficios justifican el es mayor, los beneficios justifican el tratamientotratamiento






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Comparative efficacy of Comparative efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Adjuvant Chemotherapy in

Patients With Dukes´B Patients With Dukes´B Versus Dukes´C Colon Versus Dukes´C Colon

Cancer: Results From Four Cancer: Results From Four National Surgical Adjuvant National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Breast and Bowel Project Adjuvant Studies (C-01, C-Adjuvant Studies (C-01, C-

02, C-03, and C-04)02, C-03, and C-04)NSABPNSABP

Journal of Clinical Oncology, Vol 17, No 5 (May), 1999:pp 1349-1355

Características del Características del estudio (I)estudio (I) Metaanálisis 3820 pacientes:Metaanálisis 3820 pacientes:

– Estadio B (1565) 41%Estadio B (1565) 41%– Estadio C (2255) 59%Estadio C (2255) 59%

Muestra de pacientes:Muestra de pacientes:– C-01,C-03,C-04:C-01,C-03,C-04:

Pacientes con resección curativa sin evidencia de Pacientes con resección curativa sin evidencia de extensión de enfermedad en laparotomía exploratoriaextensión de enfermedad en laparotomía exploratoria

Pacientes con evidencia de extensión en órganos Pacientes con evidencia de extensión en órganos adyacentes asegurar bloque resección con adyacentes asegurar bloque resección con márgenes libres de tumormárgenes libres de tumor

– C-02:C-02: Aleatorización tratamientos antes de laparotomía Aleatorización tratamientos antes de laparotomía

exploratoriaexploratoria Tumor potencialmente curable (bario, endoscopia)Tumor potencialmente curable (bario, endoscopia)

– Pacientes estadio D, no aleatorizaciónPacientes estadio D, no aleatorización

NSABP

Características del Características del estudio (II)estudio (II) Seguimiento:Seguimiento:

– Primeros 2 años tras QX:Primeros 2 años tras QX: Cada 3 meses (examen físico, recuento Cada 3 meses (examen físico, recuento

sanguíneo, BQ, hepático)sanguíneo, BQ, hepático) Cada 6 meses: Rx Tx y CEACada 6 meses: Rx Tx y CEA

– Desde 3 a 5 años tras Qx:Desde 3 a 5 años tras Qx: Cada 6 meses: ex.físico, sanguíneo, BQ, Cada 6 meses: ex.físico, sanguíneo, BQ,

hepático, Rx Tx y CEAhepático, Rx Tx y CEA Cada año: enema baritado y/o Cada año: enema baritado y/o

colonoscopiacolonoscopia

– Más 5 años:Más 5 años: Control anualControl anual

NSABP

NSABP MetaanálisisNSABP Metaanálisis

1567 en estadio 1567 en estadio B y 2254 en C B y 2254 en C Dukes desde el Dukes desde el C-01 al C-04C-01 al C-04

7%

7%

10%

5%

3%

12%

8%

4%

9%

2%

11%

4%

Reducción Odds Reducción Odds acumulativo en relación acumulativo en relación con estadio Dukescon estadio Dukes

7% 26%

Reducción Mortalidad

51% 4%

53% 31%

21% 14%

NSABP

0,7

0,81

Beneficio B Vs CRATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.7/0.81=0.86IC 95% (0.65-1.13)

Reducción mortalidad 32% Odds acumulativo= 0.68 CI 95% (0.50-0.92)

0.68

0.80 (0.55-1.17)

RATIO DE ODDS ACUMULATIVO=0.68/0.8=0.85; Tras análisis estadístico, no significativo

NSABP

NSABP ConclusionesNSABP Conclusiones

Reducción de la mortalidad y Reducción de la mortalidad y DFS:DFS:– Beneficio en B, pero Beneficio en B, pero no no

estadísticamente significativaestadísticamente significativa– Dukes B al menos igual que Dukes CDukes B al menos igual que Dukes C– No mayor beneficio en pacientes No mayor beneficio en pacientes

Dukes B alto riesgo que en los de Dukes B alto riesgo que en los de bajo riesgobajo riesgo






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

Pooled Analysis of Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Fluorouracil-Based

adjuvant Therapy for adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Stage II and III Colon Cancer: Who benefits Cancer: Who benefits

and by How Much?and by How Much?

Journal of Clinical Oncology, Vol. 22; No 10 (May 15) 2004;pp 1797-1806

ConclusionesConclusiones

Pacientes de alto riesgo, tras Qx obtienen Pacientes de alto riesgo, tras Qx obtienen beneficio con QT en función del sexo, beneficio con QT en función del sexo, localización, estado T, nódulos, edad y grado localización, estado T, nódulos, edad y grado de diferenciaciónde diferenciación

El número de nódulos afectados es un factor El número de nódulos afectados es un factor pronóstico a tener en cuentapronóstico a tener en cuenta

Reducción proporcional de la mortalidad Reducción proporcional de la mortalidad Odds según los factores pronósticos citadosOdds según los factores pronósticos citados

Estadio C Dukes más beneficio que B DukesEstadio C Dukes más beneficio que B Dukes En En http://www.mayoclinic.com/calcshttp://www.mayoclinic.com/calcs

¿Tto QT en estadio ¿Tto QT en estadio B?B? Qué aconsejan:Qué aconsejan:

– IMPACT: no QTIMPACT: no QT– NSABP: síNSABP: sí– SEER analysis: dependeSEER analysis: depende

No estadísticamente significativo






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

¿Qué dice la American ¿Qué dice la American Society of Clinical Society of Clinical Oncology? (ASCO)Oncology? (ASCO)

American Society of Clinical American Society of Clinical Oncology Recommendations on Oncology Recommendations on

Adjuvant Chemotherapy for Stage Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon CancerII Colon Cancer

Journal of Clinical Oncology Vol 22: No 16: (15 August) pp:3408-3419. 2004

ASCOASCO

Estadísticamente Estadísticamente no se puede afirmar no se puede afirmar de forma significativade forma significativa que la QT que la QT adyuvante en estadio B Dukes sea adyuvante en estadio B Dukes sea mejor que la cirugía solamejor que la cirugía sola

La aplicación de QT depende de:La aplicación de QT depende de:– Preferencias del médicoPreferencias del médico– Preferencias del pacientePreferencias del paciente– Paciente de alto riesgoPaciente de alto riesgo– Morbilidad del tratamientoMorbilidad del tratamiento

Acoseja que se anime a pacientes en Acoseja que se anime a pacientes en estadio B a participar en estudios estadio B a participar en estudios randomizadosrandomizados

National Comprehensive National Comprehensive Cancer Network. Guías Cancer Network. Guías para 2005para 2005 Estadio 2:Estadio 2:

– Pacientes bajo riesgo: no consensoPacientes bajo riesgo: no consenso– Pacientes alto riesgo:Pacientes alto riesgo:

Consultar con el pacienteConsultar con el paciente Nódulos afectadosNódulos afectados Pobre pronóstico (T4, perforación, pobremente Pobre pronóstico (T4, perforación, pobremente

diferenciado)diferenciado) Valoración comorbilidadesValoración comorbilidades

Beneficio QT adyuvante no aumenta la Beneficio QT adyuvante no aumenta la supervivencia en más 5 añossupervivencia en más 5 años






IMPACT


NSABP C-04



adjCCA-01

GILL MODEL

CONCLUSIONES CONCLUSIONES FINALESFINALES

¿Es útil la QT adyuvante en el cáncer de ¿Es útil la QT adyuvante en el cáncer de colon? ¿Es igual de útil en el B o en el C? colon? ¿Es igual de útil en el B o en el C? ¿Qué pauta es mejor?¿Qué pauta es mejor?

– Estadísticamente significativo en estadio C de Estadísticamente significativo en estadio C de Dukes:Dukes:

Oxaliplatin+Leucovorin+5FUOxaliplatin+Leucovorin+5FU– En estadio B Dukes hay beneficio, pero no En estadio B Dukes hay beneficio, pero no

estadísticamente significativo:estadísticamente significativo: Oxaliplatin+Leucovorin+5FUOxaliplatin+Leucovorin+5FU El beneficio en este estadio es menor probablemente El beneficio en este estadio es menor probablemente

por el mejor estado basal de los pacientespor el mejor estado basal de los pacientes AcMo contra el EFG son una esperanza de AcMo contra el EFG son una esperanza de

futuro en el tratamiento del cáncer de colon futuro en el tratamiento del cáncer de colon (bevazicumab)(bevazicumab)

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