Tratamiento de Situaciones Especiales Tratamiento de Situaciones Especiales en Carcinoma de Células Renales (CCR)

MetastásicoMetastásico

• PMR tiene 58 años y un cáncer renal de células claras metastásicocélulas claras metastásico

– Antecedente de un tumor en riñón derecho en 1996 células claras derecho en 1996, células claras T2N0N 2003 T2N0– Nuevo tumor en 2003, T2N0

– Ahora (2009) metástasis pulmonaresp

• Asintomático• Asintomático– Y está en diálisis crónica........

Blood testBlood test

Hb: 10 5 /dL• Hb: 10.5 g/dL

• Leucocytes: 7.6 x 103/µLL ucocyt s 7.6 /µL

• Platelets: 309 x 103/µL

• LDH: 300 U/L

C l i 10 5 /dL • Calcium: 10.5 mg/dL (corrected: 11.8 mg/dL)

• Creatinine: 590 mg/dL

¿En qué grupo de la ¿En qué grupo de la clasificación de Motzer

d i l i i ? podemos incluir este paciente?

Blood testBlood test

Hb: 10 5 /dL• Hb: 10.5 g/dL

• Leucocytes: 7.6 x 103/µLL ucocyt s 7.6 /µL

• Platelets: 309 x 103/µL

• LDH: 300 U/L

C l i 11 5 /dL • Calcium: 11.5 mg/dL (corrected: 12.8 mg/dL)

• Creatinine: 590 mg/dL

2005 2005 2007 2007 2009 2009 2008 2008 2006 2006

Sorafenib Sorafenib vsvs

PlaceboPlacebo

22ndnd línealínea

Sunitinib Sunitinib vsvs

InterfInterf

11 tt lili

Inf+BevaInf+Bevavsvs

InterfInterf

Inf+BevaInf+Bevavsvs

InterfInterf

Pazopanib Pazopanib vsvs

PlaceboPlacebo

Axitinib Axitinib vsvs

SorafenibSorafenib22 línealínea

Células Células clarasclaras

PostPost

11stst line line B / IntB / Int

Clear CellClear Cell

11stst line line B / IntB / IntClear CellClear Cell

11stst line line B / IntB / IntClear CellClear Cell

11--2 2 line line B / IntB / IntClear CellClear Cell

2 2 line line B / IntB / IntClear CellClear Cell

Post Post immunoimmuno TemsirolimusTemsirolimus

vsvsInterfInterf

RAD001 RAD001 vsvs

placeboplacebo11er er línea Mal Pronóstico línea Mal Pronóstico

RCCRCC22ndnd -- 33rd rd line postline post--TKisTKis

Stable disease or slow growing Stable disease -or slow growing disease- for 18 months

Pulmonary progressionPulmonary progressionPatient still asymptomatic

Concepto paciente “FIT” y “UNFIT”p p y

SUNITINIB PAZOPANIB

Criterios de inclusión ensayo fase III: Buena función medular,

Criterios de inclusión ensayo fase III: Buena función medular, ,

función renal (Creatinina <1.5 N), función hepática (GOT, GPT <1 5 N) función cardíaca

,función renal (Creatinina <1.5 N), función hepática (GOT, GPT <1 5 N) función cardíaca<1.5 N), función cardíaca.....

ECOG <2Ficha técnica: No ajuste Child-Pugh A o B ó insuf renal

<1.5 N), función cardíaca..... ECOG <2Ficha técnica: No ajuste Child-Pugh A o B ó insuf renalPugh A o B, ó insuf renal

Ot P i t “U fit”

Pugh A o B, ó insuf renal

Ot P i t “U fit”Otros: Paciente “Unfit” Otros: Paciente “Unfit”

Situaciones especiales: Paciente “unfit”

• Paciente de edad avanzada • Paciente con trastorno de la función

cardíacacardíaca• Paciente con insuficiencia renal

• Paciente con insuficiencia hepática• Metástasis cerebrales• Metástasis cerebrales

Paciente de edad avanzadaPaciente de edad avanzada

EdadEdadS i i ib did 8 i 6 O %• Sunitinib: Uso expandido: 1418 pacientes >65 yrs. ORR: 17%,PFS: 10.9 m (95% CI: 10.3-11.2), OS: 18.4 m (95% CI: 17.4-19.2).Efectos secundarios clásicos (fatiga y trombopenia)

• Sorafenib: TARGET: Similar PFS en pacientes >70 a y en másjóvenes (<70 ys) . Beneficio Clínico: similar (83.5% vs 84.3%).Efectos adversos comparablesEfectos adversos comparables

• Bevacizumab: AVOREN: >65: beneficio similar en PFS a <65 a(HR: 0.77 vs 0.74). Pacientes mayores presentaron una incidencia( ) y pde fatiga y astenia superior, no limitante de dosis

• Temsirolimus: Fase III: pacientes >65 a beneficios similares enPFS y OS Edad: Poca influencia en la incidencia de toxicidadesPFS y OS. Edad: Poca influencia en la incidencia de toxicidadesseveras

Sorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGETSorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGET

•• Approximate twoApproximate two‐‐fold PFS benefit with sorafenib versus placebo occurred regardless of fold PFS benefit with sorafenib versus placebo occurred regardless of patients’ agepatients’ age11

Sorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGETSorafenib: Eficaz en grupos de edad avanzada. Datos de TARGET

patients  agepatients  age11

–– PFS with sorafenib in patients ≥70 = 6.1 months; HR = 0.43; 95% CI = 0.26PFS with sorafenib in patients ≥70 = 6.1 months; HR = 0.43; 95% CI = 0.26––0.690.69

–– PFS with sorafenib in patients <70 = 5.5 months; HR = 0.55; 95% CI = 0.47PFS with sorafenib in patients <70 = 5.5 months; HR = 0.55; 95% CI = 0.47––0.660.66

Sorafenib <70 years (n=381)Sorafenib ≥70 years (n=70)Placebo <70 years (n=407)Placebo ≥70 years (n=45)on

1

0.75Censored data

0.50

ival

dis

tribu

tiofu

nctio

n

0.25

Sur

vi

0

0 10 20 30 40 6050 8070

Weeks

1. Eisen T, et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1454–63

Sorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGETSorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGET

Age ≥70 yearsAge ≥70 yearsAge <70 yearsAge <70 yearsAEs*, % patientsAEs*, % patients

Sorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGETSorafenib y paciente edad avanzada: Efectos secundarios: TARGET

3939

((n=70n=70))

3636FatigueFatigueConstitutional Constitutional

((n=381n=381))Any gradeAny grade

3030

10103939

2626AlopeciaAlopeciaDermatologicalDermatological

1414AnorexiaAnorexia3636FatigueFatigue

4444111123233030

3939Rash/desquamationRash/desquamation2020PruritusPruritus3131HFSRHFSR2626AlopeciaAlopecia

26264343

4444

2222NauseaNausea4343DiarrheaDiarrhea

Gastrointestinal Gastrointestinal 3939Rash/desquamationRash/desquamation

1010

2626

1818HypertensionHypertensionOtherOther

2222NauseaNausea

Eisen T et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:1454–63

*Occurring in >10% of patients. Rates differ from EU SmPC (table 1), which reports adverse reactions (drug-related AEs) instead of AEs HFSR = hand–foot skin reaction

• RPM tiene 79 años y un cáncer renal de células claras metastásicocélulas claras metastásico

– Metástasis pulmonaresM á l l d 2º– Metástasis pleurales y derrame 2º

– HTA controlada. Buen estado generalg• Pleurodesis y Sunitinib.... Reducciones

sucesivas por diferentes toxicidades hasta sucesivas por diferentes toxicidades hasta dosis de 25 mg 2 semanas cada 4!!!!!

• No progresión hasta 3 años después No • No progresión hasta 3 años después. No respuesta a otras maniobras y éxitus

• JPM tiene 81 años. ECOG1. Hípertenso. EPOC DM-II Artrosis le cuesta salir de EPOC. DM-II, Artrosis, le cuesta salir de casa...... 14 pastillas al día. Cuidadora en mal estado generalestado general

– y un CCR de células claras con» Metástasis pulmonares» Metástasis ganglionares» Metástasis ganglionares

• Sorafenib (4 cp más)..... Diarreas, deshidratación e ingreso a los 7 días No deshidratación e ingreso a los 7 días. No continuó tto

• Joana tiene 74 años y un cáncer renal de células claras metastásico

– Metástasis óseas: Le cuesta venir al hospital dolor incidental no hospital, dolor incidental no totalmente controlado... ECOG 1

• Sunitinib Astenia severa trombopenia • Sunitinib..... Astenia severa, trombopenia... Reducción dosis a 37.5 mg y 25 mg. Astenia

MARIDO: Muy mal se encuentra: no puede – MARIDO: Muy mal se encuentra: no puede hacerle la compra (pierde peso): ¿cuándo se pondrá bien? (a cada visita) (depresión)pon rá n? (a ca a s ta) ( pr s ón)

– FINAL: Stop tratamiento, NO CUIDADOR

It Is Important to It Is Important to Remember:

Age is Highly Age is Highly Individualized

Recomendaciones.......

• Mejorar lo tratable: Depresión, malnutrición... E ti f i l i di id l• Estimar reserva funcional individual

• Estimar supervivencia en función de edadCl ifi Al it B ld i E t• Clasificar: Algoritmo Balducci-Extermann

Recomendaciones en pacientes frágilesRecomendaciones en pacientes frágiles.....

• Seleccionar en base a las comorbilidades y polifarmacia (HTA, enfermedad cardíaca, diabetes, p ( , , ,etc....): Comorbilidades > 2: Riesgo x2, Polifarmacia >

3: Riesgo x2, Situación familiar• RIESGO MAXIMO: POLIFARMACIA,

COMORBILIDADES, NO CUIDADOR• Seleccionar fármacos con datos comunicados en la

población • ¿Progresión de la dosis según tolerancia?

.

Trastornos de la función cardíaca

Ojo: Amiodarona, quinidina, ketoconazol, hipomagnesemia, hipocalemia, omeprazol, antihistamínicos.......

¿Tienen los fármacos diana toxicidad cardíaca?

• Más propia de los ITK • Evento cardíaco: Varía según estudios, dificulta evaluación de incidencia:g

• Disfunción ventricular izquierda (� FEVI).• Arritmias por �PR y �QT• Cardiopatía isquémica

F t d i Hi t i d HTA ó C di tí i é i (3/4 i t • Factores de riesgo: Historia de HTA ó Cardiopatía isquémica (3/4 pacientes presentaron evento isquémico vs 4/71)

Evento   Bevacizumab       Sunitinib      Pazopanib       Sorafenib     Temsirolimus

Fallo cardíaco  <1 10‐34%* ‐ ‐ ‐

HTA 26 24 17 4                      ‐

Arritmia 3 12 4 4                      ‐t a 3

Cardiop Isq 3 18*‐12 4 4                      ‐

* Chu TF. Lancet 2007; 370:2011, Schmidinger M et al. J Clin Oncol 2008; 26:5204

Sunitinib: Incidencia de toxicidad cardíaca Grado III-IV en pacientes tratados por <6 m o >6 m (Expanded Access Trial)

≥6 mf i i ib

<6 mf i i ib

≥6 mf i i ib

<6 mf i i ibC di

Discontinued patientsOngoing patients

of sunitinibtreatment(n=1078)

of sunitinibtreatment(n=142)

of sunitinibtreatment(n=1078)

of sunitinibtreatment(n=142)

Cardiacdisordersseverity, n (%)

5 (<1)†3 (<1)*––Grade 5

13 (1)28 (2)4 (<1) 0Grade 3 or 4

5 ( 1)3 ( 1)Grade 5

*Two patients with myocardial infarction and one patient with cardiac arrest†Four patients with cardiac failure and one patient with left ventricular dysfunction

• No apparent increase in G ≥3 cardiac disorders associated with longer duration of sunitinib treatment, and overall incidence remained similar to that reported previously(1,2)

Porta C, et al. ASCO 20081.Motzer RJ, et al. JAMA 2006;295:2516–2524; 2.Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115–124

Riesgo Relativo toxicidad cardiaca por Sunitinib

Richards C J et al. JCO 2011;29:3450-3456

Riesgo Relativo toxicidad cardiaca por Bevacizumab

Choueiri T K et al. JCO 2011;29:632-638

Grado 1 2 3 4 5

Trastornos de la función cardíaca: RecomendacionesTrastornos de la función cardíaca: Recomendaciones

•• Antes: ECG FEVI CPKmb Troponinas y BNP basalesAntes: ECG FEVI CPKmb Troponinas y BNP basales•• Antes: ECG, FEVI, CPKmb, Troponinas y BNP basalesAntes: ECG, FEVI, CPKmb, Troponinas y BNP basales•• Control periódico (cada 2 ciclos, EN PERIODO OFF), y Control periódico (cada 2 ciclos, EN PERIODO OFF), y

siempre que haya clínicasiempre que haya clínicap q yp q y• Periodo inmediato tras un accidente vascular o IAM

RECOMENDACIÓN: ESPERAR AL MENOS 3 MESESSi cardiopatía: Inhibidores de mTOR son más seguros

Anti-VEGF: contraindicados con FEV<20%E F FE

• Interrupción del tratamiento o reducción de dosis (beneficio clínico) sin evidencia de fallo cardíaco congestivo con reducción de FEV < 50% ó >20% por debajo de basal (Grado II)

– Stop si manifestaciones clínicas (grado III)

OPTIMIZACIÓN DEL CONTROL DE TA: Interacciones con CYP P450

T t d l f ió R lTrastorno de la función Renal

a. Toxicidad renal de los fármacosb. Factibilidad y dosis en fallo renal:

b 1 H diáli ib.1. Hemodiálisisb.2. Insuficiencia Renalb.2. Insuficiencia Renal

Pacientes con Fallo Renal

El ió d C 25% t s f t í

Pacientes con Fallo Renal

• Elevación de Cr 25% tras nefrectomía• Función renal: Inadecuada evaluación por Cr

sérica, especialmente en pacientes con Insuf renal moderada-severa

• CTC: Toxicidad: elevación creatinina– Excreción tubular, enmascara una toxicidad más Excrec ón tubular, enmascara una tox c dad más

grave que puede debutar bruscamente• No hay claras recomendaciones de monitorización de

función renal

Pacientes con Fallo Renal: Metabolismo fármacos dianaPacientes con Fallo Renal: Metabolismo fármacos diana

B i b b li l %• Bevacizumab:   Metabolismo renal: 100%

• Sunitinib: Metabolismo básicamente hepático (orina 16%)

• Sorafenib: Metabolismo hepático (excreción urinaria 19%)

• Pazopanib: Metabolismo hepático

• Temsirolimus: Excreción urinaria <5% 

• Everolimus: Excreción urinaria <5%Everolimus: Excreción urinaria <5% 

a. Toxicidad renal fármacos anti-targetg

• 65% de pacientes: Incremento de creatinina en RCC, riesgo de 12.4% en pacientes con GIST– Deterioro previo, niveles de VEGF más elevados, HTA ......

Sorafenib: EFECTOS ADVERSOS: TARGET vs cohorte I RenalSorafenib: EFECTOS ADVERSOS: TARGET vs cohorte I Renal

TARGET (n=451) Insuf Renal** (n=13)Any grade Grades 3/4 Grades 3/4Any grade

Hypertension 76 (17%) 16 (4%) 4 (31%) 2 (10%)

Decreased hemoglobin 34 (8%) 12 (3%) 10 (77%) 2 (10%)

Diarrhea 195 (43%) 11 (2%) 6 (46%) 0

Hypertension 76 (17%) 16 (4%) 4 (31%) 2 (10%)

Fatigue 165 (37%) 22 (5%) 10 (77%) 0

Diarrhea 195 (43%) 11 (2%) 6 (46%) 0

Hand–foot skin reaction 134 (30%) 25 (6%) 8 (62%) 2 (15%)

*NCI*NCI--CTC Version 3.0 ** Khan et al. Ann Oncol 2010; 21:8 CTC Version 3.0 ** Khan et al. Ann Oncol 2010; 21:8

b Hemodiálisisb. Hemodiálisis

• Sorafenib: Dosis recomendada: 200 mg/24h:• Hemorragia cerebral y cerebelosa en dosHemorragia cerebral y cerebelosa en dos pacientes* (posiblemente relacionado con el uso de anticoagulantes y disfunción plaquetar en el contexto g y p qde diálisis)

• HTA más frecuente y graveHTA más frecuente y grave• Anemia

SUNITINIB: FARMACOCINÉTICA: Sunitinib (A) y SU12662 (B): Normal Renal Function (Group 1) Severe Renal Impairment (Group 2) and Hemodialysis (Group 3) Function (Group 1), Severe Renal Impairment (Group 2), and Hemodialysis (Group 3)

following a single oral dose of Sunitinib 50 mg

45

40

10

9

Normal renal function Severe renal impairment End-stage renal disease

A BAdministración independiente

del momento de diálisisN l40

35

30

25tion

(ng/

mL)

9

8

7

6

5atio

n (n

g/m

L)

No se acumula

20

15

10

uniti

nib

conc

entra

t 5

4

3

2

U12

662

conc

entra

5

0

Su 1

0

SU

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Nominal time post dose (hours)

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

Nominal time post dose (hours)o a t e post dose ( ou s) Nominal time post dose (hours)

Khosravan et al. Abstract 2578, ASCO 2008.

c Pacientes con Fallo Renal: Recomendacionesc. Pacientes con Fallo Renal: Recomendaciones 

E t b i b t d l fá • Excepto bevacizumab, todos los fármacos son potencialmente útiles en situación de h diáli ihemodiálisis

• Más tóxicos• Pacientes de máximo riesgo: CrCl <30 mL/min,

riesgo de precipitar diálisisriesgo de precipitar diálisis• Monitorización cuidadosa de toxicidades

Oj TA• Ojo con TA• Incremento progresivo de la dosis

CALGB 60301: Fase I Sorafenib: difunción hepática o renalp

Definición Dosis

Cohorte 1 Normal 400 mg/12 hCohorte 2 Bilirub >1 <1 5 400 mg/12 hCohorte 2 Bilirub >1 <1,5 400 mg/12 hCohorte 3 CC 40-59 400 mg/12 hCohorte 4 Bil >1 5<3 200 mg/12 hFallo hepático:Fallo hepático: Diarreas fatiga HTADiarreas fatiga HTACohorte 4 Bil >1,5<3 200 mg/12 hCohorte 5 CC 20-39 200 mg/12 hC h 6 Bil 3 200 /72 h

Fallo hepático: Fallo hepático:  Diarreas, fatiga, HTADiarreas, fatiga, HTA

Insuficiencia renal: Insuficiencia renal: HTA, hemorragia cerebralHTA, hemorragia cerebralCohorte 6 Bil >3 200 mg/72 hCohorte 7 CC <20 No definidoCohorte 8 Alb < 2,5 mg/dL 200 mg/24 hCohorte 9 Hemodiálisis 200 mg/24 h

Pacientes con Fallo Hepático: RecomendacionesPacientes con Fallo Hepático: Recomendaciones 

M l d fi id f ll h áti P i h C i l d • Mal definido fallo hepático: Puigh C, niveles de bilirrubina, transaminasas?. Disociación h tól ólhepatólogo-oncólogo

• Muy poca experiencia con los fármacos dianay p p• Sunitinib: Dosis continua 37.5 factible en

hepatocarcinoma, mayor toxicidadhepatocarcinoma, mayor toxicidad• Sorafenib: Fase I, dosis reducidas

T i li A é d t N • Temsirolimus: Anécdotas. No usar

Metástasis cerebralesMetástas s cerebrales

10 20% de pacientes con mRCC presentarán • 10–20% de pacientes con mRCC presentarán metástasis cerebrales 1,2. La mediana de supervivencia es de ~4–6 months3, 10% asintomáticoses de 4 6 months , 10% asintomáticos

• Sólo fase III temsirolimus aceptaba inclusión de i á i b l CONTROLADASpacientes con metástasis cerebrales CONTROLADAS

• Casos clínicos anecdóticos de respuesta en pacientes Casos clínicos anecdóticos de respuesta en pacientes con metástasis a Sunitinib,4–6. Estudios preclínicos: Sunitinib pasa la barrera hematoencefálica 7. FICHA

ÉTÉCNICA: Metástasis cerebrales controladas

1Posner et al. Adv Neurol 1978;19:579. 2Saitoh et al. Cancer 1981;48:1487. 3Culine et al. Cancer 1998;83:2548. 4Medioni et al. Ann Oncol 2007;18:1282.

5Negrier et al. Eur J Cancer 2007;5(Suppl.):32. 6Helgason HH et al. J Clin Oncol2008;26:152. 7Patyna et al. Eur J Cancer 2006;4(Suppl.):21.

Uso expandido: Sunitinib en pacientes con metástasis cerebrales vs población totalvs población total

P ti t ith b i

a. Reducción de dosis

Level of dosereduction, n (%)*

Patients with brain metastases

(n=313)All patients†

(N=4,185)

37.5 mg 82 (26) 1,360 (32)

25 mg 31 (10) 539 (13)

12.5 mg 3 (1) 18 (<1)

b. Discontinuación

Reason forPatients with brain

metastases All patientsReason fordiscontinuation, n (%)

metastases(n=313)

All patients(N=4,185)

Adverse event 27 (9) 294 (7)

Consent withdrawn 17 (5) 229 (5)Consent withdrawn 17 (5) 229 (5)

Lack of efficacy 102 (33) 1,110 (27)

Death 73 (23) 675 (16)

Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.

Other* 55 (18) 652 (16)

Kaplan Meier estimates of median PFS for patients with or without brain metastases

1.0

0.8

Patients with brain metastases (n=75)Median = 5.3 months(95% CI: 4.1–9.3)

P ti t ith t b i t t ( 1 176)

0.6

abilit

y

Patients without brain metastases (n=1,176)Median = 11.3 months(95% CI: 10.2–13.2)

P=0.0009

0.4

0.2

PFS

pro

ba

0

0 5 10 15 20 25 30

Time (months)

Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.

Kaplan Meier estimates of median OS for patients with or i h b i without brain metastases

1.0

0.8

Patients with brain metastases (n=75)Median = 11.5 months(95% CI: 7.5–21.4)Patients without brain metastases (n=1,176)Median = 18 2 months

0.6

babi

lity

Median 18.2 months(95% CI: 17.9–21.3)

0.4

0.2

OS

prob

0

P<0.0001

Time (months)

0 5 10 15 20 25 30.

Hariharan et al. Abstract 5094, ASCO 2008.

Sorafenib: Control de metástasis cerebrales

• Eficacia y seguridad de Sorafenib en pacientes con metástasis cerebrales y g pcomparables a la población general

• No hemorragias cerebrales en pacientes con metástasis cerebrales1

Patients, nDisease

control rate (%)Median PFS

(months)

EU-ARCCS,2,3

Overall population 1,155 73 6.8

Brain metastases 28 61 7.4

N.Am-ARCCS1,4

Overall population 1,871 84 NA

Brain metastases 50 74 NA

1. Knox JJ, et al. ASCO 2007; 2. Beck J, et al. ECCO 2007 3. Beck J. EMUC 2007; 4. Knox JJ, et al. EMUC 2007 NA = not available

Datos retrospectivos: Sorafenib y riesgo de desarrollar metástasis cerebrales cerebrales

• Compared with placebo, significantly fewer patients receiving sorafenib p p g y p gdeveloped brain metastases (8/66 vs 2/73; p=0.049)

• Five-fold risk reduction of brain metastases at 2 years (4% vs 20%)

30

e of

bra

in

ses

(%)

20 Median follow-up:19.3 months Sorafenib

Pl b

ncid

ence

met

asta

s

10

(range = 8.1–25.9)

Retrospective analysis, 2 TARGET centres

Placebo

3 6 9 12 15 18 21 24 27

I

00

2 TARGET centres

3 6 9 12 15Time (months)

18 21 24 270

Massard C, et al. ESMO 2006

ConclusionesConclusiones

Obj ti i i i l: C t l M b l• Objetivo inicial: Control M cerebrales– Secundario control sistémicoSecundario control sistémico

• Tratamiento sistémico inicial en función del riesgo

• Vigilancia y continua valoración de ries o beneficioriesgo-beneficio

Tiempo al desarrollo de toxicidad Grado III con fármacos diana

Postel-Vinay S et al. JCO 2011;29:1728-

Concepto de dosis limitante crónicap

Postel-Vinay S et al. JCO 2011;29:1728

Gracias