Tratamiento de enfermedades hepaticas y biliares

MarVeroSeba

Texto escrito a máquina

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MarVeroSeba


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Estudio de Enfermedades Hepáticas y Biliares

Asociación Española para el Estudio del Hígado

Indice de Capítulos:

1. Actitud terapéutica ante un paciente con hepatitis aguda. Tratamiento general.

2. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B.

3. Hepatitis crónica delta.

4. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C.

5. Tratamiento de las hepatitis crónicas víricas en situaciones especiales.

6. Hepatitis autoinmune.

7. Hepatitis medicamentosas y tóxicas.

8. Hepatitis alcohólica aguda.

9. Cirrosis hepática compensada.

10. Ascitis.

11. Hidrotórax hepático.

12. Peritonitis bacteriana espontánea.

13. Síndrome hepatorrenal.

14. Encefalopatía hepática.

15. Hemorragia digestiva por hipertensión portal. Tratamiento hemostático.

16. Prevención de la hemorragia digestiva por hipertensión portal.

17. Síndrome hepatopulmonar.

18. Hemocromatosis hereditaria.

19. Enfermedad de Wilson.

20. Otras metabolopatías del adulto: déficit de alfa-1-antitripsina y porfirias.

21. Insuficiencia hepática aguda grave (fallo hepático fulminante).

22. Esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica.

23. Cirrosis biliar primaria.

24. Colangitis esclerosante primaria.

25. Tumores hepáticos benignos.

26. Carcinoma hepatocelular y otros tumores hepáticos malignos.

27. Tumores hepáticos metastásicos.

28. Síndrome de Budd-Chiari.

29. Complicaciones hepáticas del trasplante de médula ósea.

30. Enfermedad hepática en pacientes iinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana.

31. Hidatidosis hepática y abscesos hepáticos.

32. Infecciones bacterianas y parasitarias.

33. Procesos hepatobiliares y gestación.

34. Quistes hepáticos no parasitarios.

35. Enfermedades fibroquísticas del hígado y quistes del colédoco.

36. Litiasis biliar.

37. Colecistitis aguda.

38. Estenosis benignas de las vías biliares.

39. Tumores de las vías biliares.

40. Trastornos funcionales biliares.

41. Trasplante hepático. Indicaciones, contraindicaciones generales. Elección del momento.

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2ª Edición - 2001

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42. Trasplante hepático. Manejo del paciente en lista de espera.

43. Trasplante hepático. Rechazo agudo y crónico.

44. Trasplante hepático. Complicaciones infecciosas.

45. Trasplante hepático. Otros problemas médicos.

46. Hepatitis B post-trasplante hepático: profilaxis y tratamiento.

47. Hepatitis C recurrente después del trasplante hepático.

48. Alteraciones de la hemostasia en las enfermedades hepáticas.

49. Uso de fármacos en el enfermo hepático.

50. La nutrición en el enfermo hepático.

51. Preparación para la cirugía de los pacientes hepáticos y disfunción hepática postoperatoria.

52. Traumatismos hepáticos.

53. Hepatopatías pediátricas.

R Esteban

TRATAMIENTO GENERAL

La mayoría de los pacientes con hepatitis vírica aguda no precisaningreso hospitalario y pueden permanecer en el domicilio. En la fase agudade la enfermedad se recomienda reposo aunque no es imprescindible parala recuperación clínica. La dieta puede ser libre y variada. En las primerassemanas suele existir una pérdida del apetito y de peso pero al mejorar lasintomatología clínica, los pacientes recuperan o incluso ganan peso. Serecomienda evitar los fármacos que se metabolizan a nivel hepático, espe-cialmente los sedantes y los antieméticos, ya que pueden provocar altera-ciones en el nivel de conciencia y dificultar el diagnóstico de hepatitis fulmi-nante.

El aislamiento del enfermo en su domicilio o en el hospital no esnecesario. En los casos de hepatitis aguda de contagio fecal-oral, hepatitisA y E, no se recomienda utilizar medidas estrictas de aislamiento entérico.En la fase sintomática de la enfermedad, la mayoría de los pacientes noexcretan virus o lo hacen en pequeñas cantidades, en las heces, por lo quese recomiendan las medidas generales de higiene. En las hepatitis agudasde transmisión parenteral, hepatitis B, C y D, se recomienda evitar el con-tacto directo con sangre o secreciones utilizando guantes y las medidashigiénicas habituales.

En los casos de hepatitis grave se recomienda el ingreso hospitala-rio. Los criterios de ingreso hospitalario son la intolerancia a la ingesta hídri-ca por vómitos de repetición, la presentación de un trastorno importante dela coagulación y la alteración del nivel de conciencia. En los casos de sos-pecha de hepatitis fulminante se recomienda el ingreso en un centro quedisponga de una unidad de trasplante hepático.

TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Hepatitis A y E. No existe ningún tratamiento específico para lashepatitis agudas A y E. La evolución a la cronicidad en ambos casos es nulay no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos antivirales en el acor-tamiento de la enfermedad. En la hepatitis aguda B grave, con ictericiaimportante, el tratamiento con lamivudina (100 mg. día) podría disminuir lamortalidad. Además, en los pacientes con hepatitis aguda grave candidatos

HEPATITIS AGUDA

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1

Capítulo I 29/10/01 18:04 Página 17


a trasplante hepático, el tratamiento previo al trasplante con lamivudina evi-ta ó disminuye de forma considerable el riesgo de reinfección y por consi-guiente la morbilidad y mortalidad postrasplante.

En la hepatitis aguda C el riesgo de evolución a la cronicidad es ele-vado, aproximadamente del 70%, por lo que es útil disponer de un trata-miento específico que evite la progresión de la enfermedad a la cronicidad.El interferón se ha mostrado eficaz administrado durante 3 a 6 meses. Eltratamiento con 3 ó 6 millones de unidades de interferón diario o tres vecespor semana es capaz de disminuir la tasa de evolución a la cronicidad. Sinembargo no esta todavía bien definida la pauta terapéutica idónea ni elmejor momento de inicio del tratamiento.

En el momento actual, la recomendación es iniciar el tratamiento alos 6 meses del inicio del episodio agudo, para evitar tratar el 20% de loscasos que evolucionarán espontáneamente a la curación. Una de las pautasmás recomendada consiste en 3 millones de unidades de interferón, 3veces por semana durante 6 meses. La experiencia con tratamiento combi-nado (interferón y ribavirina) es muy escasa pero parece lógico que los resul-tados sean mejores que con la monoterapia con interferón, ya que se evita-rían las recaídas, al igual que ocurre en los pacientes con hepatitis crónicaC no tratados previamente.

PROFILAXIS

Durante años, la profilaxis de las hepatitis se basaba en la admi-nistración de inmunoglobulina inespecífica para la hepatitis A y de inmuno-globulina hiperinmune (con títulos altos de antiHBs) para la hepatitis B.Estas gammaglobulinas evitan o atenúan la infección viral produciendoinfecciones asintomáticas. En los últimos años, la disponibilidad de vacu-nas especificas frente al VHA y el VHB ha modificado la pauta de preven-ción.

Hepatitis A. La inmunización pasiva con anticuerpos (gammaglobu-lina) produce una rápida inmunidad frente a la infección pero de duracióntransitoria (1-2 meses). Se recomienda a los contactos íntimos de pacientescon hepatitis A, una dosis de gammaglobulina 0.02 mL/Kg de peso lo másprecozmente posible. Suele ser eficaz hasta dos semanas después de laexposición.

La vacuna antihepatitis A estimula la producción de anticuerpos ypor lo tanto produce una protección más duradera. Las vacunas disponiblesson vacunas inactivadas con formol obtenidas a partir de cepas de VHA ate-nuadas en cultivos de tejidos. La protección tras dos dosis de vacuna, sepa-radas por un mes de intervalo, es superior al 90% .

18 TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS Y BILIARES



Vacuna antihepatitis A

ESPECIALIDAD LABORATORIO PRESENTACIÓN

AVASIM Pasteur Mérieux MSD 160 U*Jeringa precargada de 0.5 ml

VAQTA Pasteur Mérieux MSD 25 U* Jeringa precargada de 1 ml

25 U* vial de 0.5 ml

50 U* Jeringa precargada de 1 ml

50 U* vial de 1 ml

HAVRIX SB 720 UE** Jeringa precargada 1.440 UE** Jeringa precargada

La duración de la protección esta todavía por definir pero se presu-pone que será de larga duración, no precisando revacunaciones. A los via-jeros a países donde la infección por VHA es endémica se recomiendan pau-tas más rápidas de inmunización (0 – 15 días).

La vacunación antihepatitis A debería ser universal pero debido a sucoste se han definido unos grupos de riesgo, prioritarios, como son los via-jeros a zonas endémicas, el personal de guarderías, el personal de las fuer-zas armadas, los contactos familiares no inmunizados de pacientes afectosde hepatitis aguda A, los manipuladores de alimentos y los deficientes men-tales ingresados en instituciones cerradas. En la actualidad, algunas comu-nidades han iniciado la vacunación universal de los adolescentes, utilizandovacunas combinadas antihepatitis A y B, que son eficaces frente a ambosvirus y consiguen títulos de anticuerpos iguales a los obtenidos adminis-trando las dos vacunas separadamente.

Hepatitis B. La prevención de la hepatitis B puede realizarse de for-ma pasiva con gammaglobulinas o de forma activa con vacunas específicas.

La inmunoglobulina estándar contiene pequeñas cantidades deantiHBs y no es eficaz. La inmunoglobulina hiperinmune contiene títulos ele-vados de antiHBs y es eficaz para disminuir las manifestaciones clínicas dela enfermedad pero no previene la infección. En la actualidad, al disponer deuna vacuna antihepatitis B, la indicación de la gammaglobulina se ha limita-do a situaciones especiales, combinada con la vacuna en la inmunizaciónde hijos de madres portadoras del VHB y en forma aislada en la prevenciónde la recidiva de la infección por VHB tras el trasplante hepático.

19HEPATITIS AGUDA



Las primeras vacunas frente al VHB se desarrollaron en la décadade los 70. Eran de origen plasmático y se obtenía de portadores crónicosdel VHB, de las partículas esféricas y filamentosas que contienen única-mente HBsAg y por lo tanto no son infecciosas pero si inmunogenas.

Posteriormente se han desarrollado vacunas obtenidas medianteingeniería genética, tan eficaces y seguras como las plasmáticas. Las pau-tas de inmunización son diferentes, en relación al tipo de vacuna y la edaddel sujeto, pero en general se utilizan tres dosis de vacuna consiguiéndoseuna protección superior al 90%. No existen contraindicaciones a la vacunaantihepatitis B y puede administrarse a mujeres gestantes. En sujetos inmu-nodeprimidos y hemodializados, la tasa de respuesta es inferior.

La vacuna es útil tanto en la profilaxis pre-exposición como post-exposición.

La profilaxis pre-exposición esta indicada en sujetos de riesgo eleva-do como el personal sanitario, los pacientes en hemodiálisis, los hemofíli-cos, los homosexuales masculinos, y los ADVP. En los países de baja ende-micidad, la inmunización de los grupos de riesgo no ha conseguido disminuirel número de casos de hepatitis B, por lo que en la actualidad se recomien-da la vacunación universal de los recién nacidos y/ó adolescentes.

La duración de la protección proporcionada por la vacuna es supe-rior a 20 años y probablemente en sujetos inmunocompetentes no se preci-sarían dosis de recuerdo. Se ha observado que a pesar que los anticuerpossean indetectables, la protección persiste, ya que se ha comprobado la rea-parición o el incremento de los títulos de antiHBs después de una exposi-ción al VHB.

Dosis recomendadas de las vacunas frente V.H.B. existentes en el mercado

RECOMBIVAX HB ENGERIX B

mcg ml mcg ml

Recién nacidos de madres AgHBs(+) 5 0.5 10 0.5

Niños y menores de 15 años 5 0.5 10 0.5

Adolescentes de 15-19 años 5 0.5 20 1

Adultos sanos 10 1 20 1

Pacientes inmunodeprimidos o en diálisis 40 1 40 2

En sujetos inmunodeprimidos o inmunocompetentes que presentanuna exposición continuada al VHB como los pacientes en hemodiálisis o lasparejas estables de portadores del HBsAg se recomienda de forma sistemáti-ca administrar una dosis de recuerdo cada 5 años. En los pacientes en diáli-




sis deben determinarse de forma periódica los anticuerpos antiHBs y si estosdesciendan a títulos inferiores al 10 mUI/ml se recomienda administrar unadosis de recuerdo.

Vacuna antihepatitis B

ESPECIALIDAD LABORATORIO PRESENTACIÓN

ENGERIX B SB 10 mcg. Vial 0.5 ml10 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml20 mcg. Vial 1 ml 20 mcg. Jeringa precargada 1 ml

RECOMBIVAX HB Pasteur Merieux MSD 5 mcg. Jeringa precargada 0.5 ml 5 mcg. Vial 0.5 ml 10 mcg. Jeringa precargada 1 ml10 mcg. Vial 1 ml 40 mcg. Vial 1 ml

En las personas no vacunadas que se exponen al VHB tras un pin-chazo accidental con una aguja o tras un contacto sexual con un sujeto afec-to de hepatitis aguda B se recomienda la profilaxis combinada.

Esta consiste en la administración simultánea de gammaglobulinahiperinmune, para obtener de forma rápida títulos elevados de antiHBs, yvacuna antihepatitis B, para lograr una inmunidad persistente. En los hijosde madres portadoras del HBsAg se recomienda la administración simultá-nea de una dosis de 0.5 ml IGHB y la vacuna antihepatitis B. La IGHB y lavacuna pueden administrarse de forma simultánea en distintos sitios.

Hepatitis delta. La prevención de la hepatitis D consiste en la profi-laxis de la infección por el VHB. No existe una vacuna específica y la vacunaantihepatitis B previene de la infección por VHD.

Para los sujetos con mayor riesgo de adquirir una infección delta comolos portadores crónicos del VHB no existe ninguna medida preventiva, aexcepción de las medidas higiénicas y evitar la utilización de drogas por víaendovenosa ó la practica de relaciones sexuales promiscuas.

Hepatitis C. No se ha demostrado la eficacia de la inmunoglobulinaestándar en la prevención de la hepatitis C postransfusional. Tampoco sedispone de una vacuna específica eficaz.

La medida más eficaz para disminuir la hepatitis postransfusionalpor VHC es el cribado de los donantes mediante la determinación de losanticuerpos anti-VHC. Con los test de ELISA de primera generación se con-

21HEPATITIS AGUDA



siguió una reducción del número de hepatitis C en los receptores de sangrehasta el 0.9% y con los ELISA de segunda y tercera generación la reducciónes prácticamente total.

Otras medidas que se han utilizado para inactivar el VHC de loshemoderivados y productos de la coagulación han sido los tratamientos quí-micos.

No existe ninguna medida eficaz para evitar el contagio por víasexual o por transmisión materno-filial. Ambas vías son muy poco eficacespara la transmisión del VHC y en la actualidad no se recomienda adoptarmedidas profilácticas especiales, a excepción de los sujetos con anticuer-pos antiVIH.

Hepatitis E. La prevención de la hepatitis E se basa en mejorar lascondiciones generales de higiene y de potabilización del agua. No se dispo-ne todavía de una vacuna eficaz.

RESUMEN

• Profilaxis de la hepatitis A: Gammaglobulina sérica (0.02 ml/Kg) en losexpuestos (antes de 2 semanas del contacto). Vacuna antihepatitis A (dos dosis, separadas por un mes).

• Profilaxis de la hepatitis B: Vacuna antihepatitis B (tres dosis, 0,1 y 6meses). En situaciones de postexposición (pinchazo con material contami-nado, recién nacidos de mujeres infectadas y contacto sexual con personainfectada) combinar vacunación con administración de una dosis de gam-maglobulina especifica antihepatitis B.

• Profilaxis de la hepatitis Delta:Igual que para la hepatitis B.

• Profilaxis de la hepatitis C:Cribado de anti VHC en donantes de sangre.

• Profilaxis de la hepatitis E:Medidas higiénicas.




BIBLIOGRAFÍA

Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of hepatitis Athrough active or passive immunization: recommendations of the Advi-sory Commitee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48:1-37.

Bruguera M, Buti M, Diago M, et al. Indicaciones y prescripción de lavacuna de la hepatitis A en España. Informe de la Asociación Españo-la para el Estudio del Hígado. Med Clin (Barc) 1998; 111: 341-346.

Centers for Disease Control. Hepatitis B virus: A comprehensive stra-tegy for eliminating transmission in the United States through univer-sal childhood vaccination: recommendations of the Immunization Prac-tices Advisory Commitee (ACIP). MMWR 1991; 40:1-25.

Tholen S, Van Damme P, Leentvaar-Kuypers, et al. The first combinedvaccine against hepatitis A and B: an overview. Vaccine 1999; 17:1657-1662.

23HEPATITIS AGUDA



M Rodríguez L Rodrigo

La hepatitis B sigue siendo un serio problema de salud pública.Aproximadamente 300 millones de personas son portadoras del virus ysegún datos de la Organización Mundial de la Salud, la hepatitis B es lanovena causa de muerte en el mundo. El virus de la hepatitis B (VHB) es res-ponsable del 5-10% de los casos de hepatitis crónica, cirrosis y carcinomahepatocelular en los países occidentales y es asimismo una indicación rela-tivamente frecuente de trasplante hepático.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

1. Determinar la presencia de infección crónica por el VHB, que ven-drá dictada por la positividad del HBsAg durante más de 6 meses.

2. Determinar la existencia de replicación viral activa, caracterizadapor la presencia en suero del ADN-VHB. Existen distintos métodos para deter-minar el ADN-VHB sérico; si se utilizan métodos poco sensibles, como lahibridación molecular, se pueden obtener resultados falsamente negativos ypor el contrario, técnicas muy sensibles, como la reacción en cadena de lapolimerasa, pueden ofrecer resultados positivos en portadores del VHB enlos que la replicación del virus no tiene repercusión clínica relevante.

3. Determinar la existencia de enfermedad hepática y conocer suestadío. La elevación de los valores de transaminasas constituye el marca-dor más sencillo de la existencia de enfermedad hepática activa. En talescasos, la realización de una biopsia hepática permitirá confirmar el diag-nóstico de hepatitis crónica, conocer su grado de actividad, así como elestadio de fibrosis existente.

4. Descartar otras causas de enfermedad hepática. Otros virus dela hepatitis (VHD o VHC), o incluso otras causas de enfermedad hepáticapueden ser los responsables, en asociación o no con el VHB, de la lesiónhepática en portadores crónicos de este virus. El conocimiento de estasotras posibles causas de enfermedad hepática es imprescindible para pla-nificar el tratamiento oportuno.

La infección crónica por el VHB es un proceso dinámico, sujeto a lainteracción entre el propio virus y el sistema inmune, que tiene como resul-

HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LAHEPATITIS B

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2

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tado la existencia de distintas fases, con datos virológicos y clínicos dife-renciales (Tabla 1).

Tabla 1. Fases de la infección crónica por el VHB

HBsAg HBeAg ADN-VHB Transaminasas Histología

Inmunotolerancia Positivo Positivo Positivo Normales Normalcambios mínimos

Hepatitis crónica Positivo Positivo Positivo Elevadas HepatitisHBeAg+ crónica

Hepatitis crónica Positivo Negativo Positivo Elevadas Hepatitis HBeAg - crónica

Portador sano Positivo Negativo Negativo Normales Normaldel VHB hepatitis

"residual"

TRATAMIENTO

Dado que la presencia de replicación viral activa es indispensablepara que se produzca enfermedad, el objetivo inmediato del tratamiento anti-vírico es la inhibición de la misma. Los objetivos intermedios son suprimir laactividad histológica y por tanto evitar la progresión de la enfermedad y dis-minuir la infectividad. El objetivo final es reducir el riesgo de desarrollo decirrosis y de hepatocarcinoma y como consecuencia de ello aumentar lasupervivencia.

HEPATITIS CRÓNICA B (HCB) HBeAg POSITIVO

Numerosos agentes antivíricos e inmunomoduladores han sidoevaluados en las últimas tres décadas, pero muy pocos han demostradosu utilidad. Actualmente, los dos únicos tratamientos aprobados en lamayoría de los países son interferón-alfa y lamivudina. Numerosos ensayosclínicos están actualmente en marcha para evaluar la eficacia de otros aná-logos de nucleósidos, así como de vacunas terapéuticas. Es posible que enla presente década se puedan utilizar tratamientos que combinen fármacoscon diferentes mecanismos de acción.

Tratamiento con interferón

Hasta Febrero de 2000, el interferón era el único fármaco aproba-do en nuestro país para el tratamiento de la hepatitis crónica B, por lo que




es con el que se tiene una mayor experiencia. Al menos teóricamente es unfármaco ideal ya que tiene efectos inmunomoduladores y antivíricos.

Definición de respuesta. El criterio más ampliamente aceptado paradefinir la respuesta es la negativización del ADN-VHB durante el tratamien-to, seguida de la negativización del HBeAg en los 6 meses posteriores a lasuspensión del mismo.

Dosis y duración del tratamiento. Las pautas de tratamiento reco-mendadas son 5 MU diarias o 10 MU tres veces por semana durante 4 ó 6meses. Aunque recientemente se ha sugerido que con la prolongación deltratamiento hasta 8 meses se puede conseguir una mayor eficacia, no exis-ten aún datos suficientes para recomendar esta pauta terapéutica. Próxi-mamente será comercializada una nueva formulación de interferon-alfa(interferón pegilado) que permitirá la administración de una única dosissemanal.

Eficacia. Con la pauta anteriormente reseñada se consigue res-puesta en 22-37% de los pacientes. En un metaanálisis de 15 ensayos clí-nicos controlados y aleatorizados, la tasa global de negativización del HBe-Ag fue del 33% en los pacientes tratados con interferón frente al 12% en loscontroles.

Selección de pacientes subsidiarios de tratamiento. La probabilidadde respuesta al tratamiento con interferón en pacientes con hepatitis cróni-ca B HBeAg positivo se correlaciona con determinados datos clínicos, bio-químicos, histológicos y serológicos presentes antes del inicio del trata-miento. En la tabla 2 se muestran las características que debería tener elcandidato ideal para tratamiento con interferón. Desgraciadamente, sonexcepcionales las ocasiones en que todas están presentes en un mismopaciente y aunque la ausencia de alguna de ellas no constituye, en general,una contraindicación para el tratamiento, es necesario conocer que a mayornúmero de ausencias en un paciente, menores son las probabilidades derespuesta.

De todos los datos previamente mencionados, los que tienen unmayor valor predictivo de respuesta son la existencia de concentracionesbajas de ADN-VHB y valores altos de transaminasas. Por ello, los pacientescon infección crónica por el VHB que tienen cifras normales de transamina-sas y niveles elevados de ADN-VHB, es decir, aquellos que se encuentran enfase de inmunotolerancia, no deben ser tratados con interferón, ya que lasposibilidades de respuesta son prácticamente nulas. Es necesario tener encuenta que los datos que predicen la respuesta al interferón son los mismosque predicen la posibilidad de seroconversión espontánea; por ello es preci-so realizar un seguimiento de los pacientes con hepatitis crónica B antes delinicio del tratamiento con interferón para descartar que se esté producien-

27HEPATITIS CRÓNICA POR VIRUS DE LA HEPATITIS B



do un fenómeno de seroconversión espontánea, en cuyo caso no tendríasentido realizar el tratamiento.

Tabla 2.-Características del candidato ideal para ser tratado con interferón

Niveles bajos de ADN-VHB

Transaminasas elevadas

Actividad histológica

Ausencia de inmunosupresión

Adquisición en la edad adulta

Adquisición reciente

Anti-HD negativo

HBeAg positivo

Sexo femenino

Enfermedad hepática compensada

Efectos secundarios. El interferón es un fármaco no exento de efec-tos secundarios, que pueden aparecer bien precoz o tardíamente durante eltratamiento y que generalmente son dosis-dependiente. Los efectos secun-darios precoces incluyen el característico síndrome “pseudo-gripal” conastenia, fiebre, escalofríos, mialgias, cefaleas y artralgias, que aparece alas pocas horas de administrar las primeras dosis y que generalmente seatenúa a partir de la primera o segunda semana de tratamiento. Para mini-mizar estos síntomas, los pacientes son premedicados con paracetamol. Enocasiones, alguno de estos síntomas, fundamentalmente la astenia, per-siste durante el tratamiento y puede obligar a reducir la dosis o incluso asuspender el tratamiento.

El interferón produce depresión medular, por lo que puede ocasio-nar granulocitopenia y trombocitopenia, fundamentalmente en pacientescirróticos con hiperesplenismo (en la tabla se muestran las normas para lamodificación de dosis en casos de toxicidad medular). Efectos secundariosde naturaleza psiquiátrica son relativamente frecuentes y consisten funda-mentalmente en ansiedad, irritabilidad, depresión y rara vez ideas suicidas.El interferón, como inmunoestimulante que es, puede ocasionar la apariciónde novo o la exacerbación de fenómenos autoinmunes, tales como hiperti-roidismo, hipotiroidismo, liquen plano, diabetes, anemia hemolítica y púrpu-ra trombocitopénica. En el tratamiento de la hepatitis crónica C el interferónpegilado ha mostrado menor incidencia de efectos secundarios que la for-mulación clásica, por lo que es de esperar que en la hepatitis crónica B ocu-rra algo similar.




Tabla 3. - Recomendaciones en casos de toxicidad medular.

Intensidad Granulocitopenia Trombocitopenia Recomendación

Moderada <750/mm3 <50.000/mm3 Reducción del 50%

Severa <500/mm3 <30.000/mm3 Suspensión

Controles durante el tratamiento. Durante el tratamiento, lospacientes deben ser controlados con una frecuencia que vendrá dictada porsu situación clínica. Al menos, debe realizarse un análisis de hemograma ypruebas de función hepática mensualmente y una determinación de marca-dores del VHB (HBsAg, ADN-VHB y HBeAg) al final del tratamiento. Tras sufinalización, se continuarán realizando determinaciones periódicas de losmarcadores virales para determinar la existencia de respuesta y la ausenciade recidiva tras la misma. Durante el tratamiento con interferón es frecuen-te observar incrementos transitorios de las transaminasas, que ocurrengeneralmente en el segundo o tercer mes y que se acompañan de un des-censo en los marcadores de replicación viral. La presencia de este patrónindica que el interferón está induciendo el aclaramiento del VHB por el sis-tema inmune, por lo que se observa con más frecuencia en pacientes queresponden al mismo. En ocasiones, el brote de citolisis puede ser marcadoy asociarse con ictericia o con deterioro de la función hepática, en cuyo casodeberá valorarse la reducción de la dosis de interferón o la suspensión delmismo.

Recidiva tras la respuesta. Una vez que se consigue la respuesta altratamiento ésta suele ser mantenida. La tasa de recidiva descrita en lasdistintas series oscila entre 0 y 24%, cifras similares a las observadas trasla seroconversión espontánea. La mayoría de las recidivas se producendurante el primer año que sigue a la suspensión del tratamiento y se carac-terizan por una elevación de las transaminasas y por la reaparición de losmarcadores de replicación viral (ADN-VHB y HBeAg). Ocasionalmente, lareactivación puede ser debida a la aparición de formas mutantes “HBe-minus”, en cuyo caso se caracteriza por la reaparición de ADN-VHB, sin laconsiguiente positivización del HBeAg.

Negativización del HBsAg. La tasa de negativización del HBsAg enpacientes que han respondido al interferón oscila, según las diferentesseries, entre el 7 y el 56% durante un período de seguimiento en torno a 4años, siendo esta tasa superior a la que se observa en pacientes en los quela seroconversión ha ocurrido de forma espontánea. La negativización delHBsAg se produce con más frecuencia en los pacientes que experimentanun brote de citolisis durante el tratamiento.

Descompensaciones de la enfermedad hepática y mortalidad. Unestudio reciente ha demostrado que los pacientes con hepatitis crónica B




tratados con interferón tienen una menor probabilidad de desarrollar carci-noma hepatocelular y una mayor supervivencia que aquellos que recibieronplacebo, por lo que, aunque el número de pacientes del estudio puede noser suficiente para establecer conclusiones firmes, si que sugiere que el tra-tamiento con interferón es capaz de conseguir el objetivo final de aumentarla supervivencia en pacientes con hepatitis crónica B HBeAg positivo.

Tratamiento con lamivudina

La lamivudina o 3TC (2’,3’-dideoxi-3’-tiacidina) es un análogo denucleósidos con una potente actividad inhibitoria de la retrotranscriptasainversa del VHB, que ha sido recientemente aprobado para el tratamiento dela hepatitis crónica B.

Definición de respuesta. La definición de respuesta cuando se utili-zan análogos de nucleósidos es difícil de establecer. Tratamientos de 3meses con lamivudina consiguen negativizar el ADN-VHB en prácticamenteel 100% de los pacientes; sin embargo, tras la suspensión de la misma lareaparición de la replicación viral es casi universal. Por tanto, la negativiza-ción del ADN-VHB no puede utilizarse como criterio de respuesta, si enten-demos como tal el momento en el que el tratamiento puede ser interrumpi-do con bajo riesgo de reactivación. La seroconversión del HBeAg es unasituación más estable, que probablemente defina mejor el momento en elque se puede suspender la administración del fármaco.

Dosis y duración del tratamiento. La dosis recomendada es de 100mg al día. La duración del tratamiento no está claramente definida. Segúnlos conocimientos actuales deberá mantenerse al menos hasta que se hayaconstatado la seroconversión del HBeAg (negativización del HBeAg y des-arrollo de anti-HBe) en dos determinaciones consecutivas

Eficacia. La seroconversión del HBeAg se produce en aproximada-mente el 20% de los pacientes que reciben tratamiento durante un año, cifrasuperior a la observada en pacientes tratados con placebo. Estudios reali-zados en Asia demuestran que tras 2 y 3 años de tratamiento las tasas deseroconversión se elevan a 30 y 40% respectivamente.

Factores predictivos de respuesta. Los valores de ALT pretratamien-to son el factor de mayor utilidad para predecir la seroconversión durante eltratamiento con lamivudina. En pacientes asiáticos tratados durante un año,la tasa de seroconversión fue del 5% en los que tenían valores de ALT meno-res de dos veces los normales, del 26% en los que los mismos estabanentre 2 y 5 veces y del 64% en aquellos en que estaban por encima de 5veces. Por tanto, igual que ocurre con el interferón, los pacientes con valo-res de ALT normales no se benefician del tratamiento con lamivudina.

Efectos secundarios. La lamivudina es un fármaco muy bien tolera-




do, sin que en los ensayos clínicos se hayan observado efectos secundariosatribuibles al mismo.

Recidiva tras la respuesta. Como antes se ha reseñado, el trata-miento con lamivudina debe mantenerse tras la negativización del ADN-VHBhasta que se observe la seroconversión del HBeAg, ya que si se interrumpeantes de que esto ocurra, la reaparición de la replicación viral es práctica-mente la norma. Los datos que existen en el momento actual sobre el man-tenimiento de la respuesta, una vez suspendido el tratamiento tras la sero-conversión del HBeAg, son escasos y contradictorios.

Aparición de resistencias. Durante el tratamiento con lamivudinapueden aparecer variantes del VHB que son resistentes a la actividad delfármaco y que acaban convirtiéndose en la cepa dominante. Este hechoconstituye un problema que puede limitar a largo plazo la eficacia de estefármaco. Genotípicamente se caracterizan por presentar mutaciones dentroo cerca de la secuencia YMDD (secuencia de aminoácidos tirosina-metioni-na-aspartato-aspartato) del gen que codifica la polimerasa del VHB. Debidoa la presencia de esas mutaciones, la lamivudina es incapaz de interaccio-nar con la polimerasa por lo que pierde su actividad. Desde el punto de vis-ta clínico se caracterizan por la reaparición del ADN-VHB en suero y la ele-vación en la cifra de ALT, pero que casi siempre mantienen valores inferioresa los que tenían los pacientes antes de iniciar el tratamiento, debido a queestas variantes tienen una menor capacidad replicativa que la forma salva-je del VHB. Ocasionalmente, la aparición de la variante puede inducir el des-arrollo de un brote de hepatonecrosis. Recientemente se ha observado quees posible que se produzca la seroconversión del HBeAg tras su aparición.

Prevalencia de las variantes YMDD. Las variantes comienzan a apa-recer a partir de los 6 meses de tratamiento y su prevalencia aumenta amedida que se prolonga el mismo, de tal forma que están presentes enaproximadamente 30, 40 y 50% de los pacientes tratados durante 1, 2 y 3años, respectivamente. La aparición de resistencias es más frecuente enpacientes con altos niveles de replicación basales del VHB.

Actitud tras la aparición de variantes YMDD. Una vez que ha apare-cido la variante, si se suspende el tratamiento con lamivudina, aquella esprogresivamente sustituida por la forma salvaje del virus, por lo que una delas opciones sería suspender el tratamiento. Otra opción, basada en elhecho de que las variantes generalmente son menos patógenas que las for-mas salvajes, sería continuar el tratamiento con lamivudina. Finalmente, latercera posibilidad, sería la utilización de otros fármacos eficaces en el tra-tamiento de estas variantes; actualmente se están realizando ensayos clí-nicos con otros análogos de nucleósidos (ej.. adefovir) y es probable que laeficacia del interferón no se vea afectada por la existencia de estas muta-ciones en el gen de la polimerasa.




Tratamientos combinados

Dada la limitada eficacia del interferón en el tratamiento de la hepa-titis crónica B y dado también que la monoterapia con lamivudina no parececapaz de erradicar el virus en una mayoría de pacientes con hepatitis cróni-ca B, se ha sugerido que la combinación de más de un fármaco, de formasimilar a lo que actualmente se realiza en la infección por VIH, podría ser efi-caz. En una situación ideal, los fármacos usados en combinación deberíantener actividad sinergista frente a todas las formas de ADN-VHB en el híga-do y en tejidos extrahepáticos, retrasar o prevenir el desarrollo de resisten-cias y no tener efectos tóxicos aditivos.

Esteroides + interferón. Basándose en el hecho de que tras un trata-miento corto con esteroides se produce un rebote inmunológico que favorecela respuesta inmune frente a los antígenos virales y la lisis de los hepatocitosinfectados, se realizaron estudios controlados comparando la eficacia de unpretratamiento con esteroides seguido de interferón en el tratamiento de lahepatitis crónica B HBeAg positivo. De los resultados obtenidos se puede con-cluir que no está bien establecida su eficacia ni tampoco lo están los gruposde pacientes que más se beneficiarían de él. Además, algunos pacientes pue-den presentar brotes marcados de citolisis con descompensación de la enfer-medad hepática tras la retirada de los esteroides. Por todo ello, en el momen-to actual no es recomendable la utilización de esta pauta terapéutica.

Lamivudina + interferón. Un estudio reciente comparó la eficacia dela monoterapia con lamivudina e interferón frente a la combinación deambos, sin encontrar diferencias significativas. No obstante, se están reali-zando nuevos ensayos con diferentes esquemas terapéuticos para explorarmejor las posibilidades de esta opción terapéutica.

TRATAMIENTO DE GRUPOS ESPECIALES DE PACIENTES

La mayoría de los ensayos clínicos con interferón y lamivudina hansido realizados en pacientes inmunocompetentes con hepatitis crónica BHBeAg positivo, no complicada. La eficacia terapéutica de estos fármacosen otros grupos de pacientes es menos conocida.

PACIENTES CON HEPATITIS CRÓNICA ANTi-HBE POSITIVO

En nuestro medio, una proporción importante de los pacientes conhepatitis crónica B tienen un patrón serológico atípico, con presencia deADN-VHB y ausencia de HBeAg, lo cual es debido a la existencia de unamutación en la región precore del VHB que impide la síntesis de HBeAg.Para establecer la existencia de respuesta al tratamiento antivírico en estos




pacientes es preciso constatar la negativización del ADN-VHB y la normali-zación de las transaminasas.

Interferón

En general, los tratamientos realizados con interferón durante 4 ó 6meses han demostrado una alta tasa de respuesta inicial (57-90%), perotambién una elevada frecuencia de recidiva tras la suspensión del interferón(27-81%), de tal manera que en la mayoría de las series la tasa de res-puesta mantenida ha sido inferior al 25%.

Lamivudina

La lamivudina es también muy eficaz en la inhibición de la replica-ción de estas formas de VHB con mutaciones en la región precore, produ-ciendo un descenso marcado en los niveles de ADN-VHB, normalización delos valores de transaminasas y mejoría histológica. Tras un año de trata-miento se consigue respuesta en aproximadamente dos tercios de lospacientes, pero la misma se mantiene tan sólo en un 11-16% de los casostras la suspensión del medicamento. Se desconoce en el momento actualsi con tratamientos más prolongados se conseguirá una mayor tasa de res-puestas sostenidas. La prolongación del tratamiento, al igual que ocurre enlos pacientes HBeAg positivo, se acompaña de un aumento del riesgo deaparición de variantes resistentes YMDD, con una prevalencia similar a laobservada en aquéllos.

PACIENTES NO RESPONDEDORES A UN PRIMER CICLO DE INTER-FERÓN

Aproximadamente, el 60% de los pacientes con hepatitis crónica BHBeAg positivo que son tratados con interferón no responden al mismo. Laprobabilidad de que estos pacientes respondan a un segundo ciclo de inter-ferón es muy escasa. En los ensayos clínicos realizados con lamivudina, seha observado que este fármaco es igual de eficaz en pacientes que no habí-an respondido previamente al interferón que en aquellos que no habían sidotratados, por lo que en el momento actual ésta es la primera opción tera-péutica en este grupo de pacientes

PACIENTES CON CIRROSIS HEPÁTICA DESCOMPENSADA

La presencia de replicación viral activa en un paciente con una cirro-sis por VHB descompensada contraindica la realización de trasplante hepáti-co debido a la alta tasa de recidiva tras el mismo, incluso cuando se utilizainmunoglobulina específica. Además, la inhibición de la replicación viral puedemejorar la función hepática pasando a una situación de cirrosis hepática com-pensada, haciendo innecesaria la realización del trasplante hepático.

Interferón




Los estudios realizados con interferón en pacientes con cirrosis des-compensada han demostrado una tasa de respuestas del 33-38%, similar a laobservada en pacientes con hepatitis crónica, pero con una elevada incidenciade efectos secundarios (peritonitis bacteriana espontánea, neumonía bacteria-na, deterioro de la función hepática y síndromes psiquiátricos) que obligó a sus-pender el tratamiento precozmente en una alta proporción de ellos. Los pacien-tes en estadio C de Child son los que tienen menores probabilidades de res-ponder y por el contrario, los que desarrollan con más frecuencia efectossecundarios graves, por lo que en ellos el interferón estaría contraindicado.

Lamivudina

La excelente tolerancia de la lamivudina, su elevada eficacia y elhecho de que no tenga efectos sobre el sistema inmune han constituido labase para la realización de ensayos clínicos en los que la misma se ha uti-lizado en pacientes con cirrosis por VHB descompensada, antes y despuésdel trasplante hepático.

Varios estudios han demostrado que la lamivudina, administrada ala dosis de 100 mg al día, es eficaz en la inhibición de la replicación viral enpacientes con cirrosis descompensada, y lo que es más importante, estáexenta de efectos secundarios. La inhibición de la replicación viral en estospacientes permite la realización de trasplante hepático y la continuación deltratamiento con lamivudina tras el mismo es capaz de prevenir la apariciónde recidiva de la infección en una elevada proporción de pacientes. En elmomento actual se está evaluando si la monoterapia con lamivudina es sufi-ciente para prevenir la reinfección tras el trasplante o si por el contrario esnecesaria la combinación de lamivudina y gammaglobulina hiperinmune (vercapítulo 46)

RESUMEN

La irrupción de la lamivudina ha abierto nuevas posibilidades en eltratamiento de la hepatitis crónica B, pero también nuevos interrogantes, lamayoría de los cuáles están aún sin respuesta.

• Fase de inmunotolerancia: No tratamiento

•Hepatitis crónica B HBeAg positivo: Interferón-alfa (5MU diarias o10 MU tres veces por semana durante 16 ó 20 semanas) o lamivu-dina (100 mg/día hasta la seroconversión del HBeAg). La elección deuno u otro como primera opción terapéutica dependerá de las prefe-rencias del paciente valorando las diferencias entre ambos (toleran-cia, duración del tratamiento, mantenimiento de la respuesta).•Hepatitis crónica B antiHBe positivo: Lamivudina (100 mg/día,




durante un tiempo aún no definido).

•Pacientes con cirrosis descompensada: Lamivudina (100 mg/día,probablemente de forma indefinida)

BIBLIOGRAFÍA

Benhamou Y, Bochet M, Thibault V et al. Long-term incidence of hepa-titis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus-infected patients. Hepatology 1999; 30: 1302-1306.

Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M et al. Emergence and takeover ofYMDD motif mutant hepatitis B virus during long-term lamivudine the-rapy and re-takeover by wild type after cessation of therapy. Hepatology1998; 27: 1711-1716.Chien R-N, Liaw Y-F, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase levelas a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lami-vudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;30: 770-4.

Dienstag JL, Schiff ER, Mitchell M et al. Extended lamivudine retreat-ment for chronic hepatitis B: manteinance of viral suppression afterdiscontinuation of therapy.

Lai C-L, Chien R-N, Leung NWY et al. A one year trial of lamivudine forchronic hepatitis B. N Engl J Med 1998; 339: 61-8.

Lin S-M, Sheen I-S, Chien R-N et al. Long-term beneficial effect of inter-feron therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepa-tology 1999; 29: 971-5.

Niederau C, Heintges T, Lange S et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. NEngl J Med 1996; 334: 1422-7.

Perrillo R, Rakela J, Dienstag J et al. Multicenter study of lamivudinetherapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999;29: 1581-1586.

Tasopoulos NC, Volpes R, Pastore G et al. Efficacy of lamivudine inpatients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-posi-tive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29: 889-96.

Torresi J, Locarnini S. Antiviral chemotherapy for the treatment of hepati-




tis B virus infections. Gastroenterology 2000; 118 (suppl 1): 83-103.

Villeneuve J-P, Condreay LD, Willems B et al. Lamivudine treatment fordecompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology2000; 31: 207-10.

Wong DKH, Cheung AM, O´Rourke K et al. Effect of alpha-interferontreatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepa-titis B: a metaanalysis. Ann Intern Med 1993; 119: 312-23.




M Buti

La hepatitis crónica delta es una enfermedad hepática producidapor la infección por el virus de la hepatitis Delta (VHD). El espectro de laafectación hepática por el VHD es amplio, pudiendo ocasionar hepatitisaguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica y cirrosis hepática. La hepati-tis crónica delta se define por criterios bioquímicos, es decir la elevaciónpersistente de los valores de transaminasas durante más de 6 mesesacompañada de marcadores de infección delta y/ò por criterios histológi-cos.

El VHD se transmite fundamentalmente por vía parenteral, a partirde sangre, hemoderivados, jeringuillas etc., lo que explicaría la mayor fre-cuencia de infección delta entre los adictos a drogas por vía parenteral(ADVP) y los hemofílicos multitransfundidos. También puede transmitirseaunque más raramente por fluidos orgánicos contaminados como ocurre encontactos íntimos. En los países occidentales, la infección delta está confi-nada a los ADVP y a los hemofílicos politransfundidos, siendo cada vez másrara en pacientes con hepatitis crónica sin estos factores de riesgo. En losúltimos años se ha observado una disminución muy importante de casos dehepatitis delta debido al descenso del numero de ADVP y la mejoría de lascondiciones higiénicas.

La infección por VHD ocurre solamente en el contexto de una infec-ción por VHB, bien en forma de coinfección o infección simultánea B y D, obien en forma de sobreinfección D afectando a portadores previos delHBsAg. Clínicamente se presentan de forma similar pero la evolución y elpronóstico es muy diferente. La mayoría de las coinfecciones B y D evolu-cionan a la curación mientras que las sobreinfecciones delta progresan a lacronicidad. La sobreinfección delta puede exacerbar la lesión hepática pro-ducida por el VHB y presentarse como una descompensación de la enfer-medad hepática ó como una hepatitis fulminante. De forma excepcional, lasobreinfección por VHD puede producir la eliminación de la infección porVHB.

Los pacientes con hepatitis crónica delta en general están asinto-máticos. En ocasiones, presentan síntomas inespecíficos como anorexia,fatiga, malestar y molestias abdominales. Suele existir hepatomegalia. Lapresencia de esplenomegalia, ascitis, e ictericia traduce la existencia deuna enfermedad hepática evolucionada. La lesión hepática producida por elVHD se atribuye a un mecanismo citopático directo, y consiste habitual-mente en una hepatitis crónica activa o cirrosis hepática. También la hepa-

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HEPATITIS CRÓNICADELTA 3

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titis crónica Delta se ha asociado a hepatocarcinoma. Una característica dela hepatitis crónica delta es su progresiva evolución a lesiones hepáticasmás graves como la cirrosis.

La infección delta inhibe la replicación del VHB, por lo tanto la mayo-ría de las hepatitis crónicas delta son HBeAg y DNA-VHB negativas. La repli-cación simultánea del VHB y VHD y la infección asociada por VIH y VHC sonlas variables que condicionan un peor pronóstico y una evolución más rápi-da de la enfermedad.


1. Diagnóstico de hepatitis crónica mediante biopsia hepática, quemuestra lesiones morfológicas características o por la elevación de lastransaminasas por un período de tiempo superior a 6 meses.

2. Diagnóstico de infección delta por la presencia de HBsAg y anti-cuerpos antidelta de tipo IgG. En los pacientes con anticuerpos antidelta sepuede determinar en el suero los anticuerpos antidelta de tipo Ig M, el antí-geno delta o el RNA-VHD. La presencia de estos marcadores indica infeccióndelta activa. La determinación del antígeno delta en tejido hepático por téc-nicas de inmunohistioquimia (inmunofluorescencia ó inmunoperoxidasa) esel procedimiento diagnóstico más específico de infección crónica delta. Elantígeno delta se detecta en el núcleo de los hepatocitos infectados.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la hepatitis crónica delta va dirigido a erradicar lainfección y a mejorar la lesión histológica.

Interferón

El fármaco mas activo es el interferón aunque los resultados no sonexcelentes. Los interferones inhiben la replicación del VHD y utilizados deforma prolongada consiguen disminuir la actividad inflamatoria de la enfer-medad.

Los pacientes con una infección de adquisición reciente (inferior a unaño) responden mejor al tratamiento que aquellos con infecciones de largaduración, por lo que se recomienda iniciar el tratamiento precozmente.

Indicaciones. Pacientes jóvenes (edad inferior a 60 años) con trans-aminasas elevadas, lesiones de hepatitis crónica comprobadas en la histo-logía hepática y presencia de antígeno delta intrahepático.


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Pauta. La dosis de interferón recomendada es de 9.000.000 unida-des, tres veces por semana administrado por vía subcutánea, durante untiempo prolongado, al menos de 1 año. Con esta pauta se observa una inhi-bición prolongada del VHD y una mejoría clínica hasta en el 50% de lospacientes pero las recidivas al dejar el tratamiento son frecuentes. En lospacientes con respuesta al tratamiento se observa una desaparición omejoría de la actividad inflamatoria hepática y desaparición del antígeno del-ta tisular. La fibrosis no suele modificarse.

Monitorización del tratamiento. Durante el primer mes deben exami-narse quincenalmente las cifras de leucocitos y plaquetas, ya que el inter-ferón es mielosupresor. Los controles clínicos y de laboratorio deben efec-tuarse una vez al mes durante los 3 primeros meses para valorar la res-puesta y posteriormente cada dos meses hasta completar el tratamiento.La duración óptima del tratamiento es desconocida. Si durante los 3 prime-ros meses del tratamiento las transaminasas no se normalizan ó descien-den al menos al 50% de los valores iniciales, debe retirarse la medicación.Si las transaminasas se normalizan debe continuarse con dosis altasdependiendo de la tolerancia. Los mejores resultados se obtienen con tra-tamientos prolongados como mínimo de un año. Si durante este período, elHBsAg se negativiza se puede dejar el tratamiento siendo las recidivasraras. Si el HBsAg persiste positivo, las recidivas son frecuentes, a pesar detratamientos prolongados.

Alternativas al tratamiento con interferón

Otros tratamientos como corticoides, azatioprina, ciclosporina, ribavi-rina y lamivudina no son eficaces.

Trasplante hepático

Está indicado en: 1) pacientes con hepatitis fulminante D. 2) pacien-tes con cirrosis por VHD avanzada y descompensada. Los resultados deltrasplante hepático en las hepatitis fulminante y en las cirrosis hepáticasavanzadas son buenos con una supervivencia superior al 70% pero es fre-cuente observar la reaparición de la infección por VHB y VHD en la mayoríade los pacientes que sobreviven, por lo que se recomienda administrar pro-filaxis para la reinfección por VHB.

DETECCIÓN DE FAMILIARES ASINTOMÁTICOS

Después de efectuado el diagnóstico de hepatitis crónica delta debenestudiarse los familiares directos para identificar casos asintomáticos yvacunar a los contactos sanos (parejas sexuales e hijos). El examen se limi-ta a la determinación del HBsAg y los anticuerpos antiHBc. Si el HBsAg es

39HEPATITIS CRÓNICA DELTA

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positivo deben determinarse los anticuerpos antidelta. Si el HBsAg es nega-tivo y los anticuerpos antiHBc y anti HBs positivos, el sujeto está inmuniza-do frente a ambas infecciones. Si el HBsAg y los anticuerpos son negativos,el sujeto debe vacunarse frente a la hepatitis B.

La infección por el virus de la hepatitis D puede prevenirse inmuni-zando a las personas susceptibles con vacuna de la hepatitis B. No se dis-pone de una vacuna específica para prevenir la sobreinfección delta en por-tadores del HBsAg. En estos casos se recomienda evitar las exposicionespercutáneas y el contacto íntimo con portadores del VHD.

RESUMEN

• Alfa-interferón 9.000.000 unidades a días alternos, vía subcutánea,antes de acostarse.

• Mantener tratamiento 3 meses y valorar la respuesta.

• Si las transaminasas se normalizan, prolongarlo como mínimo un año.

• Investigación de familiares asintomáticos (especialmente parejas sexua-les e hijos).

• Determinación HBsAg. En casos positivos examinar anticuerpos antidel-ta. En casos HBsAg y antiHBs negativo proceder a la vacunación antihepa-titis B.

BIBLIOGRAFÍA

Buti M, Esteban R, Jardi R et al. Treatment of chronic type D hepatitisand concomitant human immunodeficency infection with alfa interfe-rón. J Hepatol 1989:9:s131

Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A et al. Patterns of Hepatitis Deltavirus reinfection and disease in liver transplantation. Gastroentero-logy 1991;101:1649-1655.

Rizzetto M. The delta agent. Hepatology 1983;3:729-737.

Rosina F, Pintus C, Meschievitz C et al. A randomized controlled trialof a 12-month course of recombinant human interferón alfa in chronicDelta hepatitis: A multicenter Italian study. Hepatology 1991;13:1052-1056.

Taillan B, Fuzibet JG, Vinti H et al. Interferón and delta hepatitis. AnnIntern Med 1988;109:760.


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J M Sánchez-Tapias

La hepatitis crónica C es el resultado de una infección crónica por elvirus de la hepatitis C (VHC) que determina la aparición en el hígado de unareacción inflamatoria con necrosis hepatocelular y fibrosis. La intensidad,la localización y la capacidad para progresar de estas lesiones es muy varia-ble. Por ello, el espectro histopatológico de la enfermedad es muy amplio ycomprende desde alteraciones mínimas hasta cirrosis y carcinoma hepa-tocelular e incluye todos los tipos morfológicos de hepatitis crónica.

La patogenia de la enfermedad no se conoce con precisión. Algunosdatos sugieren que el VHC puede ser citopático por si mismo pero tambiénhay pruebas de que los mecanismos de la inmunidad desempeñan unimportante papel en la génesis de las lesiones. El VHC, posiblemente gra-cias a su notable mutabilidad, posee una marcada habilidad para eludir laacción del sistema inmune y mantener la infección activa durante muchosaños.

La infección crónica por el VHC está involucrada en la génesis dealgunos procesos extrahepáticos, como la crioglobulinemia mixta, algunoscasos de glomerulonefritis membranoproliferativa, o lesiones cutáneas,como la porfiria cutánea tarda. La asociación de está infección con otrosprocesos, como la artritis reumatoide, el liquen plano, el síndrome de Sjö-gren, el síndrome antifosfolípido primario y algunos linfomas no Hodgkin, noestá bien establecida. También puede cursar con manifestaciones de enfer-medad autoinmune, algunas frecuentes, como la presencia de autoanti-cuerpos circulantes, y otras más raras, como anemia hemolítica, tromboci-topenia o enfermedad tiroidea. En ocasiones se asocia a una hepatitisautoinmune.

La hepatitis crónica C es, de forma característica, una enfermedadcon escasa expresividad clínica, excepto en los estadios avanzados, en quepueden presentarse las manifestaciones de descompensación de una cirro-sis o las de un hepatocarcinoma. La mayoría de los pacientes permanecenasintomáticos durante muchos años o presentan síntomas poco específicos,en forma de astenia, dolor vago en el hipocondrio derecho o trastornos diges-tivos mal sistematizados, que podrían ser de origen funcional. Por este moti-vo, es frecuente que la enfermedad se descubra por casualidad, al efectuardeterminaciones de las pruebas hepáticas en exámenes rutinarios de saludo si se examinan los anticuerpos contra el VHC (anti-VHC) con motivo de unadonación de sangre. En algunos casos la enfermedad se descubre al inves-tigar a un paciente con manifestaciones propias de alguno de los procesosextrahepáticos asociados a la infección por VHC señalados más arriba.

HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUSDE LA HEPATITIS C

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Diagnóstico de la infección por VHC. Se basa en la detección deanti-VHC mediante un test de ELISA. Las técnicas actuales son muy sensi-bles y detectan la infección en la gran mayoría de los casos.

Este test puede dar resultados falsamente positivos ocasionalmen-te, por lo que puede ser necesario confirmarlos mediante otras pruebas,como el inmunoblot (RIBA o similares) o, mejor, la determinación del ARN-VHC. La realización de las pruebas de confirmación es imprescindible enpacientes con transaminasas normales y en pacientes con niveles elevadosde gamma-globulina, que son las dos situaciones en que la interpretaciónde un test ELISA positivo puede ser más problemática. También es necesa-rio determinar el ARN-VHC siempre que se plantee el diagnóstico diferencialcon la hepatitis autoinmune. Fuera de estas circunstancias, como ocurre enla gran mayoría de pacientes con anti-VHC positivo y con transaminasas ele-vadas, no es imprescindible efectuar pruebas de confirmación.

Evaluación del estado de la infección por VHC. La cuantía de la vire-mia y, sobre todo, del genotipo del virus infectante influyen significativa-mente en la respuesta al tratamiento. La identificación del genotipo esimportante para decidir la duración del tratamiento combinado estándar coninterferón y ribavirina.

Diagnóstico y evaluación de la enfermedad hepática. Puesto que lahepatitis C posee una escasa expresividad clínica, el diagnóstico y la eva-luación del paciente se basa casi siempre en las pruebas hepáticas, funda-mentalmente las transaminasas, y en la biopsia hepática. En algunoscasos, las pruebas hepáticas pueden ser repetidamente normales.

La biopsia hepática no es imprescindible para el diagnóstico, quepuede basarse en los datos clínicos y de laboratorio, pero es muy útil paraconocer el grado de actividad de la enfermedad y su estadio evolutivo. Estainformación contiene importantes connotaciones respecto al pronóstico, ala necesidad de tratar y a la posible efectividad del tratamiento, por lo quees muy útil para el clínico.

En la evaluación del paciente con hepatitis crónica C también sonútiles otros datos como: hemograma, estudio de la coagulación, presenciade autoanticuerpos no órgano específicos (incluyendo los anti-tiroideos),proteinograma y ferritina. Es asimismo importante descartar la presencia deotras causas de enfermedad hepática que coexistan con una infección cró-nica por el VHC.


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TRATAMIENTO

El tratamiento de la hepatitis crónica C pretende la erradicación dela infección vírica, que comportaría la desaparición de la actividad necro-inflamatoria y prevendría la progresión de las lesiones. Por otra parte, lacuración de la infección implicaría la eliminación del riesgo de contagio aotras personas. A pesar de los significativos logros alcanzados reciente-mente, el tratamiento de la hepatitis crónica C aún presenta numerosos pro-blemas.

Durante la década pasada, y hasta fechas muy recientes, el únicofármaco disponible para el tratamiento de la hepatitis crónica C era el inter-ferón alfa. Los resultados de la monoterapia con interferón alfa fueronpobres, de forma que no más del 15%-20% de los pacientes tratados pre-sentaban una respuesta virológica (negativización del ARN-VHC) sostenidauna vez interrumpido el tratamiento. Otro 25% de los pacientes tratados res-pondía pero la enfermedad recidivaba al suspender el tratamiento y un 50%,aproximadamente, no respondía al interferón. A pesar de los numerososintentos realizados para mejorar la eficacia terapéutica del interferón, talescomo administrar dosis más elevadas, prolongar el tratamiento, asociar elinterferón a otros fármacos (anti-inflamatorios no esteroideos, ácido urso-desoxicólico, corticosteroides) o combinarlo con otros procedimientos (fle-botomías) no se consiguió ningún avance significativo con la notable excep-ción del tratamiento combinado con interferón y ribavirina

TRATAMIENTO COMBINADO CON INTERFERÓN Y RIBAVIRINA

La ribavirina es un nucleósido sintético, hidrosoluble, con aceptablebiodisponibilidad por vía oral, y con actividad antiviral y probablemente inmu-nomoduladora. Es poco tóxico, aunque casi siempre ocasiona hemólisis,que puede tener repercusiones clínicas en pacientes cardiópatas, y puedeser teratógeno. La monoterapia con ribavirina es poco útil en la hepatitis cró-nica C.

Por el contrario, la administración conjunta de interferón a-2b, adosis convencionales de 3 MU tres veces por semana, y de ribavirina, adosis de 1000 a 1.200 mg diarios, es significativamente más eficaz que lamonoterapia con interferón, de tal forma que esta última únicamente estájustificada cuando la ribavirina esté formalmente contraindicada (insuficien-cia renal avanzada, anemia hemolítica). La utilización del tratamiento com-binado está en función de las circunstancias de cada paciente, que, desdeun enfoque práctico, pueden concretarse en alguna de las situacionessiguientes:

Pacientes con hepatitis crónica no tratados previamente. Los resul-tados de dos pautas de distinta duración de tratamiento combinado

43HEPATITIS CRÓNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C

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con interferón y ribavirina en pacientes no tratados previamente, encomparación con los obtenidos con monoterapia con interferón seresumen en la Tabla 1. Puede comprobarse que la respuesta al tra-tamiento combinado, en el conjunto de pacientes, es del 41%, casitres veces superior a la de la monoterapia . La separación de lospacientes en subgrupos según el genotipo y la viremia demuestraque en los pacientes infectados por genotipos 2 ó 3 el tratamientodurante 48 semanas no mejora, de forma global, los resultadosobtenidos con tratamiento durante 24 semanas. Por el contrario, enlos pacientes infectados con genotipo 1 y alta carga viral la prolon-gación del tratamiento a 48 semanas casi triplica la tasa de resul-tados favorables en relación a los obtenidos con un tratamiento de24 semanas. No obstante, los pacientes con perfil virológico favo-rable pero con algún otro factor predictivo desfavorable, como fibro-sis intensa, pueden beneficiarse de la prolongación del tratamientohasta las 48 semanas.

Tabla 1.Tratamiento de la hepatitis crónica C con monoterapia con interferóna-2b o con la combinación de interferón a 2b y ribavirina en pacien-tes con hepatitis crónica C no tratados previamente. Respuesta viro-lógica en relación con el tipo y la duración del tratamiento*.

Respuesta virológica (%)

Tratamiento Duración Número Final del Tras seis del de casos tratamiento meses sintratamiento tratamiento

Interferón + placebo 24 semanas 231 29 6

Interferón + ribavirina 24 semanas 505 55 33

Interferón + placebo 48 semanas 502 29 16

Interferón + ribavirina 48 semanas 506 51 41

*: Modificada de McHutchison y cols.

El tratamiento combinado, sobre todo si el perfil virológico delpaciente exige un tratamiento prolongado, tiene un costo muy ele-vado y la tolerancia al tratamiento no es buena en algunos casos.Por ello está justificado intentar identificar los pacientes en quienespuede anticiparse el fracaso del tratamiento y puede, por tanto,estar justificada la interrupción precoz del mismo. El procedimientomás apropiado para tomar esta decisión se basa en el control de laevolución del ARN-VHC, utilizando una técnica de alta sensibilidad, alas 12 y 24 semanas de tratamiento. Si el ARN-VHC es positivo a las


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24 semanas, la probabilidad de obtener una respuesta mantenidaes mínima, del 2%, por lo que la interrupción del tratamiento estájustificada. Si a las 12 semanas el ARN-VHC aún se mantiene posi-tivo, la probabilidad de obtener una respuesta sostenida prolongan-do el tratamiento hasta las 48 semanas es del 10%, por lo que enestos pacientes puede estar justificado retrasar la decisión de sus-pender el tratamiento hasta conocer el resultado de la determina-ción del ARN-VHC tras 24 semanas de tratamiento.

El interferón puede ocasionar efectos secundarios, que se descri-ben en la Tabla 2. El efecto adverso más frecuente de la ribavirinaes la hemólisis, que da lugar a la aparición de anemia. Este efectoaparece en las primeras semanas de tratamiento y no es progresi-vo, pero debe vigilarse cuidadosamente, en especial en pacientescon enfermedad cardiovascular, y puede obligar a reducir las dosis.

Tabla 2. Efectos secundarios del interferón

1. Efectos secundarios frecuentes y leves--Pseudo-gripales: Fiebre, cefalea, escalofríos, artralgias, dolor muscu-lar- Generales: Astenia, anorexia, adelgazamiento, caída del cabello, dia-rrea, dolorimiento abdominal-Neuropsiquiátricos: Apatía, dificultad de concentración, irritabilidad,mal humor, insomnio, depresión leve- Laboratorio: Granulopenia, trombocitopenia, aumento de triglicéri-dos,

2. Efectos secundarios más graves, menos frecuentes o raros- Neuropsiquiátricos: Depresión mayor, intento de suicidio, suicidio,psicosis, delirio, confusión, ataxia, convulsiones, alteraciones extrapi-ramidales.- Inmunológicos. Tiroiditis (hipo o hipertiroidismo), exacerbación deuna enfermedad autoinmune, psoriasis, sarcoidosis, fibrosis intersti-cial pulmonar- Miscelánea: Retinopatía, aplasia medular, impotencia, enfermedadcardiovascular, diabetes mellitus

Pacientes que han recaído tras monoterapia con interferón. Casitodos los pacientes que responden pero recaen tras la monoterapiacon interferón vuelven a responder si se administra un nuevo trata-miento pero la mayoría vuelven a recaer al interrumpirlo. Algunospueden presentar una respuesta sostenida si se tratan durante mástiempo, con dosis más elevadas o si se utiliza un interferón distin-to.


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Recientemente, un amplio estudio internacional ha demostrado quela administración simultánea de ribavirina y de interferón a-2b adosis convencionales durante seis meses consigue una respuestasostenida en la mitad de los pacientes que recayeron tras respon-der a un tratamiento con sólo interferón. En los pacientes infecta-dos por genotipo distinto del 1 y con baja carga vírica la respuestasostenida al tratamiento combinado es superior al 90%. Los resul-tados son menos satisfactorios en pacientes infectados por genoti-po 1 y con alta viremia, en quienes la respuesta sostenida es sólodel 20%, pero muy superior a la que se puede obtener con la re-administración de monoterapia con interferón, que es nula. Aunqueeste extremo no se ha analizado en estudios prospectivos, es vero-símil que la prolongación durante 12 meses de un tratamiento com-binado permita obtener mejores resultados en los recaedores conmal perfil de respuesta.

Pacientes que no han respondido a la monoterapia con interferón.Estos pacientes plantean frecuentemente un problema importante ydifícil de resolver. Muchos de ellos presentan formas avanzadas dehepatitis crónica y tienen por tanto más probabilidades de evolucio-nar a la cirrosis a corto o medio plazo. La repetición del tratamientocon interferón a dosis más elevadas, administradas durante mastiempo, o en inyección diaria pocas veces obtiene respuesta y aúnmenos consigue que ésta sea sostenida. El tratamiento combinadocon interferón tres veces por semana y ribavirina no ha sido bienevaluado en este tipo de pacientes. Los datos de que se disponesugieren que este tratamiento consigue negativizar el ARN-VHC en elsuero en alrededor de un tercio de los pacientes pero la tasa de res-puesta sostenida tras interrumpir el tratamiento es relativamentebaja, menor del 10% en algún estudio, aunque algo más alta, del16% en otros. La indicación de este tratamiento combinado enpacientes que no respondieron al tratamiento convencional coninterferón debería ser valorada cuidadosamente en cada paciente.El estudio de la efectividad de otras fórmulas terapéuticas en estospacientes es una necesidad urgente.

Otras situaciones. La indicación de tratamiento, con interferón yribavirina desde el inicio, es clara en los pacientes con transamina-sas elevadas, ARN-VHC positivo y una biopsia hepática que muestrecambios inflamatorios marcados y presencia de fibrosis portal o deseptos fibrosos, por su mayor riesgo de progresión a la cirrosis. Enlos pacientes cuya hepatitis reúne otras características, o en losque inciden otras circunstancias, la decisión de tratar o no puedeser más difícil.

En los pacientes con lesiones hepáticas leves, especialmente si nose detecta fibrosis en la biopsia, la indicación de tratamiento esmenos clara, ya que el riesgo de progresión a la cirrosis a corto o


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medio plazo es escaso. En estos pacientes es razonable adminis-trar tratamiento si el perfil de respuesta (según edad, viremia, geno-tipo vírico) es favorable. En caso contrario, y si se tienen en cuentalos inconvenientes del tratamiento, la decisión es difícil, ya que noexiste una base científicamente establecida para actuar en conse-cuencia. No obstante, en caso de optar por la abstención terapéuti-ca, es necesario vigilar la evolución de estos pacientes e indicar tra-tamiento si la situación cambiara en sentido desfavorable.La utilidad del tratamiento no está demostrada en los pacientes contransaminasas persistentemente normales e incluso puede ser per-judicial en algunos casos. La probabilidad de empeoramiento espon-táneo de la enfermedad en estos pacientes es baja. Por tanto, sóloestaría justificado administrar tratamiento en el contexto de estu-dios controlados o en casos excepcionales, como puede ser el dealgunos profesionales sanitarios en quienes la infección por virus Csea motivo de conflictos laborales, o el de pacientes que vayan aser sometidos a trasplantes de órganos. Todavía no se dispone desuficiente información acerca del tratamiento combinado con inter-ferón y ribavirina en casos de hepatitis C con transaminasas persis-tentemente normales.

La decisión de tratar o no también es difícil en pacientes con cirro-sis hepática ya establecida. En los pacientes con descompensaciónclínica no está indicado el tratamiento, que puede ser más perjudi-cial que beneficioso. En la cirrosis compensada, la respuesta en tér-minos bioquímicos o virológicos es generalmente pobre y por elmomento no hay pruebas claras de que el tratamiento mejore lasupervivencia o retrase la aparición de manifestaciones de des-compensación. No obstante, algunos pacientes pueden presentaruna respuesta favorable, por lo que puede estar justificado ensayarel tratamiento en casos seleccionados, especialmente si el perfilvirológico del paciente respecto a una eventual respuesta al trata-miento es favorable. Además, algunos estudios retrospectivos hansugerido que el tratamiento con interferón puede disminuir el riesgode aparición de carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitisC, pero este extremo no está lo suficientemente demostrado comopara justificar el tratamiento de todos los pacientes con cirrosiscompensada. La utilidad del tratamiento combinado con interferón yribavirina no ha sido explorada adecuadamente, pero existen evi-dencias de que el interferón pegilado puede ser útil, particularmen-te en pacientes infectados con genotipo 1. El estudio de la eficaciade la combinación de interferón-pegilado y ribavirina en pacientescon cirrosis es otra necesidad urgente.

Contraindicaciones

Puesto que la eficacia del tratamiento es limitada, las posibles ven-tajas de su administración a pacientes con hepatitis crónica C deben ser


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sopesadas muy cuidadosamente. Es razonable evitar su empleo en caso de:antecedentes de epilepsia grave o mal controlada, depresión grave, sobretodo si ha inducido al suicidio, enfermedades de base autoinmune, asícomo en los procesos de cualquier órgano o sistema que comporten unpeor pronóstico que el de la propia enfermedad hepática. El embarazo, lalactancia, las enfermedades hemolíticas y la insuficiencia renal grave con-traindican el empleo de ribavirina. La leucopenia (granulocitopenia) y la pla-quetopenia, a menos que sean muy marcadas, no constituyen por sí mis-mas una contraindicación absoluta pero dificultan el uso de interferón adosis que puedan ser eficaces.

Es contradictoria la información disponible respecto a los posiblesefectos perjudiciales del interferón en algunas situaciones como la diabe-tes, ciertas enfermedades cutáneas como el psoriasis o el liquen plano oalgunas enfermedades oculares. En estas situaciones parece razonable nodescartar sistemáticamente la posibilidad de tratar pero sí extremar las pre-cauciones.

Control del tratamiento

En el curso del tratamiento es necesario vigilar los parámetros deseguridad y la eficacia del mismo mediante un estricto control del paciente.Es recomendable efectuar un control a las dos semanas del inicio y cada 4-6 semanas después, que incluyan entrevista médica y determinaciones delhemograma, urea, glicemia, colesterol, triglicéridos y pruebas hepáticas,particularmente de las transaminasas. Cada tres meses se debe examinarla función tiroidea, mediante, al menos, determinación de la TSH. Es nece-sario asimismo vigilar la aparición o agravación de los fenómenos autoin-munes que pueden acompañar a la hepatitis crónica C.

La determinación del ARN-VHC durante el tratamiento es útil paravalorar la eficacia del mismo. Su positividad tras 24 semanas de tratamien-to indica casi siempre que no se va alcanzar una respuesta sostenida, porlo que constituye un argumento de peso en favor de la suspensión del tra-tamiento.

En los pacientes que mantienen el ARN-VHC negativo a los seismeses de haber interrumpido el tratamiento la probabilidad de recidiva esseguramente muy baja, aunque no existen datos al respecto en pacientestratados con tratamiento combinado. No obstante, puede ser razonable con-trolar a estos pacientes anualmente, durante un plazo de tiempo que aún nose ha definido.

PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS

Tratamiento con interferón estándar en pauta de inducción. Existenevidencias de que la administración de interferón a dosis más elevadasinduce un aclaramiento más rápido de la viremia. Puesto que la disminución


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rápida de la viremia se asocia con una tasa de respuesta mantenida máselevada, parecía razonable estudiar si el tratamiento con interferón admi-nistrado inicialmente a dosis más altas y frecuentes (lo que se ha denomi-nado “pauta de inducción”) podría resultar más eficaz. Hasta el momentoningún estudio ha objetivado que la monoterapia con interferón en pauta deinducción sea realmente ventajosa. No obstante, se están realizandoamplios estudios en que se pretende evaluar la eficacia y la seguridad deltratamiento con interferón en pauta de inducción y ribavirina en compara-ción con el tratamiento combinado estándar. Los resultados serán proba-blemente dados a conocer antes de que acabe el año 2.000. No obstante,es probable que las pautas de inducción queden superadas por el interferónpegilado que se comenta a continuación.

Interferón pegilado. Recientemente se han comunicado los resulta-dos de la monoterapia con interferón pegilado (IFN-PEG). El IFN-PEG es unanueva presentación farmacológica del interferón que se obtiene mediante launión fisicoquímica de una molécula de interferón alfa recombinante a unamolécula de polietilenglicol. La conjugación de proteínas con polietilenglicoles un método bien conocido para retrasar su aclaramiento, prolongar y man-tener su actividad y, en consecuencia, mejorar su eficacia. El compuestoresultante es muy estable y, tras su administración por vía subcutánea, seproduce una liberación rápida del interferón pero su eliminación es lenta, demanera que se consiguen picos de concentración prolongados, durante almenos 90 horas, con una fase ulterior de eliminación gradual a lo largo devarios días. Estudios en primates no humanos han mostrado una disminu-ción del aclaramiento renal del IFN-PEG que determina que su vida mediasea mucho más prolongada que la del interferón estándar. Gracias a ello, seconsigue que la acción del interferón se mantenga de forma ininterrumpidadurante un período de tiempo mucho más largo, con lo que se obtiene unefecto terapéutico sostenido con una sola inyección semanal. Además de lamayor comodidad para el paciente, esta modalidad farmacológica tiene laventaja, posiblemente muy importante en cuanto a efectividad terapéutica,de evitar el efecto intermitente, en forma de bruscos picos y valles, quecomporta el tratamiento con interferón convencional administrado a díasalternos o tres veces por semana. Teóricamente, la presión continuadasobre el VHC inducida por el IFN-PEG debería mejorar los resultados del tra-tamiento de la hepatitis crónica C.

La eficacia y la seguridad del IFN-PEG ha sido explorada durante losúltimos meses y recientemente se han comunicado los resultados de dosensayos clínicos a gran escala. Sus resultados que se resumen en lastablas 3 y 4, demuestran que el IFN-PEG es claramente más eficaz que elinterferón convencional. De hecho, la eficacia de la monoterapia con IFN-PEG se aproxima a la de la combinación con interferón convencional conribavirina. La proporción de pacientes que respondieron al tratamiento conIFN a-2a -PEG fue algo superior a la de los pacientes tratados con IFN a-2b-PEG. Sin embargo, la comparación cruda de los resultados de ambos estu-dios no es válida, ya que la composición de las población de pacientes fue


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distinta en ambos estudios (mayor proporción de pacientes con genotipo 1en el estudio IFN a-2b-PEG) y las dosificaciones del fármaco también fuerondiferentes. Como en el tratamiento convencional, la infección por virus congenotipo distinto al 1 y la baja viremia se asociaron a una mayor tasa de res-puesta al IFN-PEG. En ambos estudios se comprobó que la tasa de efectossecundarios observados en los pacientes tratados con ambos tipos de IFN-PEG fue muy similar a la de los tratados con interferón estándar.

Tabla 3. Resultados del tratamiento durante 48 semanas con tres dosifica-ciones diferentes de interferón a-2b pegilado (IFN a-2b PEG) en com-paración con el tratamiento con una pauta estándar de interferón a-2b (IFN a-2b) en pacientes con hepatitis crónica C*

IFN a-2b PEG IFN a-2b

0.5 mg/kg 1.0 mg/kg 1.5 mg/kg 3 MU, 3x sem. mg/kg x sem x sem x sem

Respuesta virológica N = 315 N = 297 N = 304 N = 303

Final del tratamiento 33% 41% 49% 24%

Sostenida 18% 25% 23% 12%

*: Según datos de Trepo y cols.

Tabla 4. Resultados del tratamiento durante 48 semanas con interferón a-2a pegilado (IFN a-2a PEG) en comparación con el tratamiento conuna pauta de interferón a-2a (IFN a-2a) estándar en pacientes conhepatitis crónica C*.

IFN a-2aIFN a-2a PEG 6 MU, 3 x sem x 12 sem 180 mg/kg x sem 3 MU, 3 x sem x 36 sem.

Respuesta virológica N = 267 N = 264

Final del tratamiento 66% 27%

Sostenida 39% 19%

*: Según datos de Zeuzem y cols.

Los resultados de otro estudio reciente sugieren que el tratamientocon IFN-PEG es mas eficaz que el tratamiento con interferón estándar en lospacientes con cirrosis, en quienes se han observado tasas de respuestavirológica sostenida en un tercio de los pacientes tratados, si bien los resul-tados continúan siendo pobres (10% de respuesta sostenida) en los pacien-tes infectados con genotipo 1.


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Los resultados de estudios piloto sugieren que la eficacia del IFN-PEG podría aumentar si se administra en asociación con ribavirina e inclusoque la mayor eficacia del IFN-PEG puede hacer posible la utilización de dosismás bajas de ribavirina, lo que permitiría disminuir la toxicidad del trata-miento combinado y reducir su coste. La eficacia y seguridad del tratamien-to combinado IFN-PEG con ribavirina está siendo evaluada en estudios mul-ticéntricos a gran escala, cuyos resultados también podrán conocerse pro-bablemente a finales del año 2.000.

Tabla 5. Resultados del tratamiento con monoterapia con interferón a-2aestándard (IFN) o con interferón a-2a pegilado (IFN-PEG), a diferen-tes dosis, en pacientes con cirrosis hepática compensada. Res-puesta virológica (%) según el tratamiento y las características viro-lógicas basales del paciente*.

Genotipo Viremia (copias/ml)

Tratamiento 1 No 1 > 2 x 106< 2 x 106

IFN (3 MU, 3 x s., 48 s.) 0% 13% 1% 5%

IFN-PEG (90 mg, 1 x s, 48 s.) 5% 25% 8% 18%

IFN-PEG (180 mg, 1 x s, 48 s.) 10% 53% 23% 35%

*: Según datos de Heathcote y cols.

RESUMEN

• El tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica simple con-siste en la administración de interferón alfa y ribavirina, a dosis de 3 MU 3veces por semana y de 1 a 1,2 g/d, respectivamente. La duración del trata-miento, 24 o 48 semanas, dependen del genotipo y de la viremia. El trata-miento logra una respuesta sostenida, que probablemente equivale a lacuración de la enfermedad, en el 40% de los pacientes. Los efectos secun-darios son numerosos, aunque pocas veces son graves. El tratamiento estáindicado en los pacientes con hepatitis crónica de intensidad moderada ograve, pero la indicación es menos clara en los pacientes con formas leves,sin fibrosis hepática, y no se considera indicado en los pacientes con trans-aminasas normales. El tratamiento combinado no es muy eficaz en lospacientes con cirrosis compensada ni en los que no respondieron a la


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monoterapia con interferón, por lo que su indicación en estos casos esdudosa. Es probable que la introducción del interferón pegilado contribuya amejorar la efectividad del tratamiento y a perfilar con mayor precisión susindicaciones.

BIBLIOGRAFÍA

Colombo M, Rumi MG. Interferon therapy of patients with hepatitis Cvirus related cirrhosis. En Treatment of liver diseases. Arroyo V, BoschJ, Bruguera M, Rodés J, Sánchez-Tapias JM, (Eds). Masson, Barcelona1999: 319-323

Davis GL, Esteban-Mur R, Rutsgi V, et al. Recombinant interferon alfa-2balone or in combination with ribavirin for retreatment of interferon relap-se in chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998;339:1493-1499.

Lindsay KL. Therapy of hepatitis C: An overview. Hepatology 1997; 26(Suppl. 1): 71S-77S.

Lo Iacono O, Castro A, Diago M, et al. Interferon alfa-2b plus ribavirin forchronic hepatitis C patients who have not responded to interferonmonotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:463-469.

McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al. Interferon Alfa-2b aloneor in combination with ribavirn as initial treatment for chronic hepatitisC. N Engl J Med 1998;339:1485-1492.

McHutchison JG, Poynard T. Combination therapy with interferon plusribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis1999;19 (Suppl 1):57-66.

Pol S. Couzigou P, Bourliére M, et al. A randomized trial of ribavirin andinterferon-a vs. Interferon-a alone in patients with chronic hepatitis Cwho were non-responders to a previous treatment. J Hepatol1999;31:1-7.

Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon a2bplus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon a2b plusplacebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis Cvirus. Lancet 1998;352:1426-1432.

Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, et al. Is an “A la carte” combi-nation interferon alfa-2b plus ribavirin regimen possible for the first linetreatment in patients with chronic hepatitis C?. Hepatology2000;31:211-218.


Cap. IV 30/10/01 12:11 Página 52


Trepo C, Lindsay K, Niederau C, et al. Pegylated interferon alfa-2b (PEG-Intron) monotherapy is superior to interferon alfa-2b (Intron A) for thetreatment of chronic hepatitis C. J. Hepatol 2000; 32 (Suppl 2): 29.(Resumen).

Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Evaluation of the safety andefficacy of once-weekly PEG/interferon alfa 2A (Pegasys) for chronichepatitis C. A multinational, randomized study. J Hepatol 2000; 32(Suppl 2):29 (Resumen).


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MA Serra-Desfilis

ENFERMOS CON TRANSAMINASAS NORMALES

Los enfermos con valores de transaminasas constantemente dentrode la normalidad plantean una serie de cuestiones para indicar o no trata-miento ya que la ausencia de actividad citolítica sugiere una tolerancia de lainfección viral sobre el huésped lo que determina en la mayoría de los casosuna lesión histológica mínima y una progresión lenta de la misma. Anteestos dos hechos la efectividad del tratamiento se cuestiona a muchos nive-les.

Hepatitis crónica B. En este tipo de enfermos, aparte de cumplirselas premisas generales señaladas anteriormente, se une otro factorcomo es el hecho que la ausencia de actividad citolítica es un factordeterminante de mala respuesta al tratamiento antiviral. Por ello,ha quedado establecido que los enfermos con infección crónica porvirus B con replicación viral – DNA-VHB positivo – y con normalidadde las transaminasas no deben ser tratados con interferón. La utili-zación de Lamivudina tampoco está indicada, ya que el posible des-arrollo de mutaciones resistentes al virus no compensa el riesgo decontrolar la replicación en un enfermo con lesión mínima y con nulao mínima progresión de la enfermedad. Esta última consideraciónhace válida la no indicación de tratamiento aún en presencia de unalesión avanzada hepática en la biopsia. Este planteamiento debemodificarse en situación de pretransplante hepático donde la inhibi-ción de la replicación viral es esencial para evitar la reinfección delhígado transplantado.

Hepatitis crónica C. Los enfermos con infección crónica por virus dela hepatitis C (VHC) y con transaminasas repetidamente normalesmuestran en la inmensa mayoría de los casos un grado mínimo delesión hepática y a pesar de que exista replicación viral, la progre-sión de la lesión es muy lenta. El tratamiento con interferón alfa enestos enfermos muestra una eficacia muy baja y aproximadamentela mitad de los enfermos tratados elevan las cifras de transamina-sas elevadas durante o tras el tratamiento (tabla 1).

TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS CRÓNICAS VÍRICAS EN SITUACIONESESPECIALES

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Tabla 1 Resultados de Tratamientos en estudios controlados de enfermoscon hepatitis C y transaminasas normales.

Autor Grupo Nº Dosis R.Sostenida Elevación GPT

Sangiovanni Tratado 16 3 Mu x3x6 0 10

Control 15 ------ 0 1

Rossini Tratado 10 3 Mu x3x12 2 5

Control 9 ------- 0 ?

Tassapoulos Tratado 37 5Mu x3x6 8 10

Control 39 ----- 2 10

CRIOGLOBULINEMIA

La crioglobulinemia mixta tipo III es una manifestación extrahepáti-ca relativamente frecuente de las hepatitis crónicas virales, habiéndose cal-culado su hallazgo biológico en el 54.3% de las producidas por VHC y en el15% de las producidas por virus de la hepatitis B (VHB). En el 10-25 % delos casos producidos por virus C, se asocia a sintomatología cutánea orenal en el 10-25 % de los casos.

El tratamiento con interferón muestra una eficacia similar en losenfermos con o sin crioglobulinemia. La sintomatología de la crioglobuline-mia mejora casi constantemente cuando existe respuesta virológica. Losestudios actuales de tratamiento combinado con interferón alfa y ribavirinademuestran una eficacia superior del tratamiento combinado, por lo que sepuede concluir que los enfermos con Hepatitis crónica C con crioglobuline-mia sintomática o asintomática deben ser tratados con el tratamiento com-binado.

ENFERMOS CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Vasculitis

Hepatitis crónica B. La vasculitis asociada al VHB es básicamentela poliarteritis nodosa y, si bien, su presencia no es frecuente en losenfermos infectados por virus B, entre el 30%-70% de los enfermoscon poliarteritis nodosa están infectados por el VHB. Dado que lalesión vascular esta relacionada con el VHB en fase replicativa, se


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considera indicado el tratamiento de la infección con interferón alfaa las dosis habituales para infección crónica por VHB solo o asocia-do a la lamivudina (ver capítulo 2), ya que se ha demostrado que alinhibir la replicación viral de estos enfermos mejora la lesión hepá-tica y la lesión vascular.

Hepatitis crónica C. Un porcentaje importante de vasculitis asocia-da al VHC se asocia a la detección de crioglobulinas. Cuando la vas-culitis tiene las características de una panarteritis nodosa, el cua-dro es mucho más grave que cuando se asocia la presencia de crio-globulinas y el planteamiento terapéutico de estos casos consisteen tratamiento inicial con corticosteroides a dosis de prednisona de1 mg/kg/día durante un mes y tratamiento posterior a dosis de 10-15 mg/día de prednisona asociado a interferón a dosis de 3 MU/tres veces a la semana con plasmaferesis inicial y mantenimientodel interferón y la prednisona durante 8 meses. Actualmente noexisten datos para la aplicación del tratamiento combinado (interfe-rón y ribavirina) en estos enfermos pero podría ser una alternativaterapéutica.

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis asociada a la infección crónica por VHB. Puede serde tipo membranosa o membrano-proliferativa y se expresa clínica-mente por un síndrome nefrótico, demostrándose en la biopsia lapresencia en el glomérulo de depósitos con antígenos vírales. El tra-tamiento consiste en la administración de interferón alfa a las dosishabituales a las empleadas para la infección crónica por VHB (vercapítulo 2). El tratamiento condiciona en la mayoría de los casosuna respuesta positiva sobre las manifestaciones y las lesionesrenales. No existen datos de la eficacia del tratamiento con otrosantivirales.

Glomerulonefritis asociada a la infección crónica por VHC. Es tam-bién generalmente de tipo membranoso o membrano-proliferativo ycon frecuencia se une a la presencia de crioglobulinas. El trata-miento es el mismo que en los enfermos con crioglobulinemia aso-ciada al VHC, ya que la patología renal constituye una manifestaciónmás de la crioglobulinemia. En los en casos que se detecte lesiónrenal sin crioglobulinemia el tratamiento indicado es el de la infec-ción viral con el tiempo y las dosis empleados en los enfermos sinlesión renal (ver capítulo 3). El tratamiento con interferón alfa aso-ciado a ribavirina a las dosis habituales es otra alternativa terapéu-tica que ha mostrado su eficacia en esta situación.

57HEPATITIS CRÓNICAS VÍRICAS TTO EN SITUACIONES ESPECIALES

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Otras enfermedades autoinmunes

La existencia de una enfermedad autoinmune grave como lupus,psoriasis grave, purpura trombocitopénica idiopática, constituye una con-traindicación al tratamiento de la infección crónica viral con interferón, yaque casi invariablemente se desencadena el agravamiento de la patologíaautoinmune. Si el agente infectante es el VHB se puede utilizar lamivudina.

ENFERMOS INFECTADOS POR VIRUS DE LA HEPATITIS CON OTRAS MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS

Síndrome de Sjogren.Es una patología que se ha relacionado sólocon el VHC ya que la frecuencia de lesiones de las glándulas salivares en losenfermos con infección por VHC es mucho más elevada que en la poblacióngeneral. Se asocia con la detección en suero de crioglobulinemia por lo queel planteamiento terapéutico se basa en la existencia de éstas. La influen-cia del tratamiento antiviral sobre la patología salivar no está documentada.

Alteraciones tiroideas.Las alteraciones tiroideas se asocian con lainfección por VHC con una frecuencia que oscila entre el 5-10% de casos. Laexistencia de patología tiroidea o de anticuerpos antitiroideos constituyeuna contraindicación para el tratamiento con interferón, ya que el trata-miento se relaciona de forma casi invariable con el agravamiento o desarro-llo de patología tiroidea tipo tiroiditis.

Liquen plano. La asociación del liquen plano y VHC es un hechoconstatable sobre todo en enfermos de la zona mediterránea sin haberencontrado hasta la fecha una relación directa entre el VHC y la lesión cutá-nea mucosa. No existen datos claros sobre el tratamiento de los enfermoscon hepatitis crónica C y liquen plano, pero el consenso actual sugiere quesean tratados de la lesión hepática con interferón solo o asociado a ribavi-rina a las dosis y tiempo habituales (ver capítulo 3) y controlar la evoluciónde las lesiones. Generalmente si son sólo cutáneas y poco extensas, semantienen estables. Si se observa un agravamiento importante del liquenplano, lo que ocurre generalmente en caso de lesiones extensas de lamucosa oral, se suspende el tratamiento y se tratan las lesiones muco-cutá-neas, a ser posible, con tratamiento local exclusivamente.

ALTERACIONES HEMO-COAGULATIVAS

Los enfermos de hemofilia son susceptibles de ser tratados coninterferón a las dosis y tiempo habituales con un nivel de respuesta soste-nida similar a la que se obtiene en los enfermos sin alteraciones hemo-coa-gulativas y sólo se extremarán los controles sobre la serie plaquetaria por


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el problema del trastorno de la hemostasia que presentan. La utilización deltratamiento combinado en los enfermos infectados por VHC no está con-traindicado, ya que la ribavirina no condiciona cambios en la hemostasia.

La talasemia no es contraindicación para el tratamiento con interfe-rón y de hecho el nivel de respuesta sostenida en los infectados por VHC esmuy elevado. La ribavirina, por su efecto hemolítico está contraindicada.

INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA

Los enfermos con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis cons-tituyen un grupo de riesgo de infección por los virus de hepatitis y dado quela opción terapéutica del trasplante renal puede estar condicionada por lainfección vírica, su tratamiento está justificado.

Enfermos en hemodiálisis con hepatitis crónica B. Se ha demostra-do que la gravedad de la lesión hepática es un factor determinantede la supervivencia de los enfermos sometidos a trasplante renalpor lo que se considera necesario el tratamiento de la infección cró-nica por VHB con replicación viral pretrasplante. La indicación de tra-tamiento vendrá condicionada por la existencia de una lesión hepá-tica avanzada con replicación viral y ausencia de contraindicacionesal tratamiento. El interferón alfa no esta contraindicado en estosenfermos, pero dado que el fallo renal determina un alargamientode la vida media se deberán evitar dosis superiores a 15 Megauni-dades/semana y se deberá monitorizar estrictamente los efectossecundarios del tratamiento, ya que su incidencia es mucho máselevada que en los enfermos sin patología renal. La lamivudina noestá contraindicada en principio, pero su efecto transitorio y la apa-rición de mutaciones la hacen poco manejable en estos enfermos.Se han descrito casos de fallo hepático tras trasplante al ser trata-dos con lamivudina, atribuidos a mutaciones resistentes al fárma-co.

Enfermos en hemodiálisis con hepatitis crónica C. El tratamiento deestos enfermos busca dos objetivos terapéuticos: uno, controlar lalesión hepática , otro, inhibir la replicación viral previa al transplan-te renal. De las alternativas terapéuticas utilizadas, la única con laque se posee experiencia en estudios controlados es con interferónalfa empleada a las dosis y tiempos similares a los enfermos sinafectación renal (ver capítulo 3). Algunos estudios demuestran unalargamiento de la vida media del interferón en los pacientes enhemodiálisis que justifica la aparición de mayores efectos secunda-rios, lo que exige un control cuidadoso del tratamiento en dichosenfermos y tal vez un mejor ajuste de la dosis y no aplicar dosissuperiores a 9 megaunidades semanales. La eficacia es similar a laencontrada en los enfermos sin fallo renal, si bien el número de


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modificaciones o supresiones del tratamiento es mucho mas eleva-do que en los enfermos con función renal normal. La utilización deinterferón y ribavirina en estos enfermos está contraindicada por elefecto hemolizante de la ribavirina. Si el tratamiento antiviral no esfactible la única alternativa de estos enfermos cuando su lesión his-tológica es avanzada es el transplante combinado hepático y renal.Los enfermos con lesión histológica poco importante, grado inferiora 3 de actividad necrótico inflamatoria, y estadio de fibrosis inferiora 3, no presentan una indicación clara de tratamiento y deberán sercontrolados histológicamente cada 2 años

Tabla 2 Resultados de Tratamiento con interferón en enfermos en hemodiá-lisis y Hepatitis crónica por virus C.

Autor Nº casos con Tiempo R. Sostenida tratamiento tratamientocompleto /Nº total completotratados

Koenig 23/37 4 meses 10/23(43%)

Pol 15/? 6 meses 3/15(20%)

Raptopoulou-Gigi 13/19 12 meses 12/13(92%)

Casanovas 10/? 12 meses 2/10(20%)

Izopet 20/23 6-12 meses 12/20(60%)

Campistol 9/19 6 meses 7/9(78%)

Huraib 17/17 12 meses 12/19(71%)

ENFERMOS SOMETIDOS A TRANSPLANTES RENALES Y OTROS TRASPLANTES NO HEPÁTICOS

Hepatitis crónica B. La infección por VHB acorta la supervivencia delos enfermos trasplantados de riñón. El interferón está contraindicado enlos enfermos trasplantados por determinar un incremento en los episodiosde rechazo. La lamivudina es una alternativa, aunque no existe consenso encuanto a su utilización.

Hepatitis crónica C. La influencia de la infección por VHC en losenfermos trasplantados es un hecho incuestionable a nivel de la supervi-vencia del enfermo y del injerto. El tratamiento con interferón está clara-


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mente contraindicado por el elevado número de rechazos del órgano tras-plantado – entre 15% y 29% - y su escasa eficacia. La única alternativa tera-péutica la constituye el trasplante hepático cuando esté indicado por el gra-do de insuficiencia hepática.

Tabla 3 Esquema de tratamientos en enfermos con Hepatitis crónica porvirus C y patología renal (Pol 18).

Función Renal Lesión Hepática Indicación

Insuf. Renal. Actividad necr/infla:0-2 Control histológico Fibrosis:0-2 cada 2/3 años

Insuf. Renal con Actividad necr/infla:>2 Interferón + Ribaviri-na

Creatinina < 200 mg/dl, Fibrosis >2 Si no micromol/l contraindicaciones

para Ribavirin

Insuf. Ren. Con Creat. Actividad necr/infla >2 Interferón alfa >200 mg/dl, Fibrosis>2 6-12 mesesmicromol/l/hemodiálisis

Transplantes Renales Actividad necr/infla>2 Transplante HepáticoFibrosis>2

RESUMEN

• Pacientes con transaminasas normales con VHB o VHC. No tratamiento

• Crioglobulinemia sintomática y hepatitis crónica C. Interferón + ribavirina.

• Poliarteritis nodosa y hepatitis crónica B. Interferón o lamivudina

• Glomerulonefritis y hepatitis crónica B. Interferón No hay datos sobre lautilidad de lamivudina

• Glomerulonefritis y hepatitis crónica C. Interferón. El tratamiento combi-nado no está probado

• Pacientes en hemodiálisis con hepatitis crónica B. Interferón (evitar dosis> 15 MU/semana). La lamivudina no está recomendada.

• Pacientes en hemodiálisis con hepatitis crónica C. Interferón (dosis < 9MU/semana). La ribavirina está contraindicada.


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BIBLIOGRAFÍA

Abbas NA, Pitt MA, Green AT, et al.Succesuful treatment of hepatitisB virus (HBV) – associated membrano-proliferative glomerulonephri-tis (MPGN) with alpha inter ferón. Nephrol Dial Transplant1999;14:1272-1275.

Campistol JM, Esforzado N, Martínez J, et al. Efficacy and toleranceof interferón-alpha(2b) in the treatment of chronic hepatitis C virusinfection in haemodialysis patients. Pre- and post-renal transplanta-tion assessment. Nephrol Dial Transplant. 1999 14:2704-2709

Casanovas T, Taltavull T, Baliellas C, et al. Interferón may be usefulin hemodialysis patients with hepatitis C virus chronic infection whoare candidates for kidney transplant. Transplant Proc1995;27:2229-2230.

EASL. International Consensus Conference on Hepatitis C.Consen-sus Statement. J Hepatol 1999; 31 (suppl 1): 3-8.

Izopet J, Rostaing L, Moussion F, et al. High rate of hepatitis C virusclearance in hemodialysis patients after interferon-alpha therapy. JInfect Dis. 1997;176:1614-1617.

Lunel F, Cacoub P. Treatment of autoinmune and extrahepatic mani-festations of hepatitis C virus infection. J Hepatol 1999; 31 (suppl1):210-216

Misiani R, Bellavita R Baio P, et al. Successful treatment of HCV-associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combinationof interferón alpha and Ribavirin. Nephrol Dial Transplant 1999;14:1558-1560

Pol S, Zylberberg H, Fontaine H, et al.Treatment of chronic hepatitisC in special groups. J Hepatol 1999; 31 (suppl 1):205-209

Tassapoulos NC. Treatment of patients with chronic hepatitis andnormal ALT levels. J Hepatol 1999;31 (suppl 1);193-196.

Wicki J, Oliveri J, Pizzolato G, et al. Successful treatment of polyar-teritis nodosa related to Hepatitis B virus with a combination of lami-vudine and interferón alpha. Rheumatology (Oxford) 1999; 38:183-185.


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R Moreno C García-Monzon L García-Buey

La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatopatía inflamatoria cró-nica y progresiva, de etiología desconocida, cuya patogenia se atribuye auna reacción inmune frente a autoantígenos hepatocelulares. Es concebibleque exista un trastorno del autorreconocimiento, esencial para mantener laintegridad del organismo sano, secundario a alteraciones de la inmunorre-gulación.

La HAI afecta a ambos sexos y a todas las edades, pero es muchomás prevalente en la mujer. Se describe con mayor frecuencia en la razablanca y en la población europea, existiendo una agrupación familiar y unabase hereditaria inmunogenética asociada a positividad para los antígenosdel complejo mayor de histocompatibilidad HLA-A1, B8, DR3, DR4, DR52a yDW3.

Al analizar la historia natural de la HAI se aprecia que es una hepa-topatía potencialmente grave y de mal pronóstico, evolucionando a cirrosise insuficiencia hepática en los pacientes no tratados. Desde el punto de vis-ta clínico y anatomopatológico puede parecer una enfermedad específica deórgano, pero no es raro que se asocie a otras patologías autoinmunes y secomporte como un proceso multisistémico. Aunque el curso evolutivo esprolongado, no existe evidencia suficiente para afirmar que la HAI comporteun mayor riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma.

Para el diagnóstico de la HAI se requiere la exclusión de otras posi-bles causas de lesión hepatocelular crónica, como infecciones por virushepatotropos (VHB, VHD y VHC) y hepatopatías por fármacos y tóxicos (alco-hol) o por depósito (hemocromatosis, enfermedad de Wilson). Las caracte-rísticas principales que definen a la HAI son títulos altos (>1:40) de autoan-ticuerpos e hipergammaglobulinemia policlonal, sobre todo elevación deIgG. La mayoría de los autoanticuerpos circulantes son específicos contraepítopos correspondientes a lugares activos de distintos sistemas enzimá-ticos intracelulares. Sirven de marcadores diagnósticos, sin que se hayademostrado que participen en la patogenia del daño hepatocelular; así, seha descrito su positividad en familiares sanos de pacientes con trastornosautoinmunes.

HEPATITIS AUTOINMUNE

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ASPECTOS CLÍNICOS Y TIPOS DE HAI

La HAI puede presentarse como un proceso crónico o bien como unepisodio de hepatitis aguda. Es habitual que los pacientes estén asintomá-ticos durante largos períodos de tiempo, descubriéndose la HAI de formacasual al realizar un estudio analítico por otras razones. El diagnóstico seestablece al excluir otras etiologías responsables de hepatopatía en unpaciente, casi siempre de sexo femenino, con hipergammaglobulinemia. Lapresencia de autoanticuerpos es determinante. A veces el primer indiciosurge en enfermos que tienen patologías extrahepáticas asociadas a alte-raciones de la inmunorregulación.

El comienzo de la HAI suele ser insidioso e inespecífico, en el senti-do de que los enfermos aquejan malestar general, cansancio, astenia ó ano-rexia. No son infrecuentes las alteraciones menstruales, como retraso dela menarquia, ciclos irregulares o amenorrea. Aproximadamente la terceraparte de los pacientes aquejan molestias en hipocondrio derecho. La pre-sencia de acné es frecuente, así como la de telangiectasias cutáneas. Entrelos datos de laboratorio destaca la hipertransaminasemia, con unos valoresa veces más elevados de GOT que de GPT. Los niveles de citolisis son elmejor indicador de inflamación activa y, en ocasiones, son similares a losque se encuentran en la hepatitis aguda vírica.

La HAI suele tener un curso gradual y lento, pudiendo presentarse alo largo de su evolución manifestaciones clínicas o analíticas de diferentesenfermedades autoinmunes. A veces se produce un episodio de hepatitisaguda con ictericia como forma de comienzo, posiblemente reflejando laactivación de un proceso crónico silente hasta entonces; también duranteel curso de la HAI se pueden presentar brotes recurrentes de citolisis. Laexistencia de estos episodios es impredecible, pero son más raros en losenfermos que reciben tratamiento inmunosupresor. Asimismo, la enferme-dad puede manifestarse como una forma fulminante, con encefalopatía yalteraciones graves de la coagulación; estos casos ocurren sobre todo en laHAI tipo II. Se ha descrito la exacerbación de una HAI latente en mujeres conhepatitis C (viremia positiva por PCR) que recibían tratamiento con interfe-rón alfa.

Se desconoce si en las mujeres de edad más avanzada la HAI pre-senta un curso evolutivo similar al de las enfermas jóvenes. Las pacientespostmenopáusicas parecen tener una menor incidencia de otras patologíasautoinmunes asociadas; por el contrario, son más propensas a padecerefectos colaterales del tratamiento. En los estadios finales de la enferme-dad es habitual que sobrevengan las complicaciones típicas de la cirrosishepática, como ascitis, encefalopatía, peritonitis bacteriana espontánea yhemorragia por varices esofagogástricas.


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SUBGRUPOS SEROLÓGICOS DE HAI

Se han identificado distintos tipos de HAI basándose en la positivi-dad en el suero para unos patrones definidos de autoanticuerpos. Estossubgrupos tienden a parecerse en cuanto a las características clínicas, bio-químicas e histológicas, y en todos está indicado el tratamiento inmunosu-presor.

El tipo I (HAI lupoide) es el más prevalente. Se caracteriza por lapositividad sérica para ANA y SMA, en ausencia de anti-LKM-1 o deanti-SLA, y afecta con mayor frecuencia a adolescentes o mujeresen edad postmenopáusica. Es típica la hipergammaglobulinemiapoliclonal con elevación de IgG y los SMA casi siempre son positi-vos, mientras que los ANA se detectan en el 70% de los casos; esllamativa la presencia a veces de anticuerpos antimitocondriales(AMA). La HAI tipo I puede asociarse con enfermedades autoinmu-nes tales como hipertiroidismo y anemia hemolítica Coombs positi-va.

La HAI tipo II se define por la presencia en el suero de anti-LKM-1y de anti-LC-1. Es el tipo de HAI más prevalente en Europa y sueleafectar a pacientes más jóvenes, incluso en edad pediátrica, aun-que puede acontecer en todas las edades. Se asocia con otras pato-logías autoinmunes, como diabetes mellitus insulinodependiente,enfermedad tiroidea autoinmune y vitíligo. Con frecuencia la presen-tación es aguda, a veces fulminante, con características histológi-cas graves y marcada tendencia a progresar rápidamente a cirrosis,y se estima que es el tipo de HAI con peor pronóstico.

La HAI tipo III es menos prevalente y, por tanto, sus característicasestán peor definidas. Se diagnostica por la positividad para anti-SLA, autoanticuerpos que reaccionan con un epítopo del sistemaenzimático glutation S-transferasa o para anti-LP. En estos pacien-tes también se puede hallar positividad para los autoanticuerposSMA, AMA o antitiroideos.

No está aceptado por todos los autores que pueda definirse otrosubgrupo de HAI (tipo IV) correspondiente a un síndrome clínico dehepatopatía colestásica, con características de superposición entreHAI y cirrosis biliar primaria (CBP), en el que se detecta la presenciaen el suero de AMA anti-M2 y, preferentemente, anti-M4. No debeconfundirse con la hepatopatía recientemente tipificada como colan-gitis autoinmune (CAI), denominada también CBP con AMA negati-vos, y en la que existe positividad para ANA, SMA y otra familia deautoanticuerpos contra la anhidrasa carbónica II del epitelio biliar.

Adicionalmente se ha descrito una forma, denominada HAI criptoge-nética, definida por la negatividad para los marcadores serológicos

65HEPATITIS AUTOINMUNE

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mencionados. En estos pacientes se reconocen las característicasde autoinmunidad, aunque sean negativos los autoanticuerpos con-vencionales, por la positividad sérica para anti-LSP y anti-ASGP-R,con títulos similares a los que presentan los distintos tipos de HAIy, además, porque tienen hipergammaglobulinemia e igualmenteresponden bien al tratamiento inmunosupresor. Los anti-ASGP-R seconsideran marcadores “universales” de HAI debido a que son posi-tivos en la mayoría de los pacientes y en todos los tipos de HAI, y sutítulo se correlaciona con la actividad inflamatoria de la hepatopatía.


Para el diagnóstico de la HAI se ha propuesto un sistema de pun-tuaciones que evalúa datos clínicos, bioquímicos, serológicos e histológi-cos, así como el resultado del tratamiento con corticoides En los pacientesno tratados se considera que el diagnóstico es: a) definitivo, cuando seobtiene una puntuación mayor de 15 al sumar todos los apartados, y b) pro-bable, si fluctúa entre 10 y 15 puntos. En los pacientes que reciben trata-miento inmunosupresor, hay certeza diagnóstica si la puntuación es mayorde 17 y el diagnóstico es probable cuando oscila entre 12 y 17 puntos.

El diagnóstico diferencial se plantea fundamentalmente con las dis-tintas hepatopatías de naturaleza autoinmune, y muy rara vez con hepati-tis víricas (la HAI tipo II se asocia con mayor frecuencia a positividad paraanti-VHC, pero las técnicas de ampliación génica por PCR detectan con pre-cisión la presencia de ARN-VHC) o hepatopatías por tóxicos.

TRATAMIENTO

El principal efecto terapéutico se centra en modificar la historianatural de la enfermedad, ya que rara vez un paciente con HAI entra espon-táneamente en remisión. Los objetivos del tratamiento son: 1) aliviar la sin-tomatología, 2) mejorar la bioquímica, 3) disminuir el componente inflama-torio y la fibrosis a nivel del tejido hepático, 4) prevenir la progresión dehepatitis crónica a cirrosis y, fundamentalmente, 5) disminuir la mortalidad.

Indicaciones: El tratamiento universalmente aceptado busca unefecto inmunosupresor, cuyas indicaciones orientativas se resu-men en la Tabla 1. Abundan las evidencias de que con los fármacosinmunosupresores disminuye la mortalidad en la HAI, aunque sedesconoce de manera cierta si se previene o enlentece la progre-sión a cirrosis.

Tratamiento inicial para conseguir la remisión: Existe consenso res-pecto a que la elección de comienzo deben ser los glucocorticoidesde síntesis de primera generación: prednisona, prednisolona o


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metilprednisolona. La azatioprina no es eficaz como monoterapiapara inducir la remisión en la HAI, pero se asocia a los corticoste-roides para mantener la remisión de la enfermedad; esta combina-ción terapéutica permite dar dosis más bajas de corticoides, redu-ciendo los efectos secundarios y alcanzando unos resultados mejo-res que con el tratamiento único a dosis altas. En la práctica clínicaactual se acepta la asociación de ambos fármacos como tratamien-to de elección.

Tabla 1. Indicaciones de la terapéutica con corticoides en la HAI

Absolutas Relativas Ninguna

•GPT >10 veces VN • GPT<10 veces VN • Alteraciones mínimasde los índices inflamatorios

• GPT > 5 veces VN y • GPT < 5 veces VN ó • Síntomas leves og-globulina > 2 veces VN al menos 5 veces VN ausentes

con g-globulina < 2 veces VN

• Necrosis en puentes • Necrosis parcelar • Cirrosis inactivaperiférica de la lámina limitante

• Necrosis multilobulillar • Intolerancia a corticoides, azatioprina o ambos

• Síntomas • Síntomas ostensibles, • Comorbilidad susincapacitantes incluyendo fatiga y ceptible de agravarasociados a inflamación artralgias se con el

tratamiento

• Enfermedad progresiva • Enfermedad asociada a inflamación inactiva

descompensada

GPT, transaminasa glutámico pirúvica; VN, valores normales

Pautas terapéuticas: No existe consenso sobre cual debe ser la dosisinicial de glucocorticoides y si la azatioprina debe asociarse al comien-zo del tratamiento o cuando se ha conseguido la remisión. Las pautasdel tratamiento inicial o de remisión dependen de la forma de presen-tación clínica y bioquímica de la HAI y de la actividad histológica.


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Si se utiliza monoterapia con corticosteroides y, sobre todo, si lapresentación de la HAI es aguda, la dosis de inducción es de 1mg/lg/día durante 1-2 semanas; si se obtiene respuesta terapéuti-ca y las transaminasas han disminuido, se comienza a bajar gra-dualmente la dosis (10 mg por semana) hasta 10-15 mg/día. Laremisión puede mantenerse con una dosis de 5-10 mg/día.

Si el diagnóstico de la HAI se hace en pacientes con una hepatopa-tía crónica leve o en estadio de cirrosis se requiere menos dosis decorticoides para conseguir la remisión, bastando 20-30 mg/día.Una vez conseguida la remisión, se disminuirá la dosis gradualmen-te hasta 5 mg/día.

Para evitar los efectos secundarios de los corticoides, particular-mente en mujeres postmenopáusicas o con diabetes, se podría ini-ciar con una combinación de corticoides a dosis más bajas (30mg/día, para reducir gradualmente hasta 5-10 mg/día de manteni-miento) y azatioprina a una dosis de 50 mg/día. Esta pauta, tan efi-caz como la de corticoides a dosis altas, puede ser el tratamientode elección. La azatioprina tarda varias semanas en actuar y sesupone que debería ser indicada tan pronto como el diagnóstico fue-se cierto; sin embargo, suele esperarse a obtener la remisión concorticoides antes de prescribir la azatioprina.

Definición de remisión o de respuesta al tratamiento: La reduccióno variaciones en las dosis antes mencionadas de ambos fármacossiempre deben estar condicionadas por la respuesta terapéutica. Laremisión completa se define por la mejoría de los síntomas asocia-da a normalización de los valores de transaminasas, bilirrubina ygammaglobulina en un año y mantenida al menos durante seismeses adicionales de tratamiento; también es parámetro de res-puesta cuando tan sólo se objetiva una mínima actividad en la biop-sia obtenida durante dicho tiempo. La respuesta completa se con-sigue en el 60-80% de los pacientes entre 1-3 meses después dehaber iniciado el tratamiento.

Tratamiento de mantenimiento: Persigue, una vez alcanzada la remi-sión de la HAI, el objetivo de prevenir las recidivas con los mínimosefectos secundarios del tratamiento inmunosupresor.

Muchos pacientes pueden persistir en remisión con dosis bajas deprednisona o prednisolona (2,5-10 mg/día) pero con el inconve-niente de que a veces aparecen efectos secundarios indeseables.Para evitarlos se prefiere realizar monoterapia de mantenimientocon azatioprina y muchos pacientes permanecen en remisión conuna dosis constante de 50 - 75 mg/día. Si es insuficiente, la adiciónde 5 - 7,5 mg de prednisona/día parece tener menos inconvenienteque si se duplica la dosis de azatioprina. No obstante, se ha demos-


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trado que el tratamiento prolongado con 2 mg/kg/día de azatioprinapuede ser adecuado para mantener la remisión a largo plazo, a lavez que su tolerancia es buena. La dosis de mantenimiento con aza-tioprina, asociada o no a glucocorticoides, se debe ajustar segúnlos valores séricos de transaminasas y si está indicada la suspen-sión también se realizará de forma gradual.

Duración del tratamiento: Aunque la remisión de la enfermedad pue-de ser duradera, no se consigue la curación. Las recidivas son fre-cuentes al retirar el tratamiento, incluso después de administrarlodurante años. Se estima que más del 70% de los pacientes con HAIrequieren terapia inmunosupresora de por vida, por lo que se debenbuscar las dosis mínimas eficaces para mantener la remisión. Elconcepto terapéutico básico en la HAI es indicar suficiente trata-miento durante el tiempo necesario. El mejor índice de respuestason las transaminasas, regulando las dosis farmacológicas paramantener los valores dentro de la normalidad o al menos 2 vecespor debajo del límite superior normal.

No existen normas terapéuticas estrictas para suspender o reducirla medicación, pero está probado que su suspensión brusca o pre-matura puede conducir a una exacerbación grave de la hepatopatía.

La HAI es poco activa en el 10-30% de los enfermos y la remisiónpuede persistir en ellos al suspender el tratamiento, aunque habién-dolo mantenido durante un mínimo de 2-4 años; se acepta para sus-penderlo que las transaminasas y la gammaglobulina han de sernormales, y en la biopsia hepática se demostrará ausencia de acti-vidad inflamatoria. Una vez retirado el tratamiento, los pacientesserán monitorizados estrechamente. Las recidivas suele ocurrir enel primer año después de haberlo suspendido, pero también esposible que acontezcan después de muchos años.

Definición de recidiva: Se define, tras alcanzar una respuesta com-pleta, por la elevación de las transaminasas dos veces por encimadel límite alto de la normalidad o por el hallazgo de enfermedad acti-va en al biopsia; la reaparición grave de los síntomas, requiriendoaumentar o reintroducir el tratamiento inmunosupresor, también seconsidera recidiva. En los pacientes que han recidivado, debe admi-nistrarse nuevamente la misma pauta inmunosupresora, la cualdeberá mantenerse de por vida.

Efectos secundarios: El tratamiento con corticosteroides se asociacon distintos efectos secundarios relacionados con la dosis. Losmás frecuentes son cara de luna llena, estrías, hirsutismo y aumen-to de peso por desarrollo de un síndrome de Cushing iatrogénico.También inducen hiperglucemia, aconsejando tener precaución enlos enfermos con diabetes mellitus, y agravan la enfermedad ósea


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metabólica, frecuente por la propia hepatopatía o porque las pacien-tes están en edad postmenopáusica. En los tratamientos con corti-coides se han descrito hipertensión arterial, glaucoma, cataratassubcapsulares, necrosis aséptica ósea, paniculitis y retraso del cre-cimiento en niños; asimismo, en pacientes con predisposición pue-den inducir estados psicóticos. Las dosis altas mantenidas durantetiempo prolongado producen atrofia muscular y facilitan el desarro-llo de infecciones.

El principal efecto secundario de la azatioprina es la depresión de lamédula ósea, generalmente reversible y relacionado con las dosis,que se manifiesta como trombopenia y leucopenia, obligando a rea-lizar una vigilancia hematológica periódica. También se han descritootras complicaciones como pancreatitis aguda, hepatoxicidad coles-tásica con fibrosis, hiperplasia nodular regenerativa hepática y unamayor propensión para el desarrollo de infecciones. La azatioprinatiene un potencial efecto carcinogenético; sin embargo, en la HAI seutilizan dosis bajas de mantenimiento y no se tienen evidencias deque el riesgo de tumores esté incrementado a largo plazo.

HAI y embarazo: Aunque la fertilidad de las mujeres con HAI pareceestar reducida, no es infrecuente que estas enfermas quedenembarazadas. En esta circunstancia puede agravarse la hepatopa-tía, comportando un peligro para el feto, pero el riesgo disminuye sise alcanza un adecuado control de la enfermedad con el tratamien-to inmunosupresor; a pesar de que no se ha demostrado que seateratogénico en humanos, se aconseja rebajar los corticoides y laazatioprina a las dosis mínimas eficaces. Es preciso evitar la lac-tancia materna porque ambos fármacos se excretan en la leche.

Distintas alternativas terapéuticas

Aproximadamente un 10% de los pacientes con HAI no respondena los corticosteroides de primera generación, un 15% tiene respuesta par-cial incompleta y un 13% sufre toxicidad que obliga a suspender prematura-mente el tratamiento. También en una pequeña proporción de enfermos sepueden elevar de nuevo los valores de las transaminasas después de unarespuesta inicial beneficiosa. Las alternativas terapéuticas en estos casospueden ser:

6-Mercaptopurina. Indicada en dosis iniciales bajas (12,5-25 mg/día)en combinación con corticoides, ha resultado eficaz usando una pauta demantenimiento de 1,5-mg/Kg/día para algunos pacientes con HAI resistentesa los corticosteroides y en los que se ha observado una intolerancia o hiper-sensibilidad a la azatioprina. En ciertos casos también se ha ensayado, aun-que con menos frecuencia, la D-Penicilamina.


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Ciclosporina. Puede ser eficaz para los pacientes con HAI que noresponden al tratamiento convencional o en los que existe una hipersensi-bilidad a la azatioprina. Inicialmente se trataron pacientes aislados conunas dosis de inducción de 5 mg/kg/día, y posterior mantenimiento con 2mg/kg/día, administrada en dos tomas. La dosis debe ajustarse individual-mente según la eficacia y seguridad, realizando niveles que no deben sobre-pasar los 200 mg/ml. El mayor problema de la ciclosporina es su toxicidad,particularmente nefrotoxicidad e hipertensión arterial. Durante el trata-miento deben monitorizarse la tensión arterial y la creatinina sérica.

Experiencias recientes en adultos y en niños con HAI han demostra-do que las dosis de 2 - 4 mg/kg/día de ciclosporina son efectivas para indu-cir la remisión de la enfermedad, con mínimos efectos secundarios bientolerados.

Budesonida. Es un glucocorticoide de síntesis de segunda genera-ción con más potencia antiinflamatoria que la prednisolona y menos efectossecundarios que los glucocorticoides de primera generación (prednisona oprednisolona). La dosis aconsejada para obtener la remisión es de 9mg/día, mientras que la de mantenimiento oscila entre 3 - 6 mg/día.

Según datos muy preliminares la eficacia del Deflazacort parecesimilar a la de la prednisona, pendiente aún de analizar su tolerancia y segu-ridad en series amplias de pacientes.

FK-506 (Tacrolimus). Es un agente inmunosupresor con un meca-nismo de acción similar al de la ciclosporina aunque más potente. No estáexento de efectos secundarios, como nefrotoxicidad e hiperpotasemia, aun-que son menos frecuentes que con la ciclosporina. Los resultados prelimi-nares en la HAI indican que puede ser beneficioso a una dosis de 4 mg dosveces al día.

Fármacos en estudio. La información por ahora es episódica res-pecto a posibles opciones terapéuticas futuras con 1) inmunosupresores,como extractos tímicos, brequinar o rapamicina, y 2) citoprotectores, comofosfatidilcolina, o carboxilato de tiazolidina. El ácido ursodesoxicólico, quedisminuye los ácidos biliares hidrofóbicos y es citoprotector, se ha asociadoa veces (13-15 mg/día) al tratamiento inmunosupresor cuando en lospacientes con HAI existen evidencias de colestasis.

Trasplante hepático. Es la única opción terapéutica que ofrece alpaciente la posibilidad de curación. Está indicado en enfermos con cirrosise insuficiencia hepática avanzada, cuando surgen las complicaciones de lahipertensión portal y si la HAI se presenta como una hepatitis fulminante. Elpronóstico es muy favorable, con una supervivencia a los 5 años próxima al


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90%, no obstante haberse descrito en algún caso la recurrencia de la HAIcuando los pacientes no estaban correctamente inmunosuprimidos.

BIBLIOGRAFÍA

Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepa-titis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmunehepatitis. J Hepatol 1999; 31: 929-938.

Alvarez F, Cicca M, Cañero-Velasco C, et al. Short-term cyclosporineinduces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol1999; 30: 222-227.

Bach N, Thung SN, Schaffner F. The histological features of chronichepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: A comparative analy-sis. Hepatology 1992; 15: 572-577.

Czaja AJ. Diagnostic and therapy of autoimmune liver disease. MedClin N Am 1996; 80: 973-994.

Czaja AJ. Drug therapy in the management of type 1 autoimmunehepatitis. Drugs 1999; 57: 49-68.

Czaja AJ, Manns MP. The validity and importance of subtipes inautoimmune hepatitis: A point of view. Am J Gastroenterol 1995; 90:1206-1211.

Fernández NF, Redeker AG, Vierling JM, et al. Cyclosporine therapyin patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gas-troenterol 1999; 94: 241-248.

García-Buey L, García-Monzón C, Rodríguez S, et al. Triggered duringinterferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Latent autoin-mune hepatitis. Gastroenterology 1995; 108: 1770-1777.

Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-termmaintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med1995; 333: 958-963.

Johnson PJ, McFarlane IG, Eddleston ALWF. The natural course andheterogeneity of autoimmune-type chronic active hepatitis. SeminLiver Dis 1991; 11: 187-196.

Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1996; 334:897-903.


Cap. VI 30/10/01 12:16 Página 72


Wesierska-Gadek J, Grimm R, Hitchman E, et al. Members of theglutatione S-transferase gene family are antigens in autoimmunehepatitis. Gastroenterology 1998; 114: 329-335.


Cap. VI 30/10/01 12:16 Página 73


RJ Andrade MI Lucena R Camargo

Una amplia mayoría de fármacos son de carácter lipofílico y, en con-secuencia, deben ser transformados en compuestos más polares comopaso previo a su eliminación renal o biliar. Este proceso de biotransforma-ción tiene lugar primordialmente en el hígado, habitualmente en 2 fases.Las reacciones de fase I (fundamentalmente oxidativas) catalizadas por elcitocromo P-450 con frecuencia generan metabolitos reactivos con capaci-dad para inducir peroxidación lipídica o unirse covalentemente a macromo-léculas o DNA, provocando necrosis celular. Las reacciones de fase II neu-tralizan dichos metabolitos en procesos de conjugación con glucurónidos,sulfatos o glutation.

Una minoría de los más de 1100 principios activos que hasta lafecha han sido incriminados en incidencias de hepatotoxicidad, originanlesión hepática de forma intrínseca (dependiente de la dosis), predecible yreproducible. Algunas de estas hepatotoxinas actúan directamente sobre elhepatocito, y otras a través de un compuesto tóxico generado durante sumetabolismo. Con una amplia mayoría de agentes, no obstante, la toxicidadhepática ocurre en raras ocasiones (característicamente entre 1/10.000 a1/100.000 exposiciones), de modo impredecible y no ligado a la dosis(hepatotoxicidad idiosincrásica). Se cree que el mecanismo subyacente aésta forma de hepatotoxicidad es una variabilidad genética de las isoenzi-mas del citocromo P-450 (CYP), que determinaría la ausencia de metabolis-mo de un precursor determinado, o generación en exceso de metabolitostóxicos (idiosincrasia metabólica). En algunos casos predomina un meca-nismo inmunoalérgico (hipersensibilidad) probablemente derivado de la for-mación de aductos fármaco-proteínas que actúan como neoantígenos, des-pertando una respuesta humoral y/o celular. Neoantígenos resultantes dela unión del metabolito reactivo a las proteínas microsomales que lo hangenerado serían responsables de la presencia de títulos demostrables deanticuerpos contra CYP2C9 (LKM-II) en la hepatitis por ácido tienílico, o con-tra CYP1A2 en la inducida por hidralazina. En una variedad de idiosincrasiainmunológica (nitrofurantoína, diclofenaco) el metabolito reactivo puedealterar algunas proteínas nativas aunque no lo suficiente como para que secomporten como neoantígenos, sino como autoantígenos, expresándoseanticuerpos contra proteínas nucleares (anticuerpos antinucleares), actina(anticuerpos antimúsculo liso). Un mismo fármaco puede provocar lesiónhepática por diferentes mecanismos.

HEPATITIS MEDICAMENTOSAS YTÓXICAS

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Multitud de factores asociados como genéticos, edad, sexo, dieta,tabaco y alcohol, gestación, enfermedad preexistente y consumo simultá-neo de otros fármacos, pueden interferir en el metabolismo hepático de losmedicamentos, bien por actuar como inductores o inhibidores enzimáticos opor alterar los sistemas de detoxificación, exacerbando o atenuando elpotencial hepatotóxico de un agente.

La expresión clínica de la hepatotoxicidad es extraordinariamentevariable, comprendiendo desde alteraciones asintomáticas y reversibles delas transaminasas, hasta enfermedad hepática fulminante. Si bien el hepa-tocito es la célula diana habitual y la hepatitis aguda ictérica o anictérica laforma de presentación más frecuente (90% de los casos), otras células (delepitelio biliar, endoteliales, de Ito,) pueden resultar dañadas de forma aisla-da o en combinación, dando lugar en la práctica a cualquier tipo de lesiónhepática aguda o crónica, incluyendo esteatohepatitis, hepatitis crónica acti-va, fibrosis, cirrosis, enfermedad venooclusiva y neoplasias. Aunque tiendea existir una asociación entre grupo farmacológico y tipo de daño hepáticoproducido (neurolépticos-hepatitis colestásica; antituberculosos-lesiónhepatocelular aguda), un mismo fármaco puede ocasionar distintos síndro-mes clínico-patológicos. Ocasionalmente, la hepatotoxicidad puede presen-tarse en el contexto de un síndrome de hipersensibilidad generalizada, confiebre, rash y linfadenopatía

La enfermedad hepática de origen tóxico supone entre 1/600 a1/3500 de todos los ingresos hospitalarios, aproximadamente el 5% de lashospitalizaciones por ictericia y el 10% de las hepatitis agudas ictéricas.


La hepatotoxicidad es un diagnóstico infrecuente, no únicamentedebido a su relativa rareza en comparación con otras etiologías de enfer-medad hepática sino a la ausencia de parámetros, clínicos o de laboratorioespecíficos. La dificultad diagnóstica se agrava por circunstancias talescomo las alteraciones hepáticas que pueden llegar a producir enfermeda-des para las que se prescribió el tratamiento sospechoso (ej. infeccionesbacterianas), el frecuente consumo simultáneo de fármacos, tratamientossubrepticios (automedicación, hierbas medicinales), o la información perdi-da (medicamentos olvidados) u ocultada (drogas) en la anamnesis. En lapráctica el diagnóstico se basa en la asunción de esta posibilidad, junto a laexclusión de otras causas de hepatopatía (obstructiva, isquémica, viral,metabólica, inmunológica) mediante técnicas de imagen y serología apro-piadas, sin olvidar que la hepatotoxicidad puede implantarse sobre unaenfermedad hepática preexistente. En ciertos grupos poblacionales aumen-ta la probabilidad de que una hepatopatía sea de origen tóxico. Así, en suje-tos mayores de 50 años, especialmente mujeres, la hepatotoxicidad, sobretodo por diclofenaco, es la causa más probable (40%) de hepatitis aguda.De igual modo, los pacientes con SIDA son más proclives a reacciones


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hepatotóxicas (sulfonamidas, cotrimoxazol). Por otra parte, en el fallo hepá-tico fulminante existe una hiperrepresentación de la etiología tóxica, quesupone 15-30% de todos los casos.

Debe realizarse una minuciosa anamnesis que tenga en cuentatodos los fármacos consumidos (prescritos y de libre dispensación), pro-ductos de herboristeria (todos ellos considerados erróneamente inocuos),alimentos (setas), o exposición a tóxicos domésticos o industriales. Ciertosgrupos de fármacos como antituberculosos, anticonvulsivantes, AINEs yantibióticos, son más comúnmente involucrados que otros en la producciónde toxicidad hepática. Aunque el período de latencia entre la exposición delfármaco y la presentación varia de pocos días a años (metotrexate), debenconsiderarse como especialmente sospechosos los consumidos en los 3meses previos. Típicamente una reacción hepatotóxica no estaba presenteen el momento de comenzar la toma del fármaco sospechoso y se resuelvecon la retirada del mismo. Ocasionalmente (amoxicilina clavulánico, trova-floxacino) la toxicidad hepática puede presentarse varias semanas tras lasupresión del tratamiento. La presencia de manifestaciones de hipersensi-bilidad (exantema, fiebre, eosinofilia) hace más probable el diagnóstico. Deotra parte, la reaparición del cuadro clínico tras la readministración, inad-vertida o dirigida del fármaco, confirma la responsabilidad del mismo. Noobstante, un corto período de reexposición al agente sospechoso, podríaser insuficiente para generar una concentración crítica de metabolitos tóxi-cos, dando lugar a falsos negativos. En todo caso, la readministración pue-de ocasionar un cuadro más grave que el inicial (especialmente en la hepa-titis inmunoalérgica) y no esta justificada salvo que no se disponga de otraalternativa terapéutica eficaz y la enfermedad que motivó la indicación seapotencialmente letal.

Aunque la biopsia hepática no es usualmente diagnóstica de hepa-totoxicidad, y principalmente se indica para excluir otras causas de hepato-patía o con fines pronósticos, la presencia ocasional de necrosis de predo-minio centrozonal (área de mayor actividad del citocromo P-450), infiltradoeosinofílico y granulomas apoyan la sospecha clínica.

La dificultad de establecer un diagnóstico certero de hepatotoxici-dad ha estimulado la elaboración de escalas diagnósticas que puntúan posi-tiva, negativamente o de forma neutra según un baremo predeterminadofactores, como la relación temporal entre el consumo del fármaco y la apa-rición de la hepatopatía, el efecto de la supresión del tratamiento sobre elperfil hepático, exclusión de causas alternativas de daño hepático, el efec-to de la readministración, en su caso, del agente, la presencia de signos dehipersensibilidad y el conocimiento previo de la reacción en la literatura. Lapuntuación final obtenida clasifica el caso en altamente probable o definiti-vo, probable, posible, improbable o excluido. Estas escalas proporcionanuna sólida guía sobre los aspectos que deben ser tenidos en cuenta encasos de sospecha de hepatotoxicidad para incrementar la consistencia delos juicios.

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Basándose en criterios de laboratorio, las reacciones hepatotóxicaspueden clasificarse en; 1) Alteración bioquímica hepática: aumento de acti-vidad de aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT),fosfatasas alcalinas (FA) o bilirrubina total (BT), entre N y 2N (N= limitesuperior de la normalidad) o cualquier incremento aislado incluso > 2N enAST, FA ó BT; y 2) Lesión hepática: si ALT > 2N ó bilirrubina conjugada (BC)> 2N ó incrementos en AST, FA y BT (uno de ellos al menos > 2N). La lesiónhepática se subclasifica a su vez en; a) Lesión hepatocelular: incrementoaislado de ALT > 2N ó R (actividad de ALT/FA expresada en múltiplos dellímite superior de la normalidad) > 5; b) Lesión hepática colestásica: incre-mento aislado de FA > de 2N ó R < 2; c) Lesión hepática mixta: ALT > 2N,incremento de FA y R > de 2 pero < 5.

Aunque ésta clasificación se aplica especialmente al síndrome dehepatitis aguda tóxica no contemplando otros tipos de reacciones hepato-tóxicas (granulomatosis, fibrosis, neoplasias,) alberga un cierto valor pro-nóstico, permitiendo identificar a los pacientes que requerirán una vigilanciamás estrecha.

TRATAMIENTO GENERAL DE LAS REACCIONES HEPATOTÓXICAS

La principal medida terapéutica es la inmediata supresión del agen-te sospechoso. Sin embargo, si la hepatotoxicidad se manifiesta por unaalteración biológica hepática (ALT < 2N) - circunstancia que ocurre en un10% aproximadamente con ciertos fármacos tales como algunos antiepilép-ticos, isoniazida y aspirina - el tratamiento podría mantenerse bajo estrechavigilancia, ya que dichas alteraciones de las transaminasas frecuentementetienden a autolimitarse.

Los pacientes con SIDA son un grupo de especial dificultad paraestablecer la responsabilidad de un determinado fármaco en una alteracióndel perfil hepático, debido a la frecuente coexistencia de hepatitis crónicavírica, y de granulomatosis secundaria a infecciones o tumores. No obstan-te, un 10-20 % de anomalías de las transaminasas en dichos pacientes sonde causa tóxica. Si el perfil hepático es consistente con una lesión de tipohepatocelular, la actitud dependerá de los valores basales de transamina-sas. Con valores basales normales, el tratamiento debe suspenderse anteun incremento > 3 N de ALT, comenzando por el fármaco - si se administranvarios simultáneamente - más hepatotóxico. Partiendo de valores basaleselevados (usualmente debidos a hepatitis crónica vírica) el tratamiento sesuspenderá con incrementos de ALT > 5 N. Si la lesión sospechada es detipo colestásico (predominio de elevación de FA cualquiera que sea suvalor), el tratamiento se suspende únicamente ante la aparición de ictericia


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o con elevaciones asociadas de ALT, siguiendo la misma guía mencionadapreviamente. Los valores basales elevados de FA en estos pacientes songeneralmente secundarios a granulomatosis.

La mejoría gradual del cuadro clínico tras la retirada del fármacoimplicado es la regla. Ocasionalmente, no obstante, (difenilhidantoina, amo-xicilina-clavulánico) la reacción hepatotóxica puede empeorar durante sema-nas tras la supresión, o progresar desde el inicio a insuficiencia hepática ful-minante. El factor más determinante de la evolución de una reacción hepa-totóxica hacia fallo hepático fulminante es la continuación del tratamientocon el agente responsable una vez iniciada la ictericia. Por otra parte, lalesión ductular inflamatoria inducida por ciertos fármacos (clorpromazina,flucoxacilina, carbamazepina) puede tener como consecuencia una evolu-ción hacia la ductopenia progresiva y la cirrosis biliar secundaria pese a laretirada precoz del agente, probablemente por un mecanismo inmunológicoque se autoperpetua.

La hospitalización, está indicada en los pacientes con reacción idio-sincrásica de tipo hepatocelular, clínicamente aparente, con ictericia, ya queen estos casos la mortalidad se aproxima al 10%, y, obviamente, cuandoaparezcan datos clínicos o de laboratorio de insuficiencia hepática agudaprogresiva (encefalopatia, descenso de la actividad de protrombina). El pro-nóstico de la insuficiencia hepática aguda por toxicidad idiosincrásica esmalo con una mortalidad del 90%. Algunos pacientes se benefician deltransplante hepático.

Para la inmensa mayoría de las reacciones hepatotóxicas no existetratamiento específico. El tratamiento sintomático para el alivio del pruritocon colestiramina o los suplementos de vitaminas liposolubles pueden sernecesarios en casos de colestasis prolongada. Pueden ensayarse los corti-coides si la hepatotoxicidad aparece en el contexto de un síndrome de hiper-sensibilidad, pero la validez de esta medida no ha sido rigurosamentedemostrada. De igual modo, el ácido ursodeoxicólico ha sido utilizado conaparente beneficio en casos de ductopenia y colestasis prolongada pero laexperiencia no puede superar la categoría de anecdótica. La utilización deun antídoto para minimizar la lesión hepática se limita en la práctica a laintoxicación con paracetamol y Amanita phalloides, dos hepatotoxinasintrínsecas.

Tratamiento de la intoxicación por paracetamol

El paracetamol - un analgésico no opioide de uso generalizado, enprescripción y libre dispensación - es conjugado en dosis terapéuticas (has-ta 4 g/d) con ácido glucurónico y sulfato y sólo una pequeña fracción es oxi-dada por la enzima microsomal (inducible) P-450 2E1, generando N-acetil -


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p- benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito electrofílico altamente reacti-vo, que es inactivado por el glutation intracelular. En dosis que exceden lacapacidad de glucuronoconjugación (> 150 mg/Kg/d), usualmente con finessuicidas o con dosis ligeramente superiores a las terapeúticas (4-8 g/d), ensituaciones en las que, bien existe una hiperactividad microsomal (consumocrónico de alcohol o de fármacos inductores enzimáticos), o depleción delsubstrato glutation (desnutrición, alcoholismo), las elevadas concentracio-nes de NAPQI generadas agotan las reservas de glutation y se producenecrosis hepática centrozonal aguda, ocasionalmente fulminante.

Las manifestaciones clínicas precoces de la intoxicación son ines-pecíficas y, con frecuencia la verdadera gravedad de la situación es inicial-mente ignorada. Algunas horas tras una dosis hepatotóxica aparecen náu-seas y vómitos, seguidos de dolor abdominal que persiste durante 36-72 h,e ictericia leve que se hace aparente al 2-3 día, produciéndose a continua-ción una recuperación rápida y completa. En una minoría de pacientes conintoxicación grave, sobrevienen entre el 3-6 día signos de fallo hepático ful-minante con ictericia marcada y encefalopatía progresiva, así como insufi-ciencia renal.

El antídoto de elección es la N acetilcisteína (NAC) un precursor delglutation que debe administrarse por vía IV. La eficacia de la NAC en la pre-vención del daño hepático depende estrechamente de la precocidad de suadministración, siendo la protección virtualmente completa si se administraen el intervalo de las primeras 8 h tras la exposición (Figura 1). Sin embar-go, el tratamiento esta justificado aunque hayan transcurrido más de 24 h,ya que incluso en estos casos la NAC ejerce un efecto protector, probable-mente por su acción antioxidante y antineutrofílica, restaurando el flujomicrocirculatorio y los parámetros de función hepática.

La decisión para tratar con NAC se basa en nomogramas en los cuá-les la concentración sérica de paracetamol se representa frente al tiempode ingesta en una escala semilogarítmica (Figura 2). Se traza una línea entreuna concentración de paracetamol de 200 mg/L (antes de ese tiempo no esvalorable) y otra de 30 mg/L a las 15 horas (después de ese tiempo la vali-dez es dudosa). Los pacientes con concentraciones séricas de paracetamoliguales o superiores a esa “línea de tratamiento”, tienen una probabilidaddel 60 % de desarrollar lesión hepática grave (arbitrariamente definida comouna actividad ALT/AST > 1000 U/L) y son candidatos a tratamiento. Enpacientes alcohólicos, en tratamiento con inductores enzimáticos (antiepi-lépticos, isoniazida), en situación de ayuno prolongado o de desnutrición,debe ampliarse el margen para indicar NAC estableciéndolo en una “línea100” (100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/L a las 15 horas), ya que en éstoscasos el riesgo de daño hepático es elevado con concentraciones de para-cetamol usualmente consideradas como “no tóxicas”.


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Figura 1 Esquema de tratamiento en la intoxicación por paracetamol -

Ingesta Paracetamol > 150 mg/Kg

- Valorar edad, consumo alcohol, fármacos inductores, dieta, nutrición,embarazo -Solicitar: niveles plasmáticos Paracetamol, actividad ALT/AST, PT/(INR), Br,Crs, fosfatos, hemograma, equilibrio ácido-base

-Iniciar pauta tratamiento N-Acetil-Cisteína (NAC) iv

TIEMPO TRAS LA INGESTA

< 8h. 8-15h.

carbón activado50 g. si

niveles plasmáticos paracetamol

inferiores línea superiores línea tratamiento 200 tratamiento 200

finalizar infusión NAC 20 h. 15 min.Suspender NAC Evaluación clínica, bioquímica

normalidad

ALTA 15-24h. >24 h.

finalizar infusión NAC 20h. 15 min.

clínica o bioquímica alterada SI fallo hepático fulminante tratar

continuar NAC 100 mg/kgen 1 litro 5% glucosa si factores de gravedad durante 16 h. ph<7.3 o incremento

progresivo TP o pico TP ≥ 180sg.

repetir pauta hasta considerar trasplante recuperación hepático


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Figura 2. Representación en escala semilogarítmica de las concentracionesplasmáticas de paracetamol frente al tiempo transcurrido tras laingesta.

Los nomogramas tienen limitaciones: su aplicabilidad en niños noha sido demostrada, no son útiles para pacientes intoxicados por variasdosis “terapéuticas” elevadas consecutivas y desestiman los ocasionalespacientes que desarrollan tardíamente niveles tóxicos, tras una primeradeterminación en rango no tóxico.

Pauta de tratamiento. Todos los pacientes intoxicados con parace-tamol deben recibir NAC, con independencia del tiempo transcurrido desdela exposición y de la situación funcional hepática, subordinándose poste-riormente el mantenimiento de una pauta completa a las concentracionesplasmáticas de paracetamol y los parámetros de función hepática.

Si el tiempo transcurrido es menor de 15 h y el paciente ingirió másde 150 mg/Kg se inicia inmediatamente una infusión de NAC de 150 mg/Kgen 200 ml de glucosa al 5%, seguidos de 50 mg/Kg en 500 ml durante 4 hy 100 mg/Kg en 1000 ml durante 16 h (dosis total 300 mg/Kg durante 20h y 15 m), que únicamente se suspende al recibir los niveles plasmáticos


1

10

100

1000

Con

cent

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ón p

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acet

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(m

g/L) Línea de tratamiento normal

Ingesta de alcohol ode fármacos inductores

Tiempo tras la ingesta (horas)

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

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de paracetamol, si éstos se encuentran por debajo de la "línea de trata-miento". (En niños reducir el volumen de glucosa 5% según peso corporal).

Transcurridas más de 15 horas, hay que administrar la pauta ante-rior completa, cualquiera que sea la concentración plasmática de paraceta-mol (de dudosa validez a partir de este momento) y complementarla con unapauta de 100 m/Kg en 1000 ml de dextrosa al 5% durante 16 h, si al fina-lizar la primera existe evidencia clínico-bioquímica de afectación hepática,repitiéndola tantas veces como sea necesario, según esta guía, hasta lacompleta recuperación.

Los pacientes con insuficiencia hepática fulminante en curso sebenefician también de la NAC y deben recibir, junto al tratamiento intensivocorrespondiente, una pauta con idénticos criterios al apartado anterior. Noobstante, aún en centros especializados, la mortalidad del fallo hepáticoagudo no ha descendido del 40 %. Los principales factores de mal pronós-tico son un alargamiento progresivo del tiempo de protrombina en el 4º día,un pico de tiempo de protrombina > 180 sg o acidosis metabólica (pH < 7,3)con independencia del grado de encefalopatía. El trasplante hepático es unaopción en casos seleccionados.

Resultados esperados. La eficacia de la NAC en prevenir el dañohepático es inversamente proporcional al tiempo transcurrido entre la expo-sición y el inicio del tratamiento. Según los datos de diversos estudios:

Retraso < 10 h; Lesión hepática 1,6-4,2%. No mortalidad. Retraso10-24 h; Lesión hepática 27,1-63%. Mortalidad 2-7,4%. Retraso > 24 h;Lesión hepática 20,7-89,3%. Mortalidad 1,4-10,7%.

En pacientes con insuficiencia hepática fulminante, el tratamientocon NAC reduce la incidencia de encefalopatía grado III-IV en un 24% y lamortalidad en un 21%.

Medidas asociadas. En casos en los que haya transcurrido menosde 1 hora desde la ingesta de paracetamol se debe administrar carbón acti-vado en dosis única de 50 g. Esta medida es probablemente inefectiva si elintervalo de tiempo desde la exposición es mayor, e innecesaria en niñoshabitualmente con sobredosificaciones de origen accidental y, en conse-cuencia, de menor entidad.

Efectos adversos. La frecuencia de reacciones adversas con la infu-sión IV de NAC es variable, situándola las estimaciones máximas en un15%, y aunque son denominadas "anafilactoides" existen dudas acerca desu naturaleza idiosincrásica, dado que ocurren preferentemente durante la1ª hora de tratamiento, período en el que se administra más de la mitad dela dosis total. Las más frecuentes son enrojecimiento, náuseas, urticaria,prurito, siendo raras el angioedema, broncoespasmo e hipotensión.


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El tratamiento de las reacciones generalizadas consiste en la admi-nistración IV de un antihistamínico y la suspensión temporal de la infusiónpara su reintroducción posterior a dosis o velocidad inferiores. Rara vez sonnecesarios los corticoides. Se dispone de datos cinéticos que sugieren quesería posible disminuir la incidencia de éstas reacciones adversas, redu-ciendo la dosis de carga inicial, sin pérdida de eficacia. No existe limitaciónpara el uso de NAC durante el embarazo.

Alternativa al tratamiento con NAC. En pacientes con reaccionesadversas graves a NAC, debe suspenderse la infusión IV e instaurar trata-miento con metionina - otro precursor del glutation- por vía oral. Este agentees, por lo general, de inferior eficacia que la NAC debido a la frecuente coe-xistencia de vómitos en el paciente intoxicado y su uso está contraindica-do pasadas 10 h desde la exposición, ya que, además de ser ineficaz a par-tir de éste momento, puede precipitar o agravar una encefalopatía. La dosises 2,5 g/4 h hasta una dosis máxima de 10 g.

Tratamiento de la intoxicación por Amanita phalloides

De entre las aproximadamente 50 especies de setas tóxicas para elser humano, la Amanita phalloides es responsable de más del 90% de lasintoxicaciones con resultado de muerte.

La A. phalloides contiene 2 grupos de toxinas termoestables, faloi-dina y amanitina. La amanitina que se une débilmente a las proteínas plas-máticas, penetra rápidamente en las células, acoplándose a una subunidadde la RNA polimerasa II e interfiriendo, así, en la síntesis de proteínasestructurales vitales. La amanitina tiene especial avidez por los tejidos que-como el hepático y renal - mantienen una elevada tasa de síntesis protéica.En el hígado la amanitina provoca una característica necrosis centrozonal,con hemorragia. La faloidina, por su parte, altera las membranas celularesy se la cree responsable principal de los síntomas gastrointestinales queocurren en las primeras horas tras la ingestión.

El cuadro clínico de la intoxicación pasa por 3 fases características.Entre 6-9 h tras la ingestión aparecen un cuadro gastrointestinal con vómi-tos y diarrea acuosa, al que sigue un período de transición caracterizado poruna aparente mejoría clínica (aunque los parámetros de laboratorio puedenanunciar la catástrofe multiorgánica que se avecina). Finalmente, sobrevie-nen los signos de necrosis hepática masiva con encefalopatía y coagulopa-tía progresivas, así como insuficiencia renal de causa, tanto directa comodebida a síndrome hepatorrenal. La mortalidad de la intoxicación por A. pha-lloides se sitúa en un promedio del 25%, siendo más elevada en niñosmenores de 10 años. Una proporción substancial de los pacientes quesobreviven desarrollan hepatitis crónica activa.

Se han ensayado como antídotos el ácido tióctico, citocromo C,


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penicilina G y silimarina. Unicamente los dos últimos han demostrado efica-cia en el tratamiento de la intoxicación por A. phalloides El mecanismo exac-to por el que ambos compuestos minimizan el daño hepático se desconoce.Se cree que la penicilina G inhibe la penetración de amanitina en el hepato-cito y elimina microorganismos productores de ácido gammaaminobutírico,un neurotransmisor inhibidor escasamente metabolizado a nivel hepático, eimplicado en la encefalopatía hepática. Por su parte, la silimarina, (admi-nistrado como su derivado hidrosoluble silibinina) podría actuar a distintosniveles: interrumpiendo la circulación enterohepática de las toxinas e impi-diendo su fijación a las membranas de los hepatocitos, entre otros.

Pauta de tratamiento. Los mejores resultados se han obtenidomediante el tratamiento combinado con penicilina G 300.000-1.000.000U/Kg/d en infusión IV continua y silibinina 20-50 mg/Kg/d, fraccionadocada 6 h en infusión IV de 2 h de duración cada una. El tratamiento debecontinuarse durante varios días hasta que hayan desaparecido los síntomasde intoxicación.

Resultados esperados. La administración de ambos agentes hareducido substancialmente la morbimortalidad en los escasas series comu-nicadas. En una amplia serie con un 25% de mortalidad en los pacientes sintratamiento específico, no hubo fallecimientos entre los 16 tratados con sili-binina.

Medidas asociadas. Consisten en sondaje nasogástrico, lavadosgástricos, carbón activado en dosis de 50 g y corrección del desequilibriohidroelectrolítico y ácido básico en la primera fase, y tratamiento de la ence-falopatía y coagulopatía en la 3ª fase, incluyendo el trasplante hepático.

PREVENCIÓN DE LA HEPATOTOXICIDAD

La hepatotoxicidad es un efecto adverso que continua ocurriendopese los esfuerzos realizados en el proceso de desarrollo de los medica-mentos. Si bien fármacos que se asocian a toxicidad hepática en un por-centaje del 1% o mayor no llegan a comercializarse, debido a que en losensayos clínicos necesarios para la aprobación participan 2000 a 3000sujetos de promedio, las reacciones hepatotóxicas idiosincrásicas comien-zan a detectarse típicamente meses o años tras la comercialización, cuan-do decenas de miles de pacientes han sido expuestos al medicamento. Porello la configuración del perfil de seguridad de los fármacos es un procesodinámico que puede sufrir vaivenes en función de la información disponiblecasi toda ella obtenida en el período postcomercialización. La hepatotoxici-dad continua siendo la principal causa de la adopción de severas restriccio-nes de uso o de retirada de los medicamentos del mercado.

Los pacientes deberían conocer que la toxicidad hepática es unacomplicación potencial de muchos tratamientos farmacológicos y ser ins-


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truidos, al tiempo, sobre la necesidad de suspenderlos inmediatamenteante cualquier signo clínico relacionado. Los médicos deben desarrollar unaactitud de cautela con la prescripción de fármacos, especialmente con losrecién introducidos en el mercado, y notificar cualquier posible reacciónhepatotóxica observada a los centros regionales de Farmacovigilancia. Laidentificación de varios casos de hepatotoxicidad atribuida a un fármaco enun corto espacio de tiempo puede alertar a las autoridades sanitarias, per-mitiendo disponer las oportunas medidas de regulación, incluyendo, si fue-ra preciso, la retirada del mercado del agente en cuestión.

La reducción de la incidencia de hepatotoxicidad esta ligada a estra-tegias respecto de un correcto manejo de los fármacos en diferentes con-textos en el nivel clínico y previo a la comercialización (Tabla 1).

Tabla 1. Estrategias para prevenir la hepatotoxicidad y mejorar su predic-ción.

1. Fase de comercialización. Precauciones de prescripción:

• No readministrar fármacos de la misma familia que el agente sos-pechoso (reacciones cruzadas).• Evitar la administración conjunta de inductores o inhibidores delcitocromo P450.• Mayor precaución en pacientes susceptibles: ancianos, alcohóli-cos, desnutridos, HIV+.• Monitorización de transaminasas durante los primeros 6 mesesante fármacos:

a) nuevos que pertenezcan a una familia incriminada en reac-ciones hepatotóxicas,b) que presenten una estructura química novedosa, yc) en los que en la realización de ensayos clínicos hayan mos-trado señales de potencial tóxico (0.5% pacientes con eleva-ción de transaminasas mayor 5N).

2. Fase de desarrollo clínico.

• Conocimiento previo del curso temporal del fármaco en el orga-nismo, con especial énfasis en las vías de eliminación.• Factores genéticos que condicionarían alteración de su farmaco-cinética. Estudio fenotípico/genotípico de los polimorfismos de lasvías metabólicas (CYP2D6, CYP2C19).• “Alertas químicas”, evitar grupos funcionales reconocidos comohepatotóxicos (anillo tricíclico, anillo bromobenzeno, anillo tiofeno).• Perfeccionamiento de los métodos de cribado de hepatotoxicidada nivel celular. Estudios “in vivo” y modelos “in vitro” para dilucidarel papel de los metabolitos tóxicos.


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Para el uso de ciertos fármacos con elevado potencial hepatotóxico,existen recomendaciones específicas:

Antituberculosos. El recrudecimiento de la tuberculosis en los últi-mos años y las formas multirresistentes estrechamente relacionadas con elSIDA han determinado el incremento de utilización de fármacos antituber-culosos y de tratamientos combinados. La isoniazida origina elevaciones deAST en un 12% de pacientes en tratamiento, pero la hepatotoxicidad gravees rara. Sin embargo, el riesgo se incrementa cuando se administra juntocon rifampicina y pirazinamida. Otros factores de riesgo son la edad avan-zada y enfermedad hepática preexistente. Al objeto de minimizar las reac-ciones hepatotóxicas graves se recomienda realizar un perfil hepáticobasal, semanal durante el primer mes de tratamiento (extenderlo a los 2meses sí se utiliza pirazinamida) y mensual posteriormente. Si las trans-aminasas se elevan a valores > 3 N o la bilirrubina se incrementa debe inte-rrumpirse de inmediato el tratamiento. La pirazinamida no debe utilizarsedurante un período mayor de 2 meses. La reintroducción del tratamientoentraña un elevado riesgo, postulándose la utilización de fármacos alterna-tivos (ofloxacino, estreptomicina).

Antiepilépticos. El mayor potencial hepatotóxico entre los antiepi-lépticos corresponde al ácido valpróico, seguido en orden decreciente por ladifenilhidantoína, la carbamazepina y el fenobarbital. La hepatotoxicidadrelacionada con ácido valpróico es más frecuente en niños menores de 2años, sobre todo si reciben otros antiepilépticos. La monitorización de lafunción hepática sólo se justifica en la actualidad para el ácido valpróico, yaque, a diferencia de las reacciones hepatotóxicas inducidas por la difenilhi-dantoína, la carbamazepina y el fenobarbital que se producen con síntomasde hipersensibilidad asociados, la insuficiencia hepática grave relacionadacon el ácido valpróico parece ser el resultado de hepatotoxicidad crónica, almenos en una proporción de casos. Se determinarán los valores séricos detransaminasas basales y mensualmente durante los 6 primeros meses,suspendiéndose el tratamiento con incrementos > 3 N.

Antirreumáticos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) seencuentran entre los fármacos más frecuentemente implicados en reaccio-nes hepatotóxicas. Universalizar la monitorización de la función hepáticacon el uso de AINES sería, probablemente, una medida desorbitada, pero esprudente recomendar dicha práctica para aquellos con mayor potencialhepatotóxico (diclofenac) y en los recién incorporados al vademecum. Comoen los apartados anteriores una elevación > 3 N en ALT sería la guía parasuspender el tratamiento.

Metrotrexate. Un caso específico es el metotrexate, un antagonistadel ácido fólico utilizado en la artritis reumatoide, psoriasis grave y comoantineoplásico. Tiene un efecto tóxico directo caracterizado por el desarrollode fibrosis y cirrosis indolente, que aparece hasta en un 25% de pacientestratados durante más de 5 años, con dosis totales acumuladas superiores


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a 2g. El principal factor de riesgo asociado es el consumo de alcohol, segui-dos de la enfermedad hepática preexistente, insuficiencia renal y adminis-tración en régimen de dosificación diaria. Las normas para prevenir o mini-mizar el daño hepático son: la contraindicación absoluta del tratamiento encaso de alcoholismo activo, realización de biopsia hepática pretratamiento(si antecedentes de consumo de alcohol o enfermedad hepática), determi-nación de transaminasas cada 1-2 meses, régimen de dosificación sema-nal, rebiopsiar tras dosis acumuladas de 1,5 - 2 g o ante cualquier anoma-lía clínica o de laboratorio y suspender el tratamiento ante la evidencia his-tológica de fibrosis moderada o grave, o de cirrosis.

RESUMEN

• La conversión en el hígado de fármacos lipofílicos en metabolitosreactivos por la acción del citocromo P-450 es el principal mecanismo de lahepatotoxicidad idiosincrásica, que clínicamente simula cualquier variedadde enfermedad hepática conocida, aunque la forma de presentación másfrecuente es la hepatitis aguda.

• El diagnóstico de hepatotoxicidad requiere un elevado índice desospecha, junto a la exclusión de otras etiologías, siendo de especial impor-tancia la presencia de unas razonables secuencias temporales entre la ins-tauración y retirada del tratamiento y el curso de la lesión hepática.

• No existe tratamiento específico para una reacción hepatotóxicaidiosincrásica, siendo de vital importancia la retirada inmediata del agentesospechoso.

• El tratamiento de la toxicidad hepática por sobredosificación deparacetamol es la administración del antídoto N-acetilcisteína que restauralas reservas de glutation necesario para detoxificar el metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinoneimina generado por su oxidación en el citocromo P-450y es altamente eficaz si se administra en las primeras horas tras la exposi-ción. La guía para administrar N-acetilcisteína viene dada por nomogramasen los que los niveles plasmáticos de paracetamol se representan frente altiempo transcurrido tras la ingesta.

• La intoxicación por la seta amanita phalloides usualmente res-ponde a la administración precoz conjunta de penicilina G y silibinina (com-puesto activo del flavonoide silimarina).

• La prevención de la hepatotoxicidad en el nivel clínico se susten-ta en la identificación de pacientes susceptibles, una actitud alerta, inclu-yendo monitorización de transaminasas, con los fármacos nuevos especial-mente aquellos con estructuras químicas involucradas previamente enreacciones hepatotóxicas, así como en la precoz notificación de cualquieralteración hepática sospechosa.


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BIBLIOGRAFÍA

Andrade RJ, Lucena MI, Matin-Vivaldi R, et al. Acute liver injury asso-ciated with the use of ebrotidine, a new H2-receptor antagonist. JHepatol 1999; 31: 641-646.

Biour M, Poupon R, Grangé JD, et al. Hépatotoxicité des medica-ments. Gastroenterol Clin Biol 1998; 22: 1004-44.

Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactionsto drugs. I A novel method based on the conclusions of internationalconsensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J ClinEpidemiol 1993; 46: 1323-1330.

Farrell GC. Drug Induced Liver Disease. London: Churchill-Livingsto-ne; 1994.

Klein AS, Hart H, Brems JJ, et al. Amanita poisoning: treatment andthe role of liver transplantation Am J Med 1989; 86: 187: 193.

Larrey D. Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000; 32 (suppl.1): 77-88.

Lucena MI, Andrade RJ, Rodrigo L, et al. Trovafloxacin-induced acutehepatitis. Clin Infect Dis 2000; 30: 400-401.

María VAJ, Vitorino RMM. Development and validation of a clinicalscale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology 1997;26: 664-669.

O’Grady. Paracetamol-induced acute liver failure: prevention andmanagement. J Hepatol 1997: 26: 41-46.

Shah RR. Drug-induced hepatotoxicity: Pharmacokinetic perspecti-ves and strategies for risk reduction. Adverse Drug React Toxicol Rev1999; 18: 181-233.

Vale JA, Proudfoot AT. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lan-cet 1995; 346: 547-552.

Zimmerman HJ. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs andOther Chemicals on the Liver. Philadelphia: Lippincott Williams & Wil-kins; 1999.


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J Caballería

El término hepatitis alcohólica, utilizado inicialmente para describirun síndrome clínico-patológico, define unas alteraciones morfológicas quese asocian con manifestaciones clínicas muy variables, que van desde cua-dros asintomáticos a otros con signos de insuficiencia hepatocelular grave.El patrón histológico de la hepatitis alcohólica se caracteriza por áreas denecrosis celular con un infiltrado inflamatorio constituido por leucocitospolimorfonucleares de localización preferentemente centrolobulillar. Enestas áreas de necrosis los hepatocitos son abalonados, con un citoplasmaclaro en cuyo interior se observan acúmulos de una material homogéneo, decontornos irregulares e intensamente eosinófilo, que reciben el nombre dehialina alcohólica o cuerpos de Mallory. La hepatitis alcohólica se acompa-ña de un grado variable de esteatosis y de fibrosis y puede asociarse a unacirrosis.

La forma clínica común de hepatitis alcohólica aparece generalmen-te después de una temporada de ingestión de alcohol superior a la habitual,y se caracteriza por astenia, anorexia, pérdida de peso, ictericia, fiebre yhepatomegalia dolorosa. En las formas graves existen signos de malnutri-ción, ascitis y encefalopatía. En los exámenes de laboratorio destaca unahiperbilirrubinemia conjugada, una elevación moderada de las transamina-sas, que no se corresponde con la extensión de la necrosis y con un predo-minio de la AST sobre la ALT, una elevación de gammaglutamiltranspeptida-sa y de fosfatasa alcalina, siendo frecuente la anemia, trombopenia y leu-cocitosis con neutrofilia. En las formas graves el aumento de bilirrubina esmayor y también existe hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrom-bina. Junto a esta forma clínica existen formas asintomáticas, formas coles-táticas y formas en las que predominan las manifestaciones secundarias auna hipertensión portal.

Aunque la clínica del paciente puede ser sugestiva, el diagnósticode hepatitis alcohólica debe establecerse mediante biopsia hepática, ya seapor vía percutánea o por vía transyugular.

TRATAMIENTO

En una enfermedad con un espectro clínico tan amplio es difícilestablecer una pauta terapéutica única aparte de la abstinencia. Lospacientes con una hepatitis alcohólica leve o moderada mejoran rápida-mente con la abstinencia de alcohol y con una dieta suficiente para cubrir

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sus requerimientos nutricionales. El tratamiento es más difícil en los pacien-tes con una hepatitis alcohólica grave, muchos de los cuáles ya han des-arrollado una cirrosis. Estos pacientes deben ser hospitalizados y tratadosen un centro especializado y a ellos han de ir dirigidos los tratamientosespecíficos. En las formas graves de hepatitis alcohólica la mortalidaddurante el primer mes después del diagnóstico oscila entre el 15 y el 40%,según las series. Los factores que condicionan un mal pronóstico inmedia-to de la hepatitis alcohólica son la presencia de encefalopatía hepática, deuna bilirrubina sérica superior a 12 mg/dl, de una tasa de protrombina infe-rior al 50% y, en menor medida, la presencia de ascitis y de insuficienciarenal. Para poder establecer grupos homogéneos en cuanto a gravedad yvalorar correctamente el efecto de un tratamiento determinado, Maddrey ycols han propuesto una función discriminante (FD) basada en la bilirrubina yen la tasa de protrombina: FD = 4.6 x tiempo de protrombina (segundos) +bilirrubina total (mg/dl), de manera que los pacientes con una función dis-criminante superior a 93 serían los de peor pronóstico y los que deberíanrecibir tratamiento específico. Actualmente no existe un tratamiento acepta-do por todos los autores, y se han ido desechando tratamientos supuesta-mente eficaces como el propiltiouracilo, la insulina y el glucagón, la D-peni-cilamina, la colchicina y los hepatoprotectores. Los anabolizantes han mos-trado una cierta eficacia en los pacientes con una malnutrición moderada.Los tratamientos más utilizados son los corticosteroides y los suplementosnutricionales.

CORTICOSTEROIDES

La utilización de corticosteroides en el tratamiento de la hepatitisalcohólica se basa en su acción antiinflamatoria, su efecto sobre el estadonutricional, su acción antifibrogénica y, sobre todo, su capacidad para influirsobre los mecanismos inmunológicos que desempeñan un papel en la pato-genia de la enfermedad.

Se han efectuado 13 estudios controlados para valorar la eficaciade los corticosteroides en la hepatitis alcohólica. Los resultados de algunosde estos estudios son difíciles de valorar, tal como se refleja en los metaa-nálisis, por el escaso número y la heterogeneidad de los pacientes inclui-dos. En los dos estudios más recientes en los que sólo se incluyen pacien-tes con una hepatitis alcohólica grave, de acuerdo con el factor discrimi-nante de Maddrey, se observó una mejoría significativa de la supervivenciadurante la hospitalización en relación al grupo tratado con placebo. Asimis-mo, también se ha comunicado una mayor supervivencia al año de lospacientes de uno de estos estudios que recibieron corticosteroides durantela hospitalización, lo que permitiría en los pacientes con una cirrosis avan-zada su inclusión en un programa de trasplante hepático una vez superadoun período de abstinencia. Por todo ello los corticosteroides son en la actua-lidad el tratamiento recomendado en la hepatitis alcohólica grave.


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Pauta de tratamiento. Consiste en prednisona, prednisolona ometilprednisolona a la dosis equivalente a 40 mg de prednisona adminis-trados por vía oral en una dosis única por la mañana durante 4 semanas,seguido de una pauta descendente durante otras dos semanas (20 y 10mg/día, respectivamente). Si el estado del paciente no permite la adminis-tración de medicación por vía oral, debe iniciarse por vía endovenosa.

Resultados esperados. Durante el tratamiento los pacientes debenpresentar una mejoría de los síntomas y de las pruebas de función hepáti-ca, así como un menor número de complicaciones relacionadas con la hepa-topatía y una menor mortalidad. Los efectos beneficiosos también puedenobservarse a largo plazo, especialmente si el paciente deja de beber. Losefectos del tratamiento deben evaluarse mediante la realización semanal depruebas de función hepática mientras dura el tratamiento, seguidas de con-trol clínico y biológico mensual durante 6 meses.

Contraindicaciones y efectos secundarios. Con relativa frecuencialos pacientes pueden presentar a su ingreso algunas complicaciones comohemorragia digestiva, peritonitis bacteriana espontánea u otra infección gra-ve, o diabetes, que contraindiquen el tratamiento. Durante el mismo debevigilarse de manera cuidadosa la aparición de estas complicaciones median-te control clínico diario y determinación seriada de la glicemia. Es por ello ypor el estado de los pacientes que es recomendable que permanezcan hos-pitalizados durante las cuatro semanas que dura el tratamiento.

NUTRICIÓN

La administración de suplementos nutricionales es la segundaopción terapéutica más utilizada en la hepatitis alcohólica. Este tratamientose basa en que prácticamente todos los pacientes con hepatitis alcohólicapresentan signos más o menos evidentes de malnutrición. Asimismo, apro-ximadamente la mitad de los pacientes con una hepatitis alcohólica sonincapaces de efectuar durante los primeros días de hospitalización unaingestión suficiente para mantener los requerimientos energéticos basales.Estos pacientes deben consumir al menos 30 kcal/kg y 1 g/kg de proteínasal día, y en caso contrario, hay que dar suplementos nutricionales por víaoral. Si incluso con ello no se consigue una ingestión adecuada debe ins-taurarse una pauta de nutrición oral o parenteral. Para ello se han utilizadofórmulas muy variadas, incluyendo soluciones convencionales de aminoáci-dos y soluciones balanceadas con un predominio de aminoácidos ramifica-dos, que son mucho más caras y no han mostrado un efecto beneficiosomayor.

Pauta de tratamiento. La pauta aconsejada de tratamiento cuandose utiliza la vía parenteral es de 2 L de una solución de dextrosa al 10% con-teniendo de 26 a 35 g/l de aminoácidos durante un mes manteniendo,además, la dieta hospitalaria. La nutrición enteral total consiste en la admi-

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nistración de 2000 kcal/día y una cantidad similar de aminoácidos a travésde una sonda nasogástrica tipo Silk y en infusión continua mediante unabomba peristáltica.

Resultados esperados. En la mayoría de los estudios la administra-ción de suplementos nutricionales consigue positivizar el balance nitroge-nado y mejorar más rápidamente tanto los parámetros nutricionales comolas pruebas de función hepática. Sin embargo, a excepción de uno de losestudios iniciales, no se han demostrado cambios en la mortalidad, tantoinmediata como a largo plazo, en relación a los pacientes tratados con pla-cebo. La eficacia del tratamiento debe valorarse mediante la realización depruebas de función hepática cada semana. Asimismo, deben determinarsetambién semanalmente el balance nitrogenado y parámetros nutricionalestanto antropométricos (circunferencia braquial media, pliegue tricipital)como bioquímicos (prealbúmina, transferrina y proteína transportadora delretinol).

Efectos secundarios. Durante el tratamiento debe controlarse seria-damente la glicemia y si aparecen ascitis o encefalopatía, aunque a pesardel aporte de aminoácidos y de líquidos que comporta el tratamiento, no seha descrito una mayor incidencia de estas complicaciones. Los pacientesque reciben nutrición parenteral pueden presentar las complicaciones pro-pias de llevar un catéter durante un mes, por lo que debe manipularse lomenos posible para evitar infecciones. En este sentido, deben cambiarselos apósitos a menudo y en condiciones de esterilidad y, a ser posible, loscatéteres no deben utilizarse para la extracción de sangre y para administrarmedicación. Hay que vigilar los signos de infección y cambiar el catéter a lamenor sospecha. En los pacientes sometidos a nutrición enteral, ésta debeinstaurarse de manera progresiva y ha de controlarse la aparición de dia-rrea. También se han descrito casos de epistaxis copiosas y de hemorragiadigestiva por rotura de varices esofágicas por efecto de la sonda nasogás-trica.

¿CORTICOSTEROIDES O NUTRICIÓN ENTERAL?

En todos los estudios mencionados anteriormente los efectos delos corticosteroides y de la nutrición se comparaban con grupos de pacien-tes tratados con placebo. Recientemente ha finalizado un estudio multicén-trico, realizado en hospitales españoles en el que se comparan por primeravez los efectos de los corticoides y de la nutrición enteral en la hepatitisalcohólica grave. En el mismo se incluyeron 71 pacientes con una hepatitisalcohólica grave según los criterios de Maddrey, 36 de los cuáles recibieron40 mg/día de prednisolona durante un mes y los 35 restantes nutriciónenteral mediante una solución con un contenido de 2000 kcal y 72 g de pro-teínas (Hepatical, SHS Internacional). Durante el mes de hospitalización lamortalidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, al igual que la inci-dencia de complicaciones. Sin embargo, en el grupo tratado con nutrición


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enteral los pacientes fallecieron más precozmente, la mayoría durante la pri-mera semana, mientras que en los pacientes tratados con corticoides losfallecimientos se produjeron alrededor de la tercera semana de tratamiento.La mortalidad durante el seguimiento fue más alta en los pacientes tratadoscon corticosteroides, la mayoría de los cuáles fallecieron en las primeras 6semanas y por infecciones. Los resultados de este estudio son muy intere-santes, indicando que ambos tratamientos tienen efectos similares durantela hospitalización, que posiblemente podrían tener un efecto sinérgico y quequizá, debería intentarse reducir el tiempo de administración de corticoste-roides para evitar las infecciones a medio plazo. Todos estos aspectosdeben ser dilucidados en futuros estudios controlados.

TRATAMIENTOS CONCOMITANTES

En el momento del ingreso debe administrarse clometiazol a dosisdecreciente para prevenir o tratar el síndrome de deprivación alcohólica. Enla hepatitis alcohólica la abstinencia de alcohol es el factor que más influyeen la supervivencia a largo plazo. Por este motivo, en el momento que lo per-mita el estado del paciente debe aprovecharse la hospitalización para esta-blecer contacto con los psiquiatras especializados e iniciar el tratamiento dedeshabituación.

Es conveniente la administración de suplementos vitamínicos, con-cretamente un complejo vitamínico B (vitamina B1 750 mg/día, B6 750mg/día, B12 1200 ug/día), ácido fólico (15 mg/día) y vitamina K (10mg i.m./semana).

Es importante la detección precoz y el tratamiento de las complica-ciones como ascitis, encefalopatía, hemorragia digestiva, peritonitis bacte-riana espontánea y otras, siguiendo la pauta que se especifica en los capí-tulos correspondientes.

TRASPLANTE HEPÁTICO

En la actualidad el trasplante hepático es un tratamiento bien esta-blecido en la cirrosis alcohólica avanzada. Los resultados son equiparablesa los obtenidos en la cirrosis de otra etiología cuando se cumplen una seriede criterios de selección como son la ausencia de patología asociada, laexistencia de un buen soporte socio-familiar, que el paciente tenga con-ciencia de enfermedad y que exista un período de abstinencia de al menosseis meses. Estas dos últimas condiciones no se dan en los pacientes conuna hepatitis alcohólica aguda por lo que, a pesar de su elevada mortalidad,los pacientes con una hepatitis alcohólica no son considerados como can-didatos a trasplante hepático, actitud que se mantiene a pesar de que unestudio reciente muestra como un grupo de pacientes a los que el diagnós-tico de hepatitis alcohólica se efectuó retrospectivamente, la evolución a lar-


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go plazo después del trasplante fue similar a la de los pacientes con unacirrosis sin hepatitis alcohólica asociada. Existe un subgrupo de pacientesen los que los signos de insuficiencia hepática persisten a los 2-3 mesesdel inicio en alguno de los cuáles analizado individualmente, podría plante-arse el trasplante acortando el período de abstinencia.

RESUMEN

• Nutrición adecuada: 30 kcal/kg y 1g/kg de proteínas al día.

• Vitaminas: Complejo B, ácido fólico, vitamina K.

• Tratamiento de las complicaciones: ascitis, encefalopatía, hemorragiadigestiva, infecciones.

• Prevención y tratamiento del síndrome de abstinencia: Clometiazol.

• Corticosteroides: 40 mg/día por vía oral durante un mes, 20 mg/día unasemana y 10 mg/día una semana.

• Nutrición parenteral o enteral: Cuando no se consiga una ingestión sufi-ciente o cuando existan contraindicaciones para los corticoides.

• Tratamiento combinado corticosteroides y nutrición: Es posible queambos tratamientos tengan un efecto sinérgico, aunque debe comprobarseen futuros estudios.


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BIBLIOGRAFÍA

Cabré E, Rodríguez-Iglesias P, Caballería J, et al. Short- and long-term outcome of severe alcoholic hepatitis treated with steroids orenteral nutrition. A multicenter randomized study. Hepatology 2000(en prensa).

Hoofnagle JH, Kresina T, Fuller RK, et al. Liver transplantation foralcoholic liver disease: executive statement and recommendations.Liver Transpl Surg 1997; 3: 347-350.

Mathurin P, Duchatelle V, Ramond M, et al. Survival and prognosticfactors in patients with severe alcoholic hepatitis treated with pred-nisolone. Gastroenterology 1996; 110: 1847-1853.

McCullough AJ, O’Connor JFB. Alcoholic liver disease: Proposedrecommendations for the American College of Gastroenterology. AmJ Gastroenterol 1998; 93: 2022-2036.

Morgan MY. The treatment of acute alcoholic hepatitis. Alcohol1996; 31: 117-134.

Shakil AO, Pinna A, Demetris J, et al. Survival and quality of life afterliver transplantation for acute alcoholic hepatitis. Liver Transpl Sur1997; 3: 240-244.


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M Bruguera J Rodés

El concepto de cirrosis hepática es fundamentalmente morfológico.Se define como una alteración difusa de la arquitectura del hígado por fibro-sis y nódulos de regeneración. Estos cambios condicionan una alteraciónvascular intrahepática y una reducción de la masa funcional hepática, cuyasconsecuencias son el desarrollo de hipertensión portal y la aparición deinsuficiencia hepática. El término de cirrosis hepática compensada se apli-ca cuando la enfermedad no ha desarrollado ninguna de sus complicacio-nes mayores: ascitis, hemorragia digestiva, ictericia y encefalopatía hepáti-ca.

La cirrosis compensada puede ser clínicamente latente, asintomáti-ca y ser descubierta fortuitamente en un examen clínico efectuado por otromotivo o en el transcurso de una laparotomía. Otros pacientes se diagnos-tican cuando son explorados por síntomas inespecíficos, como anorexia,astenia o adelgazamiento.

La exploración física permite, a menudo, identificar los signos evo-cadores de enfermedad hepática crónica y los exámenes analíticos cambiossugestivos de cirrosis hepática. El diagnóstico de seguridad sólo puedeefectuarse mediante el examen histológico del hígado. No obstante, la eco-grafía abdominal puede revelar cambios de valor diagnóstico, como una eco-estructura heterogénea del hígado, asociada a veces con un contorno nodu-lar, junto con signos de hipertensión portal, como aumento del calibre de lavena porta, presencia de circulación colateral y esplenomegalia.

En la edad adulta la mayoría de las cirrosis hepáticas son causadaspor el consumo excesivo de alcohol (30%) y por infección crónica por losvirus de la hepatitis B (10%) y de la hepatitis C (50%). Causas menos fre-cuentes son la hemocromatosis idiopática, la enfermedad de Wilson, lahepatitis autoinmune y la esteatohepatitis no alcohólica. Causas excepcio-nales son las colestasis obstructivas crónicas, la obstrucción al drenajevenoso y la toxicidad por algunos fármacos.

El pronóstico de la cirrosis compensada es relativamente bueno yen la mayoría de las series publicadas la supervivencia a los 5 años deseguimiento es del 90% de los casos. Cuando aparecen hemorragia diges-tiva por varices esofágicas, encefalopatía, o ascitis el pronóstico es másgrave y el lector encontrará los datos pronósticos de estas complicacionesen los capítulos correspondientes.

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TRATAMIENTO

Medidas específicas. La cirrosis hepática es una enfermedad irre-versible, pero la actuación sobre su causa puede interrumpir su progresivi-dad y mejorar el pronóstico, tanto en lo que se refiere a la aparición de mani-festaciones de descompensación como a la supervivencia.

El tratamiento etiológico de las cirrosis víricas se efectúa con fár-macos antivíricos. En la causada por VHB se utiliza interferón recombinante(5 MU, cada día, durante 6 meses). No debe utilizarse en los pacientes coninsuficiencia hepatocelular, ni en los que tienen hiperesplenismo grave (pla-quetas < 75.000, leucocitos < 3000). No es recomendable utilizar lamivu-dina por el riesgo de que se desarrollen mutantes del VHB, con reaparicióndel ADN-VHB después de un período inicial de respuesta, que contraindica-rian un eventual trasplante hepático. La lamivudina debería reservarse enlas cirrosis avanzadas en fase pretransplante.

En la cirrosis por VHC debe ensayarse interferón (3MU, 3 x semana)asociado a ribavirina (1000 mg/d), excepto en los pacientes con hiperes-plenismo grave o anemia. Si no se ha conseguido la normalización bioquí-mica y la negativización del ARN-VHC a los seis meses de iniciado debeabandonarse el tratamiento. En caso de respuesta, debe prolongarse hastalos 12 meses.

En los pacientes con cirrosis alcohólica es indispensable conseguirla abstinencia absoluta. El tratamiento de la cirrosis secundaria a hemocro-matosis, enfermedad de Wilson y hepatitis autoinmune se describe en loscapítulos 18, 19 y 6, respectivamente.

Se ha propuesto la administración de anabolizantes para favorecerla regeneración hepática y de colchicina (1 mg/d, 5 días a la semana) parainhibir la secreción hepatocelular de procolágena y así frenar la producciónde tejido fibroso, pero no se ha confirmado la eficacia de esta medida enestudios prospectivos aleatorizados. El tratamiento con colchicina debemonitorizarse con examen de enzimas musculares porque puede causaruna mioneuropatía, a veces subclínica.

TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS MÁSFRECUENTES

Astenia. Una proporción elevada de pacientes, aún compensados,presenta fatiga y escasa tolerancia al esfuerzo, que limitan en mayor omenor grado su actividad normal. Se desconoce la patogenia de esta com-plicación, que no guarda relación con el grado de insuficiencia hepatocelu-lar. Algunos pacientes mejoran si hacen un ejercicio matinal suave (gimna-sia, andar). La administración de S-adenosilmetionina (100 mg/d) consiguióen un estudio prospectivo la mejoría de la astenia en un 60% de pacientes.


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Náuseas. Algunos pacientes presentan un estado nauseoso quemejora con fármacos procinéticos.

Calambres musculares. Los presentan el 60-80% de los pacientescirróticos, especialmente los tratados con diuréticos. Son preferentementenocturnos y afectan a extremidades inferiores. Su patogenia no es bienconocida, aunque puede estar en relación con una hiperexcitabilidad de laplaca motora, especialmente cuando hay una disminución de la volemiaefectiva. La administración de quinidina (400 mg/d) causa una notablemejoría, sin otro efecto inconveniente que la aparición de diarrea en algunospacientes.

Impotencia. La impotencia y la pérdida de la líbido son más fre-cuentes en los varones con cirrosis alcohólica que en los que padecen unacirrosis no alcohólica o hemocromatósica. Sólo unos pocos experimentanuna mejoría con la abstinencia. Puede ensayarse la administración de tes-tosterona, aunque no suele ser eficaz.

Hiperesplenismo. La reducción de la cifra de plaquetas y de leuco-citos es prácticamente constante en los pacientes cirróticos. Usualmenteno se asocia a manifestaciones clínicas, y por tanto no requiere tratamien-to. En los pacientes con epistaxis de repetición, o que deben ser sometidosa un procedimiento odontológico, pueden prescribirse inhibidores de la fibri-nolisis (ácido epsilonaminocaproico o ácido tranexámico). Si el procedi-miento es más invasivo, p.e. punción biopsia hepática, debe efectuarsetransfusión de plaquetas durante la exploración si la cifra de plaquetas esinferior a 60.000/mm3.

Fiebre. Algunos pacientes presentan crisis febriles intermitentesgeneralmente autolimitadas y de breve duración, que se interpretan comoraptus bacteriémicos de probable origen intestinal. La administración denorfloxacino oral (200 mg/d) durante períodos prolongados de tiempo pue-de prevenir esta complicación.

PROFILAXIS DE LAS COMPLICACIONES

La posibilidad de que aparezca alguna de las complicaciones de lacirrosis hepática, ascitis, hemorragia digestiva o encefalopatía, aumenta enrelación a la duración de la enfermedad. La adopción de algunas medidaspuede retrasar su aparición.

Ascitis. La retención de agua y sal es más probable que ocurra enpacientes con cifras bajas de T.A. Una dieta pobre en sal puede ser útil enestos casos, así como la administración de pequeñas dosis de espirono-lactona (50 o 100 mg/d), que al mismo tiempo pueden ejercer un efectosuplementario de reducción de la presión portal.

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Hemorragia digestiva. Varios estudios prospectivos han demostradoque la administración de propranolol o de nadolol es eficaz para reducir elriesgo de hemorragia digestiva en los pacientes con varices esofágicas degran tamaño (grados 2 ó 3) y gastropatía asociada a la hipertensión portal(véase cap. 15).

Encefalopatía hepática. Es conveniente investigar la existencia deuna encefalopatia latente (subclínica) mediante la prueba de conexiónnumérica o pruebas psicométricas, con objeto de recomendar no conducirautomóvil y seguir tratamiento dietético (régimen pobre en proteínas) y far-macológico (lactulosa o lactitol) (ver tratamiento de la encefalopatía hepáti-ca, capítulo 14).

OTRAS MEDIDAS

Nutrición. Los pacientes con cirrosis compensada deben seguir unadieta normal. En los malnutridos debe estimularse el consumo de proteínas.Las demás medidas dietéticas, como la supresión de las grasas, no tienenningún fundamento y no han de ser aconsejadas.

La abstinencia de alcohol es conveniente, incluso en los pacientesno alcohólicos, aunque probablemente no hace falta que sea absoluta.

Empleo de medicamentos. Debe evitarse la administración de AINEen los pacientes cirróticos por el riesgo de que provoque una retenciónhidrosalina en forma de edema y ascitis. Esta acción depende de la inhibi-ción que ejercen sobre la secreción de prostaglandinas renales impidiendoasí su efecto vasodilatador que protege de la vasoconstricción renal propiade los pacientes cirróticos causada por la secreción de substancias vaso-constrictoras (angiotensina II, norepinefrina, endotelina). Tampoco es reco-mendable el uso de ácido acetilsalicílico, en parte por la similitud con losAINE y en parte por su acción antiagregante plaquetar que puede facilitar laaparición de hemorragias. En lugar de estos analgésicos es preferible elempleo de paracetamol, siempre que no se sobrepase la dosis de 3g/d. Lacodeina no está contraindicada, pero debe evitarse por su efecto favorece-dor del estreñimiento.

Es conveniente disuadir a los pacientes cirróticos del uso de sedan-tes, ya que existe el riesgo de que provoquen un efecto excesivo debido asu menor metabolización. Por otra parte existe una susceptibilidad cerebralante estas substancias en los pacientes cirróticos, por lo que pueden des-encadenar una encefalopatía hepática. En caso necesario puede prescribir-se oxacepám, cuya eliminación no se halla alterada en los pacientes cirróti-cos.

Embarazo. Las pacientes con cirrosis tienen menos probabilidadesde quedar embarazadas, en parte por razones de edad y en parte porque lapropia enfermedad es causa de esterilidad. No obstante, el embarazo es


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posible en enfermas jóvenes con cirrosis compensada. El embarazo com-porta el riesgo de desencadenar en las mujeres cirróticas una hemorragiadigestiva debida al aumento de presión portal en relación con el aumento dela volemia propia de la gestación y puede también precipitar la descom-pensación de la enfermedad. Para prevenir el embarazo es preferible la uti-lización de métodos de barrera, ya que los anticonceptivos orales puedencausar ictericia y los dispositivos intrauterinos hemorragias.

Cirugía. La cirrosis hepática incrementa la morbilidad y mortalidadde cualquier intervención quirúrgica, especialmente cuando se efectúasobre la cavidad abdominal, siendo este riesgo mayor cuando peor es la fun-ción hepática. Únicamente la inducción anestésica induce una reducción delflujo sanguíneo hepático que oscila entre el 30 y el 50%. Incluso en pacien-tes compensados se debe ser muy prudente a la hora de indicar una inter-vención quirúrgica, y sólo hacerlo cuando la causa comporte un riesgo mor-tal. Si se interviene debe recomendarse el empleo de desmopresina y mini-mizar las pérdidas hemáticas.

SEGUIMIENTO

Uno de los aspectos clínicos más importantes en el seguimiento dela cirrosis hepática compensada es detectar precozmente el riesgo dehemorragia digestiva por ruptura de varices esofágicas por cuyo motivo esconveniente realizar una fibrogastroscopia cada 12 meses para detectar lossignos endoscópicos de riesgo de hemorragia. Asimismo se deben realizarcontroles periódicos cada 4-6 meses para detectar precozmente el carcino-ma hepatocelular mediante ecografía abdominal. Los controles clínicos yanalíticos (transaminasas, bilirrubina, albúmina sérica, tasa de protrombi-na) se deberían realizar cada 6 meses.

RESUMEN

Tratamiento etiológico:

• Cirrosis por VHB - interferón recombinante (5 MU x día, 6 meses)

• Cirrosis por VHC - interferón recombinante (3 MU, 3 x semana, 12meses) [+ ribavirina (1000 mg x día)] ( si no hay respuesta parar alos 6 meses)

• Cirrosis alcohólica - abstinencia

Tratamiento sintomático:

• Astenia: ejercicio físico matinal, S-adenosilmetionina

103CIRROSIS HEPÁTICA COMPENSADA

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• Dispepsia: procinéticos• Calambres: quinidina (400 mg/día)

Profilaxis de complicaciones (eficacia no demostrada)

• Ascitis: dieta pobre en sal espironolactona (50 mg x d)evitar AINE y AAS

• Hemorragia digestiva: betabloqueantes

• Encefalopatia hepática: lactulosa, lactitol, evitar sedantes.

BIBLIOGRAFÍA

Gluud G. Anabolic-androgenic steroid treatment of liver diseases.Liver 1984;4:159-169.

Lacy AM, Grande L, García Valdecasas JC et al. Gallstone surgery incirrhotic patients: Morbidity and mortality in relation to risk groups.Dig. Surg. 1990;7:153-155.

Lee FY, Lee SD, Tsai TT et al. A randomized controlled trial of quini-dine in the treatment of cirrhotic patients with muscle cramps. JHepatol 1991;12:236-240.

Salerno F, Moser P, Maggi A, et al. Effects of long-term administra-tion of low-dose lactilol in patients with cirrhosis without over ence-phalopathy. J Hepatol 1994;31:1092-1096.

Schalm SW, Weiland O, Hansen BE et al. Interferón-ribavirin for chro-nic hepatitis C with and without cirrhosis: Analysis of individualpatient data of six controlled trials. Gastroenterology 1999; 117:408-413.

Uribe M, Ballesteros A, Strauss R et al. Successful administration ofmetoclopramide for the treatment of nausea in patients with advan-ced liver disease. Gastroenterology 1985;88:757-762.

Valla DC, Chevallier M, Marcellin P et al. Treatment of hepatitis Cvirus-related cirrhosis: A randomized, controlled trial of Interferónalfa-2b versus no treatment. Hepatology 1999;29:1870-1875.


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V Arroyo

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CIRRÓTICO CON ASCITIS

La evaluación del paciente cirrótico con ascitis debe efectuarse tras4-5 días de dieta hiposódica (50-60 mEq/día) y sin diuréticos y ha de ir des-tinada a dos objetivos fundamentales: 1) Establecer el tratamiento másapropiado del síndrome ascítico-edematoso: 2) establecer el pronósticoinmediato y a medio plazo del paciente y la indicación de trasplante hepáti-co.

Evaluación del grado de afectación hepática y de las característicasde la ascitis. Las pruebas estándar de función hepática, el hemograma com-pleto y la glicemia son esenciales en la evaluación de un paciente cirróticocon ascitis. La concentración plasmática de albúmina es más importanteque la bilirrubina y la tasa de protrombina en establecer el pronóstico de lospacientes cirróticos con ascitis.

Todo paciente cirrótico con ascitis debe ser explorado ecográfica-mente con un cuádruple objetivo: descartar la existencia de un carcinomahepatocelular (su incidencia es superior al 20% en pacientes que acuden alhospital por ascitis); descartar la existencia de trombosis portal que puedecontraindicar un trasplante hepático; estimar el tamaño del hígado, dadoque el hallazgo de un hígado pequeño indica una probabilidad de sobrevidamuy corta; descartar patología renal o de las vías urinarias (la indemnidadecográfica del sistema urinario es un criterio diagnóstico mayor del síndro-me hepatorrenal).

Se ha de efectuar una paracentesis diagnóstica. Los parámetrosque se han de medir de una forma rutinaria son la concentración de proteí-nas totales y el recuento celular (hematíes y células nucleadas). Una con-centración de polimorfonucleares superior a 250 mm3 es diagnóstica deperitonitis bacteriana espontánea. En estas circunstancia la tinción de Grames positiva sólo en el 20% de los casos y el cultivo de líquido ascítico aislael germen responsable solo en el 50% de los casos. Una concentración deproteínas en líquido ascítico superior a 15 g/l indica una concentración rela-tivamente elevada de factores antibacterianos (complemento, fibronectina)y un pequeña probabilidad de desarrollar peritonitis bacteriana espontánea.La mayoría de pacientes cirróticos tiene una concentración de proteínas enlíquido ascítico inferior a este valor. El tratamiento diurético se asocia a unaumento de la concentración de proteínas en líquido ascítico. La ascitis de

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un paciente cirrótico sin otra complicación puede ser hemática quilosa. Noobstante, en estas circunstancias debe descartarse una patología neoplá-sica.

El volumen del líquido ascítico debe estimarse de una forma semi-cuantitativa en grados: 1) ascitis de pequeño volumen; 2) ascitis de mode-rado volumen; 3) ascitis de gran volumen. El grado de tensión de la ascitisno solo depende del volumen sino también de la indemnidad del tono mus-cular de la pared del abdomen. Debe también explorarse los edemas peri-féricos y estimarse semicuantitativamente: 1: edemas detectables en 1/3inferior de las extremidades inferiores. 2: edemas que abarcan desde larodilla, 3: edemas que afectan piernas y muslo. En ocasiones pueden afec-tar también la pared anterior del abdomen y región sacra.

Evaluación de la disfunción circulatoria. La presión arterial media(presión arterial sistólica más de 1/3 de la diferencia entre presión sistóli-ca y presión diastólica) y la medición de la actividad renina plasmática sonfundamentales en la evaluación del estado circulatorio. La existencia de unapresión arterial media inferior a 80 mm Hg o de una actividad renina plas-mática superior a 4 ng/ml/h (nivel superior de normalidad en individuossanos en dieta hiposódica) se asocia a una corta probabilidad de sobrevida.La concentración plasmática de noradrenalina es tan sensible como la acti-vidad renina plasmática en estimar la intensidad de la disfunción circulato-ria.

Evaluación de la función renal. La función renal debe evaluarsemediante la determinación del ionograma en plasma, concentración plas-mática de creatinina y de nitrógeno ureico (BUN), volumen urinario de 24h,ionograma y concentración de proteínas en una muestra de este volumenurinario y sedimento de orina en una muestra de orina reciente. Aunque laconcentración plasmática de sodio normal es de 135-145 mEq/l, se consi-dera que un paciente tiene hiponatremia cuando la concentración plasmáti-ca de sodio es igual o inferior a 130 mEq/l. El diagnóstico de síndromehepatorrenal se basa en la existencia de una concentración plasmática decreatinina igual o superior a 1.5 mg/dl. Sin embargo, la presencia de nive-les de creatinina y/o BUN superior a 1.2 y 25 mg/dl, respectivamente, indi-ca un deterioro importante de la hemodinámica renal, La excreción urinariade sodio es un parámetro esencial para predecir la dosis de diuréticos queprecisa un determinado paciente. La concentración plasmática de creatini-na y BUN, la concentración plasmática de sodio y la intensidad de la reten-ción renal de sodio son parámetros pronósticos muy sensibles.

La evaluación de la capacidad renal de excretar agua libre tras unasobrecarga de agua por vía intravenosa de 20 ml/kg de peso (en forma desolución glucosada al 5%) es un parámetro de gran valor pronóstico en lospacientes cirróticos con ascitis que supera en sensibilidad a cualquiera delos anteriormente citados. La sobrecarga acuosa se efectúa durante 45minutos. Se esperan 15 minutos tras los cuáles se recoge la orina emitida


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durante 90 minutos. El aclaramiento de agua libre se calcula restando elvolumen urinario en ml/min. del aclaramiento osmolar (osmolaridad urinariox volumen de orina/osmolaridad plasmática). Los pacientes con aclara-miento de agua libre normal (>6 ml/min) tienen un excelente pronóstico y norequieren ser evaluados para trasplante hepático de una forma inmediata.Los pacientes con aclaramiento de agua libre < 6 ml/min son los candida-tos ideales para trasplante.

TRATAMIENTO

Pacientes con ascitis grado 3. El volumen medio de la ascitis enestos pacientes es de alrededor de 10 L, oscilando entre 6 y más de 15litros. En ellos, el tratamiento de elección es la paracentesis total (extrac-ción completa de la ascitis en una única sesión) asociada a la infusión intra-venosa de albúmina (8 g por litro de ascitis extraída). Este procedimiento esmás eficaz que el tratamiento con dieta hiposódica y diuréticos, se asocia amenos complicaciones (encefalopatía hepática y deterioro de la funciónrenal) y reduce considerablemente el tiempo de estancia en el hospital y portanto el coste económico del proceso terapéutico. La probabilidad de sobre-vida y el curso a largo plazo de la enfermedad es similar con ambos proce-dimientos terapéuticos.

La poligelina (HemoC), el dextrano-70 (Macrodex) o el dextrano-40(Rheomacrodex) son menos eficaces que la albúmina en prevenir la disfun-ción circulatoria postparacentesis. Este trastorno es clínicamente asinto-mático y se caracteriza por un aumento marcado de la actividad renina plas-mática (superior al 50% sobre los niveles basales hasta un nivel pro encimade 4 ng/ml/h a los seis días del tratamiento). Se asocia a una recidiva sig-nificativamente más frecuente y rápida de la ascitis y a un acortamiento dela probabilidad de supervivencia. La incidencia de un deterioro hemodiná-mico como el descrito ocurre espontáneamente (en pacientes con ascitis atensión sin tratamiento durante 7 días) en un 10% de casos, en pacientestratados con albúmina en el 18%, en pacientes tratados con poligelina odextrano-70 en el 35% 40%, en pacientes tratados con dextrano-40 en el0%, y en pacientes tratados con paracentesis sin expansión del volumenplasmático en el 70%.

Una vez realizada la paracentesis, los pacientes han de ser tratadoscon dieta hiposódica (50 mEq/día) y diuréticos para evitar la reacumulaciónde ascitis. La dosis de diuréticos ha de basarse en los niveles iniciales deactividad renina plasmática, concentración plasmática de creatinina y/oBUN, y en la excreción urinaria de sodio. Los pacientes con actividad reninaplasmática normal o excreción urinaria de sodio superior a 10 mEq/día desodio pueden ser tratados con espironolactona (200 mg/día). Los pacientescon concentración sérica de creatinina y/o BUN normales y actividad reninaplasmática elevada o excreción urinaria de sodio inferior a 10 mEq/díadeben ser tratados con la asociación furosemida (40 mg día) y espironolac-

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tona (100 mg día ). Los pacientes con concentración plasmática de cresti-nina y/o BUN iguales o superiores a 1.2 mg/dl y 25 mg/dl, respectiva,ente,deben recibir furosemida (80 mg/día) y espironolactona (200 mg/día). Lospacientes han de revaluarse al cabo de 5 días ajustando la dosis de diuréti-co según respuesta (estimada por la evaluación del peso corporal, explora-ción abdominal y excreción urinaria de sodio). El objetivo del tratamiento esmantener al paciente con mínima o sin ascitis con la menor cantidad de diu-rético posible.

Paciente con ascitis grado 2. El volumen de líquido ascítico en estospacientes oscila entre 3 y 6 litros. Aunque pueden ser tratados con para-centesis, el tratamiento inicial de elección de estos enfermos reside en larestricción de la ingesta de sodio y la administración de diuréticos. El esque-ma terapéutico inicial se establece según los criterios antes indicados. Ladosis terapéutica ha de incrementarse si la respuesta (evaluada tras 3 díasde tratamiento) es insatisfactoria (pérdida de peso inferior a 200g/día) oreducirse si la perdida de peso es excesiva (más de 500g/ día en lospacientes sin edema o con edema grado 1, más de 1 Kg/día en los pacien-tes con edema grado 2 y 3). El incremento debe efectuarse añadiendo furo-semida (40 mg/día y si no hay respuesta 80 mg/día) a la espironolactonaen los pacientes del grupo 1, aumentando simultáneamente de dosis defurosemida (de 40 en 40 mg/día) y espironolactona (de 100 en 100 mg/día)en los pacientes de los grupos 2 y 3 . La máxima dosis de diuréticos es 160mg/día de furosemida y 400 mg/día de espironolactona. Una vez eliminadala ascitis, las dosis de diuréticos deben ajustarse a la baja. El objetivo deltratamiento diurético debe ser mantener al paciente con mínima o sin asci-tis con la menor cantidad de diuréticos posible.

Pacientes con ascitis grado 1. El volumen de líquido ascítico enestos pacientes es escaso. Aunque a veces el diagnóstico es clínicamenteevidente, no es infrecuente tener que recurrir a la ecografía para su confir-mación. Estos enfermos deben ser tratados inicialmente con dieta hiposó-dica y espironolactona (100 mg/día). El tratamiento debe aumentarsesegún el esquema antes indicado si no hay respuesta y el volumen de laascitis aumenta. En los casos que responden al tratamiento inicial no esinfrecuente que, una vez eliminada la ascitis, estos pacientes se manten-gan sin ascitis sólo con dieta hiposódica.

Pacientes con ascitis refractaria. La ascitis refractaria (ascitis grado2 o 3) es aquella que no puede ser eliminada satisfactoriamente (descensodel volumen de la ascitis al menos al grado 1) o cuya recidiva precoz ( rea-parición de ascitis grado 2 o3 en las primeras 4 semanas tras la eliminacióninicial; la reaparición de ascitis en los primeros 2-3 días tras tratamiento conparacentesis en los pacientes con edemas no debe considerarse como reci-diva precoz) No puede ser evitada mediante tratamiento médico. El terminoascitis refractaria incluye 2 diferentes subtipos: la ascitis resistente a losdiuréticos y la ascitis intratable por diuréticos.


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La ascitis resistente a los diuréticos es aquella que no puede ser eli-minada satisfactoriamente o cuya recidiva precoz no puede ser evitada debi-do a una falta de respuesta (descenso de peso corporal inferior a (200mg/día) a dieta hiposódica (50 mEq/día) y dosis máximas de diuréticos(160 mg/día de furosemida y 400 mg/día de espironolactona durante almenos una semana; la respuesta diurética se evalúa durante los ultimos 4días).

La ascitis intratatable por diuréticos es aquella que no puede sersatisfactoriamente eliminada o cuya recidiva precoz no puede ser evitadadebido al desarrollo de complicaciones relacionadas con los diuréticos queimpiden el uso de dosis efectivas de estos fármacos (encefalopatía hepáti-ca en ausencia de otro factor precipitante; insuficiencia renal inducida pordiuréticos definida como un aumento de la creatinina plasmática superior al100% por encima de 2 mg/dl; hiponatremia inducida por diuréticos definidacomo un descenso de la concentración plasmática de sodio superior a 10mEq/l por debajo de 125mEq/l; hiper o hipokalemia inducidas por diuréti-cos definidas como un aumento de la concentración plasmática de potasiosuperior a 6 mEq/l o un descenso a un nivel inferior a 3 mEq/l a pesar deefectuar medidas terapéuticas para normalizar la concentración plasmáticade potasio).

El tratamiento de elección de la ascitis refractaria es la realizaciónde paracentesis terapéutica total asociada a la administración i. v. de albu-mina (8g. por litro de ascitis extraída) seguida de la administración de dosismáximas toleradas (en caso de ascitis intratable por diuréticos) de diuréti-cos. Sólo en aquellos pacientes que requieran paracentesis muy frecuentesy que intoleren este procedimiento puede indicarse la implantación de unaanastomosis peritoneo-venosa de LeVeen o un shunt portocava intrahepáti-co transyugular.

La presencia de ascitis refractaria es una indicación clara de tras-plante hepático.

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J Cabrera

El acúmulo de líquido en el espacio pleural es una complicación rela-tivamente frecuente de la cirrosis hepática. Su incidencia oscila entre el 1%de los estudios necrópsicos, y el 5% observado en una serie consecutiva depacientes cirróticos hospitalizados por diferentes causas. La mayoría deestos derrames pleurales son de escaso volumen y pueden pasar desaper-cibidos, pero en ocasiones el hidrotórax es masivo y plantea dificultadesterapéuticas. Se produce por el paso de ascitis a cavidad pleural a través demicroperforaciones de la hoja diafragmática, fácilmente identificables por lasalida de burbujas cuando se inyecta aire en la cavidad abdominal. El estu-dio necrópsico de algunos casos permitió comprobar que estos agujeros tie-nen diámetros que oscilan entre 0.03 y 5 mm , y probablemente se produ-cen por la disección de los haces de fibra colágena de la porción tendinosadel diafragma.

El hidrotórax suele aparecer en pacientes cirróticos con historia pre-via de ascitis, aunque en ocasiones el acúmulo de fluido pleural precede ala aparición de la ascitis debido al paso masivo de líquido ascítico hacia lacavidad pleural, favorecido por la presión inspiratoria negativa del tórax y unamplio defecto anatómico en el diafragma. En el 70% de los casos, el derra-me pleural se localiza en el hemitórax derecho y en el resto de los casos, seproduce en el izquierdo o es bilateral. El derrame pleural suele descubrirse,bien durante la exploración física o radiografía rutinaria de tórax, o biencomo consecuencia de un estudio dirigido a aclarar el origen de síntomascomo tos o disnea, los cuáles constituyen los únicos síntomas de esta com-plicación.


Cuando el derrame pleural coincide con la presencia de ascitis deberealizarse un estudio simultáneo de ambos fluidos. Las muestras de líquidopleural para el recuento celular deben ser recogidas en tubos con anticoa-gulante y analizadas de inmediato evitando así la agregación celular y la cito-lisis. El estudio inicial de ambos fluidos debe incluir, un recuento celular y ladeterminación de la concentración de albúmina, LDH y amilasas. En loscasos de derrame pleural no complicado, el número de células debe serinferior a 250/mm3 con predominio de linfocitos. La concentración de albú-mina en el líquido pleural es de 0.5 a 1g.más alta que en la ascitis, dife-rencia debida a la mayor eficacia de la pleura para la absorción de agua, yaque la hipertensión portal limita la reabsorción peritoneal de agua. En el

HIDROTÓRAX HEPÁTICO

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diagnóstico diferencial con otras causas de derrame pleural es básico cono-cer la diferencia entre la concentración plasmática de albumina y la del líqui-do pleural. Cuando esta diferencia es superior a 1.1, debe sugerirnos que elhidrotórax es de origen hepático, por el contrario si este gradiente es infe-rior, debemos sospechar la existencia de un proceso subyacente de natura-leza inflamatoria o tumoral, en cuyo caso, se observa también un nivel deLDH en el líquido pleural superior al plasmático. La determinación de amila-sa en el estudio inicial del líquido pleural es aconsejable particularmente enpacientes con antecedentes de alcoholismo, dolor abdominal o traumatis-mo abdominal reciente.De esta forma evitaremos que en algunos casos underrame pleural de origen pancreático quede enmascarado por la cirrosis.

Antes de aceptar que el hidrotórax es secundario a la cirrosis, espreciso descartar otro posible origen, como es una insuficiencia cardíaca oun síndrome nefrótico, coincidentes con la enfermedad hepática. Ambaspueden también ocasionar un acúmulo de fluido, con características de tra-sudado, a nivel peritoneal y pleural. Estas entidades son fácilmente recono-cibles por su riqueza semiológica o bien a través de datos complementariosfácilmente accesibles. En pacientes cirróticos, también debemos tener encuenta la posibilidad de que el derrame sea secundario a una sesión previade escleroterapia de varices esofágicas, que ocasiona derrame pleural encasi la mitad de las ocasiones. En general, el derrame pleural postesclero-sis es de escaso volumen, y cursa de forma asintomática y se resuelve enpocos días.

Una de las posibles complicaciones del hidrotórax hepático es eldesarrollo de un empiema bacteriano espontáneo. Los gérmenes responsa-bles son, en la mayoría de los casos, de origen entérico, lo que sugiere quela infección se produce por paso transdiafragmático de ascitis infectada. Elempiema no asociado a peritonitis bacteriana es menos frecuente. En estoscasos, el gérmen alcanza la pleura por vía hematógena. Es importante teneren cuenta el empiema pleural en el diagnóstico etiológico de un cuadro sép-tico en pacientes cirróticos, ya que prácticamente en la totalidad de loscasos cursa sin dolor pleural, lo que le hace pasar desapercibido particu-larmente en pacientes sin ascitis. El estudio del fluido pleural demostraráun incremento de leucocitos superior a 250/mm3 con predominio de poli-morfonucleares. La toma de muestras para cultivo debe realizarse inocu-lando 10 cc de líquido pleural en un frasco de hemocultivo , inmediatamen-te después de la obtención de la muestra.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

El objetivo del tratamiento de los pacientes con hidrotórax de origenhepático es reducir o bloquear la formación de ascitis. El primer escalónterapéutico debe estar basado en el tratamiento médico capaz de conseguir


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un balance negativo de agua y sodio. La restricción salina y la administra-ción de diuréticos de acción distal como la espironolactona sola o asociadaa diuréticos de asa como la furosemida, es capaz de controlar el hidrotóraxde escaso volumen. Sin embargo, con relativa frecuencia, a pesar de admi-nistrar altas dosis de diuréticos (300 mg de espironolactona y 120 mg defurosemida), no conseguimos evitar la persistencia o la reaparición delderrame pleural, incluso a veces, a pesar de conseguir el control de la asci-tis. En estos casos, la capacidad funcional y calidad de vida del paciente seve comprometida y es necesario recurrir a otras alternativas terapéuticas.

TRATAMIENTO DE URGENCIA

En ocasiones el paciente, sufre una dificultad respiratoria grave queprecisa una solución urgente. En estas circunstancias, es necesaria la eva-cuación inmediata del contenido pleural mediante toracocentesis. La deci-sión de practicar una toracocentesis, terapéutica de urgencia debe estarbasada exclusivamente en la gravedad de la dificultad respiratoria que sufrael paciente y no en el resultado de los gases arteriales. De hecho, en algu-nos casos, tras la práctica de toracocentesis masivas, puede observarseuna ligera reducción de la presión arterial de oxígeno, a pesar de conseguiruna mejoría llamativa del bienestar del paciente. Estos hechos sugieren, portanto, que la sensación de disnea no depende tanto de la presión parcial deloxígeno, sino de la alteración de la mecánica respiratoria.

ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

A pesar de que la toracocentesis alivia al paciente de sus síntomas,la toracocentesis repetida o el drenaje pleural continuo, no es una terapéu-tica adecuada y está formalmente contraindicada. Se han comunicadocasos en la literatura tratados con drenaje pleural continuo, con extracciónde más de un centenar de litros de fluido pleural, asociado a reposiciónplasmática simultánea de sustancias coloidosmóticas, sin que este proce-dimiento haya modificado la situación del paciente, después de 40 días dehospitalización y coste económico total de 50.000 dólares.

La comunicación peritoneo-venosa, diseñada por LeVeen para eltratamiento de la ascitis refractaria, ha sido utilizada en algunos casos ais-lados como una alternativa terapéutica cuando fracasa el tratamiento médi-co del hidrotórax. Teóricamente, esta prótesis constituye una vía de evacua-ción alternativa del fluido abdominal hacia el torrente circulatorio; sin embar-go, este procedimiento además de producir complicaciones locales y siste-máticas bien conocidas, se ha mostrado poco eficaz para evitar el hidrotó-rax. Su escasa eficacia terapéutica se debe a que la válvula encargada demantener un flujo unidireccional desde la cavidad abdominal al torrente cir-culatorio, sólo se abre con presiones superiores a 3 o 4 cc de agua, por tan-to el fluido abdominal pasa con mayor facilidad a la cavidad pleural donde lapresión es inferior.

113HIDROTÓRAX HEPÁTICO

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En los casos de derrame pleural sintomático persistente o recidi-vante es preciso tomar otras actitudes terapéuticas más eficaces. La repa-ración quirúrgica del defecto diafragmático asociada a pleurodesis ha sidouna alternativa terapéutica útil en algunos casos, pero es una alternativa deescasa aplicabilidad, dado que la gran mayoría de pacientes que sufrenhidrotórax de difícil control terapéutico, son portadores de cirrosis avanza-das con alteración de la hemostasia, trastornos hemodinámicos y deteriorode la función renal, que hacen que el riesgo quirúrgico sea prohibitivo.

La pleurodesis química es la opción terapéutica más generalizada.Consiste en la instalación de un agente esclerosante en el espacio pleuraldespués de evacuar su contenido. Entre los agentes esclerosantes , el másutilizado es el clorhidrato de tetraciclina. Para llevar a cabo eficazmente lapleurodesis es preciso una evacuación total de la cavidad pleural medianteun tubo de toracotomía multiperforado de 18 a 22 F, colocado en el espaciointercostal más bajo posible el cual se conecta a un sistema de vacío ( Pleu-revac). Una vez comprobamos radiológicamente la ausencia de fluido intra-pleural, se campla el drenaje y se inyectan 10.5 o 1 g de tetraciclina dilui-dos en 30 o 60 ml de suero salino en el espacio pleural a través del tubodel drenaje. Con el fin de purgar el tubo de drenaje se inyectan 10 ml de sue-ro salino, tras lo cual se cierra el drenaje. Se ha recomendado el cambio fre-cuente de la posición del paciente con el fin de asegurar un contacto ampliode la solución esclerosante con la totalidad de la superficie pleural, pero seha podido comprobar con soluciones de tetraciclina marcada con isótopos,que la posición del paciente no parece afectar su distribución por la super-ficie pleural. Después de 6 horas se abre de nuevo el drenaje permitiendola evacuación del contenido pleural.

La pleurodesis química es efectiva en una elevada proporción depacientes con derrames pleurales de origen neoplásico, pero en el caso delhidrotórax hepático los resultados son menos convincentes. Probablemen-te, este hecho esté en relación con el flujo continuo de líquido desde la cavi-dad abdominal al tórax que diluye el agente esclerosante y por tanto reducesu eficacia. Es aconsejable pues, realizar el procedimiento después de con-seguir una evacuación máxima de la ascitis, mediante tratamiento diuréticoo con paracentesis evacuadora. Existe una correlación directa entre el efec-to esclerosante de la tetraciclina y la dosis administrada, lo que justificaríala reiteración del tratamiento en caso de no conseguir los efectos deseadostras una primera sesión terapéutica. Clásicamente, se había atribuído elefecto esclerosante del clorhidrato de tetraciclina a su pH fuertemente áci-do, pero se ha demostrado una eficacia terapéutica similar utilizando oxite-traciclina que tiene un pH de 8. Se han utilizado diversas sustancias escle-rosantes, en el tratamiento del hidrotórax de origen neoplásico, entre lasque se incluyen quinacrina, thiotepa, bleomicina y mostaza nitrogenada. Tie-nen el inconveniente de sus efectos indeseables sistémicos, además deprovocar un dolor pleurítico más intenso. Algunas encuestas realizadas enel Reino Unido, demuestran que los cirujanos de tórax consideran más efi-caz la pleurodesis conseguida mediante suspensiones de 1-2 de talco, bien


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aplicado mediante pulverización ( spray ) a través del canal del mediasti-noscopio, con el fin de obtener una mejor diseminación del talco. Esta tera-péutica ha sido muy discutida debida al riesgo potencial de desarrollar unmesotelioma; sinembargo, en un estudio realizado entre 210 pacientes tra-tados con talco entre 14 y 40 años antes, no se pudo demostrar el des-arrollo de ningún caso. Por tanto, esta es una opción terapéutica que debeser considerada en aquellos casos en los que no se consiga el control deesta complicación con el empleo de la tetraciclina.

Recientemente la derivación intrahepática portosistémica percutá-nea, universalmente denominado TIPS (Transjugular Intrahepatic Portos-ystemic Shunt), ha venido a incrementar el arsenal terapéutico disponiblepara el manejo de la hipertensión portal. Su empleo ha estado dirigido fun-damentalmente al tratamiento de la hemorragia digestiva por varices esofá-gicas, así como para el control de la ascitis refractaria. El TIPS reduce la pre-sión hidrostática sinusoidal y aumenta la excreción urinaria de sodio. Estosefectos están asociados a una reducción de factores antinatriuréticos plas-máticos como la actividad de renina plasmática y aldosterona. El mayorinconveniente del TIPS es su tendencia a la estenosis, que precisa trata-miento frecuente mediante técnicas de radiología vascular intervencionista,que encarecen su coste. A pesar de ello, teóricamente, esta podría ser lamejor opción terapéutica en pacientes que son candidatos a trasplantehepático.

En pacientes con insuficiencia hepática, la presencia de un hidrotó-rax de difícil manejo es un factor que debemos tomar en consideración paradecidir un trasplante hepático ya que en ocasiones, ésta será la únicaopción terapéutica capaz de resolver esta complicación de la cirrosis.

RESUMEN

• Tratamiento farmacológicoDiuréticos: Aldactone y Furosemida a dosis crecientes hasta 300 mg y 120 mg, respectivamente.

• Tratamiento de urgenciaToracocentesis masiva.

• Alternativas al tratamiento farmacológico

Toracocentesis repetida. Está formalmente contraindicada.


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Comunicación Peritoneo-Venosa de LeVeen. No recomendable porsus complicaciones locales y sistémicas y pobres resultados terapéuticos.

Reparación quirúrgica del defecto diafragmático. Terapéutica deescasa aplicabilidad por el alto riesgo quirúrgico que conlleva en la mayoríade pacientes.

Pleurodesis química. Instilación intrapleural de 0.5 a 1 g de clorhi-drato de tetraciclina disueltos en 30-60 cc de suero fisiológico, mantenerladurante 6 horas. Pueden repetirse varias sesiones terapéuticas, en funciónde los resultados obtenidos. La instilación o pulverización instrumental deuna suspensión con 1-2 g de talco estéril es una alternativa terapéuticacuando fracasa la pleurodesis con tetraciclina.

Derivación Intrahepática Portosistémica (TIPS). Es una terapéutica aconsiderar en pacientes en los que ha fracasado la pleurodesis química. Sueficacia debe ser contrastada por estudios más amplios.

Trasplante Hepático. Es la medida terapéutica ideal para pacientescon derrame pleural recidivante y evidencias de insuficiencia hepatocelular.

BIBLIOGRAFÍA

Alberts MW, Salem Aj, Solomon DA , et al. Hepatic hydrothorax. Cau-se and management. Ann Intern Med. 1.991.151: 2383-2388.

Anonymous. A survey of long-term effects of talc and kaolin pleuro-desis. Research Commitee of the British Thoracic Association andthe Medical Research Council Pheumoconiosis Unit. Brit J DisChest.1979.73: 285-288.

Davila R. Masive hepatic hydrothorax without ascites: The complexi-ties and cost of management. Hepatology 1.988.83: 333-334.

Falchuk KR, Jacoby I, Colucci WS, et al. Tetracycline- induced pleuralsymphysis for recurrent hydrothorax complicating cirrhosis. Gastro-enterology 1.977.72: 319-3212.

Ikard RW , Sawyer JL. Persistent hepatic Hidrothorax after peritone-ojugular shunt. Arch Surg.1.980.115: 1125-1127.

Lieberman FL, Hidemura R, Peters RL, et al. Pathogenesis and tre-atment of hydrothorax complicating cirrhosis with ascities. AnnIntern Med 1.996.64: 341-351.


Cap. XI 30/10/01 12:24 Página 116


McAlipne LG, Hulks G, Thomson NC. Management of recurrentmalignant pleural effusion in the United Kingdom: Survey of clinicalpractice. Thorax 1.990.45: 699-701.

Quiroga J, Sangro B, Núñez M, et al. Transjugular intrahepatic potos-ystemic shunt in the treatment of refractory ascites : Effect on clini-cal, renal, humoral and hemodynamic parameters. Hepatology1.995.21: 986-994.

Strauss RM, Martin LG, Kaufman SL, et al. Transjugular IntrahepaticPortal Systemic Shunt for the management of symptomatic hydro-thorax. Am J Gastroenterol 1.994.89: 1520-1522.

Xiol X, Castellote J, Baliellas C, et al. Spontaneous bacterial empye-ma in cirrhotic patients: Analysis of eleven cases. Hepatology1.990. 11: 365-370.


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G Soriano C Guarner

La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es la infección bacteria-na del líquido ascítico en ausencia de un foco infeccioso intraabdominal,como un absceso o una perforación. Aunque puede presentarse en otrasenfermedades que determinan la formación de ascitis, como síndromenefrótico, insuficiencia hepática fulminante, carcinomatosis peritoneal oinsuficiencia cardíaca, la cirrosis es la entidad en que la PBE ocurre conmayor frecuencia y de forma más característica .

En la mayoría de los casos, las bacterias causantes de PBE sonbacilos aerobios gramnegativos procedentes de la propia flora intestinal delpaciente. Este hecho está relacionado con la patogenia de la PBE en la cirro-sis. Efectivamente, los pacientes cirróticos presentan numerosas alteracio-nes en los mecanismos de defensa antimicrobiana, entre las que destacan:sobrecrecimiento bacteriano intestinal, alteraciones en la membrana intes-tinal, disminución en la actividad del sistema reticuloendotelial y alteracio-nes en la inmunidad humoral inespecífica sérica y del líquido ascítico. Estasalteraciones favorecen el paso de determinadas bacterias desde la propialuz intestinal del paciente al líquido ascítico, probablemente a través de losganglios linfáticos mesentéricos, fenómeno conocido como translocaciónbacteriana

La PBE es una complicación frecuente y grave de la cirrosis. Se con-sidera que la incidencia de PBE en pacientes cirróticos hospitalizados conascitis se sitúa entre el 10 y el 30%. Aproximadamente el 50-60% de loscasos son de adquisición extrahospitalaria y el resto se producen durante lahospitalización. La supervivencia durante la hospitalización en la que sediagnostica la PBE es aproximadamente del 30%. Sin embargo, los pacien-tes que sobreviven a una PBE tienen mal pronóstico a medio plazo, ya quesu supervivencia al año es de sólo del 30-50%. La PBE, además de acom-pañarse de una mortalidad considerable, puede dar lugar a diversas com-plicaciones de la cirrosis, como encefalopatía hepática, hemorragia digesti-va o insuficiencia renal . El desarrollo de insuficiencia renal, que se observaen una tercera parte de los pacientes, es el factor predictivo de mortalidadhospitalaria más importante.

Considerando estos datos, los estudios en los últimos años en elcampo de la PBE se han dirigido fundamentalmente hacia dos aspectos: 1)

PERITONITIS BACTERIANAESPONTÁNEA

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mejorar el pronóstico inmediato optimizando el tratamiento antibiótico y dis-minuyendo la incidencia de insuficiencia renal, y 2) prevención a corto y lar-go plazo.

DIAGNÓSTICO

Aunque los pacientes pueden presentar clínica sugestiva de infec-ción peritoneal, con fiebre y dolor abdominal, frecuentemente la PBE se pre-senta de forma inespecífica, como encefalopatía o deterioro de la funciónrenal, sin clínica clara de infección abdominal. La PBE puede incluso serasintomática .

El diagnóstico de PBE se realiza mediante una paracentesis. Tenien-do en cuenta la clínica inespecífica con que puede presentarse la PBE y elmal pronóstico de esta complicación, debe realizarse la paracentesis antela mínima sospecha de PBE para confirmar el diagnóstico e iniciar el trata-miento antibiótico lo antes posible. Las circunstancias en que se debe prac-ticar la paracentesis diagnóstica a un paciente cirrótico con ascitis se deta-llan en la Tabla 1 .

Tabla 1. Indicaciones de la paracentesis diagnóstica en los pacientes cirró-ticos.

1) Al ingreso en el hospital2) Signos de infección peritoneal: dolor abdominal, vómitos, diarrea,ileo3) Signos de infección sistémica: fiebre, leucocitosis, shock4) Encefalopatía hepática sin causa aparente5) Deterioro de función renal sin causa aparente6) Hemorragia digestiva alta7) Antes de iniciar profilaxis antibiótica

En el líquido ascítico debe realizarse: recuento celular de leucocitosy polimorfonucleares neutrófilos, determinaciones de glucosa, proteínas yLDH, tinción de Gram (sólo es positiva en un escaso número de casos, debi-do a la baja concentración de bacterias en la PBE) y cultivo del líquido ascí-tico inoculado a la cabecera del paciente en frascos de hemocultivo. Esimportante inocular el líquido ascítico en frascos de hemocultivo a la cabe-cera del paciente, ya que así mejora el rendimiento del cultivo. Efectiva-mente, debido a la escasa concentración de bacterias en el líquido ascíticoen la PBE, el cultivo convencional (en el que sólo se siembran escasos mlen placas de cultivo) es positivo sólo en el 40% de los casos. Con la inocu-lación del líquido ascítico en frascos de hemocultivo (10 cc en cada frasco,aerobio y anaerobio), el cultivo es positivo en el 50%-70% de los casos,aproximadamente. La utilización de sistemas automatizados de lectura de


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los frascos de hemocultivo permite un diagnóstico microbiológico más pre-coz que la lectura visual. Además, ante la sospecha de PBE, deben realizar-se hemocultivos, ya que pueden ser positivos en el 50% de los casos y pue-den identificar la bacteria responsable si el cultivo del líquido ascítico esnegativo .

El diagnóstico de PBE se basa en un recuento de neutrófilos en líqui-do ascítico >250/mm3 con o sin cultivo positivo .

Ascitis hemorrágica. En los pacientes cirróticos con ascitis hemo-rrágica (recuento de eritrocitos en líquido ascítico >10.000/mm3) debida apunción traumática y/o coagulopatía severa, o neoplasia coexistente, espe-cialmente hepatocarcinoma, se aconseja restar un neutrófilo por cada 250eritrocitos del recuento de neutrófilos en líquido ascítico para una correctavaloración del mismo.

VARIANTES DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA

PBE con cultivo negativo. El recuento de neutrófilos en líquido ascí-tico es > 250/mm3 pero el cultivo es negativo, sin otra causa que determi-ne un incremento de los neutrófilos en líquido ascítico, como carcinomato-sis peritoneal, tuberculosis o pancreatitis. Se había denominado ascitisneutrocítica con cultivo negativo y se había sugerido que podía tener un pro-nóstico mejor que la PBE con cultivo positivo, pero actualmente se conside-ra que no es así y se ha propuesto recientemente llamarla simplemente“PBE con cultivo negativo”. Se trata de una PBE y debe tratarse como tal.

Bacteriascitis. Consiste en la positividad del cultivo del líquido ascí-tico con un recuento de neutrófilos en líquido ascítico <250/mm3. Se trata,por tanto, de la colonización del líquido ascítico por bacterias, pero enausencia de reacción inflamatoria peritoneal. Puede corresponder a tressituaciones. 1) Bacteriascitis asintomática, cuando el paciente no presentasignos ni síntomas de infección. Se considera una colonización espontáneatransitoria del líquido ascítico que suele autolimitarse sin tratamiento. Serecomienda repetir la paracentesis y sólo si entonces presenta recuento deneutrófilos >250/mm3 o persiste el cultivo positivo, tratar con antibióticos.El término “bacteriascitis” debería reservarse para esta situación. 2) Bac-teriascitis sintomática, cuando el paciente presenta clínica sugestiva dePBE. Suele tratarse de una fase inicial de la PBE y se recomienda trata-miento antibiótico. 3) Bacteriascitis como colonización bacteriana secunda-ria a una infección extraperitoneal, que obviamente debe tratarse con anti-bióticos.

Bacteriascitis polimicrobiana. Consiste en la presencia de flora poli-microbiana en la tinción de Gram o en el cultivo del líquido ascítico conrecuento de neutrófilos <250/mm3. Suele ser consecuencia de la punción

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accidental de una asa intestinal durante la paracentesis y raramente evolu-ciona a infección del líquido ascítico, no siendo necesario tratamiento anti-biótico en la mayoría de los casos. Debe realizarse una segunda paracente-sis para confirmar la ausencia de infección posterior.

Peritonitis bacteriana secundaria. Se trata de la infección del líquidoascítico como consecuencia de un foco séptico abdominal (perforación,infección localizada con/sin absceso). Es muy importante el diagnósticodiferencial con la PBE, ya que el tratamiento de la PBE es siempre médico yel de la peritonitis secundaria suele requerir cirugía, que en cambio puedeser muy contraproducente en un cirrótico con PBE. En la peritonitis secun-daria, el recuento de neutrófilos es >250/mm3 como en la PBE. Sin embar-go, se ha descrito que debe sospecharse una peritonitis secundaria si: 1)existen al menos dos de estos datos: proteínas en líquido ascítico >10 g/l,glucosa en líquido ascítico <50 mg/dl, o LDH en líquido ascítico > valor nor-mal en el plasma, 2) ausencia de mejoría en el recuento de neutrófilos enlíquido ascítico a las 48 horas de tratamiento antibiótico, 3) flora polimicro-biana en el líquido ascítico. Ante la sospecha de peritonitis secundaria, sedeben realizar las exploraciones de imagen pertinentes .

Empiema bacteriano espontáneo. Se caracteriza por un recuento deneutrófilos >250/mm3 en líquido pleural con cultivo positivo o >500/mm3

con cultivo negativo en ausencia de neumonía. Se trataría del equivalente dela PBE en el hidrotórax de los pacientes cirróticos. Aunque puede asociarsea PBE, en un 40% de los casos no coexiste infección del líquido ascítico,siendo importante la realización de una toracocentesis en estos pacientes .

TRATAMIENTO

Ante todo paciente cirrótico con el diagnóstico de PBE (recuento deneutrófilos en líquido ascítico >250/mm3) debe iniciarse tratamiento anti-biótico empírico sin esperar el resultado de los cultivos. El tratamiento anti-biótico empírico ideal en estos pacientes debería cumplir los siguientesrequisitos: actividad sobre las bacterias más frecuentemente responsablesde PBE (enterobacterias y estreptococos no enterococos), concentracionesadecuadas en líquido ascítico y ausencia de efectos indeseables sobre lafunción hepática y renal .

Cefotaxima. Es el antibiótico que más se ha utilizado en el trata-miento de la PBE y se sigue considerando el fármaco de elección. Con cefo-taxima se obtiene la resolución de más del 80% de los episodios de PBE yuna supervivencia hospitalaria del 70-80%. Se han evaluado diferentesdosis, considerándose actualmente que 2 g/12 horas es una dosis suficien-te, dada la farmacocinética de cefotaxima en los pacientes cirróticos. Laduración del tratamiento debe ser de al menos 5 días. Los efectos secunda-rios (principalmente reacciones alérgicas) son leves y muy poco frecuentes.


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Alternativas a cefotaxima. Otros antibióticos administrados por víaparenteral como ceftriaxona, ceftizoxima, cefonicid y amoxicilina/ácido cla-vulánico (1g/200mg cada 6-8 horas) han demostrado una eficacia y seguri-dad similares a cefotaxima. Debe evitarse la administración de aminoglucó-sidos debido al riesgo de nefrotoxicidad.

Tratamiento oral. En pacientes con PBE no complicada (sin shock,ileo, hemorragia digestiva, encefalopatía hepática grado 2-4 o creatininasérica >3 mg/dl) se ha observado que la administración de quinolonas ora-les (ofloxacina 400 mg/12 horas) es tan eficaz y más económica que el tra-tamiento con cefotaxima, sin observarse efectos secundarios.

Profilaxis con norfloxacina. Los episodios de PBE en pacientes queestán sometidos a profilaxis de infecciones con norfloxacina son de similargravedad que los que se diagnostican en pacientes no sometidos a profila-xis. Las bacterias más frecuentemente responsables son cocos grampositi-vos y bacilos gramnegativos resistentes a las quinolonas, por lo que nodeben utilizarse quinolonas en el tratamiento de estos pacientes. El trata-miento antibiótico empírico puede ser el mismo que en los pacientes nosometidos a profilaxis (cefotaxima, amoxicilina/ácido clavulánico,..).

Hipersensibilidad a beta-lactámicos. En estos pacientes parece ade-cuado el tratamiento con quinolonas.

Monitorización del tratamiento. Se considera resolución de la PBEcuando desaparecen los signos y síntomas locales y sistémicos de infec-ción, el recuento de neutrófilos en líquido ascítico es <250/mm3 y el cultivonegativo. Se aconseja realizar una paracentesis diagnóstica a las 48 horasdel inicio del tratamiento para monitorizar la respuesta al tratamiento,debiendo observarse una reducción de al menos el 25% en el recuento deneutrófilos en líquido ascítico respecto al recuento inicial y la negativizacióndel cultivo. Si la evolución clínica y analítica es desfavorable, se considerafallo del tratamiento, el pronóstico empeora y debe considerarse la posibili-dad de peritonitis secundaria, PBE por un microorganismo resistente osuperinfección. En el primer caso, las características del líquido ascítico ylas exploraciones de imagen suelen confirmar el diagnóstico de peritonitissecundaria. Si se descarta, podemos suponer que se trata de una de lasotras dos posibilidades y debe cambiarse el antibiótico de acuerdo a la sen-sibilidad in vitro de las bacterias aisladas o empíricamente si los cultivosson negativos.

Variantes de la PBE. La PBE con cultivo negativo, la bacteriascitissintomática y el empiema pleural espontáneo son entidades equivalentes ala PBE y se deben tratar como una PBE. Ante la sospecha de peritonitissecundaria debe instaurarse un tratamiento antibiótico de amplio espectroque incluya enterococos y anaerobios, además de los aerobios gramnegati-vos, realizar las exploraciones de imagen pertinentes y valorar cirugía.


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Tratamiento y prevención de las complicaciones. Debe prestarseespecial atención a la detección y tratamiento de posibles complicacionesde la PBE, como shock séptico, insuficiencia renal, encefalopatía hepática ohemorragia digestiva. Debe evitarse el estreñimiento y el uso de diuréticospara evitar el desarrollo de encefalopatía. Con respecto a la prevención dela insuficiencia renal, debe evitarse el tratamiento con antiinflamatorios noesteroideos o diuréticos, y la realización de paracentesis evacuadoras, porel riesgo de que la posible disfunción circulatoria postparacentesis favorez-ca el deterioro de la función renal. Si el paciente precisa una paracentesisevacuadora por disconfort abdominal o disnea, se aconseja realizarlas deescaso volumen (<4 litros) y acompañadas de expansión plasmática conalbúmina.

Se ha demostrado recientemente en un estudio multicéntrico queincluía pacientes con PBE sin shock, hemorragia digestiva, encefalopatíagrado 3-4, insuficiencia cardíaca, nefropatía orgánica ni creatinina sérica >3mg/dl, que la expansión con albúmina endovenosa 1,5 g/kg de peso en 6horas el primer día y 1 g/kg al tercer día disminuye la incidencia de insufi-ciencia renal y mejora la supervivencia en pacientes cirróticos con PBE. Porello, se aconseja realizar expansión plasmática en estos pacientes. Sinembargo, es preciso identificar qué subgrupos de pacientes con PBE sebenefician realmente de este tratamiento. De los datos de este estudio sedesprende que, probablemente, aquellos pacientes con BUN >30 mg/dl obilirrubina sérica >4 mg/dl son los que más se pueden beneficiar del trata-miento con albúmina.

PROFILAXIS

Teniendo en cuenta el mal pronóstico de los pacientes cirróticosdespués de desarrollar una PBE, parece adecuado plantearse la prevenciónde esta complicación en los pacientes de alto riesgo. Se han descrito tresgrupos de pacientes cirróticos con alto riesgo de desarrollar PBE:

1. Pacientes con hemorragia digestiva. Estos pacientes presentanuna elevada incidencia de PBE y otras infecciones bacterianas. Efectiva-mente, el 20% de los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva ingresancon un infección y el 35-60% la desarrollan durante los primeros días de lahospitalización. Diversos estudios han demostrado la eficacia de diferentespautas de profilaxis antibiótica en la prevención de infecciones bacterianasen estos pacientes, y se ha observado en un metaanálisis que dicha profi-laxis mejoraría la supervivencia de forma estadísticamente significativa. Lapauta más aceptada en la actualidad es la administración de norfloxacina400 mg/12 horas por vía oral o por sonda nasogástrica durante 7 días. Pro-bablemente la administración de antibióticos por vía parenteral sea más efi-caz que la norfloxacina en la prevención de infecciones en algunos subgru-pos de pacientes cirróticos con hemorragia digestiva y especial alto riesgo


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de infección, si bien son precisos más estudios para demostrarlo. Teniendoen cuenta la incidencia de infecciones bacterianas extrahospitalarias en lospacientes con hemorragia digestiva, debe prestarse especial atención paradescartar cualquier infección antes de iniciar la profilaxis antibiótica.

2. Pacientes con antecedente de PBE. Estos pacientes tienen unriesgo de recurrencia de la PBE del 35-70% al año de seguimiento. Se reco-mienda la profilaxis con norfloxacina 400 mg/día de forma indefinida enestos pacientes, ya que disminuye la recurrencia de PBE y el coste econó-mico sanitario. Teniendo en cuenta que la supervivencia de los pacientesque desarrollan PBE (30-50% al año de seguimiento) es muy inferior a laesperada con trasplante hepático, esta opción debe considerarse en todoslos pacientes que sobreviven a esta complicación. Se ha demostrado que eltrasplante hepático puede practicarse en estos pacientes a los pocos díasde tratamiento antibiótico, si la evolución de la infección es favorable.

3. Pacientes con ascitis sin PBE previa. Si los niveles de proteínasen líquido ascítico son >10 g/l no debe realizarse profilaxis, excepto ensituación de hemorragia digestiva, ya que el riesgo de PBE es muy bajo. Enlos pacientes con niveles de proteínas <10 g/l, la profilaxis antibiótica,especialmente a largo plazo, es controvertida. Efectivamente, diversos estu-dios han demostrado la eficacia de la profilaxis antibiótica en la prevencióndel primer episodio de PBE en estos pacientes. Sin embargo, no se ha podi-do demostrar un claro efecto beneficioso sobre la supervivencia y la profila-xis indiscriminada a largo plazo sobre una población relativamente ampliadetermina la aparición de resistencias bacterianas. Deben, por tanto, iden-tificarse subgrupos con especial alto riesgo de desarrollar PBE, que son losque más se pueden beneficiar de la profilaxis. Recientemente, se ha demos-trado que la probabilidad de presentar el primer episodio de PBE en pacien-tes con ascitis y proteínas en líquido ascítico <10 g/l y bilirrubina sérica>3,2 mg/dl o plaquetas <98.000/mm3 es del 55% al año de seguimiento.Deben realizarse estudios para evaluar la eficacia y seguridad de la profila-xis antibiótica a largo plazo en estos pacientes. Mientras, se recomienda laprofilaxis con norfloxacina 400 mg/día en los pacientes con proteínas enlíquido ascítico <10 g/l y: que estén hospitalizados con una insuficienciahepática avanzada o en lista de espera de trasplante hepático.

RESUMEN

• Paracentesis diagnóstica ante la mínima sospecha de PBE.

• Iniciar tratamiento antibiótico empírico ante todo paciente cirrótico conrecuento de neutrófilos en líquido ascítico >250/mm3: cefotaxima 2 g/12horas un mínimo de 5 días.

• Valorar antibióticos orales en PBE no complicada: ofloxacina o ciprofloxa-cina.


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• Valorar expansión con albúmina para prevenir el desarrollo de insuficien-cia renal.

• Todo paciente con antecedente de PBE debe se valorado para trasplantehepático.

• Profilaxis antibiótica de PBE: - Hemorragia digestiva: norfloxacina 400 mg/12 horas 7 días.- Antecedente de PBE: norfloxacina 400 mg/día de forma indefinida. - Ascitis y proteínas en líquido ascítico <10 g/l: profilaxis controvertida.

BIBLIOGRAFÍA

Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after sponta-neous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course,predictive factors and prognosis. Hepatology 1994;20:1495-1501

Guarner C, Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. SeminLiver Dis 1997; 17:203-217.

Guarner C, Solà R, Soriano G,, et al. Risk of a first community-acqui-red spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low asciticfluid protein levels. Gastroenterology 1999;117:414-419.

Navasa M, Casafont F, Clemente G, et al. Consenso sobre peritoni-tis bacteriana espontánea en la cirrosis hepática: diagnóstico, tra-tamiento y profilaxis. Gastroenterol Hepatol, 2000.

Navasa M, Follo A, Llovet JM, et al. Randomized, comparative studyof oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bac-terial peritonitis. Gastroenterology 1996;111:1011-1117.

Ricart E, Soriano G, Novella MT, et al. Amoxicillin-clavulanic acid ver-sus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhoticpatients. J Hepatol 2000; 32:596-602.

Rimola A, García-Tsao G, Navasa M, et al. Diagnosis, treatmentand prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensusdocument. J Hepatol 2000;32:142-153.

Rimola A, Salmerón JM, Clemente G, et al. Two different dosages ofcefotaxime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis incirrhosis: results of a prospective, randomized multicenter study.Hepatology 1995;21:674-679.


Cap. XII 30/10/01 12:26 Página 126


Runyon BA. Ascites and spontaneous bacterial peritonitis. En: MFeldman, BF Scharschmidt, MH Sleisenger, eds. Sleisenger & Ford-tran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagno-sis/Management, 6ª ed., vol. 2. Philadelphia:WB Saunders Co.;1998:1310-1313.

Runyon BA, Canawatti HN, Hoefs JC. Polymicrobial bacterascites: aunique entity in the spectrum of infected ascitic fluid. Arch InternMed 1986;146:2173-2175.

Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of intravenous albumin onrenal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spon-taneous bacterial peritonitis. N Eng J Med 1999;341:403-409

Xiol X, Castellví JM, Guardiola J, et al. Spontaneous bacterial emp-yema in cirrhotic patients: a prospective study. Hepatology1996;23:719-723.


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P Ginès

El síndrome hepatorrenal (SHR) es una condición clínica que ocurreen pacientes con enfermedad hepática avanzada, insuficiencia hepática ehipertensión portal, caracterizado por un deterioro de la función renal, unaintensa alteración de la circulación arterial y activación de los sistemasvasoactivos endógenos. En el riñón existe una notoria vasoconstricciónrenal que da lugar a una reducción intensa del filtrado glomerular (FG), mien-tras que en la circulación extrarrenal hay un predominio de vasodilataciónarterial, la cual resulta en una disminución de las resistencias vascularessistémicas e hipotensión arterial. Aunque el SHR ocurre de forma predomi-nante en la cirrosis avanzada, puede también observarse en otras enferme-dades hepáticas crónicas asociadas con insuficiencia hepática grave ehipertensión portal, como la hepatitis alcohólica, y en la insuficiencia hepá-tica aguda.

El SHR es una complicación común en pacientes con cirrosis, conuna incidencia próxima a un 10% en pacientes hospitalizados con ascitis.Las manifestaciones clínicas de los pacientes con SHR incluyen una combi-nación de signos y síntomas relacionados con la insuficiencia hepática,renal y circulatoria.

La insuficiencia renal puede ser de inicio rápido o insidioso y usual-mente se asocia a una intensa retención de sodio y agua, lo cual ocasionaascitis y edemas e hiponatremia dilucional, respectivamente. El SHR puedepresentarse con dos patrones clínicos diferentes, de acuerdo con su inten-sidad y forma de inicio. La característica clínica dominante del SHR tipo 1 esla de una insuficiencia renal marcada con oliguria o anuria y aumento decreatinina y urea. A pesar de una importante reducción del filtrado glomeru-lar (FG), los niveles de creatinina sérica son comúnmente menores que losobservados en pacientes con insuficiencia renal aguda sin enfermedadhepática y con una reducción similar del FG. Esto es probablemente debidoa la menor producción endógena de creatinina secundaria a la disminuciónde la masa muscular en pacientes con cirrosis en comparación con pacien-tes sin enfermedad hepática. Este tipo de SHR se observa con frecuenciaen pacientes con cirrosis alcohólica, especialmente asociada con hepatitisalcohólica, pero también ocurre en pacientes con cirrosis no alcohólica. ElSHR tipo 1 comporta un pronóstico ominoso con una supervivencia mediainferior a semanas. El SHR tipo 2 se caracteriza por una disminución esta-ble y menos intensa del FG que no cumple los criterios propuestos para eltipo 1. Los pacientes usualmente están en mejor condición clínica que aque-

SÍNDROMEHEPATORRENAL

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llos con SHR tipo 1 y su expectativa de vida es más prolongada. La caracte-rística clínica dominante en estos pacientes es una ascitis refractaria debi-do a la combinación de una intensa retención de sodio, disminución del FGe intensa activación de los sistemas antinatriuréticos.

La hiperkaliemia espontánea marcada es poco frecuente en el SHR.Sin embargo, se puede producir una hiperkaliemia intensa en aquellospacientes tratados con dosis moderadas-altas de antagonistas de la aldos-terona, especialmente en los pacientes con SHR tipo 1. La acidosis meta-bólica grave y el edema pulmonar, que son complicaciones frecuentes enpacientes con insuficiencia renal aguda sin enfermedad hepática, se obser-van rara vez en pacientes con SHR.

Debido a que el SHR es una forma de insuficiencia renal funcional,las características de la orina son las de una azotemia prerrenal, con oligu-ria, baja concentración de sodio, aumento de la osmolalidad urinaria y delcociente osmolalidad urinaria/osmolalidad plasmática. No obstante, exis-ten formas no oligúricas del síndrome y en algunos casos la concentraciónde sodio en orina no es extremadamente reducida. Tal como se describemás adelante, los índices urinarios no se consideran actualmente esencia-les para el diagnóstico del SHR.

La insuficiencia circulatoria en pacientes con SHR se caracteriza porun aumento del gasto cardiaco, hipotensión arterial (la mayoría de pacien-tes tiene una presión arterial media entre 60-80 mmHg) y disminución delas resistencias vasculares sistémicas.

Finalmente, el tercer tipo de manifestaciones clínicas del SHR estárelacionado con la existencia de insuficiencia hepática. La mayoría depacientes muestran una enfermedad hepática avanzada, particularmentecon ictericia, coagulopatía, mal estado nutricional y encefalopatía, aunquealgunos pacientes con SHR pueden mostrar sólo signos de insuficienciahepática moderada. En general, los pacientes con SHR tipo 1 tienen unaenfermedad hepática más avanzada , en comparación con los pacientes conSHR tipo 2.

Factores precipitantes. En algunos pacientes, el SHR se desarrollasin un factor precipitante identificable, mientras en otros se presenta enestrecha relación cronológica con infecciones bacterianas graves, en espe-cial la peritonitis bacteriana espontánea (PBE). Aproximadamente una ter-cera parte de los pacientes con PBE desarrolla un deterioro de la funciónrenal en ausencia de shock y a pesar del tratamiento con antibióticos nonefrotóxicos. Este deterioro en la función renal es de origen funcional y ocu-rre asociado a una disminución del volumen sanguíneo arterial efectivo,manifestado por una intensa activación de los sistemas vasoconstrictores,y un aumento de los niveles de citoquinas en suero y líquido ascítico. En latercera parte aproximadamente de los pacientes que desarrollan insuficien-cia renal después de una PBE, la alteración de la función renal es reversible


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después de la resolución de la infección. Sin embargo, en los restantespacientes la alteración de la función renal no es reversible y cumple los cri-terios de SHR (tipo 1 en la mayoría de casos). Los pacientes que desarro-llan SHR tipo 1 después de una PBE tienen una mortalidad hospitalaria cer-cana al 100%.

El SHR puede ocurrir después de realizar una paracentesis terapéu-tica de gran volumen sin expansión plasmática. Esta es una de las razonespor las que debe administrarse albúmina iv después de realizar una para-centesis terapéutica.

Clásicamente se ha considerado la hemorragia digestiva como unfactor precipitante de SHR. Sin embargo, el desarrollo de insuficiencia renaldespués de esta complicación es poco común (aproximadamente un 10%),y ocurre de forma predominante en los pacientes que han desarrolladoshock hipovolémico, en la mayoría de casos asociado con hepatitis isqué-mica, lo cual sugiere que la insuficiencia renal está probablemente relacio-nada con el desarrollo de necrosis tubular aguda (NTA) y no es de origen fun-cional. El tratamiento diurético también se ha descrito clásicamente comoun factor precipitante de SHR, pero no existen datos concluyentes que per-mitan probar esta afirmación.


El diagnóstico del SHR actualmente está basado en varios criterios(Tabla 1). El nivel de creatinina sérica requerido para el diagnóstico es supe-rior a 1,5 mg/dl, lo cual corresponde a un FG en general inferior a 30ml/min. En pacientes que toman diuréticos, la medición de la creatininadebe ser repetida después de suspender los diuréticos, debido a que enalgunos pacientes la creatinina puede aumentar durante la terapia diurética,aún en ausencia de una diuresis excesiva que cause depleción de volumenintravascular.

Debido a que no se dispone de pruebas de laboratorio específicaspara el diagnóstico de SHR y a que los pacientes con cirrosis avanzada pue-den desarrollar insuficiencia renal de otras etiologias (insuficiencia prerre-nal debido a depleción de volumen, NTA, nefrotoxicidad inducida por fárma-cos y glomerulonefritis), el paso más importante en el diagnóstico del SHRes descartar la insuficiencia renal secundaria a depleción de volumen o deetiología orgánica. Las pérdidas de líquido gastrointestinal, debido a vómi-tos y/o diarreas y las pérdidas renales debido a diuresis excesiva, debenser investigadas en todos los pacientes con cirrosis que se presenten coninsuficiencia renal. Si ésta es secundaria a depleción de volumen, la funciónrenal mejora rápidamente después de la repleción de éste y del tratamientodel factor precipitante.

131SÍNDROME HEPATORRENAL

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Tabla 1. Criterios diagnósticos de síndrome hepatorrenal (*)

Criterios mayores

1. Una baja tasa de filtración glomerular, indicada por una creatini-na sérica mayor de 1,5 mg/dl o un aclaramiento de creatinina de 24horas menor de 40 ml/min.2. Ausencia de shock, infección bacteriana , pérdidas de líquidos otratamiento actual con medicamentos nefrotóxicos.3. Ausencia de mejoría sostenida de la función renal (disminuciónde la creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl o aumento del acla-ramiento de creatinina de 24 horas por encima de 40 ml/min) trasla suspensión de los diuréticos y la expansión del volumen plasmá-tico con 1,5 L de un expansor de plasma.4. Proteinuria inferior a 500 mg/día y ausencia de alteraciones eco-gráficas sugestivas de uropatía obstructiva o enfermedad renalparenquimatosa.

Criterios adicionales

1. Volumen urinario 500 ml/día.2. Sodio urinario inferior a 10 mEq/L.3. Osmolalidad urinaria mayor que la osmolalidad plasmática.4. Sedimento de orina: menos de 50 hematies por campo.5. Concentración de sodio sérico menor de 130 mEq/L.

(*) Todos los criterios mayores deberán estar presentes para el diagnósticode síndrome hepatorenal. Los criterios adicionales no son necesarios parael diagnóstico pero suelen estar presentes en la mayoria de los casos.

El shock es otra condición común en pacientes con cirrosis y puede condu-cir a insuficiencia renal por NTA. Mientras el shock hipovolémico debido auna hemorragia gastrointestinal es fácilmente reconocible, la presencia deshock séptico puede ser más difícil de diagnosticar debido a los escasossíntomas que producen las infecciones bacterianas en algunos pacientescon cirrosis. Mas aún, la hipotensión arterial debida a la infección puede sererróneamente atribuida a la enfermedad hepática subyacente. En algunospacientes con shock séptico, la oliguria es el primer signo de infección.Estos pacientes pueden ser diagnosticados erróneamente de SHR si no sebuscan específicamente los signos de infección (recuento de glóbulos blan-cos, examen de líquido ascítico). La insuficiencia renal en estos pacientespuede mejorar con terapia antibiótica o evolucionar hacia un verdadero SHR,aún después de la resolución de la infección. La administración de AINES esotra causa común de insuficiencia renal aguda en pacientes con cirrosis yascitis, siendo clínicamente indistinguible de un verdadero SHR.Por tanto,antes de hacer el diagnóstico de SHR siempre debe descartarse el trata-


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miento previo con estos fármacos. Asimismo, los pacientes con cirrosistambién tienen alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal debida a NTAcuando son tratados con aminoglicósidos. Finalmente, los pacientes concirrosis pueden también desarrollar insuficiencia renal por una glomerulo-nefritis. En estos casos, la proteinuria y/o la hematuria son casi constantesy deben hacer sospechar la existencia de una enfermedad renal orgánica, lacual debe ser confirmada por biopsia renal en casos seleccionados.

TRATAMIENTO

Se han empleado diversos metodos terapéuticos en pacientes conSHR en un intento de mejorar la función renal y aumentar la supervivencia.Por desgracia la mayoría de estos métodos no produce efectos beneficiososexcepto el trasplante hepático, la administración de análogos de la vaso-presina y la derivación percutánea portosistémica intrahepática (figura 1).

Trasplante hepático. Debido a que el SHR es un trastorno funcionalsecundario a una enfermedad hepática avanzada, el trasplante hepático esteóricamente el tratamiento ideal para los pacientes con SHR ya que permi-te la curación tanto de la enfermedad hepática como de la insuficienciarenal asociada. El resultado a largo plazo de los pacientes con cirrosis ySHR tratados con trasplante hepático es generalmente bueno, con una pro-babilidad de supervivencia del 60% después de 3 años del trasplante. Estatasa es ligeramente inferior comparada con el 70-80% en pacientes tras-plantados sin SHR y notoriamente superior cuando se compara con los notrasplantados con SHR, en los cuales la supervivencia es de 0% después de3 años. Además, la presencia de SHR comporta un aumento en la morbili-dad y la mortalidad temprana post-trasplante en comparación con lospacientes trasplantados sin SHR.

El principal problema que tiene el trasplante hepático en pacientescon SHR es que debido al mal pronóstico de los pacientes con SHR y altiempo de espera prolongado en la mayoría de los centros de trasplante,una proporción elevada de pacientes con SHR, particularmente con SHRtipo 1, mueren antes que el trasplante pueda ser realizado. Por tanto seríade gran utilidad el poder disponer de terapias efectivas que prolonguen lavida de estos pacientes hasta que el trasplante pueda ser realizado. Unaposibilidad alternativa consiste en indicar el trasplante antes del desarrollodel SHR. Los pacientes con cirrosis y ascitis, con una mayor intensidad deretención renal de sodio y agua (excreción urinaria de sodio muy baja, hipo-natremia dilucional, diuresis escasa tras sobrecarga acuosa) y mayor alte-ración hemodinámica (hipotensión arterial moderada) son los que presen-tan un mayor riesgo de desarrollar SHR a corto-medio plazo.

Análogos de vasopresina. La administración de vasoconstrictoresrepresenta el enfoque farmacológico más prometedor en el tratamiento delSHR. La base racional para el uso de estos fármacos en pacientes con SHR


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es mejorar la función renal a través de aumentar las resistencias vascularessistémicas y reducir la actividad de los vasoconstrictores endógenos. Debi-do a que la vasodilatación arterial en el SHR está exclusivamente localizadaen la circulación esplácnica, el vasoconstrictor ideal en pacientes con SHRha de ser un fármaco con acción selectiva en las arterias esplácnicas, sinefecto en la circulación extraesplácnica. Aunque tal medicamento ideal noexiste en la actualidad, el grupo de fármacos con mejores característicasson los agonistas de los receptores V1 de la vasopresina (análogos de lavasopresina con una acción predominante sobre los receptores V1 y menorefecto sobre los receptores V2). Se han utilizado agonistas alfa-adrenérgi-cos (p.ej. norepinefrina, metaraminol o midrodine) y agonistas de los recep-tores de la angiotensina AT1 sin beneficio clínico significativo. Por el contra-rio la administración de agonistas de los receptores V1, tales como orni-presina o terlipresina, produce una supresión de la actividad de los siste-mas vasoconstrictores endógenos y una mejoría notable de la perfusiónrenal y del FG, así como normalización de los niveles de creatinina sérica enla mayoría de los pacientes. Aunque la información disponible sobre el usode agonistas de los receptores V1 en pacientes con SHR es aún muy limi-tada y está basada en unos pocos estudios en fase II realizados en peque-ñas series de pacientes, se pueden adelantar las siguientes conclusionespreliminares en espera de disponer de resultados en grandes series: 1) losanálogos de la vasopresina deben administrarse durante periodos relativa-mente prolongados de tiempo, usualmente entre 5-15 días, debido a que lamejoría de la función renal ocurre lentamente; el tratamiento deberá estardirigido a la disminución de la creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl;cuando este objetivo ha sido alcanzado, el SHR generalmente no recidivadespués de interrumpir la administración del fármaco; 2) las dosis efectivasde estos medicamentos no han sido definidas de forma precisa y puedenvariar de un paciente a otro; la ornipresina se ha administrado en infusióncontinua a dosis que van desde 1 a 6 UI/h , mientras la terlipresina ha sidousada en bolos endovenosos de 0,5 a 2 mg/4 h; es aconsejable empezarcon dosis bajas (p.ej. ornipresina 1-2 UI/h o terlipresina 0,5 a 1 mg/4h) yaumentar las dosis de manera escalonada (p.ej. cada 2-3 días) en caso deno existir respuesta al tratamiento; 3) en algunos estudios se ha utilizado laadministración concomitante de albúmina con el fin de mejorar el volumensanguíneo arterial efectivo; se desconoce si ello aumenta o no los efectosbeneficiosos del tratamiento sobre la función renal; 4) la incidencia de efec-tos colaterales de tipo isquémico que requieren la suspensión del trata-miento es alta, especialmente con la ornipresina; la incidencia de complica-ciones isquémicas parece ser inferior en pacientes tratados con terlipresi-na, que presenta un mejor perfil de seguridad en comparación con la orni-presina; no obstante, esta afirmación requiere la confirmación en estudiosamplios; 5) el impacto beneficioso potencial de la mejoría de la funciónrenal sobre la supervivencia de los pacientes con SHR no ha sido valoradoy requiere ser investigado en estudios amplios comparativos; y 6) debido ala existencia de una información limitada, el tratamiento con análogos de lavasopresina probablemente deba restringirse en la actualidad a pacientescon SHR tipo 1.


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Derivación percutánea portosistémica intrahepática. A pesar depublicaciones aisladas que muestran la mejoría de la función renal enpacientes con SHR después de derivaciones portocava latero-lateral o tér-mino-lateral durante los años 70, estos procedimientos no constituyen untratamiento aceptado del SHR debido a su elevada morbilidad y mortalidad.Sin embargo, la eficacia y seguridad de la derivación percutánea portosisté-mica intrahepática (DPPI) en la reducción de la presión portal ha llevado areconsiderar este enfoque terapéutico en el manejo del SHR. La informacióndisponible sobre el efecto de la DPPI en pacientes con SHR es muy limita-da, pero los estudios publicados indican que mejora la perfusión renal y elFG y reduce la actividad de los sistemas vasoconstrictores. En pacientescon SHR tipo 2, la mejoría de la función renal se asocia con un aumento enla excreción urinaria de sodio y mejoría de la respuesta a los diuréticos. Enpacientes con SHR tipo 1, la DPPI produce un aumento moderado del flujosanguíneo renal y del FG y una reducción en los niveles de creatinina sérica.Al igual que ocurre con los fármacos vasoconstrictores, se desconoce si lamejoría en la función renal obtenida con la DPPI prolonga la supervivenciade los pacientes con SHR. Debido a que el uso de la DPPI frecuentementese asocia con efectos colaterales significativos, particularmente encefalo-patía hepática y deterioro de la función hepática, su papel en el manejo delSHR necesita ser establecido en investigaciones prospectivas controladas.

Otros métodos terapéuticos. Se han utilizado fármacos con activi-dad vasodilatadora renal en pacientes con SHR en un intento de contrarres-tar el efecto de los sistemas vasoconstrictores sobre la circulación renal. Ladopamina fue el primer medicamento empleado teniendo en cuenta su efec-to vasodilatador renal cuando se administra en dosis subpresoras. Aunqueexisten publicaciones aisladas de reversión del SHR mediante dopamina,estudios diseñados específicamente para evaluar el efecto de la dopaminasobre la función renal en series de pacientes con SHR han demostrado quecarece de efecto significativo sobre el FG. A pesar de su falta de eficacia, ladopamina se emplea frecuentemente en la práctica clínica en pacientescon SHR. El segundo tipo de vasodilatador renal utilizado en pacientes conSHR son las prostaglandinas y sus análogos. La base racional para su utili-zación fue la hipótesis de que la vasoconstricción renal en el SHR podía serdebida a una disminución de la síntesis intrarrenal de prostaglandinas. Sinembargo, la administración intravenosa o intraarterial de PGA1 o PGE2 noproduce efectos beneficiosos sobre la función renal. La administración oralde misoprostol (un análogo de PGE1) produjo una mejoría de la función renalen un estudio, pero su efecto beneficioso no fue confirmado en investiga-ciones posteriores.

La derivación peritoneovenosa fue ampliamente utilizada en el pasa-do en el tratamiento de los pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, lacual se asocia con frecuencia con el SHR tipo 2. Sin embargo, el uso deeste método terapéutico ha disminuido notoriamente debido a los efectoscolaterales importantes y a la utilización generalizada de la paracentesisterapéutica asociada con albúmina, que presenta una eficacia similar con


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menos efectos secundarios. En pacientes con SHR tipo 1, la derivación peri-toneovenosa previene la progresión de la insuficiencia renal, pero no pro-longa la supervivencia. Por estas razones, la derivación peritoneovenosa seutiliza muy poco actualmente en el tratamiento de pacientes con SHR.

La hemodiálisis o la diálisis peritoneal, se han utilizado en el trata-miento de pacientes con SHR y se ha observado una mejoría de la funciónrenal en casos esporádicos. Por desgracia, no se dispone de estudios con-trolados que evalúen la eficacia de la diálisis en el SHR. Estudios no con-trolados sugieren que su eficacia es limitada o nula debido a que la mayoríade los pacientes mueren durante el tratamiento y tiene una elevada inci-dencia de efectos secundarios, incluyendo hipotensión arterial, coagulopa-tía y hemorragia gastrointestinal. En algunos centros, la hemodiálisis se uti-liza para tratar pacientes con SHR que están en espera de trasplante hepá-tico. La eficacia de este procedimiento en estos casos no ha sido apropia-damente estudiada. La hemofiltración arterio-venosa o veno-venosa conti-nua, también ha utilizado pero su eficacia se desconoce.

PREVENCIÓN

Hasta el momento, no existe un método efectivo para prevenir elSHR que ocurre sin una causa precipitante. Sin embargo, datos recientesindican que la aparición del SHR tras la PBE puede ser prevenida eficaz-mente mediante la administración de albúmina (1,5 g/Kg ev en el momentodel diagnóstico y 1g/Kg ev 48 horas más tarde) asociada con la terapia anti-biótica. La incidencia de SHR es notablemente menor en pacientes que reci-ben albúmina en comparación con los que no la reciben. Más aún, la admi-nistración de albúmina también mejora la supervivencia de estos pacientes.El efecto beneficioso de la albúmina probablemente está relacionado con sucapacidad para prevenir el deterioro del volumen sanguíneo arterial efectivoy la subsiguiente activación de los sistemas vasoconstrictores que ocurredurante la infección.


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BIBLIOGRAFÍA

Arroyo V, Ginès P, Gerbes A, et al. Definition and diagnostic criteriaof refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepa-tology 1996 ; 23: 164-176.

Brensing KA, Textor J, Perz J, et al. Long term outcome after trans-jugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cir-rhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000; 47:288-295.

Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al. Renal impairment after sponta-neous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course,predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20; 1495-1501.

Ginès A, Escorsell A, Ginès P, et al. Incidence, predictive factors,and prognosis of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gastroentero-logy 1993; 105: 229-236.

Gonwa TA, Wilkinson AH. Liver transplantation and renal function:Results in patients with and without hepatorenal syndrome. In: Eps-tein M (ed) The kidney in liver disease, Fourth ed, Phyladelphya; Han-ley&Belfus, 1996: 529-542.

Guevara M, Ginès P, Fernández-Esparrach G, et al. Reversibility ofhepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressinand plasma volume expansion. Hepatology 1998; 27: 35-41.

Guevara M, Ginès P, Bandi JC, et al. Transjugular intrahepatic por-tosystemic shunt in hepatorenal syndrome. Effects on renal functionand vasoactive systems. Hepatology 1998; 27:35-41.

Guevara M, Ginès P, Bandi JC, et al. Transjugular intrahepatic por-tosystemic shunts un heparorenal syndrome: effects on renal func-tion and vasoactive systems. Hepatology 1998; 2: 416-422.

Gülberg V, Bilzer M, Gerbes AL. Long-term therapy and retreatmentof hepatorenal syndrome type I with ornipressin and dopamine.Hepatology 1999; 30: 870-875.

Moore K: The hepatorenal syndrome. Clin Sci 1997; 92: 433-443.

Papper S: Hepatorenal syndrome. En: Epstein M (ed) The kidney inliver disease, First edition, New York: Elsevier Biomedical, 1978:91-112.


Cap. XIII 30/10/01 12:27 Página 137


Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, et al. Peripheral arterial vasodila-tion hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium andwater retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8:1151-1157.

Schrier RW, Niederbeger M, Weigert A, et al. Peripheral arterialvasodilation: determinant of functional spectrum of cirrhosis. SeminLiver Dis 1994; 14: 14-22.

Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al. Effect of plasma volume expansionon renal impairment and mortality in patients with cirrhosis andspontaneous bacterial peritonitis N Engl J Med 1999; 341: 403-409.

Uriz J, Ginès P, Cárdenas A, et al. Terlipressin plus albumin infusion:an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol2000; 33: 43-48.


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J Aguilar P Serrano

La encefalopatía hepática (EH) es un trastorno en el que puede apa-recer cualquiera de los signos neurológicos o psiquiátricos conocidos. Al tra-tarse de una alteración neurotransmisora, por lo tanto funcional, no tienesustrato anatomopatológico concreto.

Las sustancias nitrogenadas procedentes de la digestión intestinalalcanzan el cerebro sin la depuración que supone su paso por el hígado,debido a las derivaciones postosistémicas, y dan lugar a los signos carac-terísticos de la EH. La falta de correlación entre el grado de EH y amonie-mia (venosa o arterial) ha supuesto la consideración de otros factores,como el aumento del tono gabaérgico por incremento del número o de lasensibilidad de los receptores cerebrales de GABA/Benzodiazepinas, o porla presencia en sangre de sustancias semejantes a benzodiazepinas, endó-genas, de origen intestinal. Otra hipótesis se basa en el conocido trastor-no del patrón de aminoácidos plasmáticos que aparece en los pacientescirróticos, con aumento de los aromáticos respecto a los ramificados, lo quesupondría predominio de los primeros en el paso competitivo al cerebro, conformación de "neurotransmisores falsos", que darían lugar a los signos dela EH al desplazar a los "verdaderos”, formados a partir de los aminoácidosramificados.

Las manifestaciones de la EH afectan a las áreas del comporta-miento, carácter, inteligencia, neuromotricidad y nivel de conciencia. Inde-pendientemente del fallo hepático fulminante, en el que el cuadro encefalo-pático se desarrolla en sujetos sin lesión hepática previa y que se trata enotro capítulo, la EH en pacientes con cirrosis y/o derivación portosistémicaaparece de forma aguda (sin factores desencadenantes y debido a intensodeterioro de la función hepática); crónica recurrente (secundaria a hemo-rragia digestiva, sepsis, alteraciones electrolíticas o de la función renal,medicación sedante, aumento de la ingesta proteica, estreñimiento, inter-venciones quirúrgicas), sin alteraciones encefalopáticas entre los episodiosdeterminados por dichos factores; o crónica permanente (cuando la inten-sidad del cuadro clínico sufre oscilaciones sin que llegue a resolverse enningún momento). Actualmente se acepta la existencia de encefalopatíahepática subclínica o latente, consistente en la detección de déficits neu-ropsicológicos en pacientes sin alteraciones en la exploración neurológicarutinaria. Esta situación puede suponer aumento de riesgo para el desarro-

ENCEFALOPATÍAHEPÁTICA

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llo de encefalopatía clínica y empieza a considerarse necesario su diagnós-tico y tratamiento


El diagnóstico de EH se hace atendiendo a signos no patognomóni-cos que, en conjunto, dan lugar a un cuadro característico, aunque puedeser indistinguible de otras situaciones que cursan con encefalopatía:

Alteraciones del estado mental. Su presencia e intensidad handado lugar a la gradación de la EH en cuatro estadios que suelen constituirla base del diagnóstico y seguimiento clínicos:

I.- Confusión leve, euforia o ansiedad, disminución de la atención.Bradipsiquia, alteración del ritmo del sueño.

II.- Letargia o apatía, alteración de la personalidad y comportamien-to inadecuado, desorientación intermitente en tiempo y espacio.

III.- Estupor con respuesta a estímulos verbales. Incapacidad paralas tareas mentales, desorientación temporo-espacial, confusión,amnesia e intenso trastorno del lenguaje.

IV.- Coma.

Asterixis. Es el signo más relevante de la alteración neuromotriz,aunque no específico de EH, y puede estar ausente en las fases más avan-zadas de la EH.

Fetor hepático. Inconstante y difícil de definir, no forma parte de lossignos mayores.

Trazados electrofisiológicos. El electroencefalograma muestraenlentecimiento y su intensidad se relaciona con los estadios clínicos. Igual-mente se observa alargamiento de latencias y modificaciones en las ondasde los potenciales evocados.

Se han confeccionado clasificaciones más complejas, valorando laintensidad de la asterixis, de las alteraciones electroencefalográficas, elestado mental, la tasa de amoniemia y el tiempo de ejecución del test deconexión numérica, cuya aplicación fundamental es la monitorización depacientes incluidos en estudios clínico-terapéuticos. Otras técnicas (reso-nancia nuclear magnética, resonancia magnética espectroscópica o tomo-grafía por emisión de positrones, no están dentro del arsenal clínico habi-tual.


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TRATAMIENTO

La base del tratamiento de la EH consiste en medidas dirigidas aevitar la formación y el paso a la circulación de sustancias nitrogenadasintestinales, en general, y de amoníaco en particular. La primera medida,por lo tanto, es limitar - o eliminar- las proteínas de la dieta. Los fármacosde elección son lactulosa o lactitol, disacáridos sintéticos, no absorbiblesque, administrados por vía oral, sufren fermentación por parte de la floraintestinal, ya que no existe un enzima específico para ellos, lo que determi-na descenso del pH local, aumento de la motilidad y modificaciones de lapropia flora y, como consecuencia, descenso de producción y reabsorciónde amoníaco. La administración en enemas tiene efecto favorable y superiora la utilización de agua sola. Los antibióticos escasamente absorbibles des-truyen las bacterias proteolíticas y por tanto la formación de derivados nitro-genados. Se han utilizado tradicionalmente neomicina o paramomicina, aun-que su efectividad ha sido puesta en cuestión.

PAUTA DE TRATAMIENTO

Dieta. Inicialmente se instaura dieta pobre en proteínas(0,5g/kg/día), y aporte calórico suficiente mediante carbohidratos y lípidos,aunque esta medida debe ser limitada en el tiempo y, si no se resuelve elcuadro en 24-48 horas, de modo que el paciente tolere entre 0,8-1gr de pro-teína/kg/día, es necesario recurrir a medidas asociadas que se relacionanen el apartado correspondiente. La dieta aproteica sólo está justificada sise prevé la resolución en unas horas (estadios iniciales y factores desen-cadenantes de fácil eliminación: estreñimiento, sedantes).

Lactulosa. Se administra por vía oral, o a través de sonda, a dosisiniciales de 60-80 g repartidos en 3-4 tomas. Si las condiciones del pacien-te no permiten esa vía se preparan enemas con 200 g de lactulosa en 700ml de agua, para aplicar cada 8-12 horas, con sonda con balón hinchablepara aumentar el tiempo de retención. Ambas formas pueden asociarse,especialmente en grados avanzados de EH o en casos con hemorragiadigestiva que precise rápida evacuación.

Lactitol. Se utiliza a la dosis de 60-80 g vía oral, igualmente en 3-4tomas, pudiendo prepararse también en enemas. La dosificación de ambosdisacáridos debe ajustarse para que el paciente tenga 2-3 deposicionespastosas al día, evitándose la presentación de diarrea y es necesario man-tener la medicación incluso después de resuelto el cuadro encefalopático.

MEDIDAS ASOCIADAS

Generales.- Mantener al paciente en condiciones correctas de hidra-tación y perfusión, mediante fluidoterapia y transfusiones cuando éstassean precisas, así como corregir los frecuentes déficits vitamínicos.

141ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

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Específicas.- a) eliminación del factor o factores precipitantes (loque supone, desde el principio, el diagnóstico de los mismos) medianteactuación sobre la causa de la hemorragia, corrección de desequilibrioselectrolíticos, tratamiento de cuadros sépticos, o suspensión de diuréticos,y de sedantes y b) la administración intravenosa de soluciones de aminoá-cidos enriquecidas en ramificados - que se inició sobre la hipótesis de los"neurotrasmisores falsos"- ha mostrado efecto beneficioso, aunque se dis-cute si es una medida específica o debería incluirse en las normas genera-les para mantener el estado nutricional del paciente, que puede llegar a serdeterminante en la evolución de la EH. Es necesario complementarlo conhidratos de carbono y, eventualmente, lípidos. Los requerimientos energéti-cos varían entre 28 y 40 Kcal/kg/día, dependiendo del estado metabólicodel sujeto, administrando una parte como suero glucosado (glucosa:4-5g/kg/día; límites 2-7g), aumentando progresivamente la cantidad inicial yvigilando la aparición de hiperglucemia, que deberá ser corregida con insuli-na rápida (UI por cada 10 g de glucosa- ajustando la dosis con arreglo a laevolución). Las proteínas, según el cálculo antes citado, se suministransimultáneamente, mediante preparados comerciales con alta proporción deaminoácidos ramificados. Actualmente es posible la administración de esteaporte por vía oral, que debe utilizarse preferentemente, o enteral en sudefecto, reservando la administración intravenosa cuando no sean posibleslas anteriores. Si se mantiene la necesidad de este aporte parenteral, debeindicarse nutrición parenteral total. Una vez resuelto el episodio se reiniciala alimentación oral habitual, vigilando su tolerancia.

Resultados esperados. Existen grandes variaciones individuales delestado general, fase evolutiva de la lesión hepática y calidad de los factoresprecipitantes entre los pacientes que sufren episodios agudos de EH, lo quehace inviable un pronóstico global. En general, los desencadenados por fac-tores susceptibles de una rápida y eficaz eliminación (hemorragia digestivalimitada, estreñimiento, ingestión proteica excesiva, diuréticos, sedación)se solucionan en un tiempo corto (24 horas-1 semana) dependiendo de lareserva funcional hepática y del grado de EH en que se haya iniciado el tra-tamiento básico (dieta sin proteínas y disacáridos no absorbibles y, even-tualmente, aporte de mezclas de aminoácidos enriquecidas en ramifica-dos), especialmente efectivo si el mecanismo es, fundamentalmente, unaumento de producción intestinal de sustancias nitrogenadas. Cuando elorigen es mayoritariamente extraintestinal (hemorragias tisulares, hiperca-tabolismo, destrucción muscular, sepsis, insuficiencia mantenida de la fun-ción renal) o se asocia una extrema incapacidad de detoxificación (anasto-mosis porto-cava, grave deterioro de la función hepática) hay que recurrir amedidas alternativas y frecuentemente se instaura EH crónica permanente.

Efectos secundarios. Los disacáridos provocan frecuentemente fla-tulencia, diarrea, náuseas y dolor abdominal como consecuencia de sumecanismo de acción, que suelen desaparecer una vez se ajusta la dosis.La solución comercial de lactulosa provoca mayor intolerancia en algunospacientes que lactitol, dado su sabor. Se han descrito casos de hipernatre-


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mia grave, acompañados o no de azotemia e hipokaliemia, evitables si nose provoca diarrea y debidos al exceso de líquido hipotónico intraintestinalen esta situación. Puede aparecer hiponatremia tras la administración enenemas. Ha sido comunicado puntualmente el desarrollo de neumatosiscoli y acidosis láctica con lactulosa, la cual, además, no debe administrasea pacientes que precisen dieta sin galactosa y, debido a que su presenta-ción contiene lactosa, es necesario prever un efecto mucho más enérgicode lo esperado en sujetos con hipolactasia. No se ha comprobado influen-cia valorable sobre los niveles de glucemia con ninguno de los dos fárma-cos. Ambos interfieren la absorción de numerosos medicamentos y soninactivados, al menos parcialmente, por antiácidos

Los efectos colaterales de la administración de aminoácidos son loscomunes a la nutrición parenteral, y muy poco frecuentes cuando el períodode utilización es corto.

ALTERNATIVAS AL TRATAMIENTO BÁSICO

Antibióticos de escasa absorción.- Neomicina o paramomicina (2-4g/día, en 2-4 tomas) destruyen la flora proteolítica intestinal y, aunque sonotros componentes los que digieren los disacáridos, en algunos casos pue-den interferir el efecto de éstos. Suelen administrarse conjuntamente conlactulosa o lactitol en los casos en que éstos no consiguen el efecto dese-ado, monitorizando el pH de las heces y suprimiendo el antibiótico si provo-ca elevación del mismo. Aunque su absorción es muy limitada, pueden darlugar a los efectos colaterales propios de los aminoglucósidos y no es reco-mendable su uso prolongado. Los beneficios del tratamiento con estos yotros antibióticos (vancomicina, ampicilina, rifamixina) son actualmente dis-cutidos.

Modificación de la dieta protéica.- Aparte de la administración intra-venosa, se ha ensayado la ingestión de aminoácidos ramificados en pacien-tes que no toleran una dieta proteica suficiente, así como de preparadosproteicos de origen vegetal (40-80g de proteína día), para complementar unaporte reducido de las de origen animal o en sustitución de las mismas.Estos procedimientos, con resultados irregulares, han permitido, enmuchos de los casos, aportar las cantidades de proteína necesarias conmenor incidencia de EH. La administración de fibra colabora al efecto deestas dietas.

Actuación sobre el amoníaco extraintestinal.- El benzoato sódico tie-ne capacidad para combinarse con amoníaco y dar lugar a ácido hipúrico,que se elimina por orina y supone una vía alternativa para el aclaramientodel amonio. Produce descenso de amoniemia eludiendo el ciclo de la urea yse ha comprobado tan efectivo como lactulosa en un estudio controlado ysin efectos colaterales específicos. La administración oral de 18g/día en 3


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tomas de l-ornitina-l-aspartato reduce significativamente la amoniemia debi-do al incremento de la síntesis de urea y glutamina. Estas nuevas vías tera-péuticas parecen permitir la ingestión de cantidades suficientes de proteínay estarían especialmente indicadas en la encefalopatía crónica permanente.

Antagonistas de los receptores GABA/benzodiacepina. El bloqueode estos receptores mediante flumazenil sólo debe emplearse en casosprecipitados por la toma de benzodiazepinas.

Tratamiento quirúrgico. Los cirróticos con encefalopatía crónica yestadio evolutivo avanzado son tributarios de trasplante hepático.

RESUMEN

Episodio encefalopático

• Dieta hipoprotéica (excepcionalmente sin proteínas).

• Lactulosa o lactitol, 60-80 g vía oral en 3-4 tomas, ajustando la dosishasta conseguir 2-3 deposiciones pastosas/día y/o enemas de 200g en700ml de agua, para administrar 2-3 veces cada 24 horas. Mantenerhasta que se compruebe tolerancia a una dieta proteica suficiente.

• Mezcla de aminoácidos enriquecida en ramificados + carbohidratos+lipidos en las proporciones citadas, por vía oral preferentemente, ente-ral o parenteral si no es posible, a menos que el episodio se resuelva enpocas horas. Mantener hasta la desaparición de los síntomas neurológi-cos.

• Medidas asociadas generales.

Recurrir a medios terapéuticos alternativos en encefalopatía crónica o encasos concretos.


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BIBLIOGRAFÍA

Aguilar Reina J, Romero Gómez M. Evaluación clínica y tratamientode la encefalopatía hepática. Rev And Pat Dig. 1995: 18: 75-80

Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M et al. Flumazenil for hepatic ence-phalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: an italian mul-ticenter duoble-blind, placebo-controlled, cross-over study. Hepato-logy 1998; 28: 374-378

Butterworth RF. Complications of cirrhosis III. Hepatic encephalo-pathy. J Hepatol 2000; 32 (supp 1): 171-180

Conn HO, Bircher J. Hepatic encephalopathy . Medi-Ex Press, Bloo-mimgton, 1994

Cordoba J, Blei AT. Traetment of hepatic encephalopathy. Am J Gas-troenterol 1997; 92: 1429-39

Groeneweg M, Moerland W, Quero JC, et al. Screening of subclinicalhepatic encephalopathy. J Hepatol 2000; 32: 748-53

Latifi R, Killam RW, Dudrick SJ. Nutritional support in liver failure.Surg Clin North Am 1991; 71: 567-78

Lockwood AH. "What´s in a name" Improving the care of cirrhotics.J Hepatol 2000; 32: 859-861

Morgan MY. Branched chain aminoacids in the management of chro-nic liver diseases. Facts and fatasies. J Hepatol 1990; 11: 133-41

Norenberg MD. Astrocytic-ammonia interactions in hepatic encepha-lopathy. Sem Liver Dis 1996; 16: 245-53

Romero Gómez M, Boza F, García E, et al. Is subclinical hepaticencephalopathy a condition for further episodes of overt hepaticencephalopathy? Hepatology 1998; 28: 556ª

Stauch S, Kircheis G, Adler G et al. Oral L-ornitine-L-aspartate the-rapy of chronic hepatic encefalopathy :results of a placebo -contro-lled double-blind study. J Hepatol 1998; 25: 856-64


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R Planas R M Morillas J Boix

La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas es la prin-cipal complicación de la hipertensión portal y constituye una de las prime-ras causas de muerte en los pacientes cirróticos. La presencia de varicesesofágicas es un fenómeno frecuente en el curso de la cirrosis. Estudiosendoscópicos muestran que la prevalencia de varices esofágicas en la cirro-sis es de cerca del 60%, mientras que la probabilidad de desarrollar varicesesofágicas en el seguimiento alcanza el 83% de los casos. En los pacien-tes con varices una media de un 20% anual experimentan el primer episodiohemorrágico, que se acompaña de una mortalidad que alcanza el 25-35%de los pacientes hospitalizados en las series más recientes, a pesar de lasinnovaciones terapéuticas introducidas en los últimos años. Además, debetenerse en cuenta que hasta un 25% de los pacientes experimentan hemo-rragias tan graves que ocasionan la muerte antes de llegar al hospital. Glo-balmente, se estima que cerca del 40% de los pacientes cirróticos fallecena consecuencia de una hemorragia por varices esofágicas. Los principalesfactores que determinan el pronóstico de la hemorragia por varices esofági-cas son la magnitud de la hemorragia, el grado de insuficiencia hepática y laaparición de complicaciones en el transcurso de la misma como las infec-ciones, el fracaso multiorgánico y la recidiva hemorrágica precoz. La mayorparte de muertes se producen después de la recidiva hemorrágica precoz,que aparece en el 30-50% de los enfermos entre los 7-10 días siguientes alcontrol del episodio inicial. Por tanto, el objetivo del tratamiento ha de serno sólo conseguir el control inicial de la hemorragia, sino también prevenirsu recidiva precoz, lo que permitirá iniciar electivamente un tratamiento defi-nitivo.

REANIMACIÓN DEL PACIENTE Y MEDIDAS GENERALES

La hemorragia por varices esofagogástricas es una urgencia médicaque, idealmente, debe ser tratada en hospitales con infraestructura globalpara el tratamiento de este tipo de pacientes, que debe incluir Unidad deSangrantes o, en su defecto, Unidad de Cuidados Intensivos o de Reanima-ción, endoscopista de guardia permanente o fácilmente localizable, Banco

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de Sangre y equipo quirúrgico de guardia. Es esencial disponer de personalde enfermería bien entrenado y el tratamiento no debe improvisarse paracada nuevo paciente, sino que debe estar planificado en un protocolo espe-cíficamente diseñado y adaptado a los recursos disponibles en cada hospi-tal. Si no se dispone de personal médico o quirúrgico experto en las técni-cas de control de hemorragia por varices, está justificado remitir rápida-mente al paciente a otro hospital que cuente con una Unidad de Sangrantes.

El objetivo del tratamiento es corregir la hipovolemia, conseguir elcese de la hemorragia y prevenir la aparición de complicaciones asociadas.La hemorragia por varices es con frecuencia masiva, por lo que es esencialintroducir como mínimo una vía endovenosa de calibre grueso que permita,en caso necesario, una transfusión rápida si fuera necesario. Además, sedebe introducir un catéter venoso central para monitorizar la presión venosacentral. Hay que mantener en reserva un mínimo de 2 a 4 unidades de san-gre con pruebas de compatibilidad cruzada realizadas. Después de haberrestablecido la presión arterial sistólica entre 80 y 90 mm Hg mediante lainfusión de expansores plasmáticos, debe proseguirse la transfusión emple-ando concentrados de hematíes, para mantener el hematocrito alrededordel 30% o la hemoglobina en 10 g/dl y la diuresis en 40 ml/h o más. Debeevitarse la transfusión excesiva no sólo por los riesgos inherentes a la trans-fusión sanguínea, sino también porque puede producir un aumento de lapresión portal hasta valores superiores a los basales, con el consiguientepeligro de que la hemorragia persista o recidive.

Una vez colocado el o los catéteres, o de forma simultánea si esposible, se colocará una sonda nasogástrica con el fin de valorar la persis-tencia de la hemorragia y vaciar el estómago de contenido hemático parafacilitar la práctica de la endoscopia diagnóstica y, al mismo tiempo, evitarel riesgo de broncoaspiración.

PROFILAXIS DE LAS COMPLICACIONES

Las principales complicaciones asociadas con la hemorragia diges-tiva en pacientes con cirrosis son la broncoaspiración, la encefalopatíahepática, las infecciones por microorganismos entéricos, la hipoxemia y eldesequilibrio renal/hidroelectrolítico, con aumento de la ascitis y la apari-ción de insuficiencia renal. Estas complicaciones provocan deterioro de lafunción hepática y pueden ocasionar la muerte del paciente.

La broncoaspiración puede ocurrir en cualquier momento durante elepisodio hemorrágico, pero el mayor riesgo se concentra durante las hema-temesis y la endoscopia diagnóstica y terapéutica, así como en el momentode proceder al taponamiento esofágico, especialmente en pacientes condeterioro del estado de conciencia. La sospecha o confirmación de bronco-aspiración debe tratarse inmediatamente con antibióticos. Su prevención sebasa en colocar al paciente semiincorporado, preferentemente en decúbito


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lateral izquierdo, efectuar intubación orotraqueal en pacientes con encefa-lopatía hepática grados III y IV antes de realizar la endoscopia diagnósticay/o terapéutica, y aspiración del contenido gástrico mediante la colocaciónde una sonda nasogástrica.

En todo paciente cirrótico con hemorragia digestiva se efectuaráprofilaxis de la encefalopatía mediante la administración de lactulosa o lac-titol por vía oral o sonda nasogástrica, y enemas de limpieza, para evitar almáximo la absorción de productos nitrogenados derivados de la sangre.

Las infecciones graves son complicaciones frecuentes de la hemo-rragia digestiva en pacientes cirróticos (alrededor del 20-30% de los pacien-tes cirróticos con hemorragia digestiva presentan infecciones por gérmenesentéricos gramnegativos) y pueden estar ya presentes en el momento delingreso. Así, cuando se sospeche una infección, ésta debe tratarse inme-diatamente con antibióticos de amplio espectro. Por otra parte, se hademostrado que la administración de antibióticos orales no absorbiblesreduce la incidencia de infecciones y la mortalidad de los pacientes. Porello, se recomienda la administración oral de norfloxacino, a la dosis de 400mg cada 12 horas, durante los primeros 7 días de la hemorragia.

El mantenimiento de la función de los órganos vitales se basa enmantener una perfusión y una oxigenación hística adecuadas. La aspiraciónde sangre, el shock prolongado y la politransfusión pueden deteriorar nota-blemente el intercambio de gases pulmonar, provocando hipoxemia e insu-ficiencia respiratoria aguda. Por tanto, es fundamental mantener un controlhemodinámico estricto, con determinaciones de los gases sanguíneos u oxi-metría indirecta y con radiografías de tórax frecuentes.

La función renal se mantiene con una restitución adecuada de líqui-dos y electrolitos, debiendo evitarse la perfusión de soluciones salinas, asícomo la administración de fármacos potencialmente nefrotóxicos, como losaminoglucósidos y los antiinflamatorios no esteroideos. La diuresis debemantenerse sobre los 40 ml/h; una diuresis horaria inferior a 20 ml/h indi-ca una mala perfusión renal y el desarrollo inminente de una insuficienciarenal. Si el paciente presenta una ascitis tensa que ocasiona disconfort res-piratorio es aconsejable realizar una paracentesis aliviadora de unos 2-3litros.

DIAGNÓSTICO

Una vez el paciente está hemodinámicamente estable, debe reali-zarse lo más pronto posible, preferiblemente dentro de las primeras 6horas, una endoscopia urgente para establecer el diagnóstico de la lesiónsangrante. Ello es importante dado que si bien alrededor del 75% de los epi-sodios hemorrágicos en la cirrosis son debidos a varices esofagogástricas,

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estos pacientes pueden sangrar por otras lesiones, como gastropatía hiper-tensiva, lesiones pépticas y erosiones gástricas, entre otras.

El diagnóstico de hemorragia por varices se establece con certezacuando se visualiza una variz sangrando activamente o con signos dehemostasia reciente (coágulo fresco adherido o coágulo de fibrina blanque-cido). También se considera que las varices son la causa de la hemorragiacuando, en presencia de sangre reciente en la cavidad gástrica, son las úni-cas lesiones potencialmente sangrantes detectadas en la endoscopia. Si seobserva más de una lesión potencialmente hemorrágica sin signos dehemorragia activa ni de hemostasia reciente, es indispensable repetir laendoscopia de inmediato en caso de recidiva hemorrágica.

TRATAMIENTO HEMOSTÁTICO

Se han empleado diferentes tratamientos en el control de la hemo-rragia aguda por varices esofágicas, tales como fármacos vasoactivos, tapo-namiento esofágico (sondas de Sengstaken-Blakemore y de Linton-Nach-las), tratamiento endoscópico (esclerosis y ligadura), derivación portosisté-mica percutánea intrahepática (DPPI) y cirugía derivativa.

Ninguno de estos tratamientos es perfecto por lo que, a menudo, eltratamiento requiere la combinación de varias de estas técnicas en una pau-ta terapéutica que habría de ser asequible en cualquier hospital que tratasea estos pacientes.


Los fármacos empleados para el tratamiento de la hemorragia agu-da por varices son vasoconstrictores que disminuyen el flujo sanguíneoesplácnico y, con ello, reducen la presión portal y la de las varices. El trata-miento farmacológico ofrece como ventajas exclusivas la posibilidad deadministración inmediata, no sólo a la llegada del paciente a la sala deurgencias sino, incluso, durante su traslado al hospital, la sencillez demanejo y no requerir de equipos sofisticados ni personal altamente espe-cializado. Los agentes más importantes son la vasopresina y sus análogosy la somatostatina y sus derivados sintéticos.

Aunque la vasopresina se ha empleado extensamente en el trata-miento de la hemorragia por varices, su eficacia no ha podido ser demos-trada de forma concluyente y se acompaña de una incidencia prohibitiva deefectos secundarios sistémicos (alrededor del 50%), por lo que actualmen-te está en desuso.

La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresina que tieneuna actividad biológica más prolongada, lo que permite su administraciónen forma de bolo (2 mg/4 horas hasta conseguir un periodo libre de hemo-


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rragia de 24 horas, después de lo cual se puede administrar a la dosis de 1mg/4 horas durante 5 días para prevenir la recidiva hemorrágica precoz). Latransformación lenta de glipresina en vasopresina en los tejidos permite laobtención de concentraciones locales altas con niveles circulantes bajos, loque se acompaña de una marcada reducción de la toxicidad sistémica. Dife-rentes estudios han puesto de manifiesto que la glipresina es muy eficaz enel control de la hemorragia aguda y es el único fármaco que, en compara-ción con placebo, ha conseguido reducir de forma significativa la mortali-dad. Además, también se ha demostrado eficaz en el tratamiento delpaciente cirrótico sangrante mientras es trasladado al hospital en la ambu-lancia.

La somatostatina produce una vasoconstricción esplácnica selecti-va, con la consiguiente reducción del flujo sanguíneo portal y colateral y dela presión portal. Estos efectos se deben a la inhibición de péptidos vaso-dilatadores y, también, a efectos vasoactivos directos. La administración debolos produce una reducción rápida e intensa de la presión portal y del flu-jo sanguíneo de la vena ácigos. Estos cambios son muy superiores a losconseguidos con la perfusión continua, por lo que se aconseja administrarvarios bolos al inicio del tratamiento y cuando durante el tratamiento apare-ce una recidiva hemorrágica. La dosis habitual para el bolo es de 250 mg yde 250 a 500 mg/h (cuando en la endoscopia se observa hemorragia acti-va) para la infusión continua. Cuando el tratamiento es eficaz se mantiene5 días. La ausencia de efectos secundarios significativos de la somatosta-tina representa una de sus mayores ventajas respecto a otros tratamientos.

El octreótido es un análogo de la somatostatina con una vida mediamás prolongada. Sus efectos sobre la reducción de la presión portal y delflujo sanguíneo de la ácigos son contradictorios, por lo que en la actualidadno se aconseja su uso salvo en el contexto de estudios clínicos controlados.Su afinidad por los diferentes subtipos de receptores de la somatostatinaes diferente al compuesto original lo que explica los distintos efectos hemo-dinámicos de ambos compuestos. De hecho, se ha demostrado que el des-censo de la presión portal que causa un bolo de octreótido no dura más de15 minutos y la infusión continua provoca taquifilaxia, perdiendo eficaciaprogresivamente. En la actualidad se está evaluando la eficacia de otrosdos análogos de la somatostatina, el lanreótido y el vapreótido.

Diferentes estudios han demostrado que los fármacos vasoactivos(somatostatina y terlipresina) consiguen el control de la hemorragia en el75-90% de los casos, sin diferencias con los resultados obtenidos con eltratamiento endoscópico, con la ventaja de asociarse a menos complicacio-nes graves relacionadas con el tratamiento. La eficacia de ambos fármacoses muy elevada y similar, pero la somatostatina presenta la ventaja adicio-nal de no presentar efectos secundarios por vasoconstricción sistémica.Además, la administración de somatostatina o terlipresina durante 5 díasparece ser tan eficaz como la esclerosis endoscópica en la prevención de la


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recidiva hemorrágica precoz por varices, con una incidencia significativa-mente menor de complicaciones graves asociadas al tratamiento. Por todoello, se considera que ante la sospecha de hemorragia por varices, el trata-miento con fármacos vasoactivos debe iniciarse lo más pronto posible,incluso antes de la endoscopia diagnóstica.

TRATAMIENTO ENDOSCÓPICO

Escleroterapia urgente. Consiste en la inyección intravaricosa, para-varicosa o mixta de sustancias irritantes como etanolamina al 5% o polido-canol al 1%, con la finalidad de provocar una reacción inflamatoria intensaque produzca la tombosis variceal y la fibrosis de la pared. La esclerosis sepuede emplear de forma inmediata durante la endoscopia diagnóstica odespués de intentar controlar la hemorragia mediante fármacos o tapona-miento. La esclerosis ha sido considerada por muchos grupos el tratamien-to de elección dado que consigue el control de la hemorragia aguda en apro-ximadamente el 80-95% de los casos y reduce el riesgo de recidiva hemo-rrágica precoz. Después de la primera inyección urgente el planteamientohabitual es efectuar una nueva sesión a los 3-7 días.

Sus principales inconvenientes son que no siempre es posible dis-poner de un endoscopista experto durante las 24 horas, que puede ser unatécnica difícil de realizar cuando el paciente sangra activamente y que seacompaña de complicaciones graves en el 10-20% de los casos (hemorra-gia por úlcera esofágica, estenosis y perforación esofágica, derrames pleu-rales, mediastinitis), con una mortalidad global del 2-5%.

Diferentes estudios controlados han demostrado que la esclerosises más eficaz que el taponamiento esofágico y la vasopresina, pero nomejor que la somatostatina y la terlipresina.

Ligadura endoscópica de varices. Consiste en la colocación endos-cópica de bandas elásticas sobre las varices esofágicas mediante la aspi-ración de las mismas hacia el interior de un cilindro que se aplica al extre-mo distal del endoscopio; la isquemia que producen las bandas oblitera lasvarices. Se considera que esta técnica consigue el control de la hemorragiaen más del 80% de los casos, con una incidencia más baja de complicacio-nes que la escleroterapia, si bien en la fase de hemorragia aguda la ligadu-ra puede resultar técnicamente más dífícil. En alrededor del 10% de loscasos aparece recidiva hemorrágica por la úlcera ocasionada por la ligadu-ra. Existe consenso en que no deben intentarse más de dos tratamientosendoscópicos en el episodio agudo hemorrágico por varices esofágicas.

Adhesivos tisulares y de trombina. Se han empleado también en eltratamiento de las varices esofágicas y varices gástricas. Estos productosforman un molde sólido en el interior de la luz variceal a los pocos segundosde entrar en contacto con la sangre, por lo que consiguen el control inme-


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diato de la hemorragia una vez se ha ocluido la luz de la variz. El resultadode los distintos estudios practicados hasta el momento actual no justificanel uso aislado de adhesivos tisulares como alternativa a la escleroterapia oa la ligadura en el tratamiento hemostático agudo. En cambio, el empleo deadhesivos tisulares combinado con la escleroterapia podría ser útil en lospacientes que no responden al tratamiento farmacológico o endoscópico,pero se requieren más estudios controlados antes de que puedan ser reco-mendados en la práctica clínica diaria.

TRATAMIENTO COMBINADO FARMACOLÓGICO Y ENDOSCÓPICO

En la actualidad se considera que el tratamiento endoscópico y elfarmacológico no han de contemplarse como opciones contrapuestas, sinosinérgicas. Ambos tratamientos, que han mostrado una eficacia similar enlos estudios controlados, actúan por mecanismos diferentes: los fármacospretenden reducir la presión intravariceal mientras que el tratamientoendoscópico persigue ocluir el desgarro de la variz. Su combinación parece,por tanto, la mejor opción actual tanto para lograr el cese de la hemorragiacomo para prevenir su recidiva precoz. De hecho, varios estudios controla-dos con placebo han demostrado que la administración previa de somatos-tatina antes de la endoscopia reduce signficativamente el número depacientes que sangran activamente durante ésta, lo que facilita el trata-miento endoscópico y, como consecuencia, reduce las necesidades trans-fusionales y la tasa de fracaso terapéutico.

TAPONAMIENTO ESOFÁGICO

El taponamiento con sondas-balón consigue un control transitorio dela hemorragia por varices por compresión directa del punto hemorrágico en lasvarices. Existen dos tipos de sonda-balón: el de Sengstaken-Blakemore paralas varices esofágicas y el de Linton-Nachlas para las gástricas. Antes de colo-car la sonda se vaciará el contenido gástrico para reducir las posibilidades deuna aspiración, se comprobará la operatividad de la luz de la sonda y la ausen-cia de fugas en los balones. Se lubrifica la sonda y se introduce por la narizhasta el estómago. En este momento, si se usa una sonda de Sengstaken-Blakemore, se insufla el balón gástrico con unos 150-200 ml de aire y seextrae lentamente la sonda hasta notar la resistencia firme en la unión gas-troesofágica. En este punto, mientras se mantiene una suave tracción sobreel tubo, se insufla el balón esofágico a una presión entre 50 y 60 mmHg medi-da mediante un esfigmomanómetro conectado al sistema, presión que secomprobará cada 1-2 horas. Se asegurará la posición de la sonda fijándola ala nariz, realizándose aspiración continua del esófago mientras dure el tapo-namiento y del contenido gástrico cada hora. Debe comprobarse la posicióncorrecta de la sonda mediante una radiografía simple de abdomen. Cuando seusa la sonda de Linton-Nachlas se insufla el único balón gástrico con 600 mlde aire y se mantiene sobre la sonda una tracción externa de 1 Kg que com-prime las varices gástricas en el fundus y detiene la hemorragia por varices


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esofágicas al interrumpir el flujo sanguíneo a través del plexo venoso de lasubmucosa del cardias, reduciendo el flujo sanguíneo hacia las varices esofá-gicas.

Si el balón está colocado en posición correcta, el taponamiento consonda-balón consigue el control de la hemorragia en alrededor del 80-90%de los casos. Sin embargo, los efectos del taponamiento se limitan a laduración de la insuflación del balón (no más de 24 horas y preferiblementemenos de 12 horas), apareciendo recidiva hemorrágica en casi el 50% delos pacientes tras deshinchar el balón. La tolerancia por parte del pacientees muy mala, y requiere de forma frecuente la administración de fármacosanalgésicos. Además, se acompaña de complicaciones graves, como neu-monía aspirativa en un 10-50% de los casos, especialmente cuando el tapo-namiento se coloca y controla por personal no especializado. Por todo ello,en la actualidad se considera que el taponamiento esofágico está indicadosólo como tratamiento temporal de rescate para evitar el desangramientoen espera de un tratamiento definitivo en pacientes con hemorragia no con-trolable con tratamiento farmacológico y endoscópico.

CIRUGÍA URGENTE Y DPPI

En la actualidad se considera que en el control de la hemorragia porvarices, la cirugía urgente debe emplearse sólo cuando haya fracasado eltratamiento médico, incluyendo el endoscópico, lo que ocurre en alrededordel 10-20% de los casos, especialmente en pacientes con insuficienciahepatocelular avanzada. La intervención quirúrgica comporta riesgos exce-sivos para los pacientes con insuficiencia hepatocelular marcada, como losque pertenecen al grupo C e, incluso al B con puntuaciones altas. En ellosdebe implantarse una DPPI de rescate para controlar la hemorragia y valorarun posterior trasplante hepático.

La DPPI consiste en la colocación, por vía transyugular de una pró-tesis entre la vena porta y la vena cava durante el cateterismo de las venassuprahepáticas. Dado que este procedimiento no requiere una laparotomía,como ocurre en la cirugía derivativa convencional, permite extender el trata-miento con derivación portosistémica a pacientes con fallo hepático avan-zado. En general, se acepta que la DPPI es la mejor opción si el enfermosangrante se encuentra en lista de espera para el trasplante.

En los enfermos con una mejor reserva funcional hepática (grupo Ade la clasificación de Child-Pugh) la cirugía convencional comporta menosriesgos, por lo que pueden ser tratados mediante anastomosis portocava omesacava calibrado, que presentan una menor tendencia a la oclusión quela DPPI.

También puede realizarse una transección esofágica con autosuturamecánica, especialmente si existe trombosis de la vena porta. En compara-


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ción con respecto a las anastomosis produce menos encefalopatía, pero esmenos eficaz en la prevención de la recidiva hemorrágica, y con respecto ala esclerosis no aumenta la mortalidad.

La embolización percutánea de las varices a través del cateterismotransyugular de la vena porta es útil para detener la hemorragia, pero con-lleva un elevado índice de complicaciones como hemorragia intraabdominalo trombosis portal. Puede emplearse como tratamiento complementario enlos pacientes en los que se coloca una DPPI para el tratamiento urgente dela hemorragia aguda por varices esofagogástricas.

TRATAMIENTO DE LAS VARICES GÁSTRICAS

Alrededor del 7% de los episodios hemorrágicos en pacientes cirró-ticos se deben a varices gástricas. Dado que las varices gástricas promi-nentes son más frecuentes en la trombosis esplenoportal que en la hiper-tensión portal intrahepática, en todo paciente que sangre por varices gás-tricas debe investigarse la permeabilidad del eje esplenoportal.

Las hemorragias por varices subcardiales se tratan y responden delmismo modo que las hemorragias por varices esofágicas. Las hemorragiaspor varices fúndicas pueden tratarse con fármacos vasoactivos, con sonda-balón de Linton-Nachlas o con esclerosis con bucrilato, aunque no se haestablecido bien la pauta de tratamiento necesaria, sus complicaciones niel ámbito de aplicación de esta técnica. La hemorragia por varices fúndicassuele presentar una elevada frecuencia de recidiva precoz por lo que, engeneral, se consideran tributarias de tratamiento mediante la colocación deuna DPPI o cirugía derivativa cuando es posible.

TRATAMIENTO DE LA GASTROPATÍA DE LA HIPERTENSIÓNPORTAL

La gastropatía de la hipertensión portal se caracteriza por una mar-cada ectasia vascular difusa de la mucosa gástrica que en la exploraciónendoscópica aparece hiperémica y con numerosas y pequeñas manchasrojas redondas. El patrón grave o “en puntos rojos” puede ser causa de ane-mia crónica e, incluso, de hemorragia aguda en alrededor del 5% de lospacientes cirróticos sangrantes. El flujo de la mucosa gástrica en la hiper-tensión portal está notablemente aumentado, lo que sugiere que en estoscasos la mucosa está hiperémica y no congestiva.

Tanto la somatostatina como la terlipresina pueden ser útiles enestas hemorragias. Por otra parte, la observación de que esta lesión ocurrepocas veces después de una anastomosis portocava y que las lesionesendoscópicas de la gastropatía grave pueden revertir tras la realización de


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una DPPI sugiere que la cirugía derivativa y, también la DPPI pueden estarindicados para hemorragias que no responden al tratamiento médico far-macológico.

Resumen

• Reanimación del paciente cirrótico sangrante y medidas generales

• Reanimación hemodinámica:

- Expansores plasmáticos para mantener la TA sistólica no inferior a 90mmHg.- Unidades de hematíes para mantener hemocrito y Hb no inferiores a30% y 10 g/dl, respectivamente.- Evitar transfusión excesiva.

•Descartar infecciones bacterianas.

• Profilaxis infecciones bacterianas: Norfloxacino oral, 400 mg/12 horasdurante 7 días.

•Prevención de la encefalopatía hepática:

- Lactulosa o lactitol oral.- Enemas de limpieza.

•Mantener la función renal (40 ml/h) y corregir desequilibrio electrolítico.

•Prevenir la broncoaspiración: Intubación orotraqueal en pacientes conencefalopatía hepática grados III y IV antes de la endoscopia diagnóstica y/oterapéutica.

•Tratamientos hemostáticos: ver algoritmos 1 y 2


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Figura 1. Algoritmo de actuación ante la hemorragia por varices esofágicas.

Hemorragia por varices esofágicas

Fármacos vasoactivos: Reanimación del paciente y Somatostatina o terlipresina Medidas generales (tabla 1)

Hemorragia masiva

Tratramiento esofágico

Paciente hemodinámicaemte estable

Endoscopia diagnóstica y terapéutica (esclerosis, ligadura, adhesivos tisulares) y mantener fármacos 5 días

Ecografía-Doppler y angiografía esplácnica lo más pronto posible

Recidiva hemorrágica

Control de la hemorragia Taponamiento gástrico

Cirugía o DPPI según riesgo


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Figura 2. Algoritmo de actuación ante la hemorragia por varices gástricas.

Hemorragia por varices fúndicas

Fármacos vasoactivos: Reanimación del paciente y Somatostatina o terlipresina medidas generales (tabla 1)

Hemorragia masiva

Taponamiento esofágico

Paciente hemodinámicamente estable

Endoscopia diagnóstica y terapéutica (esclerosis o ligadura)

y mantener fármacos 5 días

Recidiva hemorrágica

Control de la hemorragia 2ª tratamiento endoscópico

Fracaso

Tratamiento electivo Taponamiento esofágico (profilaxis secundaria)

Cirugía o DPPI según riesgo


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BIBLIOGRAFÍA

Bosch J. Medical treatment of portal hypertension. Digestion 1998;59: 547-555

Burroughs AK, Patch D. Transyugular intrahepatic portosystemicshunt. Semin Liver Dis 1999; 19: 457-473

Burroughs AK, Planas R, Svoboda P. Optimizing emergency care ofgastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Scand J Gastroenterol1998; 33 Suppl 226:14-24.

D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portalhypertension: an evidence-based approuch. Semin Liver Dis 1999;19: 475-505.

De Franchis R, Bañares R, Silvain C. Emergency endoscopy strate-gies for improved outcomes. Scand J Gastroenterol 1998; 33 Suppl226: 25-36.

Escorsell A, Bordas JM, Ruiz del Arbol L, et al. Bosch J and Membersof the Variceal Bleeding Study Group. Randomized controlled trial ofsclerotherapy versus somatostatin infusion in the prevention of earlyrebledding following acute variceal hemorrhage in patients with cir-rhosis. J Hepatol 1998; 29: 779-788.

Feu F, Ruiz del Arbol L, Bañares R, Planas R Bosch J and membersof the Variceal Bleeding Study Group. Double-blind randomized con-trolled trial comparing terlipressin and somatostatin for acute vari-ceal hemorrhage. Gastroenterology 1996; 111: 1291-9.

Grace ND, Groszmann RJ, García-Tsao G, et al. Portal Hypertensionand variceal bleeding: an AASLD single topic symposium. Hepato-logy 1998; 28: 868-880.

Franchis R, Primignani M. Endoscopic treatments for portal hyper-tension. Sem Liver Dis 1999; 19: 439-455.

Veltzke W, Adler A, Hintze RE. Role of endoscopic ligation in activevariceal bleeding under emergency conditions. Endoscopy 1996; 28:1204.

Villanueva C, Ortiz J, Sàbat M, et al. Somatostatin alone or combi-ned with emergency sclerotherapy in the treatment of acute varicealbleeding: A prospective randomized trial. Hepatology 1999; 30:384.389.


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J Bosch JC García Pagán

La hipertensión portal es un síndrome clínico frecuente ocasionadopor un aumento patológico de la presión hidrostática en el territorio venosoportal. Ello hace que el gradiente de presión entre la vena porta y la venacava (presión de perfusión hepática portal o gradiente de presión portal) seeleve por encima de las cifras normales (1-5 mmHg). Cuando el gradiente depresión portal alcanza cifras de 12 mmHg o superiores pueden aparecercomplicaciones de la hipertensión portal, de ahí que este valor sea consi-derado como el dintel para considerar a una hipertensión portal como clíni-camente significativa.

La importancia de este síndrome viene definida por la frecuencia ygravedad de sus complicaciones: hemorragia digestiva por rotura de varicesesofagogástricas y por gastropatía hipertensiva, ascitis, encefalopatía hepá-tica, hipoxemia arterial, trastornos en el metabolismo de fármacos y sus-tancias endógenas normalmente depuradas por el hígado, bacteriemia ehiperesplenismo.

Cualquier proceso patológico que interfiera con el flujo sanguíneoen el territorio venoso portal puede provocar hipertensión portal. Según lalocalización anatómica de estos procesos distinguimos hipertensiones por-tales de origen prehepático, intrahepático y posthepático. La causa más fre-cuente de hipertensión portal es la cirrosis hepática posthepatítica y alco-hólica (que ocasionan más del 90% de los casos de hipertensión portal enEspaña), seguida por la esquistosomiasis, que tiene una alta incidencia enel norte de Africa y gran parte de Iberoamérica.

La hipertensión portal es la más frecuente manifestación clínica dela cirrosis; la presentan más del 80% de los pacientes. En el momento deldiagnóstico de la enfermedad, el 60% de los pacientes ya presentan varicesesofágicas en la fibrogastroscopia. Aquellos que no tienen varices estánexpuestos a un riesgo considerable de desarrollarlas con el tiempo, de for-ma que el 90% de los pacientes que sobreviven más de 10 años presenta-rán varices esofágicas. La hemorragia por varices es una complicación muygrave, con una mortalidad media del 37%. Ello hace que estos pacientesdeban ser atendidos en regimen de cuidados intensivos. Entre los supervi-vientes, el riesgo de recidiva hemorrágica es muy alto, de aproximadamen-te un 70% a los dos años.

PREVENCIÓN DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR HIPERTENSIÓN PORTAL

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16

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PREVENCIÓN DE LA HEMORRAGIA POR VARICES ESOFÁGICAS

El tratamiento preventivo incluye la profilaxis primaria (prevenciónde la primera hemorragia en pacientes que nunca han sangrado) y la pre-vención de recidivas hemorrágicas en pacientes que han sobrevivido a unepisodio de hemorragia por varices esófago-gástricas. La principal diferen-cia entre ambos es que el riesgo de hemorragia es mucho más elevado enlos pacientes que han sangrado previamente que en aquellos que no hanpresentado ninguna hemorragia (70% anual vs 20%). Ello hace que los tra-tamientos más invasivos o con riesgo de complicaciones graves estén reser-vados a los pacientes que ya han tenido un episodio hemorrágico previo.

PROFILAXIS PRIMARIA

El riesgo de presentar un primer episodio de hemorragia por roturade varices esofágicas se relaciona de forma directa con el mayor tamaño delas varices y con la presencia de signos rojos en su pared. Este riesgoaumenta aún más en los pacientes con un mayor deterioro de la funciónhepática. Es por ello que el tratamiento profiláctico es obligado en todos lospacientes con varices grandes (>5 mm) y/o con signos rojos en su pared.

El tratamiento farmacológico con beta-bloqueantes no cardioselecti-vos (propranolol o nadolol) es el único tratamiento aceptado para la profila-xis primaria. Estos fármacos son beta-bloqueantes no cardioselectivos quedisminuyen la presión portal, a través de una reducción del flujo sanguíneoportal y colateral, el flujo sanguíneo de la vena ácigos y la presión de lasvarices esofágicas. Estos efectos hemodinámicos se traducen en unaimportante eficacia clínica. Así, numerosos estudios y meta-análisis handemostrado que el tratamiento betabloqueante disminuye el riesgo de san-grado a menos de la mitad y también reduce significativamente el riesgo demuerte por hemorragia.

Dosificación. La dosis de propranolol debe de individualizarse yadministrarse a la máxima dosis tolerada hasta conseguir disminuir la fre-cuencia cardíaca en un 25%, siempre que ésta no baje por debajo de 55ppm ni la presión arterial sistólica por debajo de 90 mmHg, pues a partir deestas cifras puede aparecer cansancio excesivo e incluso disnea de esfuer-zo. Se administran dosis progresivas, empezando por 20 mg/12 h, aumen-tando ó disminuyendo la dosis cada 3-4 días. Esta pauta de seguimientodurante la titulación de la dosis permite detectar precozmente los efectossecundarios. La dosis media de propranolol administrado suele ser de 80mg/día. No obstante, la dosis de nuestros pacientes oscila entre 5mg y 320mg/día. No recomendamos administrar más de 320 mg/día aunque no seconsigan los objetivos anteriormente mencionados. En caso de mala fun-ción hepatocelular puede ser recomendable iniciar el propranolol a dosis


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menores. En caso de usar nadolol, la dosis total suele ser la mitad, admi-nistrada en una sola toma diaria, pero el esquema de dosificación que serealiza es semejante al anteriormente expuesto. No existen claras ventajasde un fármaco respecto al otro pero existe una mayor experiencia clínica conpropranolol.

El efecto beneficioso del propranolol se limita al periodo de admi-nistración, por lo que una vez iniciado el tratamiento, debe mantenerse inde-finidamente. Se ha sugerido que la interrupción del tratamiento puedeseguirse de fenómeno de rebote, por lo que es prudente aconsejar que bajoningún concepto se interrumpa bruscamente la terapéutica.

Contraindicaciones. Aproximadamente un 15% de pacientes tienenalguna contraindicación para el uso de beta-bloqueantes como asma, EPOCsevera, estenosis aórtica, bloqueo A-V, claudicación intermitente, o una psi-cosis grave. La bradicardia sinusal y la diabetes insulino-dependiente soncontraindicaciones relativas. Respetando estas contraindicaciones, el índi-ce de efectos secundarios es bajo, y consisten en disnea de esfuerzo, epi-sodios de broncoespasmo, insomnio, cansancio muscular, y apatía. Muchosde estos efectos secundarios desaparecen disminuyendo la dosis de pro-pranolol, sin embargo, en un 10-15% de pacientes obligarán a retirar el fár-maco. Es en estos pacientes con contraindicaciones donde es necesarioencontrar una alternativa de tratamiento. Tanto la esclerosis endoscópicacomo la cirugía están contraindicadas en la profilaxis primaria ya que el ries-go y las complicaciones derivadas de la práctica de las mismas superan concreces la prevención del episodio hemorrágico en este grupo de pacientescon un riesgo moderado de presentarlo.

Se había considerado que el tratamiento farmacológico con 5-mono-nitrato de isosorbida, fármaco que produce un descenso moderado de lapresión portal cuando se administra de forma aislada, podría ser una bue-na alternativa para estos pacientes. Sin embargo, un reciente estudio mul-ticéntrico realizado en un amplio grupo de pacientes con contraindicacioneso intolerancia a los beta-bloqueantes no sólo no ha podido demostrar su efi-cacia sino que parece aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que no debeser utilizado. Estudios recientes, de dudosa credibilidad, han sugerido quela ligadura endoscópica podría ser una alternativa de tratamiento. No obs-tante, hasta que estos estudios no se hayan confirmado en series ampliasde pacientes no debe de recomendarse la práctica de la ligadura endoscó-pica para la profilaxis primaria de forma rutinaria.

Así, desgraciadamente de momento no disponemos de ningunaalternativa valida demostrada para la profilaxis primaria en pacientes concontraindicaciones a los beta-bloqueantes.

Alternativas. Existe controversia sobre la posible utilidad del trata-miento combinado de beta-bloqueantes más 5-mononitrato de isosorbida en

163PREVENCIÓN DE LA HEMORRAGIA DIGESTIVA

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la profilaxis primaria. Si bien un estudio inicial sugería una mayor eficacia deesta combinación frente al propranolol administrado de forma aislada, unreciente estudio doble ciego realizado en una amplia serie de pacientes nohan podido confirmar estos resultados. Por ello, no creemos indicada la uti-lización del tratamiento farmacológico combinado en la profilaxis primaria sino es en el contexto de estudios controlados.

Existe controversia acerca de si el tratamiento de profilaxis primaria tam-bién debería extenderse a pacientes con varices de pequeño tamaño(<5mm) y sin signos rojos ya que el riesgo de hemorragia en estos pacien-tes es muy pequeño (<10% a los 2 años). Nosotros recomendamos que, siel paciente accede a realizarse endoscopias anuales de seguimiento paraobjetivar el posible crecimiento de las varices, lo que obligaría a su trata-miento, se puede tomar una actitud de observación. En caso de que ello nosea posible probablemente la mejor actitud sería iniciar ya el tratamientobeta-bloqueante.

PREVENCIÓN DE LA RECIDIVA HEMORRÁGICA

Tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico con pro-pranolol y/o nadolol reduce de forma significativa el riesgo de recidiva hemo-rrágica y ello se asocia a una prolongación de la supervivencia. Los estudioscomparando el propranolol con la esclerosis de varices muestran que sibien la esclerosis es más eficaz en la prevención de la recidiva hemorrágicapor varices, cuando se evaluan todas las posibles causas de hemorragia(úlceras post-esclerosis, gastropatia de la hipertensión portal) la eficacia deambas técnicas, así como la supervivencia, es equivalente. Sin embargo, laesclerosis ocasiona un número significativamente superior de complicacio-nes, frecuentemente graves, por lo que el tratamiento farmacológico debe-rá ser el de primera elección.

Estudios hemodinámicos han demostrado que el efecto hipotensorportal del propranolol se potencia de forma significativa asociando 5-mono-nitrato de isosorbida. Tras ajustar la dosis del beta-bloqueante se inicia laadministración de 5-mononitrato de isosorbida, empezando con 20 mg/diay aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento(40 mg dos veces al día). Al añadir 5-mononitrato de isosorbida, un porcen-taje considerable de pacientes puede presentar cefalea e hipotensión ortos-tática, que suele desaparecer tras 3-4 días y es más tolerable al administrarlas primeras dosis por la noche antes de acostarse. Varios estudios clínicossugieren que esta combinación terapéutica tiene una mayor eficacia clínicaque la administración aislada de beta-bloqueantes.

Técnicas endoscópicas. La ligadura endoscópica de las varices, seesta difundiendo como la técnica endoscópica de elección para la preven-ción de la recidiva hemorrágica, ya que los estudios publicados muestran de


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forma homogénea que esta tiene una eficacia ligeramente superior a laesclerosis y produce un número significativamente inferior de complicacio-nes.

Estudios recientes sugieren que el tratamiento farmacológico com-binado con beta-bloqueantes más 5-mononitrato de isosorbida es más efi-caz y con menos complicaciones que la esclerosis y también que la ligadu-ra endoscópica. Estos resultados sugieren que el tratamiento inicial de elec-ción para prevenir la recidiva hemorrágica debe ser el tratamiento farmaco-lógico combinado. Las técnicas endoscópicas como la esclerosis o prefe-rentemente la ligadura endoscópica deberían reservarse para aquellospacientes en los que fracase el tratamiento farmacológico, cuando existancontraindicaciones para su administración, o bien en pacientes que presen-tan un episodio hemorrágico a pesar de estar recibiendo tratamiento farma-cológico para profilaxis primaria.

Cuando se utiliza la esclerosis de varices, ésta generalmente sepractica bajo sedación, y son necesarias de 4 a 5 sesiones, a intervalossemanales. Con ello se consigue la erradicación de las varices en cerca del70% de los pacientes. Debe efectuarse un control endoscópico frecuentepues las varices reaparecen en la mayoría de los enfermos, siendo necesa-rias nuevas sesiones de esclerosis. Como ya hemos mencionado, la escle-rosis puede ocasionar complicaciones graves (disfagia, úlceras, estenosis yperforación esofágicas, hemorragia, sepsis, trombosis portal, etc).

La ligadura endoscópica se realiza mediante la colocación de ban-das elásticas que se insertan con un dispositivo multibandas adosado en elextremo del endoscopio que permite la colocación de 5 a 8 bandas porsesión. El número de sesiones que se requiere para erradicar las varices esinferior que con la esclerosis pero la tendencia a la reaparición de las vari-ces es superior, lo que obliga a nuevas sesiones de ligadura. Si bien lascomplicaciones descritas son inferiores a las de la esclerosis, la ligaduratambién puede ocasionas ulceraciones, perforación y otras complicacionesgraves.

Cuando fracasa el tratamiento médico y endoscópico deberemosutilizar técnicas quirúrgicas o de radiología vascular intervencionista comola derivación portosistémica percutánea intrahepática.

Técnicas quirúrgicas. Se basan en anastomosis porto-sistémicaspara reducir la presión portal (cirugía derivativa) o en intervenciones dirigi-das a actuar sobre las varices esofágicas (desconexión ácigos-portal). Estasúltimas comportan mayor morbimortalidad y han quedado prácticamenterelegadas a casos con trombosis del eje-esplenoportal que hacen imposiblelas técnicas derivativas. El mayor inconveniente de las derivaciones porto-sistémicas es que facilitan la aparición de encefalopatía hepática y agravanla insuficiencia hepatocelular al disminuir la llegada de sangre portal al híga-do. En contrapartida, representa el tratamiento que más permite reducir la


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presión portal, por lo que es muy eficaz para tratar y prevenir no sólo lahemorragia sino también la ascitis. Existen varias variantes: como la anas-tomosis portocava, mesocava y espleno-renal proximal. Recientemente,éstas se han ido sustituyendo por las llamadas “derivaciones calibradas” ode pequeño diámetro, que incluyen la derivación mesocava en H con injer-to de Goretex, la DPPI o TIPS. Estas pretenden lograr una derivación parcialdel flujo portal, que sea suficiente para reducir la presión portal y evitar nue-vas hemorragias, pero que no comporte un riesgo excesivo de encefalopa-tía. En este sentido, las intervenciones más selectivas son aquellas dise-ñadas para derivar sólo parte del flujo portal, precisamente el que circulapor las colaterales gastroesofágicas manteniendo el resto de flujo mesen-térico portal. Ello debería reducir el riesgo de encefalopatía y preservarmejor la función hepática. La más utilizada es la anastomosis espleno-renaldistal o intervención de Warren. No obstante, incluso estas intervencionesmás selectivas, a largo plazo acaban por descomprimir completamente elsistema portal, aumentando también la probabilidad de desarrollar encefa-lopatía hepática. En nuestra unidad, cuando en la prevención de la recidivahemorrágica fracasa el tratamiento farmacológico y endoscópico, preferi-mos la realización de un TIPS cuando el paciente es candidato a trasplantehepático y en general en aquellos con mala reserva hepática y, la anasto-mosis esplenorenal distal en aquellos con buena función hepatocelular.

RESUMEN

• Profilaxis primaria

Propranolol: 20 mg/12 h, aumentando ó disminuyendo la dosis aintervalos de 3-4 días, hasta conseguir disminuir la frecuencia car-díaca en un 25%, siempre que ésta no baje por debajo de 55 ppm nila presión arterial sistólica por debajo de 90 mmHg. En caso demala función hepatocelular puede ser recomendable iniciar el pro-pranolol a dosis menores.

Nadolol: La dosis total administrada suele ser la mitad. Esquema dedosificación y objetivos igual que con propranolol.

No existen datos suficientes para recomendar la terapéutica farma-cológica combinada ni la ligadura. No existen alternativas definidaspara los pacientes con contraindicaciones o intolerancia a los beta-bloqueantes. El 5-mononitrato de isosorbida administrado de formaaislada no es efectivo.

El tratamiento farmacológico debe de mantenerse de por vida.


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Prevención de la recidiva hemorrágica

Fármacos: La primera opción terapéutica: Propranolol o nadolol aso-ciado a 5-mononitrato de isosorbida.

Técnicas endoscópicas: Esclerosis ó preferiblemente ligaduraendoscópica de las varices esofágicas, en fracasos del tratamientofarmacológico o cuando haya contraindicaciones al mismo. El papelde asociar fármacos a técnicas endoscópicas no está claro.

Técnicas derivativas: En caso de recidiva a pesar del tratamiento far-macológico y endoscópico. Si el paciente tiene una buena funciónhepatocelular indicaremos técnicas quirúrgicas derivativas y si tieneuna mala función hepatocélular o está en lista de espera de tras-plante hepático un TIPS.

BIBLIOGRAFÍA

Bosch J, D’Amico G, Luca A, et al. Drug Therapy for Variceal Hem-morrhage. En: J Bosch, RJ Groszmann (eds): Portal Hypertension:Pathophysiology and Treatment. Blackwell Scientific Publications,Oxford, 1994. pp 108-123.

Bosch J, García-Pagán JC, Feu F, et al. Portal Hypertension: ClinicalPathobiology. En The Liver. Biology and Pathobiology. 3rd ed. AriasIM, Boyer JL, Fausto N, Jakoby WB, Schachter D, eds. Raven Press,New York,1994. pp. 1343-1355.

D´Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hyperten-sion: a meta-analytic review. Hepatology 1995; 22: 332- 354.

De Franchis R, Pascal JP, Ancona E, et al. Definitions, methodologyand therapeutic strategies in portal hypertension. A consensusdevelopment Workshop. J Hepatol 1992; 15:256-261.

García-Pagán JC, Feu F, Bosch J, et al. Propranolol compared withpropranolol plus isosorbide-5-mononitrate for portal hypertension incirrhosis. A randomized controlled study. Ann Inter Med 1991; 114:869-873.

García-Pagán, Feu F, Bosch J. Derivación percutánea portosistémicaintrahepática. Aplicación y eficacia. Gastrum 1995; 114: 38-42.

García-Pagán JC, Feu F, Bosch J. Profilaxis de la hemorragia porhipertensión portal. Gastrum 1994; 104: 54-60.


Cap. XVI 30/10/01 12:32 Página 167


Pagliaro L, D'Amico G, Sörensen TIA, et al. Prevention of first blee-ding in cirrhosis. A metaanalisis of randomized trials of nonsurgicaltreatment. Ann Inter Med 1992; 117: 59-70.

Rikkers LF, Sorrel WT, Jin G. Which portosystemic shunt is best ?.Gastroenterol Clin North Am 1992; 21: 179-196.


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A AlbillosJ Iborra

La hemocromatosis hereditaria (HH) es un trastorno genético delmetabolismo del hierro que causa sobrecarga férrica progresiva en las célu-las parenquimatosas del hígado, páncreas, corazón y otros órganos, lo queen último término resulta en insuficiencia funcional. La HH se transmite porherencia autosómica recesiva, y en la gran mayoría de pacientes es causa-da por mutación en el gen de la hemocromatosis, denominado HFE, que selocaliza en el brazo corto del cromosoma 6. La HH debe de diferenciarse deaquellas enfermedades o situaciones que producen una sobrecarga adqui-rida o secundaria de hierro.

Se han identificado dos mutaciones del gen HFE en pacientes conHH: la C282Y (sustitución de cisteína por tirosina en el aminoácido 282) yla H63D (sustitución de histidina por aspartato en el aminoácido 63). Ennuestro medio, aproximadamente un 90% de pacientes con HH son homo-cigotos para la mutación C282Y (homocigoto C282Y/C282Y) y un 5% pre-sentan ambas mutaciones en estado heterocigoto (heterocigoto compuestoC282Y/H63D). En el 5% restante la enfermedad no se asocia a mutación enel gen HFE.

El gen HFE codifica la síntesis de una proteína transmembranosa,que se une al receptor de la transferrina y disminuye su afinidad por la trans-ferrina. La distribución tisular de la proteína HFE es amplia, si bien predo-mina en los enterocitos y hepatocitos. La consecuencia de la mutaciónC282Y es la ausencia de expresión de la proteína HFE en la superficie de lacélula, mientras que la de la mutación H63D es la alteración de la estructu-ra terciaria de la proteína HFE. Resultado de ello es la absorción excesiva dehierro por la mucosa duodenal en cantidades superiores a las necesidadesdel organismo y el acúmulo progresivo del metal en las células epitelialesdel hígado, hipófisis, páncreas y músculo cardíaco, provocando fibrosis einsuficiencia funcional. Cuando la concentración de hierro alcanza un valorumbral de 400 mm/g de tejido hepático seco se produce la fibrosis. La par-ticipación de otros factores (infección viral, alcohol) puede causar que lafibrosis aparezca antes de que la concentración hepática de hierro alcancedicho valor.

La HH es una de las enfermedades hereditarias más comunes, sien-do la frecuencia alélica para la mutación C282Y del 6.8% y para la mutación

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

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H63D del 17.6% en la población blanca occidental. Con la informaciónactual, se cree que desarrollará sobrecarga progresiva de hierro el 80-90%de los homocigotos C282Y, pero sólo un 5% de los heterocigotos compues-tos. Ello puede ser debido a la menor penetrancia de esta última mutacióno a que condiciona un menor grado de absorción de hierro en relación a laedad. De hecho el grado de acúmulo de hierro en los pacientes con HH ygenotipo C282Y/H63D es menor que en los C282Y/C282Y. Junto a estosfactores genéticos, la expresividad clínica de la HH depende de otros quemodifican la absorción o pérdida de hierro, como la dieta o las pérdidasfisiológicas (menstruación, embarazo) o patológicas de sangre. Debido aello, la enfermedad se manifiesta más frecuente y precozmente en varonesque en mujeres.

Si bien el acúmulo progresivo de hierro se produce en la HH desdeel nacimiento, la sobrecarga férrica no suele alcanzar suficiente cuantíacomo para expresarse fenotípicamente hasta la adolescencia. Ello se tradu-ce en un aumento en el índice de saturación de transferrina (IST) y en la con-centración de ferritina sérica. Posteriormente la sobrecarga férrica se aso-cia a daño tisular y desarrollo de síntomas. En la actualidad cada vez sediagnostica un mayor número de pacientes precozmente, antes de que lasobrecarga férrica haya producido manifestaciones clínicas, al descubrirseuna alteración en una determinación analítica realizada por otro motivo o enel curso de programas de detección familiar. Por este motivo, la proporciónde pacientes con cirrosis o diabetes mellitus en el momento del diagnósti-co se ha reducido en las últimas décadas del 84% y 55%, respectivamente,a menos del 10%. En los enfermos con cirrosis los síntomas más frecuen-tes son debilidad y letargia, dolor en hipocondrio derecho, artralgias, pérdi-da de la libido o impotencia, amenorrea y disnea de esfuerzo. Los signosfísicos más comunes son la presencia de hepatomegalia, hiperpigmenta-ción cutánea, pérdida del vello corporal, esplenomegalia, edema periférico,ictericia, ascitis, ginecomastia y artritis franca. La posibilidad de una HH hayque considerarla en todo paciente con hepatomegalia de origen no aclarado,hiperpigmentación cutánea, cardiomiopatía, diabetes, artritis o hipogona-dismo.

DIAGNÓSTICO

El algoritmo diagnóstico se resume en la Figura 1


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Figura 1

Sospecha de hemocromatosis IST > 45%

Prueba mutación gen HFG

Mutación gen HFE C 282Y/C 282Y No mutación gen HEF C282Y/H63D

Ferritina Ferritina Ferritina Ferritina Ferritina > 300 ng/ml normal >300 >1000 normal. PFH y/o

ng/ml ng/ml normales PFH alteradas

Biopsia hepática

Biopsia hepática

IHH < 1.9 IHH > 1.9

Probable Probable sobrecarga Hemocromatosis 2ª hierro Hereditaria

Evaluar al año Flebotomías Detener el Flebotomíasestudio

PFH = Pruebas de función hepática

PRUEBAS SÉRICAS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Un aumento en el IST por encima del 45% es el indicador analíticomás sensible de sobrecarga férrica y, por tanto, la anomalía fenotípica másprecoz de la HH. Este índice se calcula dividiendo la sideremia (en µmol/l)entre la transferrina (en g/l) y multiplicando este resultado por 100; sudeterminación ha de realizarse en ayunas para evitar falsos positivos. El IST

177HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

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es superior al 45% en todos los pacientes con HH una vez que se ha produ-cido ya la sobrecarga férrica, pero su valor no es proporcional a la cuantíade ésta. EI IST también aumenta en los enfermos con sobrecarga secunda-ria de hierro. Ante un paciente con un IST mayor del 45%, asociado o no aun aumento de la ferritina, se debe de realizar un prueba genética para des-cartar HH.

La ferritina es la proteína que permite el almacenamiento de hierroen los tejidos, siendo su concentración sérica proporcional a la cuantía deldepósito de este metal en el organismo. Por tanto, en la HH aumenta unavez que se ha producido la sobrecarga de hierro, pero su incremento no estan precoz como el del IST, por lo que puede ser normal o ligeramente ele-vada en pacientes jóvenes. El nivel sérico normal de ferritina es inferior a300 ng/ml en varones y a 250 ng/ml en mujeres. La determinación de ferri-tina puede además utilizarse en la HH como marcador no invasivo de cirro-sis en pacientes homocigotos para la mutación C282Y. La probabilidad decirrosis en un paciente con HH y ferritina inferior a 1000 ng/ml es práctica-mente nula, pero del 50% en aquellos con ferritina superior a 1000 ng/ml,especialmente si presentan hepatomegalia o aumento de la AST. Por otraparte, el aumento de la ferritina sérica no es específico de la HH, pues tam-bién se observa en las sobrecargas secundarias de hierro (en las que tam-bién aumenta el IST) y en situaciones de necrosis hepatocelular (hepatitisaguda) o inflamación (artritis reumatoide, ciertas neoplasias en especialleucemias).

PRUEBA PARA IDENTIFICAR MUTACIONES DEL GEN HFE

El descubrimiento del gen HFE y de sus mutaciones ha modificadola estrategia diagnóstica de la HH. La determinación de las mutacionesC282Y y H63D del gen HFE está indicada en todo individuo con evidencia desobrecarga férrica (IST>45%, ferritina sérica>300 ng/ml o aumento en laconcentración hepática de hierro). En la actualidad sólo se consideran indi-cativas de HH el homocigoto C282Y/C282Y y el heterocigoto compuestoC282Y/H63D. Si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, el diag-nóstico de HH es dudoso y sólo puede establecerse en presencia de histo-ria familiar de la enfermedad y tras excluir otras causas de sobrecarga férri-ca.

BIOPSIA HEPÁTICA

La biopsia hepática permite determinar la localización y cuantía deldepósito de hierro y valorar el grado de lesión histológica (especialmente siexiste cirrosis). La característica histopatológica fundamental de la HH es elacúmulo de grandes cantidades de hierro en los hepatocitos, mientras queen los estados de sobrecarga secundaria de hierro el depósito ocurre pri-mero en las células de Kupffer y posteriormente también en los hepatoci-tos.


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Siempre que se realice una biopsia hepática en el contexto de unestudio por sospecha de HH o de sobrecarga férrica se debe de cuantificarel contenido hepático de hierro y calcular el índice hepático de hierro (IHH).Ello puede hacerse tanto en tejido fresco como en muestras ya fijadas eincluidas en parafina. La concentración normal de hierro por gramo de híga-do seco es de 3.6-35.8 mmol/g en varones y de 3.6-28.6 mmol/g en muje-res. La concentración hepática de hierro se encuentra aumentada en la HHy en las sobrecargas secundarias de hierro. Para diferenciar estas situacio-nes se utiliza el IHH, basado en el concepto de que la concentración hepá-tica de hierro aumenta desproporcionadamente en relación a la edad en lospacientes con HH. Este índice se calcula dividiendo la concentración de hie-rro en tejido hepático (en mmol/g) por la edad del paciente (en años). Si laconcentración hepática de hierro se informa en mg/g, su valor se convierteen mmol/g dividiéndolo por 56, que es el peso molecular del hierro. El IHHes superior a 1.9 en la HH, mientras que en las sobrecargas secundarias dehierro es inferior a dicho valor y generalmente menor de 1.5.

El descubrimiento de las mutaciones del gen HFE y su relación conla HH ha modificado los criterios diagnósticos de esta enfermedad y el papelclave que en ellos desempeñaba la biopsia hepática. Previamente, el diag-nóstico de HH requería la demostración de la sobrecarga férrica objetivadapor un aumento de la concentración hepática de hierro o la movilización demás de 5 g de éste mediante flebotomías cuando la biopsia no era posible.Actualmente las pruebas genéticas desempeñan un papel fundamental enel diagnóstico de las sobrecargas férricas. De este modo, se considera quelos individuos homocigotos para la mutación C282Y/C282Y y los heteroci-gotos compuestos C282Y/H63D padecen HH y no es necesaria la biopsiahepática para confirmar su diagnóstico. La biopsia hepática está indicadapara descartar cirrosis en los pacientes que presentan ferritina superior a1000 ng/ml, hepatomegalia o aumento de la AST. En aquellos enfermos sinlas mutaciones del gen HFE propias de la HH, que presentan manifestacio-nes fenotípicas de hemocromatosis (incluyendo IST>45% y ferritina>300ng/ml) el diagnóstico de HH requiere demostrar un aumento de la concen-tración hepática de hierro, tener historia familiar de la enfermedad y excluirotras causas de sobrecarga férrica. Los pacientes que carecen de historiafamiliar, aún cuando sean heterocigotos para la mutación C282Y o la H63D,lo más probable es que padezcan sobrecarga secundaria de hierro.

El papel de los métodos no invasivos de imagen para el diagnósticode la sobrecarga de hierro es todavía limitado. La sensibilidad de la TAC esmuy escasa, y la posible utilidad de la RM está aún por clarificarse.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la HH incluye la depleción del exceso de hierromediante flebotomías, y el tratamiento de las complicaciones de la cirrosisy de aquellos órganos ya dañados.


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Depleción de hierro. La depleción del exceso de hierro mediante fle-botomías constituye la base del tratamiento. Estas mejoran la calidad devida, prolongan la supervivencia y cuando se inician precozmente, antes deque el depósito haya causado cirrosis o diabetes, la expectativa de vida delpaciente es similar a la de la población general.

Inicialmente, se deben realizar flebotomías semanales de 500 mlde sangre completa. Por cada unidad de sangre extraída se eliminan 250mg de hierro y, puesto que en estos pacientes el acúmulo de hierro puedealcanzar 20-40 g, se requieren 2 ó 3 años para eliminarlo por completo. Amedida que se depleciona de hierro el organismo, desciende la ferritina séri-ca, a un ritmo de 125 ng/ml por flebotomía durante los tres primeros mesesde tratamiento y después de 62 ng/ml. La sideremia y el IST no desciendenhasta que no se ha removido la mayor parte del hierro acumulado, puesmientras exista cierto exceso el IST permanecerá elevado. De hecho, estasdeterminaciones no descienden hasta que la ferritina sérica es menor de 50ng/ml, momento en que también descenderá la concentración de hemoglo-bina. Por tanto, en la práctica para el control del tratamiento es suficientecon determinar la cifra de hemoglobina cada mes hasta que ésta alcanza 11g/dl. Aunque no es imprescindible, se puede medir la ferritina sérica y el ISTcada 3 meses para conocer la evolución de los depósitos de hierro, prede-cir el número de flebotomías que restan y animar a los pacientes con losprogresos realizados. Las flebotomías semanales se suspenden cuando elIST y la ferritina descienden, respectivamente, por debajo de 50% y de 50ng/ml.

A continuación comienza la fase de flebotomías de mantenimiento.El paciente habitual suele requerir una flebotomía de 500 ml cada 3 ó 4meses con objeto de mantener los marcadores férricos en los valores arri-ba indicados, pues absorbe diariamente un exceso de 3 mg de hierro, lo queresulta en 270 mg en 3 meses.

El número de flebotomías necesarias para deplecionar de hierro alpaciente permite calcular el hierro movilizable y por tanto la cuantía delacúmulo del metal. Ello posee valor diagnóstico, especialmente en pacien-tes en los que no se efectuó biopsia hepática. Una cantidad de hierro extra-ído superior a 5 g (20 sangrías, 250 mg por sangría) es diagnóstico de HH,pues en los enfermos con sobrecarga secundaria de hierro la anemia apa-rece con un número considerablemente menor de sangrías.

Los quelantes del hierro como la desferrioxamina son de poca utili-dad para el tratamiento de la HH, pues su capacidad para movilizar hierro esde apenas 10-20 mg diarios. Su uso sólo estaría indicado en pacientes conanemia y/o miocardiopatía grave, incapaces de tolerar las flebotomías. Ladesferrioxamina se administra en infusión continua a una dosis de 20 a 50mg/kg/d durante 12 horas.


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Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis. La terapia con fle-botomías mejora o normaliza las alteraciones de la bioquímica hepática yhace regresar la hepatomegalia en el 50% de los casos. Sin embargo, en lospacientes con cirrosis establecida ésta no regresa, aunque sí mejora laexpectativa de vida. Se debe suprimir la ingesta de alcohol y de complejosvitamínicos que contengan hierro y restringir la ingesta de vitamina C apequeñas dosis y siempre entre comidas, dado que favorece la absorciónde hierro. El té es un buen quelante del hierro y puede tomarse con los ali-mentos.

En los pacientes cirróticos la terapéutica incluye, además de flebo-tomías, el tratamiento de las complicaciones de la hipertensión portal, eldespistaje del carcinoma hepatocelular y el trasplante en caso de insufi-ciencia hepática avanzada. El elevado riesgo de carcinoma hepatocelular delos pacientes con cirrosis, aún cuando hayan sido adecuadamente deple-cionados de hierro, obliga a que se efectúen una ecografía y determinaciónde alfa-fetoproteína sérica cada 6 meses con objeto de detectar precoz-mente esta neoplasia. La mortalidad del trasplante hepático en los pacien-tes con HH es superior a la que conlleva la cirrosis de otras etiologías. Ellose debe a una mayor frecuencia de complicaciones infecciosas y a la dis-función cardíaca perioperatoria que causa la miocardiopatía hemocromató-sica. Es probable que esta mortalidad pueda reducirse ahora que el diag-nóstico pretrasplante se ha simplificado.

Tratamiento de las complicaciones extrahepáticas. La depleción dehierro mediante flebotomías mejora el control de la diabetes y en un 30% delos casos se reducen las necesidades de insulina. Asimismo, mejoran ladebilidad, la letargia y el dolor en hipocondrio derecho característicos de lospacientes con mayores acúmulos del metal. Por el contrario, ni el hipogona-dismo ni la artropatía mejoran con las flebotomías. El hipogonadismo cuyoorigen es central, precisa de tratamiento hormonal sustitutivo con enantatode testosterona (250 mg cada mes por vía intramuscular) en varones. Laúnica opción terapéutica para la artropatía es la administración de salicila-tos o de antiinflamatorios no esteroideos para disminuir el grado de infla-mación articular. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca se hará de modoconvencional, aunque habitualmente mejora con flebotomías.

DETECCIÓN DE PACIENTES ASINTOMATICOS

Una vez establecido el diagnóstico de HH, es fundamental investigarsi padecen la enfermedad los familiares de primer grado del caso índice. Eldescubrimiento de la mutación del gen HFE ha simplificado el proceder enesta situación, siendo actualmente innecesario el tipaje HLA. Si la enferme-


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dad del probando se asocia a una mutación del gen HFE, el examen genéti-co se realizará en padres, hermanos e hijos. En aquellos familiares en losque el examen genético demuestre que son homocigotos C282Y/C282Y oheterocigotos compuestos C282Y/H63D se debe de realizar un estudio delmetabolismo férrico e investigar si presentan manifestaciones fenotípicasde la enfermedad. Si la ferritina sérica está aumentada, se iniciará un pro-grama de flebotomías semanales y si es superior a 1000 ng/ml se realiza-rá además una biopsia hepática para descartar cirrosis. Si la ferritina no seencuentra elevada, se repetirá su determinación a intervalos anuales.

Si el probando no es portador de mutación en el gen HFE, la inves-tigación de los familiares de primer grado se hará mediante la determina-ción del IST, a la que se suele también añadir la ferritina sérica. El momen-to idóneo para iniciar este despistaje no está clarificado, pero las pruebasséricas del hierro rara vez aumentan en los pacientes con HH antes de los10-15 años de edad. Si el IST se encuentra elevado, se realizará una biop-sia hepática para cuantificar el contenido hepático de hierro y calcular elIHH.

Por último, hay que mencionar que a todos los individuos que en unexamen rutinario se les objetive un IST superior al 45% se les repetirá estadeterminación en ayunas. Si su alteración se confirma, se procederá segúnse indica en la figura 1.

RESUMEN

•DiagnósticoIST mayor de 45% junto con genotipo C282Y/C282Y (90% de las HH) oC282Y/H63D (5% de las HH), estando la biopsia hepática indicada sólo enaquellos con ferritina sérica superior 1000 ng/ml para descartar cirrosis.

• TratamientoFlebotomías semanales de 500 ml hasta que la hemoglobina alcance 11g/dl.

Control mediante determinación de hemoglobina y de hematocrito regular-mente, y de ferritina e IST cada 3 meses.

Flebotomías de por vida para mantener el IST y la ferritina, respectivamen-te, inferiores al 50% y a 50 ng/ml. Generalmente es suficiente con una fle-botomía cada 3 meses.

Ecografía abdominal y alfa-fetoproteína sérica cada 6 meses en los pacien-tes con cirrosis.

• Detección de familiares asintomáticosPrueba para identificar mutaciones del gen HFE en familiares de primer grado.


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BIBLIOGRAFÍA

Adams PC, Deugnier Y, Moirand R, et al. The relationship betweeniron overload, clinical symptoms and age in 410 patients with gene-tic hemochromatosis. Hepatology 1997;25:162-6.

Bacon BR, Powell LW, Adams PC, et al. Molecular medicine andhemochromatosis: Atthe crossroads. Gastroenterology 1999; 116:193-207.

Burke W, Thomson E, Khoury MJ, et al. Hereditary hemochromato-sis. Gene discovery and its implications for population-based scree-ning. JAMA 1998;280:172-7

Crawford DH, Jazwinska EC, Cullen LM, et al. Expression of HLA-lin-ked in homozygous or heterozygous subjects for the C282Y muta-tion. Gastroenterology 1998;114:1003-8.

Feder JN, Penny DM, Irrinki A, et al. The hemochromatosis gene pro-duct complexes with the transferrin receptor and lowers its affinityfor ligand binding. Proc Natl Acad Sci USA 1998;17:1472-7.

Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, et al. Noninvasive prediction offibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology1998;115:929-36.

McLaren CE, McLachlan GJ, Halliday JW, et al. Distribution of trans-ferrin saturation in an Australian population: relevance to the earlydiagnosis of hemochromatosis. Gastroenterology 1998;14:543-9.

Niederau C, Fischer R, Pürschel A, et al. Long-term survival inpatients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology1996;110:1107-19.

Olynyk JK, Cullen DJ, Aquilia S, et al. A population-based study of theclinical expression of the hemochromatosis gene. N Engl J Med1999;311:718-21.

Powell LW, Subramaniam VN, Yapp TR. Hemochromaosis in the newmillennium. J Hepatol 1999;32 (suppl 1): 48-62.

Shaheen NJ, Bacon BR, Grimm IS. Clinical characteristis of heredi-tary hemochromatosis in patients who lack the C282Y mutation.Hepatology 1998;28:526-9.


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M Bruguera

La enfermedad de Wilson es una enfermedad congénita, transmiti-da por herencia autosómica recesiva, caracterizada por la acumulación degrandes cantidades de cobre en el organismo, especialmente en el hígado yen el cerebro. La enfermedad aparece como consecuencia de un déficit enla excreción biliar de cobre. El gen defectuoso responsable de la enferme-dad se localiza en el cromosoma 13.

Suele manifestarse en la infancia, nunca antes de los 5 años, o enla adolescencia, y más raramente en adultos jóvenes, en forma de enfer-medad hepática, neurológica o psiquiátrica.

La afectación hepática presenta un espectro que va de la hepatitiscrónica a la cirrosis hepática. Excepcionalmente debuta como una insufi-ciencia hepática aguda grave asociada a hemolisis intravascular.

Las manifestaciones neurológicas incluyen temblor de reposo eintencional, disartria, sialorrea, incoordinación de movimientos y ataxia. Lamayoría de pacientes con síntomas neurológicos presenta una cirrosis sub-clínica y anillos corneales de Kayser-Fleischer, visibles en la exploración ocu-lar con lámpara de hendidura.


Anillo de Kayser-Fleischer. La presencia de anillo de Kayser-Fleis-cher asociada a alguna manifestación neuropsiquiátrica permite el diagnós-tico de enfermedad de Wilson, pero muchos pacientes que únicamente pre-sentan signos de daño hepático no tienen anillo de Kayser-Fleischer.

Ceruloplasminemia y cupruria. Más del 90% de pacientes tienenniveles bajos de ceruloplasmina sérica (<20 mg/dl) y consiguientementecupremia baja (<80 mg/dl), pero también presentan valores bajos del 10 al20% de los heterozigotos para la enfermedad de Wilson, algunos pacientescon hepatopatías avanzadas de cualquier etiología, y los que presentanmalabsorción intestinal o malnutrición. Es común el hallazgo en los pacien-tes con enfermedad de Wilson de una excreción urinaria aumentada decobre (>100 mg/dl/24 horas).

Concentración hepática de cobre. El procedimiento diagnóstico másespecífico es la determinación de la concentración hepática de cobre. En los

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individuos sanos oscila entre 15 y 55 mg/g y en la enfermedad de Wilsonsupera los 250 mg/g. La concentración hepática de cobre es también ele-vada en las colestasis y en la cirrosis infantil de la India, pero estas enfer-medades se distinguen fácilmente de la enfermedad de Wilson por criteriosclínicos.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad de Wilson va dirigido a la expolia-ción del cobre acumulado en el organismo. El fármaco más activo es la D-penicilamina, que actúa en parte como un agente detoxicante, estimulandola síntesis de una proteína celular, la metalotioneina que fija el cobre de unaforma no tóxica, y en parte como un agente cupriurético. Con un tratamien-to adecuado, los pacientes asintomáticos nunca desarrollan síntomas y lagran mayoría de los sintomáticos experimentan una mejoría o la resoluciónde sus síntomas.

Pauta de tratamiento. La dosis inicial es de 1 o 1.5 g/d, dividida encuatro tomas, media hora antes de cada comida y antes de acostarse. Si seha conseguido una mejoría satisfactoria de la sintomatología al cabo del añose puede reducir la dosis diaria de D-penicilamina a 750 mg / d, que sedeberá mantener durante toda la vida. La interrupción del tratamiento en lospacientes que se han compensado puede seguirse de una súbita y catas-trófica descompensación de la enfermedad hepática.

Medidas asociadas. Conviene administrar por vía oral pequeñasdosis de piridoxina (25 mg/d) para neutralizar el efecto antipiridoxina de laD-penicilamina.

Asimismo conviene eliminar o reducir el consumo de alimentos conalto contenido en cobre, como las vísceras, el marisco, las setas, el choco-late, los frutos secos y el brócoli.

Resultados esperados. Algunos pacientes presentan una mejoría delos síntomas y de las alteraciones de las pruebas hepáticas después de lasprimeras semanas de tratamiento, pero en otros no se aprecia este efectobeneficioso hasta pasados unos meses. En alrededor del 10-20% de lospacientes con manifestaciones neurológicas se observa un empeoramientotransitorio de los síntomas, durante las primeras cuatro semanas de trata-miento, que puede durar varios meses. No justifica este comportamiento dela enfermedad la interrupción del tratamiento, a pesar de que en algúnpaciente no se observa recuperación. También se ha observado excepcio-nalmente el desarrollo de alteraciones neurológicas en pacientes asintomá-ticos después de iniciada la medicación. Esta posibilidad debe ser adverti-da a los pacientes y a sus padres antes de iniciar el tratamiento. Cuandoocurre debe reducirse la dosis de D-penicilamina a 250 mg/d e ir aumen-tándola en 250 mg/d cada semana.


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Efectos secundarios. Aproximadamente el 10% de los pacientes pre-sentan una reacción de hipersensibilidad a la D-penicilamina entre los días7 y 12 iniciado el tratamiento, caracterizada por fiebre, erupción máculopa-pular pruriginosa y adenopatías. En algunos casos se añaden a estos sínto-mas leucopenia y trombopenia. Ante estos síntomas, debe suprimirse lamedicación hasta su resolución y reintroducir más tarde el tratamiento deforma gradual (250 mg/día) hasta alcanzar la dosis completa al cabo de dossemanas, asociándolo a 20-30 mg /d de prednisona. La dosis de esteroi-des se irá disminuyendo gradualmente a partir de las 2 semanas. Si reapa-recen los síntomas de hipersensibilidad deberá substituirse la D-penicilami-na por otro agente cupriurético.

En aproximadamente el 3-7% de los pacientes aparecen efectossecundarios tardíos a la D-penicilamina, del tipo del síndrome de Goodpas-ture, lupus eritematoso, síndrome nefrótico, pénfigo, miastenia gravis, poli-miositis o gigantismo mamario. En estos casos debe substituirse la D-peni-cilamina por trientina o sulfato de zinc.

Efectos secundarios de la D-penicilamina que no obligan a suprimir-la son la disgeusia, las lesiones aftosas de la boca y la elastosis perforansserpiginosa.

Monitorización del tratamiento. Durante los dos primeros mesesdeben examinarse semanalmente las cifras de leucocitos y plaquetas, paracomprobar que no aparezca un efecto tóxico, así como la excreción urinariade cobre para comprobar que se cumple el tratamiento. Los controles clíni-cos y de laboratorio deben efectuarse una vez al mes durante los 6 prime-ros meses, y luego a intervalos superiores. Al cabo de varios meses de tra-tamiento se reduce la excreción urinaria de cobre de 24 horas a pesar delbuen cumplimiento.

Las visitas deben efectuarse regularmente, incluso en los pacientesque han entrado en remisión y en los que siempre han estado asintomáti-cos, para recordarles la necesidad de proseguir el tratamiento de por vidapara evitar la aparición de complicaciones graves. A las pacientes que des-een quedar embarazadas debe informárseles de la ausencia de riesgos dela medicación para el feto. Sin embargo, en las mujeres con cirrosis existeun riesgo impredecible y no prevenible, de hemorragia digestiva por rupturade varices esofágicas durante el embarazo. Si es previsible que deba efec-tuarse una cesárea conviene reducir la dosis de penicilamina a 250 mg/dpara evitar el efecto anticicatrizante del fármaco durante los 6 semanasanteriores. Igual actitud es recomendable en los pacientes que deban serintervenidos quirúrgicamente por cualquier tipo de indicación. Es conve-niente evitar la lactancia materna.

Alternativa al tratamiento con D-penicilamina. En los pacientes conintolerancia a la D-penicilamina debe prescribirse trientina, que es otroagente quelante del cobre con escasos efectos secundarios. Su eficacia es

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prácticamente igual a la D-penicilamina. Se administra a la dosis de 1-2 g/den tomas fraccionadas media hora antes de las comidas. No está comer-cializado en España y debe solicitarse como medicamento extranjero. Encaso de no poder recurrir a la trientina puede utilizarse acetato/sulfato dezinc a la dosis de 150 - 200 mg/d (en 3 tomas antes de las comidas). El zincno actúa como cupriurético, sino como inductor de la síntesis de metalotio-neina e impide la absorción intestinal de cobre.

Trasplante hepático. Está indicado en las siguientes circunstancias:1) pacientes cuya manifestación inicial de la enfermedad es una insuficien-cia hepática aguda grave. El tratamiento con D-penicilamina es ineficaz enesta situación; 2) cuando aparece insuficiencia hepática aguda grave enpacientes compensados que han abandonado el tratamiento. 3) pacientescon cirrosis hepática descompensada; En algunos pacientes con enferme-dad neurológica que no mejora o que empeora a pesar del tratamiento far-macológico se ha efectuado un trasplante que no ha inducido mejoría algu-na. Los pacientes trasplantados no precisan tratamiento de la enfermedadde Wilson.

DETECCIÓN DE FAMILIARES ASINTOMÁTICOS

Después de efectuado el diagnóstico de enfermedad de Wilson enun paciente deben examinarse sus padres y hermanos para identificarcasos asintomáticos. La investigación debería hacerse sólo en personas demenos de 40 años, porque es excepcional que alcancen esta edad lospacientes no tratados.

El examen comporta la determinación de ceruloplasmina sérica y larealización de las pruebas hepáticas. Si se descubren valores de cerulo-plasmina inferiores a 20 mg/dl hay que efectuar una punción biopsia hepá-tica para determinar la concentración de cobre en el tejido y poder así dife-renciar los homozigotos (valores superiores a 250 mg/g). Si se descubrealguna alteración de las pruebas hepáticas para las que no se halla otraetiología estará también justificada la práctica de la biopsia hepática, aun-que la ceruloplasmina fuese normal, para medir la concentración hepáticade cobre.

Los heterozigotos no precisan tratamiento ya que nunca desarrollanla enfermedad, pero los homozigotos asintomáticos deben ser tratados delmodo indicado en la sección anterior.


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RESUMEN

D-penicilamina

• 1-1,5 g/d en 4 tomas 30 min antes de las comidas.• Reducir a 750 mg/d a partir del año.• Mantener el tratamiento de por vida.

Investigación de familiares asintomáticos (especialmente hermanos).

• Determinación de ceruloplasmina sérica.• En caso de valores inferiores a 20 mg/dl efectuar biopsia hepáticapara determinar concentración intrahepática de cobre.

BIBLIOGRAFÍA

Brewer GJ. Zinc therapy induction of intestinal metallothionein in Wil-son’s disease. Am J Gastroenterol 1999;94:301-302.

Eghtesad B, Nezakathou N, Geraci LC et al. Liver transplantation forWilson’s disease: a single-center experience. Liver Transplant Surg.1999;5:467-474.

Gollan JL, Gollan TJ. Wilson’s disease in 1998: genetic, diagnosis,and therapeutic aspects. J Hepatol 1998;28:28-36.

Scheinberg IH, Jaffe ME, Sternlieb I. The use of trientine in preven-ting the effects of interrumpting penicillamine therapy in Wilson’sdisease. N Engl J Med 1987: 317:2009-2013.

189ENFERMEDAD DE WILSON

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JI HerreroJ Prieto

DÉFICIT DE ALFA1-ANTITRIPSINA

La alfa1-antitripsina (A1AT) es una glicoproteína plasmática codifi-cada por un gen situado en el cromosoma 14. Su función fisiológica másimportante es la de inhibir la elastasa leucocitaria y otras serin-proteasas.Se sintetiza fundamentalmente en los hepatocitos y en menor medida en lascélulas del sistema mononuclear fagocítico. Existen más de 75 variantes deA1AT, que se clasifican en función de su migración electroforética. La con-centración plasmática de la proteína depende de su fenotipo, determinadopor dos alelos Pi (protease inhibitor), que se expresan de forma codomi-nante. El alelo más común es el Pi*M; la concentración plasmática de A1ATen homocigotos PiMM es de 150-350 mg/dL. El alelo Pi*S se presenta enel 15% de la población de la península ibérica. Se produce enfermedadhepática en relación con el alelo Pi*Z y con los más infrecuentesPi*QOHong Kong, Pi*MMalton y Pi*MDuarte. El riesgo de hepatopatía esparticularmente evidente en los homocigotos, pero también los heterocigo-tos PiMZ, PiSZ y PiPZ tienen un riesgo mayor.

La alteración estructural de la A1AT causada por Pi*Z se asocia auna menor capacidad inhibitoria de la elastasa, lo que favorece el desarro-llo de enfisema pulmonar y también a un acúmulo intrahepatocitario de laproteína anormal, lo que causa daño hepático. Este acúmulo se manifiestahistologicamente en forma de glóbulos intrahepatocitarios PAS positivos,diastasa-resistentes.

En el niño, el déficit de A1AT puede originar hepatitis neonatal ycirrosis juvenil. En los adultos, se asocia a cirrosis y hepatocarcinoma. Lafrecuencia de cirrosis en los individuos con fenotipo PiZZ aumenta con laedad, alcanzando el 19% en los mayores de 50 años. El consumo de alco-hol o de fármacos hepatotóxicos, las infecciones virales crónicas y la aso-ciación a hemocromatosis aumentan la incidencia de evolución a cirrosis.Las manifestaciones extrahepáticas más frecuentes del déficit de A1AT sonenfisema y glomerulonefritis.

OTRAS HEPATOPATÍAS METABÓLICAS DEL ADULTO:DÉFICIT DE ALFA1 ANTITRIPSINA YPORFIRIAS

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DIAGNÓSTICO

El estudio para el diagnóstico de déficit de A1AT en el adulto estáindicado en pacientes con hepatitis crónica activa con marcadores serológi-cos virales negativos, cirrosis criptogenética con o sin hepatocarcinoma ycirrosis familiar o enfisema. Puede sospecharse por una reducción impor-tante en la fracción alfa1-globulina del proteinograma y confirmarse median-te la determinación cuantitativa. En caso de descenso de los niveles, estáindicado estudiar el fenotipo. Además, debe hacerse una biopsia hepáticapara conocer el estadio de la enfermedad. Una vez realizado el diagnóstico,conviene realizar un seguimiento periódico para la detección precoz dehepatocarcinoma y para control de la función hepática. Debe investigarse laposible existencia de un déficit de A1AT en los familiares de primer grado deun paciente diagnosticado de déficit de A1AT.

TRATAMIENTO

Como norma general debe recomendarse evitar el tabaco para retra-sar el desarrollo de enfisema. En cuanto a la enfermedad hepática, no exis-te un tratamiento específico de la misma. El uso de tamoxifeno o danazol ola administración de A1AT recombinante o de plasma de donantes, por víaintravenosa o en aerosol se han utilizado en pacientes con enfisema, perosu eficacia clínica no ha sido demostrada y pueden aumentar la síntesis deA1AT e incrementar su toxicidad hepática.

La transfección de hepatocitos con el gen que codifica el fenotipoPi*MM por medio de técnicas de terapia génica y el uso de chaperonas queaumenten la secreción de A1AT fenotipo Z son posibilidades terapéuticasesperanzadoras para el futuro.

En los pacientes con cirrosis avanzada puede estar indicado el tras-plante hepático. En la evaluación de estos pacientes debe prestarse espe-cial atención al desarrollo de hepatocarcinoma y a la posible coexistencia deenfisema. Tras el trasplante, el paciente adquiere el fenotipo del donante yniveles plasmáticos normales de A1AT

PORFIRIAS

Las porfirias son un grupo de enfermedades caracterizadas por alte-raciones en la biosíntesis del grupo heme como consecuencia de un déficitenzimático. Todas ellas se heredan de forma autosómica dominante, excep-to la porfiria de Doss y la porfiria eritropoyética congénita o enfermedad deGünther (ambas muy infrecuentes).

Las manifestaciones clínicas de las porfirias pueden ser de cuatrotipos: hepáticas, eritropoyéticas, neuroviscerales y cutáneas. Las alteracio-


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nes hepáticas pueden ser variables, desde hipertransaminasemia leve has-ta cirrosis y hepatocarcinoma. La manifestación hematológica más frecuen-te es la hemólisis, frecuentemente causa de anemia. Las manifestacionesneuroviscerales suelen cursar en forma de brotes agudos de dolor abdomi-nal, íleo, taquicardia, hipertensión arterial, debilidad muscular, convulsio-nes, alteraciones psiquiátricas e hiponatremia. Por último, las manifesta-ciones cutáneas tienen distinta intensidad en cada una de las porfirias:fotosensibilidad, formación de ampollas o vesículas, hipertricosis, hiperpig-mentación, cicatrización y mutilaciones.

Las tres porfirias más frecuentes son la porfiria aguda intermitente,la porfiria cutánea tarda y la protoporfiria eritropoyética. Puesto que la pri-mera no se asocia a enfermedad hepática, se exponen de forma más deta-llada las dos últimas

PORFIRIA CUTÁNEA TARDA

Clínica. Es la porfiria más frecuente. La forma familiar se manifies-ta con igual frecuencia en ambos sexos y debuta antes de la pubertad. Laforma esporádica es más frecuente en varones y se asocia a infección porel virus de la hepatitis C hasta en el 80% de los casos; también se asocia ala infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, consumo de alco-hol, depósito hepático de hierro y uso de estrógenos. Las manifestacionesmás frecuentes son las cutáneas y las hepáticas. Prácticamente todos lospacientes tienen elevaciones de transaminasas y de gamma-glutamil-trans-peptidasa, una tercera parte de ellos tienen cirrosis y la incidencia de hepa-tocarcinoma oscila entre el 4 y el 47%, según las series.

Diagnóstico. El diagnóstico de porfiria cutánea tarda requiere unincremento en la concentración plasmática de porfirinas. El examen en fres-co con luz ultravioleta del hígado muestra fluorescencia roja.

Tratamiento

Medidas generales. En caso de que exista algún factor precipitante(como alcohol o estrógenos), debe interrumpirse.

Flebotomías. Son el tratamiento de elección, incluso si los valoresséricos de hierro y ferritina son normales. Se realizan sangrías de 450 cccada 15-20 días hasta que los niveles de ferritina estén en el límite bajo dela normalidad, evitando que la hemoglobina sea menor de 10-11 g/dL. Unavez obtenida la remisión, no es necesario hacer flebotomías periódicas,pero pueden hacerse si se comprueba un ascenso de los valores de porfiri-nas.

Cloroquina. En caso de contraindicación para las flebotomías (ane-mia, enfermedades pulmonares o cardiacas, edad avanzada) está indicado

193OTRAS HEPATOPATÍAS METABÓLICAS DEL ADULTO

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el uso de cloroquina (125 mg, 2-3 veces por semana, por vía oral). A dosismayores este fármaco puede causar hepatotoxicidad. La duración del trata-miento debe guiarse por los valores urinarios de porfirinas, porque la cloro-quina puede causar retinopatía en los tratamientos a largo plazo.

Fotoprotección. Debe evitarse la exposición solar o lumínica intensay usar ropas y filtros solares opacos. Los filtros solares habituales no sonútiles porque no filtran la luz de 400-410 nm, que es la que activa las porfi-rinas.

Seguimiento. Habitualmente la respuesta clínica y bioquímica seobtiene en 4-9 meses. Se recomienda un control anual y reiniciar el trata-miento si aumenta la excreción urinaria de porfirinas.

PROTOPORFIRIAS

La protoporfiria eritropoyética (PPE) representa la segunda de lasporfirias en orden de frecuencia después de la porfiria cutánea tarda. Eldefecto metabólico reside en la médula ósea, aportando el hígado una con-tribución modesta al desarrollo de la enfermedad. La PPE aparece como unaenfermedad panétnica, con una frecuencia estimada de 1-2 casos por cada10.000 habitantes y una leve tendencia a agregarse en el sexo masculino.Su origen se debe a un déficit congénito de la enzima ferroquelatasa, quecataliza la incorporación del hierro a la protoporfirina para sintetizar final-mente el grupo hemo. Se transmite de forma autosómica dominante, conpenetrancia variable.

La PPE se manifiesta en dos vertientes clínicas: la afectación cutá-nea, cuya presencia es universal y definitoria de esta enfermedad y la afec-tación hepática, responsable de la mortalidad. La fotosensibilidad cutánea,contrariamente a lo que ocurre en las otras porfirias, puede estar presentedesde los primeros años de la vida, y se debe a la capacidad de fotoexcita-ción de la protoporfiria cuando se expone a la luz solar, lo que promueve laformación de radicales libres de oxígeno que reaccionan con lípidos y prote-ínas de la membrana celular, determinando la pérdida de sus propiedadesfísico-químicas y la muerte celular. Clínicamente, la enfermedad se mani-fiesta por el desarrollo, tras unos pocos minutos de exposición a la luz solar,de áreas de eritema, con prurito, quemazón o dolor, y edema, siendo raro eldesarrollo de vesículas. En áreas repetidamente expuestas a la luz, puededesarrollarse con el tiempo, engrosamiento y liquenificación de la piel.

Alrededor del 10% de pacientes desarrollan enfermedad hepáticaclínica, como consecuencia de la progresiva acumulación hepática de pro-toporfirina, hecho que, por lo común, acontece después de los 30 años deedad, aunque se puede observar en edades más tempranas. Factores con-currentes, como el alcohol, las infecciones víricas y determinadas toxinas


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ambientales, pueden acelerar la hepatopatía. Inicialmente, el depósito deprotoporfirina se debe a un elevado aporte más que a una perturbación dela secreción biliar de la protoporfirina. Con el paso de los años, la protopor-firina se almacena como inclusiones cristalinas visibles en microscopía ópti-ca, acelerando la lesión hepatocelular. La obstrucción de los ductos biliaresde pequeño tamaño produce colestasis e ictericia. Con el tiempo se des-arrolla una cirrosis hepática con aparición de hipertensión portal, ictericia einsuficiencia hepática. El período de tiempo entre el diagnóstico de proto-porfiria y el desarrollo de cirrosis hepática puede abarcar varios años.

Clínicamente, la hepatopatía es habitualmente silente, incluso en lafase de cirrosis hepática establecida. Los datos analíticos son inespecífi-cos, con elevación discreta de transaminasas y enzimas de colestasis sinhiperbilirrubinemia en un 20% de los pacientes con hepatopatía. El desarro-llo de ictericia marca habitualmente un punto de inflexión en la historia de lahepatopatía, ya que a partir de ese momento, el paciente tiene una expec-tativa media de vida, no superior a los tres meses y medio. No obstante, ellapso de tiempo entre el diagnóstico de cirrosis hepática asintomática y eldesarrollo de ictericia, puede ser prolongado. En esta situación de fallohepático terminal con desarrollo de hipertensión portal, suelen aparecercomplicaciones, tales como anemia hemolítica secundaria a hiperesplenis-mo y elevada protoporfirinemia, o la aparición de dolor abdominal en hipo-condrio derecho, con hipertensión arterial, taquicardia y astenia, cuadroque recuerda al de las crisis porfíricas agudas y que parece deberse al acú-mulo de substratos de la ruta biosintética del hemo, por fenómeno de inhi-bición enzimática secundaria a la acusada hiperprotoporfirinemia que seobserva en la situación de hepatopatía terminal. Conviene señalar que, tan-to la ictericia como el cuadro de dolor abdominal, pueden ser debidos a obs-trucción biliar litiásica sin existir hepatopatía evolucionada, pues los pacien-tes protoporfíricos excretan en bilis cantidades elevadas de protoporfirina,lo que facilita la formación de cálculos biliares pigmentarios.

Es evidente, pues, que se debe evaluar continuadamente a lospacientes con protoporfiria por el riesgo de desarrollar lesión hepática amedio-largo plazo. Ante una elevación de transaminasas en un paciente conuna historia de fotosensibilidad cutánea (edema y eritema), o en un pacien-te conocido previamente por padecer protoporfiria con/sin alteración de labioquímica hepática y con tasas de protoporfirina eritrocitaria o plasmáticasuperiores a 1500 y 50 mg / dl, respectivamente, se debe realizar una biop-sia hepática para conocer el grado de lesión hepática, si ésta ya existía. Ladeterminación de protoporfirina sérica y eritrocitaria confirmará el diagnós-tico de protoporfiria en aquellos pacientes en que no se hubiera diagnosti-cado previamente. El descenso de los niveles de protoporfirina fecal y elaumento urinario del isómero I de la coproporfirina, sugieren enfermedadhepática avanzada. La identificación de pacientes de riesgo sobre la basede las exploraciones previas, debe promover el tratamiento que permita


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retrasar la progresión de la hepatopatía. El empleo del ácido ursodesoxicó-lico (AUDC) para facilitar la secreción biliar, el uso de colestiramina o carbónactivado para evitar la recirculación enterohepática de la protoporfirina, o laplasmaféresis para disminuir el nivel sérico de protoporfirina y su llegada alhígado, pueden frenar el curso de la enfermedad.

PPE y trasplante hepático

En pacientes con cirrosis hepática establecida, con o sin fallo hepá-tico, el único tratamiento efectivo es el trasplante hepático. De acuerdo conlos conocimientos actuales, el momento idóneo para indicar el trasplanteviene determinado por la aparición de complicaciones derivadas de la hiper-tensión portal o la aparición de ictericia progresiva, situación ésta últimaque predice un mal pronóstico a corto plazo. En pacientes con fallo hepáti-co avanzado en lista de espera para el trasplante hepático, la administra-ción de hematina o de concentrados de hematíes, o bien la realización deplasmaféresis pueden mejorar, aunque de modo temporal y limitado, lasituación general del paciente.

Desde 1980 hasta 1998 se ha efectuado el trasplante hepático enunos 20 casos de PPE, siendo ésta, por tanto, una indicación muy infre-cuente en los programas actuales de trasplante hepático. Por este motivoexiste cierto desconocimiento en la evolución del injerto hepático a largoplazo. La recidiva histológica de la enfermedad en el hígado donante se hadescrito a los 28 meses post-trasplante. Tras el trasplante, se suele asistira una disminución e incluso a la desaparición de la fotosensibilidad cutá-nea, detectándose una disminución de la protoporfirinemia. La reapariciónde la lesión en el injerto puede preceder al debut de la fotosensibilidad.

Durante los períodos per y postoperatorio del trasplante hepático,se han descrito diversas complicaciones que sólo aparecen en los pacien-tes con protoporfiria. Así se ha observado la aparición de lesiones cutáne-as graves y ulceraciones/perforaciones de la pared intestinal en el períodopostoperatorio inmediato. Este fenómeno se debe a la exposición de piel yvísceras a la luz del quirófano y unidades de Reanimación, que emite radia-ción en la longitud de onda que absorbe la protoporfirina. Para obviarlo,deben emplearse filtros adecuados. La plasmaféresis y la aportación dehemo (hematina o transfusión de hematíes) previamente al trasplante dis-minuirá la concentración plasmática de protoporfirina, lo que contribuirá auna menor lesión mediada por ésta. Una segunda complicación es el des-arrollo de anemia hemolítica peroperatoria (fase anhepática), en relacióncon protoporfirinemia elevada. En estos casos, las medidas apuntadas desoporte transfusional y plasmaféresis en el preoperatorio mantienen su vali-dez. Una tercera complicación descrita es el desarrollo de una neuropatíade tipo axonal, con afectación de pares craneales y necesidad de ventilaciónmecánica. Esta rara complicación se ha observado en pacientes con coles-tasis importante y niveles muy elevados de protoporfirina plasmática. Pro-bablemente, la neurotoxicidad esté mediada por la propia protoporfirina y


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otros substratos intermedios de la biosíntesis del hemo (ácido d-aminolevu-línico), sin descuidar otros posibles factores concurrentes (p.e. agentesanestésicos). Estas tres complicaciones comparten el hecho de observarseen pacientes con niveles muy elevados de protoporfirina sérica, habitual-mente en situación de colestasis intrahepática con fallo hepático terminal,lo que traduce la importancia de la terapia transfusional y la plasmaféresisen la preparación de los pacientes con protoporfiria para el trasplante hepá-tico, pues estas medidas pueden disminuir la morbilidad y mortalidad deri-vadas de las complicaciones descritas.

Es importante resaltar que el trasplante hepático no supone un tra-tamiento curativo, ya que el defecto enzimático responsable de la enferme-dad se localiza en la médula ósea, siendo responsable de la recidiva de laenfermedad en el nuevo hígado. Por ello, se ha preconizado la realización deun trasplante de médula ósea con posterioridad al trasplante de hígado o deun trasplante combinado médula ósea-hígado. Otras opciones terapéuticas,tales como el empleo de fármacos con capacidad supresora de la médulaósea, como la hidroxiurea, o bien la terapia génica dirigida a la correccióndel déficit enzimático, podrían representar un medio de enlentecer la pro-gresión de la enfermedad en el hígado donante o de curación de la enfer-medad, respectivamente.

RESUMEN

• En el adulto, el déficit de alfa1-antitripsina puede originar la apa-rición de enfisema pulmonar y condicionar el desarrollo de hepatitis crónica,cirrosis y aumenta el riesgo de hepatocarcinoma. No existe tratamientoespecífico para esta enfermedad, aunque algunos tratamientos experimen-tales usados en ensayos animales, parecen prometedores. En caso deenfermedad hepática avanzada, está indicado el trasplante hepático.

• Las porfirias son un grupo de enfermedades caracterizadas porpresentar déficits enzimáticos en la síntesis del grupo heme. La porfiriacutánea tarda frecuentemente se asocia con fotosensibilidad y hepatopatíacrónica ( cirrosis y/o hepatocarcinoma). Su tratamiento se basa en evitar laexposición lumínica y en la depleción del hierro mediante flebotomías perió-dicas. En caso de intolerancia a éstas puede utilizarse la cloroquina.

• La protoporfiria eritropoyética (PPE) se caracteriza por una foto-sensibilidad cutánea presente desde los primeros años de la vida asociadacon una enfermedad hepática que acontece después de los 30 años deedad, que puede progresar a la cirrosis y la insuficiencia hepática con coles-tasis asociada. El tratamiento consiste en evitar la exposición a la luz solary el empleo del ácido ursodesoxicólico, colestiramina o plasmaféresis otransfusiones repetidas. En fases avanzadas de la enfermedad, el único tra-tamiento eficaz es el trasplante hepático sólo o combinado con el de médu-la ósea.


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BIBLIOGRAFÍA

Anderson KE. The porphyrias. En: Zakim D, Boyer TD, eds. Hepato-logy, a textbook of liver disease, 3ª edición. Philadelphia: WB Saun-ders 1996; 417-63.

Bonkovsky HL. Management of porphyrias. En: Krawitt EL, ed. Medi-cal management of liver disease. New York: Marcel Dekker 1999;407-26.

Burrows JA, Willis LK, Perlmutter DH. Chemical chaperones mediateincreased secretion of mutant alpha 1-antitrypsin deficiency (alpha1-AT) Z: a potential pharmacological strategy for prevention of liverinjury and emphysema in alpha 1-AT deficiency. Proc Natl Acad SciUSA 2000; 97: 1796-801.

Ghishan FK. Alpha1-antitrypsin deficiency. En: Zakim D, Boyer TD,eds. Hepatology, a textbook of liver disease, 3ª edición. Philadel-phia: WB Saunders 1996; 1565-74.

Herrero JI, Quiroga J. El hígado en el déficit de alfa-1-antitripsina. EnVilardell F, ed. Enfermedades digestivas. Madrid: Grupo Aula Médica1998; 2149-58.

Morral N, Parks RJ, Zhou H, et al. High doses of a helper-dependentadenoviral vector yield supraphysiological levels of alpha1-antitryp-sin with negligible toxicity. Human Gene Ther 1998; 10: 2709-16.Nordmann Y, Puy H, Deybach J-C. The porphyrias. J Hepatol 1999;30: 12-6.

Perlmutter DH. Management of alpha1-antitrypsin deficiency. En:Krawitt EL, ed. Medical management of liver disease. New York: Mar-cel Dekker 1999; 427-35.

Prieto J, Camps J. The porphyrias. En Prieto J, Rodés J, Shafritz DA,eds. Hepatobiliary diseases. Berlin: Springer-Verlag 1992; 867-91.Tenhunen T, Mustajoki P. Acute porphyria: treatment with heme.Semin Liver Dis 1998; 18: 53-5.

Zhou H Fischer HP. Liver carcinoma in PiZ alpha-1-antitrypsin defi-ciency. Am J Surg Pathol 1998; 22: 142-8.

Zozaya JM, Prieto J. a1-Antitrypsin deficiency. En Prieto J, Rodés J,Shafritz DA, eds. Hepatobiliary diseases. Berlin: Springer-Verlag1992; 859-67.


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A Mas JM Salmerón

En el año 1970, Trey y Davidson definieron la hepatitis fulminantecomo un cuadro clínico agudo, de pocas semanas de evolución y sin evi-dencias de enfermedad hepática previa, en el curso del cual aparecen sig-nos clínicos de encefalopatía hepática asociados a un notable descenso dela tasa de protrombina. En la actualidad se prefiere utilizar en lugar de hepa-titis fulminante el término insuficiencia hepática aguda grave (IHAG). Se tra-ta de un síndrome infrecuente, de etiología diversa, que por mecanismosdistintos aboca a una grave insuficiencia hepatocelular, que cursa con unaelevada mortalidad, y en el que el trasplante hepático urgente ha modifica-do el pronóstico de forma espectacular. En nuestro medio la causa más fre-cuente de IHAG son las infecciones por los virus de las hepatitis, seguidaspor las reacciones a fármacos o a tóxicos. En aproximadamente una ter-cera parte de casos de IHAG no es posible reconocer una etiología concre-ta. Estos casos se atribuyen (con escasa base racional) a virus desconoci-dos (no A, no B, no C); probablemente sea mejor denominarlas IHAG “idio-páticas” o de etiología no determinada. Existen además muchas otras cau-sas menos frecuentes de IHAG .


El diagnóstico de IHAG exige, por un lado, la ausencia de enferme-dad hepática previa, y por otro, la presencia de signos clínicos y analíticosde insuficiencia hepatocelular grave (encefalopatía hepática y tasa de pro-trombina inferior al 40%). Clásicamente se diferencian dos cursos distintosen la IHAG; fulminante y subfulminante, según que el intervalo entre la apa-rición del primer síntoma de enfermedad hepática (ictericia) y la detecciónde encefalopatía sea inferior a dos semanas (curso fulminante) o entre dosy ocho-doce semanas (curso subfulminante), Más recientemente se ha pro-puesto otra clasificación que divide los casos de IHAG en hiperagudos (inter-valo síntomas-encefalopatía menor de 7 días), agudos (entre 8 y 28 días), ysubagudos (entre 29 y 72 días). En esta clasificación se incluyen aquelloscasos con enfermedad hepática crónica asintomática o desconocida previa-mente, que debutan como una IHAG (por ejemplo una enfermedad de Wilsono una sobreinfección delta en un paciente con una hepatitis crónica B pre-via). Los diferentes cursos clínicos tienen importancia, tanto desde el pun-

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE (FALLO HEPÁTICO FULMINANTE)

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to de vista etiológico, como del desarrollo de ciertas complicaciones. El lla-mado “fallo hepático de comienzo tardío” comprendería aquellos casos,similares a una IHAG, pero con curso más prolongado (aparición de encefa-lopatía entre dos y seis meses del inicio del cuadro clínico).

Junto a los criterios diagnósticos ya expuestos (ausencia de enfer-medad hepática previa, encefalopatía hepática, tasa de protrombina inferioral 40 %), en la IHAG pueden aparecer muchas otras manifestaciones clíni-cas, ya sea dependiendo de la causa del síndrome, o de las frecuentes com-plicaciones extrahepáticas que aparecen a lo largo de su curso. El procesodiagnóstico ante un posible cuadro de IHAG debe realizarse a tres niveles:

1. Confirmar que se trata de este síndrome: exige la exclusión deuna enfermedad hepática previa (con las salvedades expuestas anterior-mente), descartar otras causas de disminución de la tasa de protrombina(malabsorción, coagulación intravascular diseminada-CID), y confirmar eldiagnóstico de encefalopatía hepática (excluir que el trastorno neurológicose deba a otras causas).

2. Diagnóstico etiológico: exige anamnesis detallada (exposición atóxicos, ingesta de fármacos, antecedentes de exposición potencial avirus), exploración física cuidadosa, y exploraciones complementarias: mar-cadores virales, determinaciones toxicológicas en caso de sospecha deesta etiología (paracetamol en sangre, alfa-amanitinas en orina), metabolis-mo del cobre en pacientes jóvenes, auto-anticuerpos y eventualmente biop-sia hepática por vía transyugular. Es obligado realizar una ecografía abdomi-nal, tanto para descartar signos sugestivos de hepatopatía crónica o lesio-nes ocupantes de espacio como para valorar la permeabilidad vascular(vena porta, arteria hepática, venas suprahepáticas).

3. Diagnóstico de las posibles complicaciones asociadas a la IHAG:estos procedimientos se describen junto con las medidas terapéuticas ade-cuadas.

VIGILANCIA

Dada su elevada morbimortalidad, los pacientes con IHAG deben seringresados en una Unidad de Cuidados Intensivos, y en un centro que dispon-ga de un programa activo de trasplante hepático. En función de la gravedad delcuadro, es aconsejable monitorizar diversos parámetros, mediante catétervenoso central (y catéter de Swan-Ganz en caso de problemas hemodinámi-cos), catéter arterial, sonda vesical, y sonda nasogástrica e intubación orotra-queal si el grado de encefalopatía hepática es III o IV. Aparte de la monitoriza-ción analítica habitual en pacientes críticos (hemograma, iones, gases, fun-ción renal), debe controlarse la función hepática al menos diariamente (o


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como mínimo bilirrubina y tasa de protrombina). La vigilancia incluye la detec-ción precoz de las frecuentes complicaciones extrahepáticas.

TRATAMIENTO

Se divide en medidas generales o inespecíficas, llamadas tambiénconvencionales, que deben aplicarse en todos los pacientes con IHAG,medidas específicas (dependiendo de la etiología), y medidas extraordina-rias, que incluyen el trasplante hepático urgente.

MEDIDAS GENERALES

Tratamiento de la encefalopatía hepática. No difiere del tratamientohabitual de este problema (lactulosa o lactitol por vía oral). Dado que laencefalopatía hepática constituye un criterio diagnóstico de IHAG, y su gra-do y persistencia pueden orientar hacia la adopción de medidas terapéuti-cas extraordinarias (trasplante hepático), debe descartarse siempre que eltrastorno neurológico se deba a otras causas, o que aparezca, aumente operdure debido a la administración de fármacos depresores del sistema ner-vioso central. En este sentido es conveniente administrar una dosis intrave-nosa 1 mg, de flumazenil (antagonista de las benzodiacepinas) para excluiresta última posibilidad.

Los pacientes pueden recibir una dieta hipoprotéica (20-40 g de pro-teínas/día) solamente en caso de que se hallen en encefalopatía grado I-II.En caso de encefalopatía más avanzada se mantendrá una dieta absoluta.No se ha demostrado que el aporte de nutrición parenteral sea beneficiosoen esta situación.

Tratamiento de las alteraciones extrahepáticas

Prácticamente todos los órganos y sistemas pueden verse afecta-dos en la IHAG. A continuación se describen someramente estas alteracio-nes, sus posibles mecanismos fisiopatológicos, y su tratamiento.

Edema cerebral/hipertensión endocraneana. Muy frecuente en loscuadros de IHAG de curso fulminante (o hiperagudo), constituye la causamás habitual de muerte (por enclavamiento amigdalar) de este síndrome. Elmecanismo de su aparición en la IHAG no se conoce con certeza, dado quese han hallado alteraciones, tanto en el flujo sanguíneo cerebral, como enla barrera hematoencefálica (edema vasogénico), así como trastornos de laosmoregulación neuronal (edema citotóxico, sobre todo a nivel de los astro-citos). Los datos clínicos sugestivos de hipertensión endocraneana (hipe-rreflexia, rigidez de descerebración, alteraciones pupilares) pueden apare-cer tardíamente, por lo que para su detección es necesario el uso de un sen-

201INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA GRAVE

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sor de Presión Intracraneal (PIC), a pesar del riesgo de hemorragia quesupone su colocación en un paciente con un importante trastorno de la coa-gulación. Los sensores epidurales tienen un menor riesgo de sangrado. Seaconseja colocar el sensor en aquellos pacientes con encefalopatía grado IIIo IV. El objetivo es mantener la PIC por debajo de 20 mmHg, y la presión deperfusión cerebral, que se obtiene de restar la presión arterial media de laPIC, por encima de 50 mmHg. Deben adoptarse una serie de medidas ten-dentes a evitar aumentos de la PIC: incorporar la cabecera de la cama a 30grados y procurar mantener la cabeza semiflexionada para favorecer el dre-naje yugular, ajuste exquisito del balance hídrico, mantener en los posible alpaciente libre de estímulos sensoriales (luz, dolor, maniobras tales comopunciones venosas, enemas), y sedación farmacológica en casos de agita-ción (benzodiacepinas o propofol a dosis adecuadas). Si la PIC supera los20-25 mmHg de forma persistente debe precederse a hiperventilaciónmecánica (para obtener pC02 < 32mmHg), y diuresis forzada con manitol(0,5-1 g/kg de peso corporal de solución al 20% endovenoso, en forma debolos). En caso de insuficiencia renal o falta de respuesta al manitol deberecurrirse a medidas de depuración extrarrenal (hemofiltración). En caso defracaso de estas terapéuticas, la administración de barbitúricos (bolos detiopental sódico de 3-5 mg/kg de peso seguido de perfusión continua adosis de 3-5 mg/kg/hora) pueden ser eficaces. A pesar de estas medidas,especialmente en casos fulminantes o hiperagudos, el edema cerebral y lahipertensión endocraneana pueden ser incontrolables y constituyen la cau-sa más frecuente de fallecimiento de los pacientes con IHAG. Otros proce-dimientos alternativos a la monitorización de la PIC, que informan del esta-do circulatorio cerebral como el doppler transcraneal, saturación de oxígenoen sangre venosa del bulbo de la yugular, o medición del flujo sanguíneocerebral mediante técnicas no invasivas, ofrecen datos complementariosque pueden ayudar a la toma de decisiones terapeúticas.

Insuficiencia renal. Puede tener características funcionales o corres-ponder a una necrosis tubular aguda. Su presencia constituye un signo demal pronóstico. Debe relacionarse con los trastornos hemodinámicos fre-cuentes en la IHAG (ver más adelante), con el uso de fármacos nefrotóxicos,o con el mismo tóxico que causa la lesión hepática (Amanita phalloides,paracetamol). La cifra de urea es un falso indicador de la función renal en laIHAG, puesto que su síntesis hepática está muy disminuida; por otra parte,algunas técnicas de determinación colorimétrica de la creatinina sérica pue-de verse interferidas en caso de hiperbilirrubinemia importante. La profila-xis de la insuficiencia renal en la IHAG exige evitar situaciones hemodinámi-cas que disminuyan la perfusión renal, y los fármacos nefrotóxicos. En casode que aparezca, debe tenerse en cuenta que los métodos de depuraciónextrarrenal han de indicarse más precozmente que en otras situaciones. Lahemofiltración continua es preferible a las sesiones de hemodiálisis.

Diátesis hemorrágica. Debida a la importante disminución de losfactores de la coagulación de síntesis hepática. Puede existir además una


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CID asociada. Se manifiesta fundamentalmente por hemorragia digestivaalta, aunque pueden aparecer hemorragias a muy diversos niveles. No exis-te ninguna evidencia de que la administración profiláctica de factores de lacoagulación sea útil, e incluso puede ser peligrosa; por ello es aconsejableadministrar plasma fresco únicamente cuando existen hemorragias clínica-mente significativas o antes de proceder a técnicas invasivas (por ejemplo,colocación de un sensor de PIC). La profilaxis de hemorragia digestiva altacon inhibidores H2 o sucralfato sí se ha mostrado eficaz en reducir estacomplicación.

Alteraciones metabólicas, hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido-base. La hipoglicemia es muy frecuente, debido a la depleción de glucógenohepático y a una neoglucogénesis reducida. Exige la monitorización frecuen-te (horaria) de la glicemia, y la eventual perfusión de soluciones de glucosahipertónica. Es habitual la alcalosis respiratoria, a excepción de los casosde IHAG debidos a sobredosis de paracetamol, en la que la acidosis meta-bólica constituye un factor pronóstico. En casos de IHAG no debidas a para-cetamol, la acidosis metabólica suele ser un fenómeno terminal. La hipo-fosforemia es habitual. La elevación del lactato sérico traduce la intensidaddel déficit de perfusión tisular. Debe procederse a la monitorización fre-cuente del ionograma plasmático y urinario; los casos de curso prolongado(subfulminante) pueden cursar con ascitis e insuficiencia renal, y entoncespuede aparecer hiponatremia dilucional.

Infecciones bacterianas y fúngicas. Se han descrito diversas altera-ciones que justifican la frecuente aparición de infecciones en la IHAG (défi-cit de complemento, escasa función quimiotáctica de los neutrófilos, esca-sa función kuppfferiana). Pueden cursar de forma silente, y se asocian auna elevada mortalidad. Su diagnóstico exige un alto índice de sospecha; esaconsejable practicar rutinariamente cultivos de sangre y líquidos biológi-cos. Dado que el mayor número de infecciones se deben a gérmenes gram-negativos y de origen entérico, la administración de antibióticos poco absor-bibles por vía oral (norfloxacino 400 mg/12 h, asociado a nistatina 1 millónde uu cada 6 horas) reduce de forma significativa la incidencia de infeccio-nes en la IHAG. Otros autores prefieren iniciar tratamiento antibiótico sisté-mico profiláctico junto con la descontaminación intestinal. Datos tan ines-pecíficos como un empeoramiento de la encefalopatía, una discreta leuco-citosis sin fiebre, o la aparición de insuficiencia renal sugieren que elpaciente puede estar iniciando una sepsis. Antes de disponer de cultivos yantibiograma, es conveniente iniciar antibioterapia empírica, preferente-mente con una cefalosporina de tercera generación, asociada a un antifún-gico (fluconazol) dada la elevada incidencia de infección por hongos descri-ta en la IHAG.

Alteraciones cardiocirculatorias. La mayoría de pacientes muestranun estado circulatorio hiperdinámico, con gasto cardíaco elevado, y resis-tencias periféricas muy bajas. No se conocen los mecanismos fisiopatológi-


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cos que conducen a esta situación, pero probablemente se deba a diversosfactores como la presencia de endotoxemia bacteriana y una mayor perme-abilidad capilar. Junto a estas alteraciones, y a pesar de un aporte de oxí-geno elevado, existe una baja extracción tisular y un bajo consumo de oxí-geno. Esta hipoxia tisular conduce a la aparición de fallo multiorgánico. Lospacientes con IHAG que fallecen tienen menores resistencias vascularessistémicas, menores índices de extracción de oxígeno y mayores niveles delactato sanguíneo que los supervivientes. El tratamiento de estas alteracio-nes sigue sujeto a debate; es evidente que la administración de vasopreso-res (adrenalina, noradrelina) no corrige, sino que empeora las alteracionesde la oxigenación tisular. Algunos autores recomiendan el uso de N- acetil-cisteína o prostaciclina.

Alteraciones respiratorias. Más de la mitad de los pacientes afectosde una IHAG presentan en su evolución alteraciones en la radiografía detórax. Además de la elevada incidencia de infecciones respiratorias, es fre-cuente la existencia de edema pulmonar (se ha descrito la presencia de undistress respiratorio del adulto en más de 30% de pacientes). Las causasde esta frecuente alteración se desconocen. Su tratamiento no debe diferirdel habitual de cualquier paciente crítico.

MEDIDAS TERAPEÚTICAS ESPECÍFICAS

No existe ningún tratamiento específico que se haya mostrado efi-caz en la IHAG de causa vírica, excepto en los casos excepcionales de IHAGdebidas a infecciones por herpes o citomegalovirus. En cambio, en otrasetiologías de IHAG sí se dispone de tratamientos específicos, de eficaciavariable, que deben aplicarse lo más precozmente posible y que no debensustituir sino complementar a las medidas generales antes mencionadas.Entre ellas, la N-acetilcisteína en la intoxicación por paracetamol, las medi-das terapeúticas en la intoxicación por A. Phalloides (diuresis forzada, aspi-ración duodenal, penicilina G sódica, silibinina), la interrupción del embara-zo en casos de esteatosis aguda gravídica, o la colocación de una derivaciónporto-sistémica percutánea en un síndrome de Budd-Chiari agudo son medi-das cuya eficacia parece indudable. En caso de que se trate de la primeramanifestación de una hepatitis autoinmune puede ser útil el tratamientoinmunosupresor, o D-penicilamina en el caso de una enfermedad de Wilson(inútil en casos de IHAG ya establecida). La inmediata supresión del con-tacto con el tóxico o fármaco potencialmente causante de una IHAG encuanto se detecten signos de hepatotoxicidad es fundamental para reducirla gravedad del cuadro.

A pesar de las medidas mencionadas, el pronóstico de la IHAGsigue siendo extraordinariamente grave; su mortalidad alcanza en algunasseries a más del 80% de casos. Los casos de IHAG debidas a reacciones a


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fármacos e idiopáticas (“no A no B no C”) son los que se asocian a menorprobabilidad de supervivencia (mortalidad superior a 90% en algunasseries), mientras que la IHAG por virus A o la que puede aparecer tras unaintoxicación por paracetamol tienen pronóstico menos sombrío (mortalidadinferior al 50%). Otros factores pronósticos son el grado de encefalopatía(peor cuanto más avanzado), la edad (peor en niños de menos de 10 añosy en adultos de más de 40), y el curso clínico subfulminante o subagudo.


Debido a la elevada mortalidad de la IHAG, se han ensayado diver-sos procedimientos terapéuticos que venimos en denominar “extraordina-rios”, fundamentalmente por su complejidad. Hasta el momento, ninguno haconseguido reducir la mortalidad de forma significativa, a excepción del tras-plante hepático urgente.

Las peculiaridades más importantes del trasplante hepático en laIHAG son la necesidad de disponer de un órgano con urgencia (ello motiva queeventualmente se deban aceptar hígados ABO incompatibles u órganossubóptimos), la necesidad de una valoración frecuente de la persistencia dela indicación del trasplante (ya sea porque existan signos de mejoría espontá-nea, o porque surjan contraindicaciones mientras se espera un donante), y elmomento preciso de la indicación (para por un lado no trasplantar a pacientescon elevadas probabilidades de sobrevivir sin este procedimiento, y por otrono llegar al trasplante cuando el paciente se halla en una fase muy avanzada,con complicaciones irreversibles). Existen varios criterios para indicar el tras-plante urgente en la IHAG. Nosotros usamos únicamente el grado de encefa-lopatía y el tipo evolutivo de la IHAG (fulminante o subfulminante), e indicamosel trasplante cuando el nivel de encefalopatía llega a grado III, cuando la ence-falopatía empeora después de una mejoría inicial, o cuando no mejora tras 72horas de tratamiento conservador en los casos subfulminantes con encefalo-patía grado I-II (debido a que los pacientes con IHAG de curso subfulminantetiene peor pronóstico que los que evolucionan de forma fulminante). Estos cri-terios no serían aplicables a la IHAG debida a paracetamol. Las contraindica-ciones para el trasplante son similares a las de las enfermedades hepáticascrónicas (edad, insuficiencias de otros órganos), a las que debe añadirse laexistencia de signos de daño neurológico irreversible.

El intra y postoperatorio inmediato del trasplante hepático en la IHAGdifiere poco del que se realiza por enfermedades hepáticas crónicas. Sola-mente cabe resaltar de nuevo la necesidad de la monitorización (y tratamien-to si es preciso) de la hipertensión endocraneana. En este sentido, el sensordel PIC debe mantenerse durante y horas después del trasplante, tras asegu-rase del correcto funcionamiento del injerto, y la normalización persistente delas cifras de presión intracraneal.


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El trasplante hepático ha supuesto un notable cambio en el pronós-tico de los pacientes con IHAG. La supervivencia de los pacientes trasplan-tados por esta patología, aunque inferior a la del trasplante por enfermeda-des hepáticas crónicas, supera el 75% al año en algunas series. De ellopodría deducirse que las medidas convencionales son poco útiles, dado quecon las mismas la mortalidad esperada de los pacientes no trasplantadosde igual gravedad es superior al 90%. Ello no es así, puesto que de uncorrecto tratamiento convencional va a depender que los pacientes conIHAG puedan llegar al trasplante en condiciones adecuadas para garantizarsu aplicabilidad y éxito final. El trasplante auxiliar (dejando una parte delhígado nativo “in situ”) constituye una interesante alternativa al trasplanteconvencional, dado que permite suspender la inmunosupresión (y por tantoelimina los problemas derivados de su uso de por vida) una vez existen evi-dencias de recuperación de la función del hígado nativo. Por último, y basán-dose en la posibilidad de una recuperación “ad integrum” de la funciónhepática una vez superada la fase de IHAG, existen en estudio y evaluacióndiversos sistemas de “hígado bioartificial” basados en la perfusión de san-gre total o plasma de los pacientes a través de cartuchos o biorreactoresque contienen células hepáticas vivas de diversos orígenes, con el objetivode mantener temporalmente la función hepática, o a la espera de un órganoadecuado para el trasplante.

RESUMEN

• Medidas generales

Dieta: hipoprotéica 20-40 g si la encefalopatía es inferior a grado II.Si superior, dieta absoluta.

Tratamiento de la encefalopatía hepática: Lactulosa o lactitol por víaoral o sonda nasogástrica. Descartar que la encefalopatía de debaa administración exógena de benzodiacepinas (administrar 1 mg deflumazenil iv).

Edema cerebral: colocación de un sensor de presión intracraneal(PIC) si la encefalopatía es grado III o IV.

• Medidas profilácticas:

Elevación del cabezal de la cama a 30 grados.

Mantener la cabeza semiflexionada.

Evitar hipervolemia/hiperhidratación.


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Restricción de estímulos sensoriales, y sedación con benzodiacepi-nas o propofol (con intubación y ventilación mecánica si es preciso)en caso de agitación psicomotriz.

• Si la PIC supera los 20 mm Hg:

Hiperventilación mecánica (pCO2 inferior a 32 mmHg).Manitol (1g/kg peso, vía endovenosa, a pesar en 15-20 minutos,máximo 3 dosis diarias).

En caso de fracaso del manitol, o de insuficiencia renal, iniciar medi-das de depuración extrarrenal (hemodiafiltración).

Si fracasan las medidas anteriores, inducción de coma barbitúrico(tiopental sódico, 3-5 mg/kg de peso en “bolus”, seguido de perfu-sión continua a dosis de 3-5 mg/kg/hora).

• Insuficiencia renal: Evitar hipovolemia, hipotensión arterial y fármacosnefrotóxicos. Medidas de depuración extrarrenal (hemodiafiltración) si lacreatina supera 4.5 mg/dl (aproximadamente 400 mmol/l).

• Diátesis hemorrágica: Inhibidores H2 o sucralfato como profilaxis de lahemorragia digestiva alta. No utilizar plasma fresco o derivados de formaprofiláctica (solo si hay hemorragia o antes de proceder a maniobras diag-nósticas o terapéuticas invasivas).

• Alteraciones metabólicas, hidroelectrolíticas y del equilibrio ácido base:monitorización frecuente de la glicemia (cada hora), perfusión de glucosahipertónica, control del equilibrio ácido-base (mínimo diariamente), y del lac-tato. Corrección de la acidosis metabólica si es preciso. Ionograma plasmá-tico diario como mínimo.

• Infecciones bacterianas y fúngicas: Cultivos de sangre, orina y otros líqui-dos biológicos al ingreso. Descontaminación intestinal (norfloxacino 400mg cada 24 horas, nistanina 1x106 uu cada 6 horas). En caso de sospechade infección, tras nuevos cultivos, iniciar antibioterapia empírica con unacefalosporina de tercera generación asociada a fluconazol (100-200mg/ev/día). Ajustar antibióticos según resultados de cultivos y antibiogra-ma.

• Alteraciones circulatorias: Monitorización de presiones pulmonares ygasto cardíaco mediante un catéter de Swan-Ganz. Control estricto de entra-das y salidas de líquidos (hiperhidratación: riesgo de edema cerebral o pul-monar, hipovolemia: riesgo de hipoperfusión tisular, insuficiencia renal).Drogas vasoactivas (dopamina, dobutamina) según datos hemodinámicos.


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Intentar evitar vasoconstrictores (empeoran perfusión tisular a pesar demejorar parámetros hemodinámicos).

• Alteraciones respiratorias: Radiografía de tórax y gases arteriales unavez al día como mínimo. Oxigenoterapia, o intubación y ventilación mecáni-ca según evolución.

• Medidas Específicas

Retirada del fármaco o tóxico implicado.

Corrección de los trastornos hemodinámicos en caso de hígado deshock.

Interrupción del embarazo en casos de esteatosis aguda gravídica.

Tratamiento inmunosupresor en casos de hepatitis autoinmune.

La D-penicilamina es ineficaz en casos de IHAG debidos a una enfer-medad de Wilson, cuando el cuadro ya se ha establecido.

Derivación portosistémica percutánea en caso de síndrome deBudd-Chiari agudo.

Aciclovir en caso de IHAG debida a infección por virus del herpes.

N-acetilcisteína en la intoxicación por paracetamol.

Diuresis forzada, penicilina G sódica, silibibina y aspiración duode-nal en caso de intoxicación por Amanita phalloides.

En caso de IHAG por infiltración neoplásica (leucemias, linfomas,tumores sólidos) puede ensayarse quimioterapia.

• Indicaciones de trasplante hepático urgente

Encefalopatía igual o superior a III.

Empeoramiento del nivel de encefalopatía después de una mejoríainicial, independientemente de su grado.

Encefalopatía grado I-II sin mejoría tras 72 horas de tratamiento enlos casos de curso subfulminante.


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BIBLIOGRAFÍA

Bernuau J. Liver Treatments in Acute Liver Failure (including Antido-tes, Antiviral Therapy and Enhancement of Regeneration). En The-rapy in Liver Diseases. The pathophysiological basis of therapy. Arro-yo V, Bosch J, Bruguera M, Rodés J eds. Masson S.A. Barcelona1997; 357-364.

Bernuau J, Benhamou JP. Fulminant and subfulminant liver failure.En Oxford Textbook of Clinical Hepatology. Bircher J, Benhamou JP,McIntyre N, Rizzetto M, Rodés J eds. Oxford Medical Publicactions,Oxford 1999; 1341-1372.

Blei A. Brain Edema in Acute Liver Failure. A guide to Liver SupportSystems. En Treatment of Liver Diseases. Arroyo V, Bosch J, Bru-guera M, Rodés J, Sánchez Tapias JM eds. Masson S.A. Barcelona1999; 131-136.

Lee WM, Williams R. Acute Liver Failure. Cambridge University Press,Cambridge, 1997.

Mas A, Rodés J. Fulminant Hepatic Failure. Lancet 1997; 349:1081-1085.

Williams R. Introduction: Principles of Treatment for Acute Liver Fai-lure. En Therapy in Liver Diseases. The pathophysiological basis oftherapy. Arroyo V, Bosch J, Bruguera M, Rodés J. eds. Masson S.A.Barcelona, 1997; 353-356.


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G Castellano M Pérez Carreras

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) es una entidad clínicomor-fológica caracterizada por hallazgos histológicos en el hígado similares a losobservados en la hepatitis alcohólica, pero que afecta a pacientes que noconsumen alcohol en cantidades conocidas como causantes de daño hepá-tico. Esta enfermedad representa un espectro lesional que, al igual que lahepatopatía alcohólica, va desde una esteatosis simple, pasando por unaesteatohepatitis hasta la fibrosis y cirrosis con grasa. Constituye probable-mente la tercera causa de enfermedad hepática, tras la hepatopatía alco-hólica y el virus de la hepatitis C y, por su estrecha asociación con la obesi-dad y la alta prevalencia de ésta, hay autores que consideran a la EHNAcomo la causa más frecuente de hepatopatía en la sociedad americana. Laprevalencia e incidencia de la EHNA son difíciles de determinar, estimándo-se en 5,1/100.000 habitantes la prevalencia y en aproximadamente1/100.000 habitantes/año su incidencia. Se encuentra en el 1,2-9% de lasbiopsias hepáticas, con una proporción de 1:10-15 con respecto a la hepa-titis alcohólica.

La etiología y mecanismos que intervienen en la aparición de laenfermedad no son bien conocidos, pero se reconocen una serie de condi-ciones asociadas (factores de riesgo) que favorecen la aparición de laslesiones de EHNA por mecanismos aún no totalmente aclarados (tabla 1).Entre ellas figuran con mayor frecuencia el sexo femenino (65-83%), la obe-sidad (69-100%), la diabetes mellitus tipo 2 (36-75%) y la hiperlipemia (20-81%). La coincidencia de más un factor de riesgo parece tener un efectoacumulativo aumentando la gravedad de la EHNA, hecho especialmente fre-cuente en el caso de la diabetes y la obesidad. Aunque clásicamente se haconsiderado una enfermedad de mujeres de mediana edad, obesas y dia-béticas, en las series más recientes se ha observado un nuevo perfil de laEHNA: el diagnóstico se realiza a una edad más temprana, la frecuencia envarones es mayor (53%) y la mayoría de los pacientes no son diabéticos niobesos. Es más, hasta en el 46% de los casos no se identifica ningún fac-tor predisponente conocido para la EHNA.

Desde un punto de vista patogénico, el hígado graso no alcohólicopuede definirse como una enfermedad metabólica adquirida que resulta deldepósito de triglicéridos dentro de los hepatocitos (esteatosis). En la actua-lidad se acepta que la esteatosis hepática constituye la lesión precursoranecesaria para la constitución de la fase de EHNA (inflamación y fibrosis).

ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA

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En esta evolución se han implicado tres mecanismos: la hiperinsulinemia einsulinorresistencia, la formación de radicales libres del oxígeno (ROS) apartir de la peroxidación de la grasa, y la liberación de determinadas cito-quinas proinflamatorias. Algunas de estas citoquinas, como el TNF-a, pue-den estar activadas por estímulo de endotoxinas bacterianas producidas enel intestino delgado.

Tabla 1: Condiciones asociadas a la EHNA.

1. FACTORES NUTRICIONALES/METABÓLICOS

-Obesidad.-Diabetes mellitus tipo 2 e hiperglucemia.-Hiperlipidemia.-Pérdida de peso acelerada.-Ayuno.-Nutrición parenteral total.-Glucosa intravenosa la semana previa a la muerte.

2. FACTORES GASTROINTESTINALES

-Bypass yeyunoileal o yeyunocólico.-Resección extensa de intestino delgado.-Gastroplastia para obesidad mórbida.-Derivación biliopancreática.-Diverticulosis extensa de intestino delgado.

3. FÁRMACOS

-Amiodarona, maleato de perhexelina y 4,4´-dietilaminoetoxihexes-trol.-Estrógenos sintéticos.-Tamoxifeno.-Bloqueantes de los canales del calcio (nifedipino).-Corticoesteroides.-Acido acetilsalicílico.-Acido valpróico.-Acidos 2-arylpropiónicos (pirprofeno, naproxeno, ibuprofeno y keto-profeno).-Antidepresivos (amineptina y tianeptina).-Tetraciclinas.-Agentes antivíricos (zidovudina, zalcitabina, didanosina).

4. MISCELÁNEA

-Lipodistrofia de miembros inferiores.-Enfermedad de Weber-Christian.


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Tabla 1. (Continuación)

-Abeta e hipobetalipoproteinemia.-Enfermedad de Wilson.-Síndrome de Reye.-Hígado graso del embarazo.-Síndrome del aceite tóxico.

5. IDIOPÁTICA

En la mayoría de los casos la esteatosis y la EHNA cursan de formasubclínica, siendo posible su evolución hasta un estadio cirrótico en ausen-cia de manifestaciones clínicas. La astenia y la molestia en el hipocondrioderecho son los síntomas más frecuentes y la hepatomegalia es el hallazgomás habitual a la exploración física. En los exámenes de laboratorio el datomás constante es una hipertransaminasemia leve (2-3 veces su valor nor-mal), siendo el aumento del valor de la ALT el dato analítico de mayor sen-sibilidad diagnóstica. Con menor frecuencia existe una elevación de la fos-fatasa alcalina y de la g-glutamil-transpeptidasa. En ocasiones se detectauna alteración del perfil metabólico del hierro (cifras altas de ferritina consaturación de transferrina normal), cuyo significado en la actualidad esincierto. Los parámetros bioquímicos de función hepatocelular (albúmina,actividad de protrombina, bilirrubina) no suelen estar alterados. Aunque laEHNA se encuentra entre las causas de cirrosis criptogenética, no estáestablecida la frecuencia con que se produce ni el tiempo requerido paraello.

DIAGNÓSTICO

La esteatosis hepática/EHNA siempre debe ser incluida entre lasposibilidades diagnósticas de pacientes con hipertransaminasemia crónicasin otra causa identificable de enfermedad hepática crónica, especialmenteen presencia de alguno de los factores reconocidos como de riesgo (obesi-dad, diabetes tipo 2, hiperlipemia). Hacen más probable el diagnóstico laausencia de síntomas o que éstos sean inespecíficos, la elevación predo-minante de ALT y la presencia de un hígado intensa y finamente hiperecogé-nico con sombra acústica posterior (patrón brillante) en la ecografía abdo-minal. Aunque todos estos datos pueden sugerir el diagnóstico de EHNA, serequiere una biopsia hepática para establecer el diagnóstico y determinar lagravedad y el pronóstico de la enfermedad. Los pacientes con esteatosissimple tendrán mejor pronóstico que aquellos que presenten lesiones deEHNA, fibrosis o cirrosis, y este hecho establecerá la periodicidad y pruebasde seguimiento que requieran y en un futuro probablemente el tratamientomás oportuno.

Para establecer el diagnóstico de EHNA es necesario que se cum-plan tres condiciones:

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1- Biopsia hepática con lesiones típicas: a) EHNA en fase de estea-tosis simple: depósito aislado de grasa en el citoplasma de loshepatocitos, de predominio macrovesicular y centrolobulillar; b)EHNA en fase de esteatohepatitis: esteatosis, degeneración hidró-pica de los hepatocitos, cuerpos de Mallory, infiltrado de polimorfo-nucleares, y grados variables de fibrosis. Esta lesión compleja tam-bién suele predominar en el área centrolobulillar; c) EHNA en fasede cirrosis esteatohepatítica: nódulos de regeneración rodeados debandas de fibrosis, observándose en los nódulos signos esteatohe-patíticos, tales como esteatosis, cuerpos de Mallory, e infiltrado depolimorfonucleares.

2- Ausencia de exposición al alcohol: este dato suele obtenersemediante interrogatorio al paciente y familiares y utilizando los mar-cadores bioquímicos clásicamente reconocidos para el alcoholismo(volumen corpuscular medio de los hematíes, cociente AST/ALT,gamma-glutamil-transpeptidasa).

3- Ausencia de otras causas de enfermedad hepática crónica: vírica,autoinmune, metabólica o endocrina.

TRATAMIENTO

No existe ninguna medida terapéutica que hasta la fecha haya pro-bado su eficacia de manera científica en la mejoría de las lesiones de EHNAni tampoco en evitar la progresión de la enfermedad.

La mayoría de medidas recomendadas consisten en modificar losfactores de riesgo que han sido asociados a la EHNA. Así, la reducción delpeso, el control de la hiperglucemia e hiperlipemia, y evitar o discontinuar eluso de fármacos potencialmente tóxicos son las claves del tratamiento eneste momento. Desafortunadamente, parece que estas medidas no son úti-les en todos los pacientes. Además, queda por establecer qué actitud tera-péutica debemos adoptar en los casos cada vez más frecuentes de EHNA enlos que no se identifica ninguna de las condiciones de riesgo tradicional-mente aceptadas en la literatura.

En la esteatosis hepática simple basta recomendar la reducción gra-dual de peso si existe obesidad. El control del peso parece traducirse enuna mejoría de la bioquímica hepática y de la esteatosis, aunque no se hademostrado un efecto beneficioso en la inflamación ni en la fibrosis. Noestá determinada la cuantificación exacta del grado de pérdida de peso quese requiere para normalizar el perfil hepático, aunque sí está claro quedeben evitarse las reducciones rápidas, ya que se movilizan grandes canti-dades de ácidos grasos, lo que empeoraría más la esteatosis hepática. Seconsidera un ritmo adecuado el perder 3-4 Kg. al mes. La composición de ladieta ideal no se conoce, aunque no se recomiendan aquellas que alteren


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de forma importante la proporción de nutrientes. Lo ideal parece ser aque-lla dieta que contenga al menos mínimas cantidades de proteínas, ácidosgrasos esenciales, vitaminas y minerales y sea pobre en grasas saturadas.Es importante considerar que los efectos de la pérdida de peso sobre lalesión hepática son difíciles de evaluar, ya que son pocos los obesos queconsiguen mantener la reducción del peso a largo plazo. En este sentido, seha comprobado que el asociar la práctica de ejercicio físico regular a unadieta hipocalórica consigue efectos beneficiosos adicionales, al controlar laobesidad y mejorar la glucemia y la hiperlipemia de manera simultánea. Elejercicio no sólo aumenta el gasto calórico sino que también promueve elcumplimiento de la dieta; suele aumentar además el deseo de comidasricas en carbohidratos y reduce el de aquellas ricas en grasas. Actualmenteno se recomiendan otras medidas para reducir peso, tales como fármacoscon acción simpáticomimética (inhiben el apetito y aumentan el gasto ener-gético), inhibidores de la serotonina (disminuyen el apetito) o la leptina (pro-teína sintetizada por el tejido adiposo que interviene en el metabolismo lipí-dico y cuyo papel en la patogenia y tratamiento de la obesidad aún no estáclaro). En casos de obesidad mórbida puede plantearse la cirugía, siendo elproceder utilizado con mayor frecuencia la reducción gástrica (gastroplas-tia), teniendo en cuenta que se han descrito casos de empeoramiento de lalesión grasa del hígado tras la intervención.

La diabetes mellitus tipo 2 es la segunda condición asociada a laEHNA en orden de frecuencia. Muchos pacientes diabéticos son obesos ymúltiples estudios han demostrado la mejoría en la tolerancia a la glucosatras la pérdida de peso. Considerando que la hiperinsulinemia e insulinorre-sistencia pueden intervenir en la patogenia de la EHNA, se han buscadonuevos fármacos que mejoren el control de la glucemia pero sin estimular lasecreción de insulina. La troglitazona es un nuevo antidiabético oral, queaumenta la sensibilidad periférica a la acción de la insulina sin estimular susecreción y que no causa hipoglucemia, incluso en pacientes euglucémicos.Resultados preliminares en un pequeño numero de pacientes tratado handemostrado que puede ser beneficiosa en el tratamiento de la EHNA. En elmomento actual no se encuentra comercializada en nuestro país por su ries-go de hepatotoxicidad.

También el control del peso parece ser el pilar básico en el controlde la hiperlipemia asociada a la EHNA. El uso de hipolipemiantes, como elclofibrato, no ha demostrado mejoría bioquímica ni histológica en estospacientes. Sin embargo, algunos estudios parecen mostrar mejoría analíticay de la esteatosis hepática con el uso de gemfibrocil (600 mg/d) y bezafi-brato, aunque con independencia de la cifra de triglicéridos.

La esteatosis/EHNA asociada a la nutrición parenteral total parecejustificarse por la administración de soluciones ricas en hidratos de carbonocon el estímulo subsiguiente de la secreción de insulina y de síntesis de áci-dos grasos e inhibición de su oxidación. Aunque estudios experimentalescon suplementos de colina o de glucagón añadidos a la nutrición parenteral


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han mostrado mejoría o prevención de la lesión grasa del hígado, actual-mente la recomendación es utilizar soluciones ricas en lípidos, ya que se hacomprobado que previenen la esteatosis.

En cuanto a los fármacos implicados en la aparición de la EHNA,parece lógico evitar su administración y retirarlos si se sospecha hepatoto-xicidad. No se ha establecido el tiempo ni la dosis capaz de producir estea-tosis/EHNA. Se recomienda monitorizar la bioquímica hepática y efectuarecografía o TAC abdominal durante el tratamiento. En los casos de EHNAtras exposición ambiental a determinadas sustancias industriales, se haobservado la vuelta a la normalidad tras retirar a los sujetos de dichoambiente.

En los casos de EHNA asociada a sobrecrecimiento bacteriano (ciru-gía de la obesidad, divertículos de intestino delgado, resección intestinalmasiva), el tratamiento antibiótico es capaz de prevenir o revertir la estea-tosis e incluso la inflamación y fibrosis. Aunque no existe una pauta esta-blecida, la mayoría de estudios utiliza el metronidazol a dosis de 750-2000mg/d durante periodos de 3 meses alternando con otros sin tratamiento.Además, en los casos de cirugía de la obesidad (gastroplastia, derivaciónbiliopancreática), se recomiendan dietas pobres en hidratos de carbono ygrasas para disminuir así el estímulo postprandial de liberación de insulina.En algunos pacientes con cirugía intestinal derivativa (bypass yeyunoileal oyeyunocólico) la EHNA es marcada y progresiva, siendo necesario practicarreconstrucción del tránsito intestinal, eliminando el asa desfuncionalizada.

Al igual que sucede en la hepatitis alcohólica con la supresión delalcohol, en la EHNA, a pesar de controlar adecuadamente su causa, no seconsigue evitar la progresión en todos los casos. Por ello se han buscadofármacos que puedan detener la progresión de la EHNA, independiente-mente de cuál sea su causa. Se han evaluado algunos de estos tratamien-tos específicos que podrían actuar sobre mecanismos patogénicos de laEHNA, pero los resultados son muy preliminares. El ácido ursodeoxicólico adosis de 13-15 mg/Kg/día durante 12 meses, provoca mejoría analítica yde la esteatosis hepática, pero no del resto de lesiones morfológicas de laEHNA. Se trata de un fármaco utilizado con seguridad en otras enfermeda-des de etiología desconocida. Este medicamento posee múltiples mecanis-mos potenciales de acción como son el desplazamiento de sales biliareshidrofóbicas tóxicas desde el pool de sales biliares, acción inmunomodula-dora y efectos citoprotectores que previenen la lesión de la membrana hepa-tocelular. Basándose en las teorías patogénicas actuales que implican a lasendotoxinas bacterianas, determinadas citoquinas (TNF-a), y formación deradicales libres de oxígeno, es posible que en un futuro próximo puedan des-arrollarse terapias específicas para evitar la aparición de inflamación y fibro-sis, características de la EHNA. Sustancias antioxidantes como el a-tocofe-rol, del que existe un estudio piloto con resultados favorables, y el S-adeno-sil-L-metionina (SAME), los anticuerpos anti-TNF y el uso de antibióticos, sonmedidas que en un futuro pueden demostrar su utilidad.


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El manejo terapéutico de las descompensaciones de la cirrosishepática esteatohepatítica es similar al de la cirrosis de otra etiología, inclu-yendo el trasplante hepático. Este tiene las mismas indicaciones que parael resto de causas de cirrosis, y en algún caso se ha descrito la recurrenciade la enfermedad al persistir el factor etiológico.

Por último, no se debe olvidar que estos pacientes parecen serespecialmente sensibles a pequeñas cantidades de etanol, probablementecomo consecuencia de un polimorfismo genético en el citocromo CYP2E1 oen el TNF-a, por lo que se debe prestar especial atención a la abstinenciaalcohólica.

RESUMEN

• No existe tratamiento específico para la esteatosis / EHNA.

• Actuaciones sobre los factores asociados:

Obesidad

Dieta hipocalórica, reducción de peso controlada (3-4 Kg./mes),ejercicio físico.Mantenimiento: dieta pobre en hidrato de carbono, ejercicio físicoregular.

Diabetes mellitus tipo 2

Control del peso en los casos de obesidad (la mayoría).Normalización de la glucemia (fundamentalmente con fármacos queactúen mejorando la acción periférica de la insulina).

Hiperlipemia

Dieta y control del peso. Los hipolipemiantes no han demostradomejoría de la enfermedad controlando la dislipemia.

Otros

Fármacos: retirar el medicamento.Sustancias industriales: retirar de la exposición ambiental.Cirugía de derivación intestinal: metronidazol o reconstrucción deltránsito intestinal cuando sea posible.Nutrición parenteral: enriquecer las soluciones con lípidos evitandocomposiciones ricas en glucosa.


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• Nuevas perspectivas

Acido ursodesoxicólico (13-15 mg/kg./d).Antidiabéticos orales mejoría acción periférica de la insulina (trogli-tazona).Antioxidantes: vitamina E (a-tocoferol), SAME.Anticuerpos anti-TNF.

BIBLIOGRAFÍA

Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonal-coholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroentero-logy 1994; 107: 1103-1106.

Castellano G. Esteatohepatitis no alcohólica. Gastroenterol Hepatol1999; 22 (supl 1): 13-19.

Diehl AM. Nonalcoholic steatohepatitis. Semin Liver Dis 1999; 19:221-229.

Gutiérrez A, Pérez-Carreras M, Colina F, et al. Histological featuresof a serie of 94 patients with non alcoholic steatohepatitis (NASH).Virchow Archiv 1999;453:282.

James OFW, Day CP. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a diseaseof emerging entity and importance. J Hepatol 1998; 29: 495-501.

Larin J, Lindor KD, Crippin JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibra-te in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: A pilotstudy. Hepatology 1996; 23: 1464-1467.

Ludwig J, McGill DB, Lindor K. Nonalcoholic steatohepatitis. J Gas-troenterol Hepatol 1997; 12: 398-403.

Pérez-Carreras M, Castellano G, Gutiérrez A, et al. Esteatohepatitisno alcohólica: una entidad no tan infrecuente. Rev Esp Enferm Dig1998; 90: 240-241.

Pérez-Carreras M, del Hoyo P, Martín MA, et al. Activity of the mito-chondrial respiratory chain enzymes is increased in the liver ofpatients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30:379 A.


Cap. XXII 31/10/01 13:42 Página 218


Piñol V, Besse X, Bruguera M, et al. Esteatosis y esteatohepatitis noalcohólica. Análisis comparativo. Gastroenterol Hepatol 2000; 23:57-61.

Sheth SG, Gordon FD, Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis.Review. Ann Intern Med 1996; 126: 137-145.

Ueno T, Sugara H, Sujaku K, et al. Therapeutic effects of restricteddiet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997;27: 103-107.


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A Parés

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica del híga-do de etiología desconocida, caracterizada por la inflamación y destrucciónde los conductos biliares intrahepáticos, que da lugar a un cuadro de coles-tasis crónica y finalmente una cirrosis hepática. Las principales manifesta-ciones clínicas son prurito, ictericia, presencia de xantomas y xantelasmasy consecuencias de la malabsorción intestinal, tales como deficienciasvitamínicas y osteoporosis.

La enfermedad suele afectar a mujeres entre los 40 y los 60 años.Aunque se han referido casos dentro de la misma familia no hay evidenciasepidemiológicas de que la enfermedad sea hereditaria ni que afecte a deter-minados grupos étnicos o sociales.

Las lesiones histológicas se han dividido en cuatro estadios, desdeel inicial caracterizado por la lesión biliar florida, hasta la fase final de cirro-sis plenamente establecida.

La patogenia de la CBP es desconocida. Sin embargo, la presenciade autoanticuerpos, la frecuente asociación con enfermedades autoinmu-nes, la contribución de los linfocitos T en la lesión de los conductillos bilia-res, y numerosas alteraciones de la inmunoregulación, sugieren que se tra-ta de una enfermedad de naturaleza autoinmune.

Las forma de presentación de la enfermedad es variable. Algunospacientes se diagnostican de forma casual tras una exploración rutinariaque demuestra una hepatomegalia o un aumento de la fosfatasa alcalina(formas asintomáticas). Otras veces la enfermedad comienza de forma insi-diosa como otras enfermedades hepáticas crónicas. Raras veces se mani-fiesta durante el embarazo o con la toma de anticonceptivos hormonales.La forma de presentación más frecuente se caracteriza por prurito comoprimer síntoma, seguido meses o años mas tarde por ictericia. Estas mani-festaciones clínicas pueden permanecer sin cambios durante mucho tiempohasta que se manifiesta un cuadro clínico completo de colestasis crónica.

La anomalía bioquímica más frecuente de la CBP es el aumento dela actividad fosfatasa alcalina en el suero. Otros marcadores bioquímicos decolestasis, tales como la 5’-nucleotidasa y la gammaglutamiltransferasatambién están elevadas. En el momento del diagnóstico la bilirrubinemiasuele estar dentro de los valores normales, pero aumenta a medida que pro-gresa la enfermedad. También hay un aumento de sales biliares y coleste-

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rol. Las transaminasas están ligeramente elevadas. La concentración séricade albúmina y la tasa de protrombina suelen ser normales en las fases ini-ciales, y sólo se deterioran con la progresión de la enfermedad. Se observatambién un aumento de la velocidad de sedimentación globular, una anemianormocroma normocítica, y una hipergammaglobulinemia. En la mayoría delos casos esta hipergammaglobulinemia es debida a un notable aumento dela fracción IgM. La IgG también suele estar elevada, pero los niveles de IgAsuelen ser normales.

En más del 90% de los pacientes con CBP se detectan anticuerposantimitocondriales (AMA), los cuales son un marcador esencial de la enfer-medad. Los AMA son anticuerpos inespecíficos de órgano que reaccionanfrente a componentes lipoproteicos de la membrana interna de la mitocon-dria. Hasta la actualidad se han descrito 9 tipos de AMA, los cuales se aso-cian a diferentes enfermedades. Los pacientes con CBP tienen varios subti-pos de AMA: M2, M4, M8 y M9. El más frecuente es el M2.

TRATAMIENTO

Se basa en prevenir o aliviar los síntomas y las consecuencias de lacolestasis crónica, y también en corregir el daño de los conductos biliaresmediante fármacos que actúan específicamente a este nivel.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

No es necesario seguir ninguna medida dietética específica mien-tras el paciente está bien nutrido. Se aconseja la exposición solar y tomarcomo mínimo medio litro diario de leche o bien otros productos lácteos paracontrarrestar la malabsorción intestinal de calcio.

Tratamiento del prurito.Se han utilizado muchos tratamientos conresultados muy diversos y poco consistentes, si bien la administración decolestiramina o colestipol, y de fenobarbital son los mejor conocidos . Lacolestiramina es una resina de intercambio iónico que liga las sales biliaresy otras substancias en la luz intestinal, bloqueando su absorción. Se sueleprescribir a una dosis inicial de 4 g/día, para aumentarla según la eficaciahasta 16 g/día. El fármaco suele ser efectivo a partir del tercer día del ini-cio del tratamiento. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entrela ingesta de colestiramina y de cualquier otro fármaco que también puedaser captado por la resina, especialmente ácido ursodesoxicólico y anticon-ceptivos hormonales. La colestiramina tiene mal sabor y frecuentementeproduce estreñimiento. El colestipol se administra en forma de gránulosentre 15 y 30 g/día, mezclado con agua u otros líquidos, siguiendo la mis-ma pauta de dosificación que la colestiramina.

El fenobarbital se ha usado debido a su acción colerética e inducto-ra enzimática. Este fármaco también es eficaz, aunque de forma muy varia-


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ble en los pacientes con CBP. La dosis inicial es de 3 mg/kg durante los pri-meros cuatro días para luego pasar a una dosis única de 60-120 mg/dinmediatamente antes de ir a dormir.

La rifampicina es un antibiótico con propiedades de inducción enzi-mática, que se identificó de forma fortuita como un agente antipruritógenoen los pacientes con colestasis. Es mucho más eficaz que el fenobarbital enlos pacientes con CBP y puede administrarse durante períodos prolongadosa dosis de 10 mg/kg/d. Sin embargo existe un riesgo potencial de hepato-toxicidad por lo cual se recomienda la determinación periódica de las trans-aminasas. La rifampicina, además de aliviar el prurito también produce unanotable reducción de la colestasis, especialmente de los niveles de fosfa-tasa alcalina y de gammaglutamiltransferasa.

Como antipruritógenos también se han utilizado otros fármacoscomo antagonistas opioides, propofol, y S-adenosilmetionina. Un estudiodemostró que la administración endovenosa de naloxona se acompañabade una notable disminución del prurito. Debido a que la forma de adminis-tración endovenosa dificultaba el tratamiento prolongado, también se haprobado el nalmefene por vía oral. Este fármaco fue eficaz para el trata-miento del prurito pero se ha asociado a síntomas de deprivación en algu-nos pacientes. Un reciente estudio aleatorizado ha referido resultados satis-factorios en la mitad de los pacientes tratados con 50 mg de naltrexona.

Se han ensayado otros procedimientos como fototerapia con rayosultravioleta y plasmaféresis, así como multitud de otros fármacos para tra-tar los casos de prurito rebelde. Ninguna de ellos se ha ensayado de unamanera consistente por lo cual es difícil conocer su eficacia. Cuando el pru-rito no puede controlarse con ninguno de los procedimientos señalados laúnica solución es el trasplante hepático.

Tratamiento de la malabsorción. Como consecuencia de la malab-sorción intestinal algunos pacientes con CBP, particularmente aquellos conuna colestasis más intensa y prolongada, pueden manifestar deficienciasde vitaminas liposolubles, En estos casos se aconseja prescribir 266 µg de25 hidroxi-colecalciferol cada una o dos semanas. También deben prescri-birse suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato cálcico, querepresenta 1500 mg de calcio elemento. Se recomienda la administraciónde 50000 UI de vitamina A cada 15 días para evitar una hemeralopia, y tam-bién vitamina K por vía intramuscular (10 mg/semana) cuando hay una dis-minución de la tasa de protrombina. Se aconseja suplementar con 200mg/d de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se pueden reco-mendar triglicéridos de cadena media.

Tratamiento y profilaxis de la osteoporosis. La administración desuplementos de calcio y de vitamina D a las dosis indicadas anteriormenteno siempre impide el desarrollo de osteoporosis en la CBP. Por otra parte, yteniendo en cuenta que la osteoporosis de la CBP es debida fundamental-

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mente a un trastorno de la función osteoblástica, se ha propuesto la admi-nistración de fluoruro sódico (50 mg/d) con buenos resultados, en el senti-do que la administración de este agente impide la pérdida de masa ósea.Los bifosfonatos, sin embargo, son todavía más eficaces para prevenir lapérdida de masa ósea en los pacientes con CBP. Un estudio reciente hademostrado que la administración cíclica de etidronato (400 mg/d durantedos semanas) en períodos de tres meses durante dos años, previene la pér-dida de masa ósea tanto a nivel lumbar como femoral en los pacientes conCBP, sin efectos secundarios. Otro bifosfonato más potente como el alen-dronato todavía parece ser mas eficaz tal como se ha observado tras un añode tratamiento. La eficacia de otros fármacos antiresorptivos como la calci-tonina son menos claros. El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) tambiénpuede tener un lugar para prevenir la osteoporosis de la CBP.

Cuando hay fractura vertebral se produce un intenso dolor querequiere tratamiento. Generalmente el dolor se resuelve con reposo, colo-cación de un corsé no rígido y analgesia que se puede conseguir con para-cetamol más codeína (3 comp al día) o tramadol (100-150 mg/día) por víaoral. Si el dolor no cede con estas medidas, o bien es muy intenso, debenutilizarse medidas analgésicas más enérgicas, como los opiáceos. Tambiénpuede ensayarse la administración de calcitonina por su acción analgésica.Se administra por via nasal, en forma de aerosol, a una dosis inicial de 200ui/día durante tres semanas, para luego disminuir la dosis a 100 ui/día,hasta que desaparezca la clínica.

Tratamiento de la hiperlipidemia. No hay una terapéutica realmenteeficaz para tratar esta complicación, aunque en casos de intenso dolor neu-rítico secundario a la infiltración xantomatosa de las vainas nerviosas se harecomendado la plasmaféresis.

TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS

En la CBP se han ensayado diferentes tratamientos específicos.Estos tratamientos pueden dividirse en dos categorías: los fármacos inmu-nomoduladores, tales como los corticosteroides, la azatioprina, la ciclospo-rina y el metrotexato, y otros fármacos que además de su acción antiinfla-matoria tienen propiedades antifibrogénicas como la D-penicilamina y la col-chicina. La otra categoría incluye únicamente al ácido ursodesoxicólico(AUDC), cuyos efectos beneficiosos parecen derivarse de la capacidad paradisminuir los ácidos biliares tóxicos. En la actualidad se han abandonado laazatioprina, ciclosporina, metotrexate, D-penicilamina y colchicina, ya seapor su falta de eficacia o por sus efectos secundarios.

Corticosteroides. La administración de corticosteroides tiene clarosefectos favorables sobre variables clínicas y bioquímicas en los pacientescon CBP, tal como se demostró inicialmente en los años cincuenta, y poste-riormente en un estudio controlado. El principal problema de la administra-ción de corticosteroides es el desarrollo de osteopenia. Es necesario por


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tanto una mayor información sobre la potencial utilidad de corticosteroidessintéticos de segunda generación tales como la budesonida, que tiene 15veces más afinidad por el receptor que la prednisona y supuestamentemenos efectos nocivos sobre el hueso. Datos muy recientes indican, noobstante, que la combinación de budesonida y AUDC es más eficaz que elAUDC solo, en los pacientes con CBP. Sin embargo estos resultados sontodavía poco consistentes como se ha demostrado en otro estudio, por locual se precisan nuevos ensayos que incluyan un mayor número de pacien-tes.

Acido ursodesoxicólico. La administración de ácido ursodesoxicólico(AUDC) se acompaña de un aumento del contenido intrahepático de ácidosbiliares hidrofílicos, y de una consiguiente disminución del contenido de loshidrofóbicos, que son los que ejercen el efecto tóxico. Además de estaacción principal, también se ha señalado que el AUDC tiene otros mecanis-mos de acción adicionales, tales como: inhibir la absorción intestinal de áci-dos biliares endógenos; producir una coleresis rica en bicarbonato; tener unefecto hepatoprotector al estabilizar la membrana celular; inhibir la expre-sión de los antígenos de histocompatibilidad de clase I en los hepatocitos,reduciendo la citotoxicidad mediada por linfocitos T; y además puede tenerotros efectos inmunomoduladores.

El primer estudio piloto publicado en 1987 demostró que el AUDC,además de disminuir el prurito, producía una notable reducción de los nive-les de fosfatasa alcalina y de transaminasas, con pocos efectos adversos.Estos resultados determinaron el comienzo de ensayos clínicos controla-dos. Todos ellos han demostrado que el AUDC es un agente seguro y bientolerado, y han demostrado un claro efecto favorable sobre las variables bio-químicas. El resultado de un estudio multicéntrico confirmó la eficacia delAUDC (13-15 mg/d) en comparación a placebo en pacientes con CBP. Eneste estudio se observó un descenso significativo de la bilirrubinemia, fos-fatasa alcalina, gammaglutamiltransferasa, colesterol y concentración deIgM. Además los pacientes tratados con AUDC también mejoraron el dañohistológico. En otro estudio complementario, en el cual todos los pacientesque habían recibido placebo durante dos años recibieron AUDC los siguien-tes dos años, mostró que la probabilidad de tener criterios para trasplantehepático o la mortalidad fue significativamente menor en los pacientes tra-tados inicialmente con AUDC. El tratamiento con AUDC fue ineficaz en aque-llos pacientes con niveles elevados de bilirrubina y ácidos biliares, con hipo-albuminemia, y en aquellos que tenían hepatomegalia o esplenomegalia.

Los datos originales del estudio multicéntrico francés, el canadien-se y el de la clínica Mayo se combinaron para un análisis conjunto , queincluye los datos de 548 pacientes, y demuestra que el tratamiento conAUDC se asocia con un aumento significativo de la supervivencia despuésde 4 años de tratamiento. Por otra parte recientemente se ha publicado unestudio controlado aleatorizado y multicéntrico en pacientes con CBP proce-dentes de hospitales españoles. En este estudio que incluyó 192 pacientes


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seguidos durante una mediana de 3.4 años, no se observó una mejoría enla supervivencia, aunque la administración de AUDC se asoció con una nota-ble mejoría de los índices de colestasis y de citolisis, así como del dañohepático evaluado en la biopsia hepática. En este sentido, y a pesar de queel daño histológico inicial y la duración entre las dos biopsias fue similar enlos pacientes que recibieron AUDC y los que recibieron placebo, se obser-varon claras diferencias en la biopsia post-tratamiento. El estadio histológi-co y la necrosis parcelar periférica fueron significativamente menores en lospacientes que recibieron AUDC. Asimismo la inflamación portal y la necro-sis lobulillar disminuyó en los pacientes que recibieron AUDC. La ductopeniatambién fue más notable en el grupo que recibió placebo. Al final del segui-miento el porcentaje de pacientes en estadios avanzados fue claramenteinferior en los pacientes tratados con AUDC (10%) que en los pacientes querecibieron placebo (42%). A pesar de estos esperanzadores resultados,otros estudios han señalado la progresión de la lesión en los pacientes tra-tados con AUDC. Por lo tanto en el futuro es necesario definir las caracte-rísticas de los pacientes que se pueden beneficiar del tratamiento conAUDC. A partir de los datos disponibles parece que los mejores resultadospueden conseguirse en los pacientes en quienes la enfermedad todavíaestá poco evolucionada y que por tanto tienen mayor probabilidad de regre-sión. También los pacientes asintomáticos pueden beneficiarse de este tra-tamiento ya que la administración prolongada de AUDC se tolera bien y nose acompaña de efectos indeseables. Se puede prescribir a una dosis entre13-15 mg/kg día, con la excepción de los pacientes con enfermedad avan-zada quienes son candidatos para trasplante hepático, ya que en estospacientes los resultados con AUDC son menos claros.

A pesar de la falta de efectos del AUDC sobre la supervivencia, losclaros beneficios sobre la clínica, la bioquímica, y especialmente la preven-ción de la progresión histológica son razones suficientes para la utilizacióndel AUDC como terapéutica estándar en la CBP.

También se han publicado ensayos con poco pacientes que han eva-luado la combinación de AUDC con metotrexato, colchicina o prednisona.Ninguno ha mostrado mayor eficacia que el AUDC solo, aunque el tamaño dela muestra de estos estudios es muy pequeño para poder evaluar adecua-damente la eficacia de la combinación.

Trasplante hepático. Cuando progresa la colestasis el único trata-miento posible es el trasplante hepático. La cuestión es establecer en estoscasos el tiempo más adecuado para el trasplante, aunque la mayoría de gru-pos están de acuerdo en que las variables que determinan la inclusión en lalista de trasplante son la hiperbilirrubinemia y las consecuencia de la hiper-tensión portal. El procedimiento es seguro y eficaz en los casos con enfer-medad avanzada, cuando hay una desnutrición intratable o en los casos conprurito pertinaz o osteoporosis, o bien cuando se llega a niveles de bilirru-bina superior a 6 mg/dl. Otros factores que deben tenerse en cuenta para


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el trasplante son la presencia de ascitis refractaria, hemorragia digestiva,peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal, encefalopatíahepática o el desarrollo de un carcinoma hepatocelular.

La supervivencia de los pacientes con CBP tras el trasplante es muybuena, y más del 80% de los casos de reincorporan a sus actividades pro-fesionales y sociales. Tras el trasplante, los pacientes mejoraran rápida-mente los síntomas y complicaciones de la enfermedad, tales como el pru-rito, ictericia, encefalopatía y varices esofágicas. A pesar de tratarlos concalcio y vitamina D la osteoporosis progresa en los primeros meses tras eltrasplante debido a la inmovilización y al tratamiento con corticosteroides yotros fármacos inmunosupresores. La masa ósea se recupera con el tiem-po, alcanzando a los 3 años del trasplante los valores basales.

La CBP puede reaparecer en el hígado trasplantado. Esto ocurre enraras ocasiones, y entonces la enfermedad progresa muy lentamente.

RESUMEN

• Tratamiento específico : Acido ursodesoxicólico 13 – 15 mg/kg//dia

• Tratamiento de las complicaciones:

Prurito : 1ª línea colestiramina 4 – 16 g/dia o colestipol 15-30 g/dia2ª línea rifampicina 19 mg/Kg/diaen fase de ensayo naltrexona

Malabsorción : 25-hidroxicolecalciferol 266 ug/1 o 2 semanasvitamina A 50.000 U/15 diasvitamina K 10 mg/semana

Osteopenia : etidronato sódico 400 mg/d durante 2 semanas en ciclos de 3 meses o alendronato sódico 10 mg/dia

• Trasplante hepático: si bilirrubina > 6 mg/dl o signos de hipertensión por-tal (ascitis, encefalopatia, hemorragia digestiva), o desarrollo de carcinomahepatocelular.


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BIBLIOGRAFÍA

Bachs L, Parés A, Elena M, et al. Comparison of rifamipicin with phe-nobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrhosis. Lancet1989, l: 574- 576.

Bachs L, Parés A, Elena M, et al. Effects of long-term rifampicinadministration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992,102: 2077- 2080.

Guañabens N, Parés A, del Rio L, et al. Sodium fluoride preventsbone loss in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1992, 15:345-349.

Guañabens N, Pares A, Monegal A, et al. Etidronate versus fluoridefor treatment of osteopenia in primary biliary cirrhosis: preliminaryresults after 2 years. Gastroenterology 1997;113:219-224.

Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomised controlled trials ofursodeoxycholic acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet 1999;354:1053-1060.

Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials ofursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology1997;113:884-890.

Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1997;335:1570-1580.

Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, et al. Oral budesonide andursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis:results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology1999;117:918-925.

Parés A. Management of primary biliary cirrhosis: Osteoporosis. EnPrimary Biliary Cirrhosis. Lindor K, Poupon R, Heathcote J (eds).1998; pp 92-101.

Parés A, Caballería L, Rodés J, et al. Long-term effects of ursode-oxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Results of a double blindrandomized trial. J Hepatol 2000; 32:561-566.

Rodés J, Parés A. Treatment of pruritus in chronic cholestasis. EnCholestasis. Gentilini P et al (eds) Excerpta Medica, Elsevier Scien-ce BV (Amsterdam) 1994; pp:267-272.


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F Pons J Crespo

La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad hepá-tica colestática crónica de etiología no filiada. Se caracteriza por la existen-cia de fenómenos inflamatorios y fibróticos del sistema biliar, tanto intrahe-pático como extrahepático, que dan como resultado la formación de este-nosis irregulares del sistema ductal, progresando hacia la obliteración biliary el desarrollo de cirrosis biliar, hipertensión portal e insuficiencia hepática.Múltiples enfermedades son capaces de producir lesiones del sistema biliarsimilares a la CEP; en estos casos, el término correcto es el de colangitisesclerosante secundaria. El término de CEP se debe reservar para aquellospacientes con hallazgos clínicos, histológicos y colangiográficos sugestivosde colangitis esclerosante que no acompañen a ninguna enfermedad o bienque se asocien exclusivamente a uno de estos trastornos: enfermedad infla-matoria intestinal, enfermedades fibrosantes sistémicas o enfermedadesde patogenia autoinmune como el lupus eritematoso sistémico o la artritisreumatoide. En ocasiones, la CEP no puede diferenciarse de forma eviden-te de otras enfermedades autoinmunes con afectación biliar, formando par-te de los síndromes de entrecruzamiento.

La CEP es más frecuente en varones, siendo el promedio de edaden el momento del diagnóstico de 40 años, aunque puede debutar tanto enla infancia como en la vejez. En España, la prevalencia se sitúa entre 2,24casos/1.000.000 de habitantes, con una incidencia de 0,68 casos/100.000 habitantes/año. El 40-80% de los pacientes con CEP presentanuna enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa en la mayoría de lasocasiones); por otro lado, el 2-4% de los pacientes con colitis ulcerosa tie-nen (o tendrán) una CEP. El curso de la enfermedad es variable, oscilando lasupervivencia desde el diagnóstico de 2 a 20 años, con una media de 12años. En unos pacientes la enfermedad se manifiesta en forma de colangi-tis recidivante, mientras que otros presentan una colestasis progresiva,astenia, prurito e ictericia. Durante su evolución puede aparecer múltiplescomplicaciones, unas específicas de esta entidad como la colangitis bacte-riana (rara en los enfermos sin cirugía biliar previa) o el colangiocarcinoma,y otras comunes a otras formas de hepatopatía crónica como la hiperten-sión portal, la ascitis o la encefalopatía hepática.


Clínicos. Astenia progresiva, prurito e ictericia. Desde el punto devista biológico, destacan los datos de colestasis crónica. La prueba de fun-

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ción hepática aislada de mayor valor diagnóstico es la elevación de la fos-fatasa alcalina.

Colangiográficos. Hasta la actualidad, los hallazgos colangiográficossugestivos de CEP eran obtenidos, fundamentalmente, por CPRE. Sinembargo, el desarrollo de la colangiografía mediante resonancia magnéticay la excelente sensibilidad y especificidad de esta técnica, hacen que sea laexploración indicada en primer lugar para valorar la morfología de las víasbiliares, tanto intra como extrahepática. Los principales hallazgos colangio-gráficos son (dato aislado de mayor valor diagnóstico):

Irregularidad difusa de las vías biliares intra y/o extrahepáticas con-sistente en estenosis multifocales de corta longitud (0,2-2 cm), anu-lares, que delimitan zonas de conductos biliares normales o dilata-dos, dando lugar a un aspecto arrosariado del sistema biliar.

Estenosis cortas difusamente distribuidas en el sistema biliar.

Evaginaciones de aspecto diverticular.

En la actualidad, el papel de la CPRE está restringido a dos indica-ciones: 1) imágenes dudosas en la colangiografía por resonancia y,2) actuación terapéutica sobre la vía biliar. La CPRE nunca está indi-cada para analizar la evolución clínica.

Las alteraciones en el pancreatograma de los pacientes con CEPson relativamente frecuentes, oscilando la prevalencia de éstasentre cifras tan dispares como el 4% y el 80%.

Histológicos: El hallazgo de más valor diagnóstico lo constituye lapresencia de una fibrosis concéntrica periductal de los conductos interlobu-lillares y septales o fibrosis concéntrica en cáscara de cebolla, presente enmenos del 50% de los casos. Otros hallazgos son: infiltrado inflamatorioperiductal, necrosis en sacabocados portal, proliferación de conductillosbiliares, fleboesclerosis portal, transformación de los conductos biliares encordones fibrosos con obliteración parcial o total de la luz y finalmente, cirro-sis biliar. La aparición de infartos y lagos biliares es infrecuente. Los cam-bios más llamativos se encuentran en los espacios porta. Exclusión de losfactores etiológicos involucrados en el desarrollo de una colangitis esclero-sante secundaria.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico de la CEP. La terapia debe abor-dar los siguientes aspectos: 1) cuidados generales propios de toda enfer-medad crónica, 2) manejo adecuado de la colestasis crónica y sus compli-


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caciones, 3) tratamiento de las complicaciones secundarias a la cirrosisbiliar, 4) resolución de las complicaciones locales, 5) control de la enferme-dad inflamatoria intestinal cuando esté asociada, 6) tratamiento primario dela CEP y 7) indicaciones y momento de ejecución del trasplante hepático.

CUIDADOS GENERALES Y RÉGIMEN DE VIDA

Dado que la historia natural de la enfermedad es larga, mientras elpaciente esté asintomático se debe recomendar la realización de una vidanormal, aconsejando la práctica de ejercicio físico moderado. Los baños desol previenen de forma parcial el desarrollo de osteomalacia asociada conla colestasis crónica. No se debe contraindicar el embarazo en las fases ini-ciales de la enfermedad. Los anticonceptivos orales pueden inducir o agra-var una colestasis preexistente; por este motivo, están contraindicados. Sedeben evitar los fármacos hepatotóxicos.

Tratamiento de la colestasis crónica y sus complicaciones

Prurito (ver capítulo 23).Malabsorción ( ver capítulo 23).Osteodistrofia hepática (ver capítulo 23).

Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis biliar

La cirrosis biliar es el estadio final de la CEP, desarrollándose hiper-tensión portal, descompensación hidrópica, peritonitis bacteriana espontá-nea y encefalopatía hepática. El tratamiento de estos síndromes se detallaen otros capítulos de esta obra.

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES LOCALES

Complicaciones sépticas de origen biliar

El riesgo de colangitis, bacteriemia y sepsis es elevado. Los facto-res que incrementan el riesgo de colangitis son: 1) los corticoides, quemuchos pacientes precisan para el control de la enfermedad inflamatoriaintestinal asociada, 2) la cirugía biliar previa, 3) la existencia de coledocoli-tiasis y 4) la presencia de una estenosis biliar marcada. Se debe realizar unadecuado tratamiento antibiótico; dos opciones válidas son el ciprofloxaci-no 400 mg/12 horas por vía endovenosa durante 7-10 días o cefotaxima 2gr/6 horas por vía endovenosa durante 7-10 días. Si los pacientes presen-tan colangitis de repetición, son útiles los antibióticos administrados de for-ma profiláctica y de un modo indefinido, como la norfloxacina en una dosisúnica diaria por vía oral de 400 mg. Si a pesar de las medidas anteriores,los episodios de colangitis no se controlan o recidivan en un corto plazo detiempo, es preciso el tratamiento endoscópico, y si éste fracasa, el tras-plante hepático.

231COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

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Cálculos biliares

Cerca de un 25% de los pacientes con CEP presentan cálculos bilia-res (habitualmente de bilirrubinato), aunque rara vez producen clínica. Supresencia es una complicación de la CEP y no excluye su diagnóstico; dehecho, en todo paciente no intervenido de la vía biliar que desarrolla unacolangitis o un incremento brusco de su ictericia, se debe descartar median-te una colangiografía por RNM la existencia de coledocolitiasis. Si ésta sedemuestra, se debe proceder a su extracción endoscópica. No se ha demos-trado la eficacia del ácido ursodeoxicólico en la prevención de la recidiva delos cálculos biliares.

Estenosis dominantes del conducto biliar común (estenosis res-ponsable de la sintomatología del paciente)

Estas estenosis son responsables de la exacerbación de los sínto-mas en un 20% de los pacientes. Su manejo es controvertido; existen variasposibilidades terapéuticas:

Tratamiento endoscópico y/o radiología intervencionista. Se puedenutilizar distintas técnicas: 1) esfinterotomía, 2) colocación de prótesis y 3)drenajes (interno, externo, mixto). En general, mejoran las complicacionespero no alteran la historia natural. Se consigue una respuesta inicial satis-factoria en más del 75% de los casos, pero las re-estenosis son frecuentes,obligando a sesiones de repetición. Su principal efecto no deseado son lassepsis de origen biliar.

Cirugía convencional. Las intervenciones quirúrgicas sobre la víabiliar se deben evitar ya que no alteran la historia natural de la CEP e incre-mentan la frecuencia de colangitis bacteriana. Por otro lado, la cirugía pre-via de la vía biliar es un factor de mal pronóstico de los pacientes sometidosa trasplante. Los únicos enfermos que deben ser sometidos a una inter-vención quirúrgica deben reunir dos condiciones de forma simultánea: 1)existencia de una estenosis dominante que no mejora con procedimientosendoscópicos o radiológicos o precisa la repetición continua de éstos y 2)que el trasplante hepático no esté indicado en ese momento (excelente fun-ción hepatocelular).

Trasplante hepático. Indicado cuando la endoscopia y la radiologíaintervencionista fracasan en la resolución de una estenosis dominante y lacirugía no se encuentra indicada (Child B y C).

Colangiocarcinoma

El riesgo de colangiocarcinoma oscila entre el 9-30%. Este riesgo esmayor en los pacientes con una CEP de larga evolución y colitis ulcerosaasociada. El diagnóstico se debe sospechar ante cualquier deterioro clínico


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que se presente en un enfermo con CEP previamente establecida. La eleva-ción del Ca 19-9 y del CEA pueden orientar hacia su diagnóstico. Cualquiermodalidad terapéutica ha obtenido malos resultados en estos pacientes. Eldiagnóstico de colangiocarcinoma contraindica el trasplante hepático.

CEP Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

En el 40-80% de los pacientes la CEP se asocia con una enfermedadinflamatoria intestinal (colitis ulcerosa en la mayoría de las ocasiones). Laevolución de ambas enfermedades es independiente. Por otro lado, alrede-dor del 2-6% de los pacientes con colitis ulcerosa desarrollará una CEP. Lacolectomía como terapia primaria de la CEP está contraindicada. El trata-miento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EEI) debe ser idéntico al delos pacientes sin CEP. Las únicas indicaciones para la colectomía son lasdebidas a la actividad de la enfermedad intestinal y sus complicaciones. Enlos pacientes colectomizados, es frecuente el desarrollo de varices peries-tomales y hemorragia secundaria; asimismo, el riesgo de reservoritis estáincrementado en estos sujetos. En los pacientes con CU y CEP, el riesgo decáncer de colon es probablemente más elevado que en aquellos pacientescon una CU no asociada a CEP (riesgo relativo 2.5 a 6.6) y éste no desapa-rece tras el trasplante hepático, lo que obliga a una estrecha vigilanciaendoscópica (colonoscopia anual). Tras éste, se produce la remisión de laEII en dos tercios de los pacientes; sin embargo, la inmunosupresión no pre-viene la recidiva de la EII en el tercio restante.

TRATAMIENTO MÉDICO ESPECÍFICO DE LA CEP

La patogenia de la CEP es desconocida; en consecuencia, no existeun tratamiento específico de esta enfermedad. Ningún fármaco ha demos-trado de forma definitiva una modificación clara de la historia natural de laenfermedad. La evaluación del tratamiento está dificultada por varias razo-nes: 1) curso indolente de la enfermedad en unos pacientes y agravamien-tos súbitos en otros, 2) baja prevalencia, que impide o dificulta el recluta-miento de un número adecuado de enfermos en los ensayos, 3) coexisten-cia de una enfermedad inflamatoria intestinal, 4) inicio tardío del tratamien-to farmacológico, 5) se desconoce el significado clínico de la mejoría dealgunos parámetros analíticos como la fosfatasa alcalina y 6) variación his-tológica difícil de precisar.

Acido ursodesoxicólico: En la actualidad, el único fármaco que sepuede recomendar al margen de un ensayo clínico, es el ácido ursodeoxicó-lico (UDCA)

Pauta de tratamiento. La dosis habitual de UDCA es de 8-10mg/kg/día dividida en 3 tomas, habitualmente después de desayuno, comi-da y cena. La dosificación se mantiene inalterable a lo largo del tratamiento.


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No se conoce con exactitud cuanto tiempo debe prolongarse su administra-ción, pero es recomendable que una vez iniciada ésta, se mantenga durantetoda la vida del enfermo o hasta la realización de un trasplante hepático.

Medidas asociadas. Tanto la colestiramina como el clorhidrato decolestipol quelan este fármaco e impiden su absorción, por lo que deben seradministrados 4 horas antes de la administración de UDCA. Se debe com-plementar este tratamiento con el resto de medidas citadas en los aparta-dos anteriores.

Resultados esperados. Varios estudios abiertos han demostrado sueficacia. Es esperable una mejoría sintomática con alivio tanto del pruritocomo de la astenia en un plazo relativamente corto (aproximadamente 3meses). Asimismo, disminuyen (sin conseguir su normalización en la mayo-ría de los pacientes) los valores de fosfatasa alcalina, gammaglutamil trans-peptidasa y bilirrubina. La mejoría histológica y colangiográfica es menos lla-mativa y sólo se consigue a largo plazo, con duraciones del tratamientosuperiores al año. Un estudio ha demostrado la disminución de la formaciónde barro biliar en los pacientes a los que se coloca una prótesis en la víabiliar.

Monitorización del tratamiento. Se deben realizar controles clínicosy bioquímicos cada 3-6 meses. El paciente debe ser visitado regularmentedurante toda la vida, incluso si permanece asintomático. Se debe informardel riesgo de intervención quirúrgica sobre la vía biliar. El tratamiento conUDCA está desaconsejado durante el embarazo.

Alternativas al tratamiento con ácidos biliares. Se han utilizadoazatioprina, corticoides, D-penicilamina, metotrexato, colchicina, ciclospori-na, colestiramina y diversos antibióticos. La mayor parte de estos fármacosson claramente ineficaces, no habiendo demostrado ninguno una modifica-ción de la historia natural de la enfermedad. En cualquier caso, la utilizaciónde una fármaco distinto al UDCA debe realizarse en el contexto de un ensa-yo clínico aleatorizado de suficiente envergadura para demostrar su eficacia.


El TH es la única opción curativa en los pacientes con una CEP.Como norma, está indicado en fases más precoces de la cirrosis que enhepatopatías predominantemente no colestáticas. Constituye entre el 3 y el10% de las indicaciones de TH; las indicaciones actuales de éste son: 1)presencia de complicaciones de la cirrosis tales como hipertensión portal,ascitis refractaria, peritonitis bacteriana espontánea y encefalopatía hepáti-ca, 2) episodios recurrentes de colangitis bacteriana, 3) bilirrubina séricasuperior a 10 mg% durante más de 6 meses, en ausencia de una estenosisdominante susceptible de ser corregida mediante técnicas endoscópicas o


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radiológicas y 4) prurito refractario al tratamiento médico convencional enausencia de una estrechez dominante susceptible de ser corregida median-te un abordaje radiológico, endoscópico o mixto. Aquellos pacientes en losque se haya efectuado el diagnóstico de un colangiocarcinoma sobre unaCEP deben ser excluidos como candidatos para un TH. De hecho, la exis-tencia de un colangiocarcinoma oculto (demostrado únicamente en el híga-do explantado) es el factor aislado que más y peor condiciona la supervi-vencia del paciente trasplantado por una CEP, con una supervivencia actua-rial a los 3 años de sólo el 13%; tan solo aquellos colangiocarcinomas inci-dentales sin diseminación linfática tienen una supervivencia relativamenteaceptable. El resto de las contraindicaciones son idénticas a las del restode candidatos a un TH. Los pacientes que se transplantan por CEP precisanuna coledoyeyunostomía y, en general, muestran un mayor periodo de hos-pitalización, número de hemoderivados transfundidos y tiempo operatorio.

Resultados del TH. La supervivencia actuarial esperable es del 80-90% en el primer año y del 60-80% a los 5 años; la experiencia en el tras-plante de este tipo de pacientes condiciona las diferentes cifras de mortali-dad en las series publicadas. Varios investigadores han analizado los facto-res de los que depende el éxito o el fracaso del TH en los pacientes con unaCEP; entre ellos se encuentran: 1) la existencia de colangiocarcinoma en elhígado explantado (hallazgo unánime en todas las series analizadas), 2) elantecedente de cirugía biliar previa distinta a la colecistectomía tiene unainfluencia importante en gran parte, pero no en todas, las series analiza-das, 3) otros factores que se han relacionado con el éxito del TH, pero conresultados no concordantes en todos los centros incluyen los índices pro-nósticos desarrollados por la Clínica Mayo y el Kings College, la realizaciónde una colodecoyeyunostomía por el riesgo inherente de colangitis y sepsissecundaria o el HLA DRw52.

Problemas asociados. La CEP puede recidivar después del TH, aun-que la frecuencia es baja; en la mayor parte de los casos, la recidiva se ini-cia a nivel de la anastomosis quirúrgica y de forma relativamente precoz(durante el primer año). Para algunos autores, tanto la necesidad de retrans-plante como el desarrollo de un rechazo ductopénico son más frecuentes enlos pacientes trasplantados por esta indicación que por otras.

La enfermedad inflamatoria intestinal entra en remisión en dos ter-cios de los pacientes después del TH. Desde el punto de vista clínico, laexistencia de actividad de la EII después del TH se ha relacionado con unincremento en el número de rechazos celulares, aspecto controvertido, yaque la supervivencia actuarial del injerto hepático no se ve influenciada porla existencia o no de una EII subyacente. Por otro lado, la realización del THno altera de forma significativa la historia natural de la reservoritis.


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RESUMEN

• Tratamiento de la colestasis crónica:

PruritoColestiramina 4-8 g antes del desayuno, 4-8 g después del des-ayuno y 4 g antes de la comida ó Colestipol 5-30 g/d en 2tomas.Si está en tratamiento con ácido ursodeoxicólico, rifampicina600 mg/d en una toma única 30 minutos antes del desayunoo fenobarbital 10 mg/kg en una dosis única nocturna.

Malabsorción

Reducir la ingesta de grasas neutras a menos de 40 g/d.Triglicéridos de cadena media 60 ml/d en 3 tomas. Vitamina A 150.000 UI/mes por vía intramuscular. Vitamina K 10 mg/semana por vía im ó iv.Vitamina E 100-200 mg/d en una toma única.

Osteodistrofia hepática. Ver capítulo 23.

• Tratamiento de las complicaciones de la cirrosis biliar. Ver capítuloscorrespondientes.

• Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Igual al de los pacientes sin CEP.

• Tratamiento de las complicaciones locales

Complicaciones sépticas de origen biliar

Ciprofloxacino 200 mg/12 h ev o Cefotaxima 2 gr/g h ev, 7-10 días.Norfloxacino 400 mg vo dosis única diaria si colangitis derepetición.Tratamiento endoscópico o radiológico cuando sea preciso.

Cálculos biliares

esfinterotomía endoscópica y extracción de éstos.


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Estenosis dominantes del conducto biliar común.

Tratamiento endoscópico, radiológico o mixto.Cirugía solo si fracasan las medidas anteriores en Child ATH si fracasan las medidas anteriores en Child B-C.

• Tratamiento médico “específico” de la CEP

Acido ursodeoxicólico 10 mg/Kg/d en 2-3 tomas antes de las comidas.

• Trasplante hepático. Indicaciones:

Presencia de complicaciones de la cirrosis.Episodios recurrentes de colangitis bacteriana.Hiperbilirrubinemia persistente.Prurito refractario al tratamiento médico convencional.

BIBLIOGRAFÍA

Angulo P, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis. Hepatology1999; 30: 325-32.

Bjornsson E, Kilander A, Olsson R. CA 19-9 and CEA are unreliablemarkers for cholangiocarcinoma in patients with primary sclerosingcholangitis. Liver 1999; 19: 501-8.

Chalasani N, Baluyut A, Ismail A, et al. Cholangiocarcinoma inpatients with primary sclerosing cholangitis: a multicenter case-con-trol study. Hepatology 2000; 31: 7-11.

Crespo J, Pons-Romero F. Colangitis esclerosante primaria. Gastro-enterol Hepatol 1999; 22: 290-301.

Fulcher AS, Turner MA, Franklin KJ, et al. Primary sclerosing cholan-gitis: evaluation with MR cholangiography-a case-control study.Radiology 2000; 215: 71-80.

Graziadei IW, Wiesner RH, Marotta PJ, et al. Long-term results ofpatients undergoing liver transplantation for primary sclerosing cho-langitis. Hepatology 1999; 30: 1121-7.


Cap. XXIV 31/10/01 13:47 Página 237


Harrison J. McMaster P. The role of orthotopic liver transplantationin the management of sclerosing cholangitis. Hepatology 1994; 20:14s-19s.

Kim WR, Wiesner RH, Poterucha JJ, et al. Hepatic retransplantationin cholestatic liver disease: impact of the interval to retransplanta-tion on survival and resource utilization. Hepatology 1999; 30: 395-400.

LaRusso NF, Wiesner RH, Ludwig J. Colangitis esclerosante. En Tra-tado de Hepatología Clínica. Ed: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J,McIntyre N, Rizzetto M. Ediciones Científicas y Técnicas, S.A. Barce-lona 1993: 893-902.

Lee Y-M, Kaplan MM. Primary sclerosing cholangitis. N Eng J Med1995; 332: 924-933.

Neuberger J, Gunson B, Komolmit P, et al. Pretransplant predictionof prognosis after liver transplantation in primary sclerosing cholan-gitis using a Cox regression model. Hepatology 1999; 29: 1375-9.

Schramm C, Schirmacher P, Helmreich-Becker I, et al. Combined the-rapy with azathioprine, prednisolone, and ursodiol in patients withprimary sclerosing cholangitis. A case series. Ann Intern Med 1999;131: 943-6.


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L Martín C RodríguezF Correro

Todos los tipos celulares presentes en el hígado pueden provocartumoraciones benignas pero la mayoría de ellos de forma excepcional. Con-figuran un grupo heterogéneo de lesiones cuya característica común es apa-recer como masas hepáticas carentes de condiciones clínicas de maligni-dad; es decir, no tienen crecimiento incontrolado, ni son capaces de metas-tatizar.

Habitualmente son hallazgos casuales en exploraciones abdomina-les con ultrasonidos (US) o en tomografía computarizada (TC). Suelen serasintomáticos y sólo los de gran tamaño pueden originar dolor sordo en elhipocondrio derecho y colestasis bioquímica. Excepcionalmente darán lugara ictericia por obstrucción biliar, fiebre o compresión de órganos vecinos(particularmente estómago/duodeno).

Algunos se presentan casi exclusivamente en edad pediátrica comoel hemangioendotelioma infantil o el hamartoma mesenquimal. En otros,se ha demostrado cierto potencial de malignización como en el cistoadeno-ma biliar o en los adenomas múltiples ligados a la glucogenosis tipo I-A(enfermedad de Von Gierke).

El principal problema clínico suele ser asegurar la naturaleza benig-na de una masa hepática descubierta por un método de imagen de formaincidental. Algunos otros hechos ayudarían en este sentido, tales como quela persona esté asintomática, sin enfermedad maligna concomitante o pre-existente y sin cirrosis. También, el que sean lesiones únicas, pequeñas yque no provoquen alteraciones en la determinaciones analíticas.

La orientación diagnóstica inicial la proporcionan los US y la TC enlas que ya pueden demostrarse características que sin ser patognomónicas,sugieran benignidad. Así sucede con la falta de vascularizacion intratumoral,la ausencia de halo perilesional y la carencia de afectación vascular. Sinembargo, estos datos a veces no son suficientes para asegurar el diagnós-tico, por lo que han de programarse otras técnicas de imagen alternativas,siempre intentando evitar la punción-biopsia, por el riesgo de complicacio-nes y por los pobres resultados que el patólogo suele obtener, en los casosde tumores benignos. La elección de tales métodos diagnósticos alternati-vos será distinto según el tumor sospechado. En aquellos casos en que la

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lesión identificada sea sólida, el diagnóstico ha de centrarse en definir loshemangiomas y en diferenciar la hiperplasia nodular focal (HNF) del ade-noma. Mientras que si es líquida, hemos de distinguir si se trata de un quis-te simple congénito, anomalía frecuente, o de un cistoadenoma biliar. Apro-ximadamente el 50% de los tumores sólidos son definidos por TC y US , enespecial si se ayuda con el Doppler. En los restantes estas técnicas ofrecenuna orientacion diagnóstica. Para aquellos que son grandes, mayores de 4cm y permanecen indefinidos, la elección de los métodos diagnósticos alter-nativos variará según el tumor sospechado y se resumen en la Figura 1. Enlos que son más pequeños, las técnicas gammagráficas suelen tener esca-so rendimiento diagnóstico.

Los principales rasgos de estos tumores que en la práctica clínicapermiten su distinción se describen a continuación:

Hemangioma cavernoso. Puede encontrarse hasta en el 5% de lapoblación adulta. La mayoría son asintomáticos y permanecen estables a lolargo del tiempo, especialmente los pequeños (menores de 4 cm de diáme-tro). En la gammagrafía con coloide aparece como una lesión fría y cuandoel estudio isotópico se realiza con hematíes marcados, la captación tardíadel trazador es muy característica. En Resonancia Magnética (RM), el tumorse comporta como una zona que capta específicamente el gadolinio. Aque-llos que son mayores de 4 cm, particularmente los superiores a 10 cm, has-ta en el 90% causarán síntomas dolorosos o malestar abdominal. Muyexcepcionalmente, se han descrito casos de hemangiomas gigantes con fie-bre, obstrucción biliar o consumo de factores de coagulación. La rotura o lahemorragia son posibles aunque su incidencia es rara de forma espontá-nea, fuera de punciones, traumatismos y embarazos.

Estos datos de la historia natural del hemangioma, justifica que pue-da proponerse la abstención terapéutica y optarse por un seguimiento,especialmente en los menores de 4 cm, totalmente asintomáticos. Excep-cionalmente, debe indicarse la cirugía cuando existan síntomas significati-vos que se relacionen con masa grande, cuando se produzca rotura, se aso-cie con coagulopatía o haya cambios rápidos del tamaño. Una alternativaterapéutica propuesta ha sido la embolización transarterial.

Hemangioendolelioma infantil. Es un tumor que tiende a una regre-sión espontánea desde la edad pediátrica, pero paradójicamente posee unmayor potencial de complicaciones que el anterior, tales como rotura, insu-ficiencia cardiaca congestiva y frecuente asociación con trombocitopenia ehipofibrinogenemia secundarias a consumo de factores de coagulación portrombosis activa intratumoral (síndrome de Kasbach Merritt). Por ello, ha deprogramarse un tratamiento más activo, con una secuencia terapéutica queincluya fármacos (diuréticos, digital y esteroides), radioterapia oligadura/embolización de la arteria hepática. Incluso debe llegarse a resec-ción quirúrgica si no se ha obtenido respuesta terapéutica.


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Figura 1

PAUTA DIAGNÓSTICA Y PROPUESTA TERAPÉUTICA EN LAS LESIONES FOCALES SOLIDAS SIN

CRITERIOS CLÍNICO-ECOGRÁFICOS-TC DE MALIGNIDAD

¿HEMANGIOMA? ¿HNF/ADENOMA?

GG HEMATÍES DISIDACaptación/Retención)

(-) (+)

99m Tc Sulfuro Coloidal

(-) (+)

RM CAPTACIÓN

AUMENTADA INDEFINIDA DISMINUIDA

RM (-) (+)

Arteria central Área hipovascular Fase capilar intensa en fase capilar

HEMANGIOMA HNF ADENOMA

Sin síntomas OBSERVACIÓN

INVESTIGAR OTRO TUMOR

•RESECCIÓN QUIRÚRGICA LAPAROSCÓPICA, SI POSIBLE

•TRASPLANTE, ÚLTIMA OPCIÓN

HNF: Hiperplasia Nodular Focal; RM: Resonancia Magnética TC: Tomografía Computerizada; GG: Gammagrafía

241TUMORES HEPÁTICOS BENIGNOS

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Adenoma hepatocelular. Es un tumor que aparece fundamental-mente en mujeres que toman continuadamente anovulatorios durante untiempo prolongado, siendo mayor el riesgo de padecerlo cuanto más alta esla concentración de estrógenos, especialmente mestranol. Los preparadosmodernos contienen dosis mínimas de estas hormonas por lo que su inci-dencia parece disminuir. Puede regresar tras la supresión del medicamento,pero también hay casos diagnosticados años después de abandonar su con-sumo. Excepcionalmente se ha descrito en varones, a veces en relación conla administración de esteroides anabolizantes. Suele ser un tumor único yno es raro que supere los 5 cm de diametro. Su diagnóstico por métodos deimagen resulta confuso porque suelen contener áreas de hemorragia y denecrosis y carecen de signos específicos. En gammagrafía con 99m-sulfurocoloidal e incluso con ácido dimetiliminodiacetico (DISIDA) puede aparecercomo área fría o hipodensa, pues no contiene sistema reticuloendotelial, niestructuras biliares. En el TC con bolo de contraste se observa un refuerzoarterial periférico y en el interior del tumor, zonas de variable densidad,según el grado de hemorragia/necrosis. A ello se añade el problema de queaproximadamente la mitad llegan a adquirir gran tamaño, provocan sínto-mas y tienen un elevado riesgo de rotura, superior al 30% y con consecuen-cias fatales. Por tanto, el diagnóstico de adenoma hepatocelular habitual-mente comporta una indicación quirúrgica. Se han descrito casos aisladosde transformación maligna o focos de carcinoma hepatocelular en el interiorde adenomas, especialmente en los que aparecen en la enfermedad de VonGierke. En estos casos suelen ser tumores múltiples y más pequeños yafectan indistintamente a ambos sexos, sin relación con el consumo de ano-vultatorios. El tratamiento consiste en una dieta encaminada a prevenir lahipoglucemia y evitar el depósito de glucógeno, desde edades muy tempra-nas. El riesgo de transformación maligna en estos casos ha hecho proponerel trasplante ortotópico de hígado (TOH) como medida terapéutica, por lamultiplicidad de los tumores y porque con él también se eliminaría el defec-to metabólico. La alternativa son las resecciones quirúrgicas incluso múlti-ples, por los elevados riesgos de complicaciones del TOH.

Hiperplasia nodular focal. Se presenta a cualquier edad, en ambossexos y para algunos no es un tumor, sino una malformación, por prolifera-ción celular. Prácticamente siempre es asintomática, incluso los de grantamaño, pues no se necrosan, ni sangran, ni se rompen espontáneamente.El hecho anatómico de poseer una cicatriz fibrosa central, células del siste-ma reticuloendotelial y colangiolos permite mayor posibilidad diagnósticacon los métodos de imagen. Así, US y TC pueden demostrar la cicatriz estre-llada hasta casi el 50% de las veces y combinando técnicas gammagráficas,se aumenta la certeza diagnóstica. Con la gammagrafía con coloide el tumorse hace indistinguible o más denso del resto del hígado. Únicamente en lasfases muy precoces, inmediatamente a la inyección del trazador, puede ver-se un halo denso que enmarca la zona tumoral. Cuando el radiofármacoadministrado es DISIDA, en las imágenes iniciales la masa es homogénea,respecto de la totalidad del hígado, pero después se hace más evidente porun retraso en la eliminación del trazador, ya que no hay conexión de los


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canalículos biliares del tumor, con las vías excretoras. El comportamientoen RM es característico con imagen de baja densidad en T1 que se hace pre-cozmente intensa, reforzada, en T2, muy especialmente en la cicatriz cen-tral. En ocasiones puede demostrarse una arteria central nutricia.

Cistoadenoma biliar. Es un tumor quístico que puede alcanzar grantamaño a pesar de lo cual hasta en el 80% de las veces es asintomático.Aparece tabicado y el epitelio que lo recubre es de tipo papilar, al que se lereconoce capacidad de malignización. Los métodos de imagen no puedendistinguirlo del cistoadenocarcinoma, por lo que su exéresis está indicada.

Los restantes tumores benignos son de presentación tan excepcio-nal que no parece justificada su descripción. Para todos ellos, en especialcuando son de gran tamaño, se admite particular dificultad diagnóstica. Entodas las series de tumores hepáticos presuntamente malignos, sometidosa resección quirúrgica, aparecen casos de tumores benignos y a la inversa.


No está demostrada la eficacia de ningún fármaco en el tratamiento de lostumores hepáticos benignos. Los corticoides han sido ensayados en diver-sos tipos y sólo parecen tener utilidad en el hemangioendotelioma infantilcomplicado.

La demostrada relación del adenoma hepatocelular con los anovulatorios ylas hormonas anabolizantes obliga a la supresión de estos fármacos y a laprohibición de su uso, incluso tras la extirpación del tumor.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La indicación quirúrgica se admite en tres situaciones:

1. Cuando el diagnóstico de la masa es incierto y resulta imposi-ble excluir su malignidad. 2. En aquellos tipos que tienen posibilidad de complicarse conhemorragia, rotura o degeneración maligna cierta, como sucedecon el adenoma hepatocelular. 3. Cuando provocan síntomas incapacitantes.

La técnica elegida debe procurar que la exéresis sea completa, peroque consiga una conservación máxima del parénquima hepático normal. Enestos tumores no hay que extirpar con “margen de seguridad” porque novan a recidivar. La única excepción la constituyen los adenomas hepatoce-lulares en que se sospeche malignidad, cuya resección entonces ha dehacerse con criterios oncológicos.


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Hay dos procedimientos de resección: anatómicos (segmentectomí-as y lobectomías) y enucleaciones. Los primeros son imprescindibles en lostumores que no tienen plano de disección, como los adenomas. La enucle-ación se ha popularizado a partir de 1.988 tras la demostración de queentre los hemangiomas y el parénquima adyacente existe un plano fibróticorelativamente avascular que permite su separación, sin sacrificio de parén-quima sano y con menor pérdida intraoperatoria de sangre. Este plano fibró-tico que tiene incluso canalículos y vasos permite una disección por digito-clasia, por aplastamiento con pinzas o con ultrasonidos (“cavitron”). Lasmaniobras pueden ser ayudadas y facilitadas con el control vascular hiliarque consigue el clampaje intermitente, en periodos de 15 a 20 minutos, delpedículo hepático con lo que la disección es menos sangrante. Esta técnicapermite incluso la extirpación de tumores de gran volumen con una conser-vación máxima de tejido hepático normal.

La mortalidad del tratamiento quirúrgico de los tumores hepáticosbenignos no complicados es inferior al 1%. No se conocen tasas de recidivay la exéresis supone la desaparición total de los síntomas debidos al tumor.

La introducción de la vía laparoscópica para la cirugía abdominal haalcanzado también a estos tumores con igual seguridad que la cirugía con-vencional. Sin embargo, en los casos de los tumores sólidos han de darsedos circunstancias: que no sean muy voluminosos y que estén localizadosen los segmentos anteriores del hígado.

Cuando el tamaño del tumor es tan grande que haga técnicamenteimposible su resección se ha propuesto la alternativa del trasplante hepáti-co. Hasta el momento se conocen casos aislados de tumores hepáticosbenignos tratados por este método. En las series más largas esta indica-ción supone menos del 0.5% de todos los procedimientos realizados. Se hacomunicado una mortalidad peroperatoria del 25% y una tardía superior aun 15% más, por complicaciones infecciosas.

OTRAS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

Se han ensayado radioterapia externa, embolización a través de laarteria hepática o su ligadura quirúrgica, especialmente en los casos dehemangioma. Actualmente se admite que estos procedimientos únicamen-te están justificados como alternativa en el hemangioendotelioma infantil,en especial si su aparición es muy precoz y cuando su resección es imposi-ble.

RESUMEN

Salvo el hemangioma cavernoso, los tumores hepáticos benignosson infrecuentes. La principal dificultad para plantear la terapéutica radica


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en la correcta definición de los mismos, pues tanto los hemangiomas comola hiperplasia nodular focal sólo exigirán tratamiento en aquellos casos queprovoquen síntomas incapacitantes. Resulta muy trascendente distinguirlosde los adenoma hepatocelulares porque en éstos existen diversos argu-mentos que obligan a su tratamiento. En aquellos casos en que es necesa-ria la terapéutica ésta consiste, fundamentalmente, en la resección quirúr-gica, la mayoría de las veces. En algunas ocasiones puede hacerse por víalaparoscópica y de manera muy excepcional ha de precisarse de un tras-plante hepático.

BIBLIOGRAFÍA

Armoletti JP y Brodsky J.Surgical treatment of benign hepatic masslesions. Am, Surg, 1999; 65: 431-3.

De Carlis L, Pirotta V, Rondinara GF et al. Hepatic adenoma andfocal nodular hiperplasia: diagnosis and criteria for treatment. LiverTranspl, Surg. 1997; 3: 160-5.

Herman P, Pugliese V, Machado VA, et al. Hepatic adenoma andfocal nodular hyperplasia: differential diagnosis and treatment.World J, Surg. 2000; 24: 372-6.

Jenkins RL, Johnson LB y Lewis WD Surgical approach to bening livertumours. Semin, Liver, Dis 1994; 14: 178-89.

Katkhouda N, Hurwity M, Gugenheim J, et al. Laparoscopic manage-ment of benign solid and cystic lesions of theliver. Ann, Surg, 1999;229: 460-6.

Reddy KR y Schiff ER, Approach to a liver mass. Semin, Liver Dis.1993; 13: 423-35.

Tepetes K, Selby R, Webb M, et al. Ortothopic Liver Transplantationof Benign Hepatic Neoplasms. Arch, Surg, 1995; 130: 153-6.

Weimann A, Ringe B, Klempnauer J, et al. Benign liver tumors: diffe-rential diagnosis and indications for surgery. World J Surg 1997; 21:983-90.


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J Bruix M Llovet C Bru

El carcinoma hepatocelular es el tumor hepático primario más fre-cuente en la edad adulta, mientras que los otras neoplasias primarias pre-sentan una incidencia mucho menor. Por ello, este capítulo hace especialénfasis en el tratamiento del carcinoma hepatocelular y discute brevementela estrategia diagnostica y terapéutica de los restantes tumores hepáticos.

CARCINOMA HEPATOCELULAR

El desarrollo de un carcinoma hepatocelular (CHC) es frecuente enla evolución de los pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología. Un5% de los pacientes con cirrosis compensada presentan un CHC si se explo-ran intencionadamente y esta prevalencia llega al 15% en pacientes conhemorragia digestiva por varices esofágicas o con ascitis, y al 25% si seanalizan series necrópsicas. Por último, la probabilidad de que un pacientecirrótico desarrolle un CHC a los 5 años de seguimiento es del 20%. Por tan-to, la valoración clínico-pronóstica de los pacientes con cirrosis y su segui-miento debería incluir un despistaje sistemático de esta neoplasia. En estesentido, debe señalarse que la determinación de marcadores tumorales espoco sensible y por tanto, el despistaje se basará en las técnicas de ima-gen. La técnica más útil para detectar un CHC es la ultrasonografía (US),mientras que otras técnicas de imagen como la tomografía computadoriza-da (TC) o la resonancia magnética (RM) son mas invasivas y de mayor cos-te económico. Por este motivo, la detección precoz del CHC se basa en larealización periódica de US, habiéndose propuesto que los pacientes concirrosis hepática, que serían tratados en caso de desarrollar un CHC, debe-rían ser explorados cada 6 meses. La TC y la RM son útiles para el diag-nóstico de extensión del CHC pero por su coste e invasividad no deben con-siderarse técnicas de despistaje.

Dado que el CHC acostumbra a asentar sobre una cirrosis, susmanifestaciones clínicas son en gran parte superponibles a las de estaenfermedad y en el momento del diagnostico dependerán tanto del grado dereserva funcional de la cirrosis hepática de base, como del estadio evoluti-vo del tumor. Cuanto más avanzada se halle la enfermedad en el momento

CARCINOMA HEPATOCELULAR YOTROS TUMORES HEPÁTICOS MALIGNOSPRIMARIOS

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del diagnostico y a medida que esta progresa, el cuadro clínico es mas abi-garrado con aparición de manifestaciones de descompensación de la hepa-topatía (ascitis, ictericia, encefalopatía), hemorragia digestiva, dolor abdo-minal y síndrome constitucional.

El pronóstico de los pacientes con CHC depende del momento evo-lutivo en que se efectúe el diagnostico: los pacientes con una buena reser-va funcional hepática en los que el CHC es asintomático, pueden sobrevivirvarios años, incluso sin tratamiento. Por contra, los pacientes diagnostica-dos en una fase terminal de su hepatopatía y/o en fases muy avanzadas dela progresión tumoral fallecerán en semanas.

La variante fibrolamelar del CHC constituye un grupo especial dadoque afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes con hígado sano. Se carac-teriza por presentar una densa infiltración fibrosa y su invasividad es menor,por lo que se asocia a un mejor pronóstico, especialmente si se descubreen fases iniciales cuando aun es factible aplicar tratamiento radical.


La detección de una imagen focal en un paciente con cirrosis hepá-tica obliga a descartar la implantación tumoral. Si se trata de una lesión dediámetro < l cm y no se ha producido una elevación significativa de la AFP,pueden demorarse las exploraciones invasivas y efectuar control medianteUS cada 3 meses con objeto de detectar el posible crecimiento lesional. Sila lesión es de diámetro > 1 cm y/o se constata una elevación significativade la AFP (menos del 10% de los pacientes con CHC de pequeño tamañopresentan AFP > 100 ng/ml) deben efectuarse exploraciones invasivas paraestablecer la naturaleza de la lesión y su extensión. En este sentido, deberemarcarse que mas del 75% de los nódulos entre 1 y 3 cm detectadosmediante US en pacientes cirróticos corresponden a un CHC y que la únicaposibilidad de aplicar tratamientos con finalidad radical estriba en confirmarel diagnostico en esta fase evolutiva.

Punción biopsia con aguja fina. Es la técnica de elección para con-firmar la naturaleza de la lesión focal. No obstante, solo establece el diag-nostico en alrededor del 75% de los casos. Se acostumbra a efectuar bajocontrol ecográfico continuo y requiere una tasa de protrombina > 50% y unacifra de plaquetas > 40-50x103/mm3.

Concentración de AFP. En presencia de una imagen focal compatiblecoincidente en dos técnicas de imagen se puede considerar diagnostica deCHC una concentración superior a 100 ng/ml siempre que la concentraciónde AFP previa a la detección de la lesión fuera normal. Los CHC de pequeñotamaño presentan habitualmente una AFP normal y la mayor parte de lospacientes con concentraciones elevadas presentan tumores avanzados. Porello debe considerarse que la AFP es un mal instrumento para la detección


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precoz, pero puede ser útil para la confirmación del CHC avanzado. No obs-tante, algunos pacientes con cirrosis hepática pueden presentar aumentosaislados de AFP sin imagen sospechosa en la US. En estos casos debe con-siderarse la indicación de exploraciones adicionales (TC, RM) para descar-tar la implantación neoplásica.

En un porcentaje notable de casos, especialmente en tumores depequeño tamaño, la punción será negativa y la AFP no se hallará elevada. Enestos casos deberá optarse entre repetir la punción o basar la presuncióndiagnóstica en la coincidencia (en cuanto a la potencial naturaleza malignay localización) de dos técnicas de imagen. La decisión deberá tener en cuen-ta las connotaciones terapéuticas que pueda conllevar la confirmación diag-nóstica. En candidatos a resección quirúrgica la coincidencia de dos técni-cas de imagen permite indicar la laparotomía, siendo más arriesgado espe-rar al crecimiento del tumor para reconocer su naturaleza maligna que efec-tuar una resección guiada mediante ecografía peroperatoria en un pacientecon una adecuada reserva funcional. Por contra, en pacientes susceptiblesde tratamientos invasivos con finalidad paliativa o radical en el contexto deprotocolos prospectivos, la certeza diagnóstica debe ser absoluta. Por últi-mo, en pacientes en los que los que el deterioro del estado general conmanifestaciones de enfermedad avanzada lleve a desaconsejar cualquiertipo de tratamiento, la correcta filiación puede efectuarse a posteriori deacuerdo a criterios clínico-evolutivos.

TRATAMIENTO

El esquema terapéutico a seguir en los pacientes con CHC no estaplenamente establecido. La mayor parte de grupos considera que la prime-ra opción a considerar es la quirúrgica (resección o trasplante) y que encaso de que ello no sea factible debe valorarse la indicación de tratamientomédico. Sin embargo, debe remarcarse que los estudios controlados que sehan efectuado han puesto de manifiesto que ninguna de las opciones de tra-tamiento paliativo mejora la supervivencia de los pacientes. Por tanto, el tra-tamiento del CHC debe seguir efectuándose en el contexto de protocolos clí-nicos prospectivos para poder analizar adecuadamente los resultados obte-nidos. El esquema terapéutico a seguir debe tener en cuenta el estadio delCHC en el momento del diagnóstico y la reserva funcional hepática. En nues-tro grupo, se han establecido 4 grupos pronósticos que guían la decisión clí-nica. Los pacientes con tumores únicos menores de 5 cm y aquellos con unmáximo de 3 nódulos de tamaño inferior a 3 cm se catalogan de estadio ini-cial (A) y se consideran para opciones con finalidad potencialmente radicalcomo resección, trasplante hepático o ablación percutánea. La superviven-cia de este estadio A oscilará entre el 50% y el 75% a los 5 años. Lospacientes que no alcanzan estos criterios pueden corresponder a un esta-dio evolutivo intermedio (B) o avanzado (C). El intermedio incluye los pacien-tes con tumor más extenso, que aún se hallan asintomáticos y en los queno se constata invasión vascular o diseminación extrahepática. Su supervi-

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vencia a los 3 años sin aplicar tratamiento alguno se halla alrededor del50%. El estadio avanzado comprende los pacientes con manifestaciones clí-nicas de intensidad moderada y/o patrón tumoral invasivo, los cuales pre-sentan una supervivencia inferior al 15% a los 3 años de seguimiento. Porúltimo, los pacientes en los que se constata un deterioro intenso de su esta-do general con neoplasia avanzada (reconocible por un perfomance status> 2 o por pertenecer al grupo 3 de la clasificación de Okuda) correspondena un estadio terminal, cuya supervivencia al año es inferior al 15%. En ellosúnicamente se debe aplicar tratamiento sintomático.


No se dispone de un estudio aleatorizado que compare la resecciónquirúrgica con el trasplante ortotópico hepático como primera opción tera-péutica. La resección quirúrgica en pacientes cuidadosamente selecciona-dos es menos agresiva que el TOH, el cual ofrece la posibilidad de eliminarel tumor, y también la cirrosis subyacente. No obstante hay que señalar queel TOH no ofrece una curación absoluta, dado que la infección viral respon-sable de la hepatopatía frecuentemente reinfecta al nuevo hígado y la admi-nistración crónica de inmunosupresores tampoco se halla exenta de ries-gos. Dado que no existen estudios que comparen ambas opciones no pue-de establecerse un criterio taxativo y cada grupo debe adecuar su esquemade decisión a su disponibilidad y recursos terapéuticos. La resección quirúr-gica obtiene sus mejores resultados (70% de supervivencia a los 5 años) enpacientes con tumores únicos de tamaño < 5cm y excelente reserva funcio-nal (reflejada por una analítica hepática prácticamente normal) y sin eviden-cias de hipertensión portal. El trasplante obtiene óptimos resultados (prác-ticamente la misma supervivencia) en pacientes con tumores únicos < 5cmo con un máximo de 3 nódulos < 3 cm, sin que la función hepática pretras-plante implique un diferente pronóstico.

La resección quirúrgica no debería tener demora entre indicación yrealización. Por el contrario, la mayor limitación del TOH radica en la esca-sez de órganos lo que provoca que una proporción valorable de ellos no lle-guen a trasplantarse debido a progresión tumoral. Esta proporción se incre-menta con el tiempo de espera y por ello, la mayor parte de grupos aplicanalgún tipo de tratamiento antineoplásico en el momento de indicar el TOH.No obstante, debe resaltarse que no se dispone de ningún estudio contro-lado que demuestre la bondad de esta actitud y con listas de espera supe-riores a 6 meses la tasa de caídas de lista de espera puede superar el 20%.

En nuestra opinión y mientras no se disponga de un estudio compa-rativo, lo más adecuado sería indicar la resección en aquellos pacientescon tumores únicos de tamaño < 5cm y excelente reserva funcional (refle-jada por una analítica hepática prácticamente normal) y sin evidencias dehipertensión portal, y reservar el TOH para aquellos pacientes en los que eldeterioro funcional y/o la presencia de hipertensión portal contraindiquen la


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resección y que lógicamente no presenten ninguna contraindicación general(edad avanzada, enfermedades asociadas) para el TOH. La aplicación deestos criterios de selección permite indicar la resección en aquellos pacien-tes que presentarán una morbi-mortalidad mínima y en los cuales la super-vivencia se ve únicamente condicionada por la recidiva neoplásica. Esta seproduce de manera casi exclusiva a nivel intrahepático y afecta a un 50% delos pacientes a los 3 anos de seguimiento. La probabilidad de recidiva post-resección se correlaciona con la invasión vascular, la existencia de nódulossatélites y el grado de diferenciación tumoral, parámetros que únicamentese pueden determinar tras la resección quirúrgica. Los pacientes sometidosa TOH por tumor único de pequeño tamaño en los que el estudio patológicodemuestra estas características de riesgo presentan una tasa de recidivadespreciable. Por tanto, en aquellos pacientes en los que tras la resecciónquirúrgica se constate un patrón indicativo de un elevado riesgo de recidivapuede plantearse la realización de un TOH con objeto de eliminar el riesgode recidiva intrahepática. Con ello se optimizarían los resultados de laresección quirúrgica y los pacientes de riesgo con mal pronóstico post-reseccion se beneficiarían del TOH como tratamiento definitivo.

No existe un tratamiento eficaz para disminuir la tasa de recidivapostresección. Algunos autores han descrito resultados prometedoresmediante la administración de retinoides o irradiación selectiva, pero suaplicación sistemática requiere estudios amplios que confirmen los datospreliminares.

TRATAMIENTO MÉDICO

Ablación percutánea. El desarrollo de la ecografía intervencionistaha permitido aplicar métodos percutáneos para lograr la necrosis tumoralmediante la inyección de agentes como etanol, ácido acético o el aumentoo descenso de la temperatura. La opción más extendida es la inyección dealcohol etílico. Se trata de una técnica altamente eficaz en pacientes contumores únicos < 3 cm. Requiere que el paciente presente unas pruebas decoagulación adecuadas (tasa de protrombina > 50% y plaquetas >40000/mm3) y sea capaz de colaborar. Bajo anestesia local y mediante con-trol ecográfico continuo se punciona el tumor con una aguja fina a través dela cual se inyecta el etanol. En sesiones repetidas en días separados seinfiltra la totalidad del tumor, estando el volumen de etanol a inyectar enrelación directa al tamaño del mismo. La necrosis tumoral se compruebamediante US y TC dinámica, asumiéndose que la no captación de contrasteen el tumor equivale a necrosis completa. La tolerancia al tratamiento esexcelente y no se registran efectos secundarios graves, de modo que inclu-so podría realizarse en régimen de hospital de día. En pacientes con tumo-res < 3 cm se alcanza una respuesta completa en más del 80% de lospacientes y a partir del tratamiento la tasa de recidiva es similar a la que seregistra en pacientes tratados mediante resección quirúrgica. En tumores


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de tamaño superior a los 3 cm la respuesta completa se alcanza menos fre-cuentemente y la tasa de recidiva es superior.

La supervivencia a corto y medio plazo es absolutamente superpo-nible a la que se observa en pacientes tratados mediante resección quirúr-gica. En pacientes en grado A de la clasificación de Child-Pugh que alcanzanuna respuesta completa mantenida la supervivencia a los 5 años puedesuperar el 50%, cifra que únicamente se supera mediante TOH o medianteresección quirúrgica en pacientes con excelente función hepática y ausenciade hipertensión portal.

La ablación mediante radiofrecuencia ha ganado una amplia difu-sión en los últimos años. En teoría la ablación tumoral se conseguiría enuna sola sesión de tratamiento y su eficacia sería superior a la del etanol.No obstante, hay que señalar que las agujas a emplear son mas gruesas, loque aumenta la tasa de complicaciones y que los datos de que se disponeno demuestran una eficacia claramente superior. La crioterapia, la ablaciónpor ultrasonidos o por láser han sido menos investigadas en CHC y su efi-cacia es menos conocida.

Embolización arterial. La irrigación del CHC depende fundamental-mente de la arteria hepática y por tanto, su obstrucción induce necrosistumoral isquémica de extensión variable. Se efectúa mediante cateteriza-ción selectiva de la arteria hepática (se requiere unas pruebas de coagula-ción preservadas) y tras la identificación de los vasos que irrigan el tumorse obstruye el flujo sanguíneo mediante la inyección de material plástico,gelatina o espirales metálicos. Con objeto de evitar una hepatitis isquémicaen el hígado no tumoral debe asegurarse la ausencia de trombosis portal ode flujo portal retrógrado. Tras la obstrucción arterial se registra el síndro-me postembolización caracterizado por náuseas, fiebre (refleja la necrosistumoral) y dolor abdominal moderado. Habitualmente esta sintomatologíase autolimita en 24-48 horas y los pacientes recuperan su estado generalbasal. En aquellos pacientes con dolor secundario al tumor, la embolizaciónarterial puede lograr su resolución. Algunos autores administran quimiote-rapia intra-arterial (habitualmente adriamicina o cisplatino), emulsionada enlipiodol(contraste lipídico que queda selectivamente retenido en el tumor),previamente a la obstrucción con objeto de aumentar el efecto antitumoral,pero no existen evidencias de que el tratamiento combinado (quimioemboli-zación) sea superior a la obstrucción aislada. Con ambas opciones se logranecrosar mas del 50% del volumen tumoral en alrededor del 50% de lospacientes. Ello induce un crecimiento más lento del tumor, aunque no se hapodido constatar que se asocie a un aumento de la supervivencia. Dehecho, la respuesta inicial al tratamiento se pierde a los 12-24 meses, dadoque el CHC se revasculariza y progresa nuevamente, siendo desconocido sila repetición pautada del tratamiento para expandir la duración de la res-puesta puede resultar finalmente en una mayor supervivencia, la cual sesitúa alrededor del 50% a los 2 años del tratamiento.


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Quimioterapia. En el tratamiento del CHC se han ensayado prácti-camente la totalidad de los agentes antineoplásicos sin que en general sehaya superado nunca el 15% de respuestas objetivas, lo cual además seacostumbra a asociar con una elevada tasa de efectos secundarios.

Algunos autores han ensayado la inyección selectiva en arteriahepática, administrando los quimioterápicos aislados o en suspensión enlipiodol. Lamentablemente, no existen evidencias objetivas de que con ellose aumente la eficacia terapéutica y dado que los fármacos acostumbran aser de baja extracción hepática, no se ha logrado disminuir los efectos sis-témicos.

Tratamiento hormonal. Dado que el hígado es un órgano sensible ala acción de las hormonas sexuales, se ha ensayado tanto el tratamientoanti-androgénico como el antiestrogénico. No obstante, con ninguno de ellosse ha demostrado una tasa de respuestas apreciable, ni tampoco un enlen-tecimiento del crecimiento tumoral o una modificación inequívoca de lasupervivencia.

Otras opciones. La administración de interferón ha demostrado unamínima actividad antitumoral con nula influencia en la supervivencia. Otrotipo de inmunoterapia tampoco ha sido eficaz y resultados prometedorescon múltiples agentes novedosos como los análogos de la somatostatinadeberán ser investigados en ensayos clínicos adecuadamente diseñados.

HEPATOBLASTOMA

Es el tumor hepático más frecuente en la edad pediátrica y asientasobre hígado sano. Habitualmente se descubre como tumor único de grantamaño y se detecta debido al efecto masa, asociándose en algunos casosa pubertad precoz. El 50% de los hepatoblastomas pueden ser encapsula-dos en el momento del diagnostico y su pronóstico depende de las posibili-dades de efectuar tratamiento quirúrgico (resección o trasplante).

HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIOIDE

Se trata de un tumor de origen mesenquimal que además de afectaral hígado puede desarrollarse en otros órganos, como pulmón y hueso.Habitualmente se presenta como una lesión multinodular que afecta difusa-mente a todo el hígado. Su diagnóstico se basa en el examen inmunohisto-químico (detección de vimentina y del antígeno relacionado con el factor VIII)del material tumoral obtenido por biopsia. Las manifestaciones clínicasdependerán del momento evolutivo en que se diagnostique el tumor, perofrecuentemente se descubre en fase prácticamente asintomática. En fasesavanzadas su pronóstico es malo a corto plazo, pero en fases iniciales ointermedias la evolución de los pacientes es absolutamente impredecible,


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lo que dificulta la decisión terapéutica. La resección quirúrgica está indica-da en tumores únicos, pero dado que habitualmente se presenta en formamultinodular la resección puede no ser factible y entonces debe valorarse laindicación de un trasplante hepático. Su indicación parece clara en pacien-tes sintomáticos en los que la rápida progresión tumoral es evidente, peroen pacientes asintomáticos el TOH puede conllevar un pronóstico peor quela evolución espontánea.

ANGIOSARCOMA

Se trata de un tumor mesenquimal de estirpe vascular altamentemaligno, que habitualmente se descubre en fases avanzadas de su des-arrollo cuando no se puede indicar tratamiento quirúrgico y para el que nose dispone de tratamiento médico eficaz. Su aparición se ha relacionadocon la administración de thorotrast, la ingesta de arsénico, el contacto concloruro de vinilo y el tratamiento con anabolizantes. En el momento del diag-nóstico, los pacientes presentan síndrome constitucional asociado a mani-festaciones clínicas sugestivas de hepatopatía crónica. Un 15% de loscasos debutan en forma de hemoperitoneo secundario a la rotura del tumory algunos pacientes presentan anemia hemolítica microangiopática, plaque-topenia o coagulación intravascular diseminada.

OTROS TUMORES

La incidencia de otros tumores hepáticos malignos (sarcomaembrionario o indiferenciado, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, histiocitomamaligno) es mínima. Sus manifestaciones clínicas dependen de la extensióndel tumor y su diagnóstico diferencial se basa en su examen anatomopato-lógico.


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BIBLIOGRAFÍA

Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepatocellu-lar carcinoma. Semin Liver Dis 1999;19:311-322.

Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology1997;25: 259-262.

Colombo M, De Franchis R, Del Ninno E et al. Hepatocellular carci-noma in Italian patients with cirrhosis. N Engl J Med 1991;325:675-680.

Collier J, Sherman M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepa-tology 1998;27:273-278.

Craig JR, Peters RL, Edmonson HA. Tumors of the liver and intrahe-patic bile ducts. Edited by Armed Forces Institute of Pathology (AFIP),Washington, DC. 1988.

De Sanctis JT, Goldberg N, Mueeler PR. Percutaneous treatment ofhepatic neoplasms: a review of current techniques. Cardiovascularand Interventional Radiology 1998;21:273-296.

Kudo M. Imaging diagnosis of hepatocellular carcinoma and prema-lignant lesions. Semin Liver Dis 1999;19:297-309.

Livraghi T, Giorgio A, Marin G, et al. Hepatocellular carcinoma andcirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanolinjection. Radiology 1995; 197:101-108.

Llovet JM, Brú C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: TheBCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19:329-338.

Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical tre-atment for early hepatocellular carcinoma: resection versus trans-plantation. Hepatology 1999;30:1434-1440.

Mor E, Tur Kaspa R, Sheiner P, et al. Treatment of hepatocellularcarcinoma associated with cirrhosis in the Era of liver transplanta-tion. Ann Inter Med 1998;129:643-653.

Trinchet JC, Beaugrand M. Treatment of hepatocellular carcinoma inpatients with cirrhosis. J Hepatol 1997;27:756.


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M de Juan R López

El hígado es un órgano sólido en el que se desarrollan tumores pri-mitivos (por lo general sobre hepatopatías crónicas) y en el que asientancon frecuencia metástasis de gran variedad de tumores malignos. A menu-do la afectación metastásica del hígado, se produce como expresión de unacarcinomatosis generalizada, pero en ocasiones se presentan lesionestumorales aisladas, sobre todo en los tumores de origen colorrectal y conmenor frecuencia en los de origen neuroendocrino, melanoma ocular y leio-miosarcomas gastrointestinales.

Es difícil conocer la historia natural de los pacientes con metástasishepáticas no tratadas, si bien se conoce de trabajos antiguos, que las deorigen colorrectal tienen una supervivencia entre 6 meses (si se tratan demetástasis múltiples y bilobares) y 18 meses (si se tratan de metástasisúnicas), no superando el 20% a los 3 años, siendo excepcional los quesuperan los 5 años. Peores expectativas de vida tienen los pacientes conMH cuyo tumor primitivo sea el estómago o el páncreas (media de 2 meses),puesto que cuando aparecen aquellas, suele existir ya una carcinomatosisgeneralizada.

EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON METÁSTASIS HEPÁTICAS

En los últimos años han aparecido numerosas técnicas de diagnós-tico de las lesiones ocupantes de espacio en el parénquima hepático. Entreellas, la ultrasonografía (US), la tomografía axial computarizada (TAC), laresonancia nuclear magnética (RM) y la tomografía con emisión de positro-nes (PET), si bien no está bien establecido en qué momento se debe reali-zar una u otra, según su eficacia en obtener alguna de las múltiples infor-maciones que se pueden precisar para tomar una actitud terapéutica. La USes el método más sencillo y económico para el diagnóstico de las MH y sino se fuera a tomar ninguna actitud terapéutica, no es necesario seguir conotras exploraciones. En la TAC, las MH aparecen como nódulos hipovascu-lares con captación periférica, debiendo realizarse el diagnóstico diferencialentre los hemangiomas, los quistes simples y las zonas de esteatosisfocal. La TAC helicoidal supera la sensibilidad diagnóstica de la TAC con-vencional, alcanzando un diagnóstico exacto entre el 86% y el 94%. La RMaporta información, tanto de las lesiones como de sus relaciones con las

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estructuras vasculares y detecta con mayor especificidad a los hemangio-mas. Debido a que con ninguna de estas técnicas de imagen se obtienencifras de sensibilidad y especificidad del 100%, y dada la alta prevalencia delesiones benignas (especialmente el hemangioma), es necesario en nume-rosas ocasiones obtener un diagnóstico histológico de la lesión, obteniendomaterial (con aguja dirigida por ecografía o TAC) para citología o inclusión.

En el estudio de extensión tumoral que requiere un paciente conMH, se deben considerar en primer lugar, las posibles opciones terapéuti-cas. En aquellos a quienes no se les considere tributarios de ningún trata-miento, no se requiere una evaluación exhaustiva. En los que deben sersometidos a quimioterapia, su estudio previo debería facilitar al menos, laposibilidad de conocer la respuesta al tratamiento de las diversas lesiones.En los que sean candidatos a resección quirúrgica, es obligado excluir lapresencia de enfermedad extrahepática (especialmente la recidiva local deltumor primitivo) por si es tributaria de ser resecada junto con las metásta-sis hepáticas, o bien contraindica la laparotomía. Del mismo modo, es nece-sario un cuidadoso estudio de las lesiones intrahepáticas (número, tamaño,localización, etc.) y de los gánglios del pedículo hepático. La existencia delesiones múltiples, afectación de estructuras hiliares o presencia de adeno-patías periportales o celíacas, suele ser motivo de contraindicación quirúr-gica.

No es infrecuente que en pacientes considerados preoperatoria-mente candidatos para una resección, se encuentren durante el acto qui-rúrgico, lesiones hepáticas o peritoneales no conocidas previamente y queobliguen a desistir de la misma. Los mejores procedimientos para reconocertodas las lesiones intrahepáticas son la palpación bimanual y la ecografíaintraoperatoria . Con ésta, se pueden detectar nódulos no diagnosticadosantes de la intervención, teniendo una sensibilidad del 100% en manosexpertas. La evaluación mediante laparoscopia asociada a ecografía, podríaen algunas ocasiones evitar laparotomías innecesarias, si bien al serpacientes previamente intervenidos del tumor primitivo, es más difícil elegiresta alternativa.

TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS DE ORIGEN COLORRECTAL

La incidencia del cáncer de colon y recto es tan elevada que ocupael tercer lugar entre todos los cánceres diagnosticados en EEUU y a pesarde los avances en el diagnóstico y tratamiento de estas lesiones, el 50% deellos fallecerán de ésta enfermedad. En nuestro medio, aparece en segun-do lugar tras el carcinoma de pulmón en el hombre y después del cáncer demama en la mujer. El antígeno carcinoembrionario(CEA) está elevado en el90% de los pacientes con MH, por lo que es uno de los parámetros analíti-


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cos importantes en el diagnóstico precoz de las recidivas. Las MH de origencolorrectal (CCR) aparecen de manera sincrónica entre el 20-30% y meta-crónicas entre el 20-50%, sobre todo en los dos primeros años tras la resec-ción quirúrgica del tumor primitivo.

Las alternativas terapéuticas en las MH de CCR son: la resecciónquirúrgica, los procedimientos de destrucción local de la lesión (alcoholiza-ción, crioterapia, radiofrecuencia, etc), y la quimioterapia.

RESECCIÓN QUIRÚRGICA

Es el tratamiento de elección. Generalmente se acepta como con-traindicación quirúrgica la aparición de lesiones extrahepáticas, a excepciónde si hay invasión local y se puede resecar en bloque (a menudo afectacióndiafragmática) o hay metástasis pulmonares resecables. La resección qui-rúrgica no se puede realizar por motivos técnicos cuando las metástasis sonenormes, se localizan cerca de grandes troncos vasculares o son múltiplesy bilaterales. Tampoco es recomendable efectuar resecciones tan ampliasque la masa hepática restante sea insuficiente para mantener una funciónnormal, especialmente cuando exista algún grado de esteatosis. En general,en un hígado sano se puede resecar con seguridad hasta un 80% de lamasa hepática, pero siempre debería ser menor si la función hepática noes correcta o requiriese ser tratado postoperatoriamente con quimioterapiaregional.

La resección quirúrgica es el único procedimiento actual que puedeproporcionar la curación o al menos una larga supervivencia (superior a 10años). Existe un consenso generalizado de no considerar candidato a tras-plante hepático al paciente con MH de origen CCR. Se considera que unaresección es curativa cuando el tumor primario ha sido extirpado con crite-rios oncológicos y la extirpación de las MH ha sido realizada con ampliosmárgenes libres de infiltración neoplásica. Esta posibilidad sólo ocurre enel 10% de los pacientes. La complejidad técnica y las posibles complicacio-nes posteriores, justifican la recomendación de que las amplias reseccio-nes hepáticas, sean llevadas a cabo en centros con experiencia bien docu-mentada y por cirujanos que las realicen de manera habitual.

El momento para realizar la resección de las lesiones hepáticasdepende de si se trata de metástasis sincrónicas o metacrónicas. En el pri-mer supuesto, se acepta que si se trata de una lesión única, grande y fácil-mente resecable se puede realizar en el mismo acto quirúrgico que la resec-ción del tumor primitivo. Por el contrario, si es pequeña o precisara unaresección hepática amplia, se debe retrasar unos meses y efectuar los estu-dios adecuados dirigidos a identificar otras metástasis no conocidas. En elsegundo caso, habitualmente las MH han sido detectadas durante el proto-

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colo de seguimiento tras la resección del tumor primitivo (marcadores tumo-rales y técnicas de imágenes del hígado) y por tanto se deberán extirpar unavez completo el estudio de extensión.

Técnica quirúrgica. Tras la laparotomía se debe realizar una explora-ción abdominal encaminada a: (1) detectar lesiones extrahepáticas: recu-rrencia local, implantes peritoneales o en epiplon y adenopatías en el áreade drenaje del tumor primitivo, (2) los nódulos linfáticos del ligamento hepa-toduodenal, peripancreáticos y celíacos. Si existiera alguna zona sospe-chosa, hay que realizar un exámen histológico intraoperatorio.

Una vez liberado el hígado de todos sus ligamentos, se procede alocalizar mediante palpación bimanual y ecografía las todas las posibleslesiones y sus relaciones con cada uno de los elementos vasculares delpedículo portal y suprahepático, para decidir que tipo de resección es eladecuado, pensando que es necesario dejar márgenes libres de tumor de almenos 1 cm.

Resultados. Las resecciones hepáticas realizadas por MH enpacientes con hígado sano se realizan con baja mortalidad (inferior al 5%),si bien en centros muy especializados, se obtienen cifras inferiores al 2%, ya menudo está relacionada con insuficiencia hepática tras resecciones muyamplias. Las complicaciones postoperatorias (menos del 30% de los inter-venidos), incluyen: hiperbilirrubinemia, hemorragia, colecciones o abscesosperihepáticos, fístula biliar, ascitis y/o derrame pleural, problemas cardio-vasculares y trombosis venosa profunda.

La supervivencia global a los 5 años de la intervención oscila entreel 27% y el 46%, si bien las cifras de pacientes libres de tumor son algo infe-riores. La supervivencia global a 10 años es del 20%.

RESECCIÓN DE METÁSTASIS HEPÁTICAS RECURRENTES

Si bien se acepta que la resección hepática es el tratamiento deelección en pacientes con MH de origen CCR, más del 60% de ellos des-arrollarán una recurrencia de su enfermedad después del tratamiento qui-rúrgico y al menos en la mitad de éstos, la recidiva se producirá exclusiva-mente en el hígado. Hepatectomías sucesivas, deberían ser consideradasen aquellos pacientes sin contraindicación médica y tras haber descartadolesiones tumorales extrahepáticas, igual que se hizo antes de la primeraresección. En los que el intervalo libre ha sido corto, las metástasis songrandes o existen múltiples nódulos, deberían recibir preoperatoriamentequimioterapia durante dos o tres meses y posteriormente hacer nueva valo-ración de extensión, con el fin reducir su volumen o excluir a los que des-arrollen en breve plazo una enfermedad generalizada.


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Las resecciones sucesivas del hígado se pueden realizar con la mis-ma seguridad y eficacia que las hepatectomías realizadas por primera vez.Es cierto que técnicamente son más complejas, porque existen adherenciasa órganos adyacentes (diafragma especialmente) y porque la regeneraciónhepática (añadido o no a quimioterapia regional), ha inducido ciertos cam-bios en la estructura anatómica, la posición de los vasos del hígado y, amenudo, es de tejido más frágil. Por ello, el tiempo quirúrgico y las pérdidasde sangre son más elevados que en las hepatectomías habituales, si bienen equipos experimentados se obtienen iguales porcentajes de morbi-mor-talidad.

Es evidente que al adquirir mayor experiencia en resecciones hepá-ticas, el porcentaje de hepatectomías repetidas aumenta en relación con eltotal de hepatectomías, puesto que los resultados de supervivencia puedencompararse a los obtenidos con las resecciones realizadas por primera vez.

TÉCNICAS DE DESTRUCCIÓN LOCAL

Se han empleado diversas técnicas de destrucción local en el trata-miento de MH no resecables o como complemento a un intento de resec-ción curativa. En algunos centros se realizan como alternativa a la resec-ción, si bien los resultados deberían compararse con los obtenidos con lamisma. La destrucción del tejido tumoral puede realizarse mediante la coa-gulación del tejido tumoral por calor (radiofrecuencia, microondas, láser) ofrío (crioterapia) o mediante alcoholización por inyección percutánea.

La alcoholización es una técnica fácil, barata y repetible, bien docu-mentada en hepatocarcinomas. Sin embargo, en las MH, al ser poco vascu-larizadas y tener un estroma fibroso con una consistencia más firme, esmás difícil la difusión homogénea en el tejido tumoral del agente inyectadoy, por tanto, es menos eficaz que en el tratamiento del hepatocarcinoma. Engeneral, esta técnica ha sido sustituida por la destrucción por radiofrecuen-cia.

Las MH son más sensibles al calor que el tejido hepático normal. Delas diversas maneras de producir elevaciones térmicas importantes y loca-lizadas, la inducida por radiofrecuencia es la más empleada. La corriente deradiofrecuencia es una corriente sinusoidal de 400 a 500 kHz, que libera-da en un tejido produce una agitación y fricción de partículas que provocauna elevación local de la temperatura. Al exponer el tejido tumoral a tempe-raturas superiores a 60ºC, se produce una necrosis coagulativa. La aguja-electrodo se introduce bajo visión ecográfica hasta que la extremidad distalesté en contacto con el tejido tumoral. La monitorización ultrasónica permi-te ver como aparece una zona hiperecóica, que nace en contacto con el elec-trodo, y que se corresponde con el tejido destruido. Esta termolesión crececon rapidez hasta alcanzar al final del tratamiento todo el nódulo, incluido un


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margen de seguridad. Este procedimiento se puede utilizar ambulatoria-mente o durante una intervención quirúrgica. La mayoría de investigadoreslimitan este tratamiento a pacientes con menos de tres nódulos, que no ten-gan un diámetro superior a 5 cm y que estén localizados en la profundidaddel parénquima hepático (en los superficiales se puede producir dolor abdo-minal). Del mismo modo, en aquellos tumores cercanos a grandes vasos, laproducción de calor es más difícil por el papel de refrigeración que tiene lacorriente sanguínea. Un tumor de menos de 3 cm de diámetro, rodeado cir-cunferencialmente de parénquima hepático normal, puede ser destruido enuna sesión (entre 8 y 20 minutos) a una temperatura entre 60ºC y 100ºC.Lesiones múltiples o de gran tamaño, pueden requerir varias sesiones.Entre 6-8 semanas después del tratamiento, se realiza una TAC para cono-cer la respuesta y si se precisan o no nuevas sesiones. La destrucción com-pleta de las metástasis se consigue con facilidad, al igual que en el hepa-tocarcinoma, pero el porcentaje de recurrencias locales es mayor en lasmetástasis, posiblemente por la existencia de invasión neoplásica micros-cópica en el parénquima adyacente y la dificultad de crear una termolesiónen el parénquima hepático sano. La gran ventaja de este procedimiento esque consigue crear una zona bien controlada de lesión térmica con mínimascomplicaciones, sin mortalidad, de manera ambulatoria y repetible.

La crioterapia consiste en la destrucción local del tejido tumoral porcongelación rápida. Esto se consigue por lisis celular y necrosis vascular. Elprocedimiento original requería una laparotomía para la colocación de lasonda (guiada por ecografía intraoperatoria), si bien nuevos equipos permi-ten realizarla bajo laparoscopia. La utilización percutánea es compleja por eltamaño de las sondas. La destrucción irreversible del tejido se produce atemperaturas entre –20ºC y –30ºC. Las células mueren por congelación,desnaturalización protéica, rotura de la membrana celular e hipoxia isqué-mica. Criolesiones superiores a 6 cm. de diámetro se consiguen con segu-ridad. La “bola de hielo” creada se visualiza en la ecografía como una zonaecogénica que crece de manera expansiva, intentando siempre que superela lesión a tratar en 5-10 mm. Esto se consigue en una sesión de 5 a 15minutos. La lesión creada se visualiza en la TAC como una imagen avascu-lar. Los mejores resultados de esta técnica se consiguen cuando se utilizacomo un procedimiento complementario a la resección quirúrgica.

QUIMIOTERAPIA SISTÉMICA

La quimioterapia (QT) sistémica ha sido utilizada en el tratamientode las MH irresecables desde la introducción del 5-Fluorouracilo (FU). Suadministración contínua y asociada a otros fármacos (ácido folínico, levami-sole, leucovorin, oxiplatino), consigue mejores respuestas terapéuticas,aumenta la supervivencia y la calidad de vida en estos pacientes, que suadministración aislada.

Con el fin de evitar las recidivas en los pacientes sometidos a resec-


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ciones hepáticas, se han propuesto diversas pautas de QT adyuvante. Comola mayoría de ellos, han sido tratados previamente con FU combinado o nocon otros quimioterápicos, la resistencia tumoral a los citotóxicos utilizadospreviamente, debería ser considerada en la selección de la pauta de QT pos-terior. No se encuentran diferencias significativas en la supervivencia entrelos pacientes con y sin QT adyuvante. Los estudios prospectivos que seestán llevando a cabo en la actualidad deberán informar de qué pautas yvías de administración tienen realmente efectos terapéuticos.

QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE

Puesto que el único tratamiento que puede curar la enfermedadmetastásica es el quirúrgico, y sólo en un 20-25 % de los pacientes se pue-de realizar una exéresis curativa de las MH, la aplicación de una quimiote-rapia neoadyuvante despierta un gran interés para poder reducir masa tumo-ral y hacer resecables metástasis inicialmente irresecables. En dos estu-dios no aleatorizados, se obtiene un índice de resección de rescate trasterapia neoadyuvante (régimen cronomodulado de FU-leucovorin-oxaliplati-no) en pacientes inicialmente irresecables del 16% y 38 %, con una super-vivencia a 5 años del 40% y 50 %, respectivamente. Estos resultados abrenun camino para próximos estudios que prueben nuevos fármacos, vías deadministración y combinaciones para definir el correcto papel de la QT neo-adyuvante.

TRATAMIENTO DE LAS MH DE ORIGEN NO COLORRECTAL

Cualquiera de las alternativas terapéuticas expuestas hasta aquí,pueden ser empleadas para tratar cualquier tipo de MH. Sin embargo, losresultados no son comparables con los obtenidos en el tratamiento de lasMH de origen CCR.

Tumores neuroendocrinos.- Los tumores neuroendocrinos, al igualque el cáncer colorrectal, pueden desarrollar metástasis aisladas en el híga-do. Las posibilidades de desarrollar una MH depende del tipo de tumor: losinsulinomas y los carcinoides apendiculares raramente producen metástasishepáticas; sin embargo, los carcinoides de intestino delgado y otros tumoresinsulares del páncreas, sí las producen con frecuencia (más del 40%). Lafacultad que tiene el tejido metastásico de secretar hormonas, le confiere laposibilidad de producir síndromes clínicos característicos de cada tumor. LasMH de origen en un tumor carcinoide, producen péptidos vasoactivos, inclu-yendo serotonina, que son la causa de un síndrome carcinoide. Por todo elloy por su lento crecimiento, estos pacientes con MH pueden ser tributarios deresección quirúrgica de todas las lesiones, incluyendo la hepatectomía totalcon trasplante ortotópico del hígado, si no existiera otra alternativa de resec-


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ción ni lesiones extrahepáticas. La supervivencia actuarial a los 5 años y lacalidad de vida (al suprimir el síndrome hormonal), es claramente superior enlos pacientes resecados que en los no resecados (73% frente al 29%).

Tumores de origen no CCR y no neuroendocrinos. El papel de laresección quirúrgica en estos pacientes es muy escaso. Está indicada unaresección hepática cuando exista infiltración local de tumores de órganosvecinos (estómago y riñón). Tan solo en MH aisladas de tumores de origenmuscular (leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal), de tumores renales,de melanoma y en ocasiones raras de la mama, podrían ser tributarios deuna hepatectomía, si bien los resultados a largo plazo no son superponiblesa los obtenidos en el CCR.

RESUMEN

• La amplia experiencia adquirida en los equipos quirúrgicos dedi-cados a la cirugía y trasplante hepático, han permitido efectuar ampliasresecciones del parénquima hepático, con mínima o nula mortalidad y muybaja morbilidad, por lo que cada vez se acude más a esta alternativa tera-péutica en el tratamiento de las metástasis hepáticas.

• La resección con carácter curativo, es el tratamiento de elecciónde las MH de origen CCR. Con este procedimiento, se consiguen prolonga-das supervivencias y la única posibilidad de curación. La vigilancia estrechade los pacientes intervenidos de adenocarcinomas colorrectales, de tumo-res neuroendocrinos y leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal, dirigidaa detectar la aparición de metástasis hepáticas incipientes y posiblementeúnicas, es el motivo fundamental para poder conseguir elevados porcenta-jes de resecabilidad y, por tanto, de posible curación. Las resecciones suce-sivas y el rescate de pacientes que en principio se consideran irresecables,mediante intensos tratamientos multidisciplinarios (nuevos agentes quimio-terápicos, nuevas vías de administración, quimioembolización, embolizaciónportal, etc), amplían claramente el número de pacientes que pueden bene-ficiarse de la resección.

• Con la resección de las MH, se consigue una supervivencia actua-rial a los 5 años que oscila entre el 30% y el 50% y a los 10 años del 20%.Es posible que en un futuro no muy lejano estas cifras se puedan superar,al aplicar pautas multidisciplinarias (resecciones asociadas a nuevos qui-mioterápicos y a métodos de destrucción local intraoperatorios o percutá-neos).

• El trasplante hepático tiene poca relevancia en el tratamiento delas metástasis. No se acepta como indicación en las de origen colorrectal,pero en algunos casos seleccionados de metástasis de tumores neuroen-


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docrinos o de leiomiosarcomas del tracto gastrointestinal se han obtenidolargas supervivencias.

BIBLIOGRAFÍA

Adam R, Bisbuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colo-rectal liver metastases. Ann Surg 1997; 225: 51-62.

Bismuth H, Adam R, Levi F et al.Resection of nonresecable livermetastasis from colorectal cancer after neoadjuvant chemoterapy.Ann Surg 1996; 224: 509-522.

Chen H, Hardacre JM, Uzar A, et al. Isolated liver metastases fromneuroendocrine tumors: Does resecction prolong survival?. J AmColl Surg 1998; 187:88-93.

Choti M, Bulkley G. Management of hepatic metastases. Liver Trans-plant and Surg 1999; 5: 65-80.

Dodd G, Soulen M, Kane R, et al. Minimally invasive treatment ofmalignant hepatic tumors: at the threshold of a major breakfhrough.Radiographics 2000; 20: 9-27.

Figueras J, Valls C. Papel de la cirugía en las metástasis del cáncercolorrectal. En: Díaz-Rubio, ed. Cáncer colorrectal. Ed. Ergon, SA.Madrid 2000; 89-99.

Fog Y, Fortner J, Sun R, et al. Clinical score for predicting recurrenceafter hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Analysis of1001 consecutive cases. Ann Surg 1999; 230: 309-321.

Giachetti S, Itzhaki M, Gruia G et al. Long-term survival of patientswith irresecable colorectal cancer metastases following infusionalchemotherapy with 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and surgery.Ann Oncol 1999; 10: 663-669.

Harmon K, Ryan J, Biehl Th, et al. Benefits and safety of hepaticresection for colorectal metastases. Am J Surg 1999; 177: 402-404.Iwatsuki S, DvorchikI, Madariaga J, et al. Hepatic resection for


Cap. XXVII 31/10/01 13:54 Página 265


metastatic colorectal adenocarcinoma: a proposal of a prognosticscoring system. J Am Coll Surg 1999;189: 291-299.

Jamison RL, Donohue J, Nagorney D, et al. Hepatic resection formetastatic colorectal cancer. Result in cure for some patients. ArchSurg 1997; 132: 505-511.

Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant J-Ch et al. Surgical resection ofcolorectal carcinoma metastases to the liver. Cáncer 1996; 77:1254-1262.

Taylor M, Forster J, Langer B, et al. A study of prognostic factors forhepatic resection for colorectal metastases. Am J Surg 1997; 173:467-471.


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R Bañares G Clemente

El síndrome de Budd-Chiari es el resultado de la obstrucción del dre-naje venoso hepático localizada en cualquier lugar comprendido entre lasvénulas hepáticas (enfermedad veno-oclusiva) y la aurícula derecha. Lanaturaleza del obstáculo puede ser compresiva (p. ej. compresión tumoral)u obstructiva (p. ej. trombosis asociada a diátesis trombótica). Patogénica-mente es posible diferenciar dos procesos: la trombosis de las ramas prin-cipales de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari propiamentedicho) y la oclusión de las vénulas hepáticas centrolobulillares (enfermedadveno-oclusiva).

Un importante efecto de la obstrucción del drenaje venoso hepáticoes la hipertrofia del lóbulo caudado el cual presenta un drenaje venoso inde-pendiente del sistema de las venas suprahepáticas. Esta hipertrofia puedecondicionar estenosis e incluso obstrucción de la vena cava, fenómeno que,como se describe más adelante, tiene gran trascendencia en el plantea-miento terapéutico.

El espectro de presentación clínica es variable, reflejando el gradode obstrucción y la velocidad de la misma. Se pueden, por lo tanto, distin-guir varias formas clínicas:

1.- Forma fulminante. Clínicamente se presenta como un cuadroclásico de insuficiencia hepática aguda grave.

2.- Forma aguda. Caracterizada por la presencia de dolor abdomi-nal, ascitis y hepatomegalia de corto tiempo de evolución y asociada a hiper-transaminasemia significativa. Generalmente esta forma se asocia a unaoclusión aguda y completa de las venas suprahepáticas.

3.- Forma crónica. La manifestación predominante es la presenciade hipertensión portal, con desarrollo de ascitis y circulación colateral. Estaforma es frecuentemente no diagnosticada y los pacientes son catalogadosusualmente de cirrosis criptogenética.

En los últimos años se han publicado diversos estudios en los quese reconoce la implicación de diferentes trastornos hasta ahora no recono-cidos del sistema de la coagulación (p. ej Factor V Leiden) en la etiología dela enfermedad.

SÍNDROME DE BUDD-CHIARI

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El diagnóstico se basa en la comprobación de la obstrucción al dre-naje venoso y en la evaluación de las consecuencias del mismosobre el parénquima hepático. Por otra parte, es esencial la deter-minación de la enfermedad de base por las importantes connota-ciones terapéuticas que de ello se derivan.

TRATAMIENTO

Si bien los recientes avances tecnológicos en la obtención de imá-genes han facilitado el diagnóstico del síndrome de Budd-Chiari, las dificul-tades terapéuticas persisten en gran medida. Este hecho adquiere especialrelevancia cuando existe una enfermedad hematológica de base.

El tratamiento debe estructurarse en una triple vertiente:

1.- Descompresión del territorio obstruido; 2.- Tratamiento de laenfermedad subyacente;3.- Tratamiento de base

1. Descompresión del territorio obstruido

El objetivo de estas técnicas es controlar el síndrome de hiperten-sión portal y disminuir la progresión de las lesiones hepáticas.

La descompresión puede realizarse mediante repermeabilización delas venas ocluidas con tratamiento trombolítico, asociado o no a angioplas-tia, o mediante la realización de derivaciones portosistémicas. Ocasional-mente el grado de necrosis hepática y el deterioro funcional asociado obligaa la evaluación de trasplante hepático.

A) Tratamiento fibrinolítico

La utilización precoz (2-3 días desde el inicio del cuadro) de trata-miento fibrinolítico (estreptoquinasa, uroquinasa) junto con angioplastia,permite restablecer el flujo hasta en un 80 % de casos seleccionados; pesea que la eficacia de la fibrinolisis disminuye con el tiempo, ésta se puedeensayar hasta la segunda o tercera semana.

B) Técnicas de repermeabilización

En el momento actual el restablecimiento de la permeabilidad de losvasos ocluidos se realiza básicamente mediante procedimientos de radiolo-gía intervencionista. La angioplastia mediante globos hinchables unido conla colocación de prótesis metálicas permite restablecer el drenaje venosohepático cuando se realizan de manera precoz. Por otra parte, es posible laangioplastia y colocación de prótesis en la vena cava inferior comprimida porla hipertrofia del lóbulo caudado.




Ninguna de estas técnicas está indicada en caso de obstruccióndifusa de las venas suprahepáticas o en presencia de enfermedad veno-oclusiva

C) Técnicas de descompresión

La realización de una derivación portosistémica convierte la venaporta en un sistema de drenaje venoso hepático, disminuyendo la conges-tión hepática y la necrosis hepatocelular.

Existen diversas técnicas descompresivas, que incluyen varios pro-cedimientos quirúrgicos de derivación portosistémica y más recientementela derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI). La elección dela técnica quirúrgica depende de la permeabilidad de la vena cava inferior,frecuentemente comprometida por la hipertrofia del lóbulo caudado obser-vada en estos pacientes. Por lo tanto, es esencial la realización de un estu-dio angiográfico y hemodinámico antes de la adopción de la técnica quirúr-gica.

a) Derivación portocava laterolateral

Es la intervención tradicionalmente empleada. Su eficacia puedeverse limitada en presencia de obstrucción de la vena cava inferior,de tal manera que si el gradiente de presión intracava es superior a20 mmHg o existe una disminución de más del 75 % de la luz de lavena cava inferior, no debe realizarse esta intervención, por la inefi-cacia descompresiva de la misma y el alto riesgo de trombosis.Otros autores han establecido la importancia de la existencia de ungradiente portocava prequirúrgico superior a 10 mmHg para asegu-rar un adecuado funcionamiento de la derivación.

b) Derivación mesentérico-cava

Conceptualmente similar a la anterior, requiere como ésta de la per-meabilidad de la vena cava inferior. Consiste en la realización deuna anastomosis entre la vena mesentérica superior y la vena cava,generalmente mediante la interposición de un segmento de materialsintético. Con respecto a la anastomosis portocava laterolateralpresenta la ventaja de preservar el hilio hepático con vistas a uneventual trasplante hepático.

c) Derivación mesentérico-atrial

Consiste en la realización de una anastomosis portosistémicamediante la interposición de un injerto de material sintético entre la

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vena mesentérica superior y la aurícula derecha. Esta intervención,de mayor complejidad que la anastomosis portocava, debe reser-varse para aquellos casos en los que exista compromiso en la venacava inferior. La permeabilidad a largo plazo de esta derivación varíaen las diferentes series, oscilando entre el 33% y el 75 %

En la mayor parte de las series quirúrgicas clásicas la supervivenciase sitúa en torno al 80% a los 3-5 años; sin embargo, el impacto dela cirugía sobre la supervivencia es controvertido. Así, en un recien-te estudio se ha evaluado la influencia de las derivaciónes porto-sistémicas quirúrgicas en la supervivencia de pacientes con Budd-Chiari; en este estudio solamente la presencia de ascitis resistentea diuréticos, el grado de insuficiencia hepática, la edad y la cifra decreatinina plasmática se asociaron de manera independiente a lasupervivencia. Estos datos sugieren reservar la cirugía para pacien-tes con ascitis refractaria o hemorragia por varices.

d) Derivación portosistémica percutánea intrahepática

Esta técnica permite el establecimiento de una derivación portosis-témica sin necesidad de intervención quirúrgica. La DPPI consisteen la realización, por medio de un abordaje percutáneo, de unacomunicación entre una rama intrahepática de la vena porta y unavena hepática. Esta comunicación requiere para su mantenimientode la inserción de una prótesis metálica intrahepática que sustenteel trayecto creado. El comportamiento de la DPPI es el de una deri-vación portoatrial, permitiendo así la posibilidad de su realizaciónincluso en presencia de obstrucción de la vena cava inferior. Obvia-mente, en casos de obstrucción completa de las venas hepáticassu realización puede ser extremadamente dificultosa.

En casos de alto riesgo quirúrgico puede representar una alternati-va a la cirugía convencional, por lo que ha sido propuesta por algu-nos autores como una alternativa útil para la estabilización de lospacientes, previamente a la realización de trasplante hepático. Elmantenimiento de la permeabilidad de la derivación a largo plazopuede ser problemático. En un reciente estudio la DPPI se asoció aun incremento de la supervivencia en pacientes con Budd-Chiari depresentación aguda.

La DPPI puede ser también de utilidad en pacientes con enfermedadvenoclusiva secundaria a trasplante de médula ósea, fundamental-mente en fases precoces de la enfermedad.

La DPPI se ha utilizado anecdóticamente para el tratamiento del sín-drome de Budd-Chiari crónico




2. Trasplante hepático

El trasplante hepático debe reservarse para dos situaciones. En pri-mer lugar en pacientes cuya presentación sea en forma de fracaso hepáti-co fulminante, en los cuales la posibilidad de tratamiento médico o cirugíaderivativa presentan escasas posibilidades de éxito. El grado de necrosishepática evaluado mediante biopsia hepática es importante en el estableci-miento del pronóstico. La obtención de tejido hepático en estos pacienteses dificultosa por la presencia de alteraciones marcadas de la coagulación,por lo que el procedimiento de elección es la biopsia transyugular, que porotra parte permite la caracterización hemodinámica de la enfermedad y lamedición de presiones en la vena cava inferior.

El trasplante hepático debe asimismo considerarse ante la presen-cia de formas crónicas con desarrollo de fibrosis hepática y cirrosis o antela constatación de una mala respuesta al tratamiento quirúrgico convencio-nal. Es importante destacar que la cirugía derivativa y el trasplante hepáticono son alternativas contrapuestas; así el trasplante hepático puede ofreceruna alternativa a los pacientes en los cuales el procedimiento derivativo ini-cial fracasa.

El resultado del trasplante hepático en el síndrome de Budd-Chiariha sido recientemente evaluado en dos series; en ambas la supervivencia alos 5 años está en torno al 60 %.

3. Tratamiento de la enfermedad subyacente

El diagnóstico de síndrome de Budd-Chiari requiere una cuidadosaevaluación hematológica destinada a cumplir dos fines fundamentales.

1. Evaluación de la existencia de trastornos hematológicos comoenfermedad de base. La observación continua de pacientes con enferme-dad aparentemente idiopática es también importante, dado que el síndromede Budd-Chiari puede ser una manifestación latente de una enfermedadsubyacente. Específicamente deben evaluarse la existencia de hemoglobi-nuria paroxística nocturna, policitemia vera, la detección de anticoagulantelúpico y trastornos como la presencia de Factor V Leiden.

2. Evaluación e instauración de tratamiento anticoagulante y de tra-tamiento específico de la enfermedad hematológica si la hubiera. El trata-miento agresivo de cualquier enfermedad identificada es esencial para evi-tar la aparición de enfermedad recurrente, así como manifestaciones trom-bóticas a otros niveles. Por otra parte, en aquellos casos en los que serequiera trasplante hepático y exista una enfermedad hematológica debase, es necesaria la instauración de tratamiento anticoagulante despuésde la cirugía y el mantenimiento del tratamiento específico de aquella con elfin de evitar la recidiva del cuadro trombótico en el injerto.




4. Tratamiento de base

En términos generales no difiere del aplicado en pacientes con asci-tis asociada a cirrosis hepática, convenientemente tratado en el capítulo10. Sin embargo, la eficacia del tratamiento médico incluyendo el trata-miento de la ascitis y el de la enfermedad de base ha sido recientementeevaluada, sugiriendo un papel relevante en pacientes respondedores a diu-réticos y sin hemorragia por varices.

RESUMEN

Tratamiento Indicaciones Comentarios

Diuréticos, restricción Tratamiento de base Tratamiento de soportede Na, paracentesis

Tratamiento trombolítico Trombosis reciente Uroquinasa, estreptoquinasa. Mayor eficacia utilizado precozmente (2-3 días)

Angioplastia Membranas de vena Alta eficacia inicial. cava inferior Retrombosis frecuente. Estenosis de vena cava. Estenosis aislada de venas suprahepáticas

Colocación de prótesis Estenosis de vena cava Más eficaz que y suprahepáticas angioplastia.

Puede complicar eltrasplante.

DPPI Cuadros agudos y Excelente resultado crónicos con deterioro inicial .progresivo de la función Es necesaria una hepática “Puente” estrecha vigilancia hacia el trasplante para prevención de

trombosis. Puede complicar el trasplante en casos de malposición

Derivación portocava B-Ch con vena cava Difícil en casos de granlatero-lateral permeable y gradiente hipertrofia del caudado.

intracava menor de 20 Puede dificultar mmHg y gradiente el trasplante hepático. GPVH-cava > 10 mmHg.




Tratamiento Indicaciones Comentarios

Derivación mesocava Similar a portocava Menor eficaciadescompresivaMayor facilidad técnica en caso de hipertrofia del caudado

Derivación mesoatrial Elevado gradiente Permeabilidad intracava o estenosis comprometida o trombosis de cava a largo plazo

Trasplante hepático B-Ch con fracaso Curativo en casohepático fulminante de deficiencias y no resolución con de proteína C, S y DPPI. antitrombina II B-Ch con cirrosis evolucionada.Fracaso del tratamiento descompesivo

B-Ch: Budd-ChiariGPVH: Gradiente de presión venosa hepáticaDDPI: Derivación portosistémica percutánea intrahepática

BIBLIOGRAFÍA

Bismuth H, Sherlock DJ. Portasystemic shunting versus liver trans-plantation for the Budd-Chiari syndrome. Ann Surg 1991; 214: 581-589.

Dilawari JB, Bambery P, Chawla Y, et al. Hepatic outflow obstruction(Budd-Chiari syndrome). Experience with 177 patients and review ofthe literature. Medicine 1994; 73: 21-36

Fried MW, Connaghan DG, Sharma S, et al. Transjugular intrahepaticportosystemic shunt for the management of severe venoocclusivedisease following bone marrow transplantation. Hepatology 1996;24: 588-591.

Ganger DR, Klapman JB, McDonald V, et al. Transjugular intrahepa-tic portosystemic shunt (TIPS) for Budd-Chiari syndrome or portalvein thrombosis: review of indications and problems. Am J Gastro-enterol 1999;94: 603-608.




Ganguli S, Ramzan N, McKusick M, et al. Budd-Chiari syndrome inpatients with hematological disease: A therapeutic challenge. Hepa-tology 1998; 27: 1157-1161.

García-Pagán JC, Perello A, Suarez Y, et al. TIPS improves survivalin Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2000; 32 (S): 136.

Halff G, Todo S, Tzakis A, et al. Liver transplantation of the Budd-Chiari syndrome. Ann Surg 1990; 211: 43-49.

Michl P, Bilzer M, Waggershauser T, et al. Successful treatment ofchronic Budd-Chiari syndrome with a transjugular intrahepatic por-tosystemic shunt. J Hepatol 2000; 32: 516-20.

Min AD, Atillasoy EO, Schwartz ME. Reassesing the role of medicaltherapy in the management of hepatic vein thrombosis. Liver Trans-plant Surg 1997; 3: 423-429.

Raju GS, Felver M, Olin JW, et al. Thrombolysis for acute Budd-Chia-ri syndrome: case report and literature review. Am J Gastroenterol1996; 91: 1262-1263.

Ringe B, Lang H, Oldhafer O, et al. Which is the best surgery forBudd-Chiari Syndrome: venous decompression or liver transplanta-tion? A single center experience with 50 patients. Hepatology 1995;21: 1337-1344.

Zeitoun G, Escolano S, Hadengue A, et al. Outcome of Budd-Chiarisyndrome: A multivariate analysis of factors related to survival inclu-ding surgical portosystemic shunting. Hepatology 1999; 30: 84-89.




L García-Buey F González R Moreno

El trasplante de médula ósea (TMO) es un procedimiento terapéuti-co con tres fases: 1) De acondicionamiento, en la que el paciente recibedosis altas de quimioterapia con o sin irradiación corporal total y quedatotalmente inmunodeprimido. 2) De infusión de progenitores hematopoyéti-cos del donante por vía intravenosa, considerada como el día 0 del TMO. 3)De reconstitución hematológica e inmunológica del receptor. Durante estasfases el paciente requiere profilaxis de infecciones, soporte transfusional,nutrición parenteral total y profilaxis de la enfermedad injerto contra hués-ped (EICH).Según la procedencia de las células germinales hematopoyéti-cas se distinguen 2 tipos de TMO: Autólogo si son del propio paciente(receptor) o alogénico si proceden de un donante familiar o no emparenta-do. El TMO conlleva una elevada morbilidad, siendo muy frecuente la enfer-medad hepática.

COMPLICACIONES HEPÁTICASASOCIADAS AL TMO

La incidencia de las complicaciones varía en el tiempo, por lo que seconsideran dos amplios periodos: uno que abarca los cien primeros días(hepatopatía precoz post-TMO) y otro a partir del día cien (hepatopatía tardíapost-TMO).

HEPATOPATÍA PRECOZ POST-TMO

ENFERMEDAD VENOOCLUSIVA HEPÁTICA (EVO)

La EVO se atribuye a la quimiorradioterapia de la fase de acondicio-namiento del TMO, al causar obstrucción del flujo venoso de las venas cen-trolobulillares (zona 3 del acino) y de los sinusoides. Su desarrollo dependede distintos factores de riesgo: 1) Existencia de hepatopatía previa al TMO,principalmente hepatopatías crónicas víricas. 2) Intensidad de la quimiorra-dioterapia del acondicionamiento (regímenes con ciclofosfamida (BUCY) tie-nen mayor incidencia de EVO grave). 3) Infección fúngica una semana antesdel TMO. 4) Utilización de otros fármacos hepatotóxicos.

COMPLICACIONES HEPÁTICAS DEL TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

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El diagnóstico de la EVO es fundamentalmente clínico y se basa enla tríada clásica (hepatomegalia, ictericia y aumento de peso) de comienzoen las dos primeras semanas post-TMO, aunque hay formas tardías. Losestudios de imagen (ecografía y TAC) son útiles para demostrar signos dehipertensión portal y ascitis y excluir lesiones infiltrativas hepáticas. Cuan-do el diagnóstico es dudoso, se produce un deterioro clínico del paciente oes preciso tomar una decisión terapéutica está indicado realizar una biopsiahepática; siendo aconsejable la vía transyugular, ya que además, permitehacer un registro del gradiente de presión portal (si supera los 10 mmHg esmuy sugestivo de EVO).

Tratamiento de soporte

Se aplican medidas para mantener la volemia, evitar el acúmulo delíquido en un tercer espacio y permitir una adecuada perfusión renal. Así,se administran diuréticos y albúmina, con un estrecho ajuste del balancehidroelectrolítico y con un control de todos los posibles fármacos nefrotóxi-cos y hepatotóxicos. Es necesaria una buena pauta trasfusional dada larefractariedad plaquetaria que presentan los pacientes con formas gravesde EVO. A veces son necesarias las paracentesis evacuadoras. Los casosgraves con fracaso multiorgánico pueden precisar de diálisis y ventilaciónmecánica.

Tratamientos específicos

Defibrotide. Es un nuevo polideoxirribonucleótido con actividad anti-trombótica, trombolítica y antiinflamatoria. En ensayos recientes se hanobtenido resultados esperanzadores sin efectos sistémicos significativos,por lo que podría tener una potencial ventaja sobre la pauta de r-TPA y hepa-rina. La indicación de defibrotide todavía no ha sido aprobada.

N-acetilcisteína. Se ha ensayado en un número escaso de pacientescon EVO, con buenos resultados a una dosis de 50-150 mg/Kg/día durante12-30 días y escasos efectos secundarios. La NAC puede constituir unaalternativa prometedora.

Cirugía. En casos excepcionales se ha llegado a resolver la EVO gra-ve con anastomosis porto-cava o shunt esplenorrenal, aunque conlleva unriesgo elevadísimo.

DPPI. La derivación portosistémica percutánea intrahepática se haensayado en un escaso número de pacientes con EVO, obteniendo buenosresultados en algún caso. Sin embargo, en pacientes graves conlleva unriesgo de sangrado intrahepático.


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Trasplante hepático. Se puede considerar en casos individualizadosque no responden a las medidas anteriores y con compromiso vital. Los prin-cipales problemas son: el hallazgo de un donante adecuado, el manejo dela disfunción multiorgánica y de la coagulopatía, y la profilaxis del rechazo.Se han comunicado 8 pacientes con trasplante hepático por hepatopatíasevera post-TMO, de los que 3 sobrevivieron a largo plazo.

Profilaxis

No existe una pauta preventiva demostrada. Se ha utilizado hepari-na a bajas dosis (150 U/Kg/día), PGE 1, pentoxifilina y ácido ursodesoxicó-lico. Los mejores resultados se han obtenido con heparina de bajo pesomolecular por vía subcutánea, y según evidencias recientes el ácido urso-desoxicólico (13-15 mg/Kg/día) también puede ser eficaz.

Es importante identificar los pacientes con alto riesgo de EVO gravepara modificar el régimen de acondicionamiento o para instaurar medidasprofilácticas. Estos pacientes son: aquellos con EVO en tratamientos pre-vios con quimioterapia o radioterapia, adultos sometidos a un segundo TMOy enfermos con fibrosis hepática extensa o cirrosis. Existe un riesgo menorde EVO modificando el acondicionamiento: reduciendo las dosis de busul-fan, no administrando ciclofosfamida o con dosis menores de irradicacióncorporal total; sin embargo, algunas de estas medidas están limitadas porun aumento en las recaídas leucémicas post-TMO.

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUESPED AGUDA (EICH-A)

La EICH-A es una de las complicaciones más grave dada la morbi-mortalidad que conlleva. Se produce cuando los pacientes reciben un TMOalogénico. Habitualmente la EICH-A se presenta entre las semanas 3ª y 8ªpost-TMO en pacientes que han recibido una médula ósea HLA idéntica deun donante familiar y en los que se han administrado algún tipo de profila-xis de EICH. En los pacientes sin tratamiento preventivo alguno con undonante de médula no idéntica, puede aparecer una forma de EICH hipera-guda en la primera o segunda semana del trasplante. Los factores de ries-go de EICH son: la disparidad HLA donante-receptor, tipo de profilaxis emple-ada, mayor edad del receptor, número de linfocitos viables infundidos, dis-paridad de sexo donante-receptor, gestaciones previas y aloinmunizaciónanterior del donante.

El inicio de la EICH-A coincide con el “prendimiento” del injertomedular leucocitario. Los órganos diana son la piel, el hígado y el tubodigestivo, y según el grado de afectación se ha propuesto una clasificacióncon significado pronóstico (Tabla I). La piel es el órgano que se afecta conmayor frecuencia y es el primero en el que aparecen las lesiones, en forma

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de exantema máculo-papular. En el tubo digestivo se afecta principalmenteel intestino delgado y colon, produciendose diarrea líquida, dolor abdominaly en ocasiones hemorragia. El hígado es el segundo órgano afectado en fre-cuencia, generalmente acompañado de manifestaciones cutáneas, intesti-nales o ambas. Se manifiesta como hepatomegalia no dolorosa, colestasisbioquímica con marcada elevación del bilirrubina y fosfatasas alcalinas, ymoderada citolisis, siendo excepcional la insuficiencia hepática grave conencefalopatía.

Tabla 1. Estadios y graduación clínica de la EICH-A y tratamiento

ESTADIO PIEL HIGADO INTESTINO

+ Rash maculopapular <25% Bilirrubina: Diarrea<500de la superficie corporal 2-3 mg/dl ml/24 h

++ Rash maculopapular Bilirrubina : Diarrea > 10025-50% 3-6 mg/dl ml/24 horas de la superficie corporal

+++ Eritrodermia generalizada Bilirrubina: Diarrea 6-15 mg/dl >1500

ml/24 horas

++++ Descamación, ampollas Bilirrubina: Dolor abdominal>15 mg/dl o ileo

GRADUACIÓN CLINICA DE LA EICH-A

GRADO PIEL HIGADO INTESTINO

I (leve) + a ++ 0 0II (moderado) + a +++ + +III (grave) ++ a +++ ++ a +++ ++ a +++IV (compromiso vital) ++ a ++++ ++ a ++++ ++ a ++++

TRATAMIENTO I (leve) — NingunoII — IV Prednisona 2 mg/Kg/día + ácido ursodesoxicólico 13-15mg/Kg/día

(si no hay repuesta: Globulina antitimocítica (ATG), Ciclosporina,Tacrolimus, Anticuerpos Monoclonales)

La biopsia hepática puede ser necesaria para establecer el diag-nóstico cuando las manifestaciones cutáneas y/o intestinales de la EICH-Ason mínimas o ausentes, y persiste la ictericia.


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Profilaxis

Es decisivo evitar el desarrollo de la EICH debido a su impacto nega-tivo en la superviviencia de los receptores de un TMO. La combinación deciclosporina (CSP) y un tratamiento corto con metotrexate es la profilaxismás utilizada. Pautas alternativas incluyen tacrolimus (FK-506), micofenola-to mofetil y depleción de linfocitos T medulares del donante mediante aglu-tinación por diferentes métodos.

Tratamiento

El estadio I suele ser autolimitado y no requiere tratamiento, apartede tan sólo continuar con la pauta habitual de profilaxis. En los grados II-IVel tratamiento de primera elección son los esteroides: prednisona 2mg/Kg/día. Si tras 5-7 días no hay respuesta se emplea una segundaopción de tratamiento con globulina antitimocítica (ATG), CSP, tacrolimus oanticuerpos monoclonales como OKT3, BB 10, xamozyme (antiCD5). LaEICH-A es principalmente un proceso colestásico y se puede administrar áci-do ursodesoxicólico (13-15 mg/Kg/día).

En conjunto se resuelven un 50-75% de los casos de EICH-A, depen-diendo del grado de disparidad HLA entre donante y receptor y la gravedadde la enfermedad. Las complicaciones infecciosas constituyen la causamás frecuente de muerte. La afectación hepática por EICH-A prolongada yrefractaria al tratamiento puede producir hipertensión portal y ascitis.

COLANGITIS LENTA (COLESTACIS CAUSADA POR MEDIADORES INFLAMATORIOS )

Es una hepatopatía colestásica que ocurre depués de infeccionesbacterianas y fúngicas, en las que la respuesta inflamatoria mediada porcitocinas induce el daño hepático. No existe ningún tratamiento específico,salvo el indicado para la infección que ha inducido la colangitis.

HEPATOTOXICIDAD FARMACOLÓGICA

Muchos de los fármacos habitualmente utilizados en el TMO sonhepatotóxicos y constituyen una causa muy frecuente de alteración de laspruebas de función hepática durante las primeras semanas post-TMO. Lasalteraciones son habitualmente leves y reversibles al retirar el fármaco, yraramente producen daño grave, aunque con el uso concomitante puedepotenciarse la toxicidad. Los fármacos de uso habitual relacionados conesta hepatotoxicidad son: CSP, anfotericina-B, trimetroprim-sulfometoxa-zol,(TMP-SMX) metotrexate, azatioprina, fluconazol y ATG.


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HEPATOPATÍA INDUCIDA POR LA NUTRICIÓN PARENTERAL TOTAL (NPT)

La mayoría de los pacientes precisan NPT y en ellos se han descritocuadros de esteatosis, colestasis y hepatitis. Un escaso número de pacien-tes desarrolla ictericia intensa e importante citolisis, que pueden llevar a lainsuficiencia hepática si se continúa con la NPT. La NPT prolongada favore-ce la formación de cálculos biliares.

INFECCIONES

Son frecuentes en el TMO debido a la aplasia y a la tardía recupera-ción de la inmunidad celular. Las infecciones bacterianas y fúngicas suelenaparecer en las primeras semanas, en el periodo de neutropenia grave,mientras que las infecciones víricas suelen tener un comienzo más tardío.Más de la mitad de los pacientes con candidiasis diseminada tienen afec-tación hepática. En ocasiones el diagnóstico es difícil y requiere la realiza-ción de biopsia hepática. Junto al tratamiento con antifúngicos, el factormás importante para la resolución es la recuperación de los leucocitos. Losabscesos, microabscesos y colangitis bacterianas son raros en el TMO debi-do al tratamiento antibiótico de amplio espectro empírico que se instauraprecozmente ante las sospecha de infección durante la neutropenia. Puedeproducirse colecistitis alitiásica favorecida por la ectasia biliar secundaria ala NPT.

Las infecciones víricas generalmente no aparecen antes de 6-10semanas tras el TMO debido a los largos periodos de incubación de lasinfecciones de novo y al también amplio lapso de tiempo necesario para lareactivación vírica desde fases de latencia. Los principales virus implicadosson los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Menos frecuentes son lasinfecciones por CMV, virus del herpes simple (VHS), varicela-zóster (VVZ),virus de Epstein-Barr (VEB) y adenovirus. Todas estas infecciones, aunquede forma rara, pueden llegar a producir hepatitis fulminantes. El diagnósticose realiza con tinciones inmunohistoquímicas y cultivo. La infección por elVEB causa una hepatitis leve inespecífica, pero también puede inducir enpacientes inmunodeprimidos un síndrome linfoproliferativo maligno con infil-tración hepática. Las infecciones por CMV se tratan con ganciclovir y fos-carnet; para el HSV y VVZ está indicado el aciclovir.

HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA HEPÁTICA (HNRH)

Es una complicación poco frecuente, origina hipertensión portal nocirrótica y clínicamente puede confundirse con la EVO. Su diagnóstico es his-tológico, definido por la presencia de nódulos hepatocitarios regenerativos


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sin fibrosis. Se ha relacionado con los tratamientos quimioterápicos e inmu-nosupresores. Generalmente se presenta en los 100 primeros días tras elTMO pero puede aparecer después del día 100. No tiene tratamiento espe-cífico.

OBSTRUCCIÓN BILIAR

A pesar de que la presencia de litiasis biliar es frecuente, sobretodo por cálculos de bilirrubinato cálcico, la obstrucción biliar como causade ictericia es muy rara en el periodo post-TMO; no obstante, debe ser teni-da en cuenta.

HEPATOPATÍA CRÓNICA POST-TMO

La hepatopatía crónica es una complicación frecuente en los super-vivientes a largo plazo de TMO. Sus causas son múltiples, siendo las másfrecuentes la EICH-C, la hepatitis crónica C y la sobrecarga férrica. A menu-do varias de estas causas coexisten.

ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED CRÓNICA (EICH-C)

Es una complicación tardía grave del TMO alogénico y una de lascausas más frecuentes de hepatopatía a partir del día 100 postrasplante.Aparte de la disparidad HLA, el riesgo de desarrollar EICH-C aumenta con laedad del paciente y la existencia previa de EICH-A.

La EICH-C puede manifestarse en cualquier momento dentro de losdos años postrasplante, generalmente entre los días 100 y 400, siendo fre-cuente al suspender la inmunosupresión. En la mayoría de los pacientesaparece a continuación o como progresión del EICH-A, pero hasta en un 20-30% surge de novo sin EICH-A previa.

Los órganos más frecuentemente afectados son: piel, hígado, ojos ymucosa oral. Las lesiones cutáneas recuerdan al liquen plano y a la escleroder-mia. En la mucosa oral aparecen lesiones liquenoides y síndrome seco con xeros-tomía y xeroftalmia. La afectación hepática ocurre en un 80% de los pacientescon EICH-C y suele asociarse a otras manifestaciones de la enfermedad, pero enocasiones es la única expresión de EICH-C. Cursa con astenia inespecífica y, oca-sionalmente, prurito e ictericia. La biospia hepática es esencial para el diagnósti-co y manejo de estos pacientes.


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Tratamiento

El tratamiento inmunosupresor con esteroides solos o combinadoscon CSP habitualmente controla la enfermedad. La afectación hepática sue-le tener una respuesta lenta a la inmunosupresión y puede ser muy útil laadministración de ácido ursodesoxicólico a dosis de 13-15 mg/Kg/día. LaEICH-C hepática puede tener sin tratamiento una progresión rápida a cirro-sis siendo más frecuente si coexisten hepatitis crónica C y siderosis. Algu-nos pacientes necesitan tratamiento indefinidamente, aunque en general laenfermedad tiende a estabilizarse o incluso mejorar de forma espontánea alcabo de unos años. El trasplante hepático se ha realizado en casos aisladosde EICH-C avanzada con cirrosis, aunque no existe consenso sobre estaindicación. La EICH-C y su tratamiento retardan la recuperación de la inmu-nocompetencia y los enfermos siguen siendo muy vulnerables a las infec-ciones. De hecho, la principal causa de muerte en estos pacientes es unainfección.

SOBRECARGA FÉRRICA

Se ha sugerido que la siderosis tiene un papel importante en la dis-función hepática de los supervivientes a largo plazo post-TMO. La evalua-ción de la sobrecarga férrica se realiza por los niveles de ferritina sérica ypor los hallazgos en la biopsia hepática.

Tratamiento

En los pacientes con buen injerto medular y cuya situación clínica lopermita pueden realizarse sangrías periódicas, monitorizando la hemoglobi-na y la ferritina hasta su normalización. En aquellos en los que no es posi-ble realizar sangrías se puede quelar el hierro con desferroxamina (DFX),asociando ácido ascórbico que aumenta la excreción de hierro. La DFX seadministra por vía parenteral, en infusión intravenosa o subcutánea, y a esteinconveniente se unen numerosos efectos secundarios.

OTRAS CAUSAS DE HEPATOPATÍA CRÓNICA

Esteatohepatitis no alcohólica. Está asociada a trastornos metabó-licos como hiperlipemia o diabetes mellitus y favorecida por tratamientosprolongados con esteroides y NPT.

HNRH. También puede ser causa de enfermedad después del día100 post-TMO.

Hepatopatía infiltrativa. Puede ser por recaída de la enfermedad de


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base en los pacientes trasplantados por neoplasia o bien la implantación deuna neoplasia secundaria facilitada por la inmunosupresión a largo plazo.

HEPATITIS VIRICA POR VHB Y VHC EN EL TMO

HEPATITIS POR VHB

Candidatos al TMO con infección por VHB

Los pacientes pueden llegar al TMO infectados con el VHB, con ries-go potencial de desarrollar EVO o reactivación del VHB después del TMO. Unhallazgo de AgHBs+ aisladamente no es una contraindicación para el TMO.Sin embargo, la hepatopatía crónica con marcada fibrosis o cirrosis pree-xistente incrementa el riesgo de EVO grave y fallo multiorgánico, por lo quese considera una contraindicación para administrar dosis elevadas de trata-miento mieloablativo y para el TMO.

Los pacientes con evidencia de replicación vírica antes del TMO,pueden presentar una reactivación del VHB a los 3-6 meses post-TMO; apro-ximadamante el 12% de ellos desarrollan un fallo hepático fulminante.Estos casos suelen acontecer en pacientes infectados por mutantes delVHB precore defectivas. Así, en todo paciente AgHBs+ receptor de TMO sedebe estudiar el estado de replicación del VHB, a ser posible determinandoel ADN-VHB por PCR. La biopsia hepática pre-TMO está indicada en todos lospacientes con bioquímica alterada o estigmas de hepatopatía crónica. Parala replicación viral activa debe indicarse tratamiento profiláctico con 100mg/día de lamivudina.

Donantes con infección por el VHB

El VHB puede ser transmitido por el donante AgHBs+ o anti-HBc areceptores que no han tenido contacto previo con el VHB. En todos los donan-tes se debe determinar el ADN-VHB por PCR. Si es negativo el riesgo queda eli-minado, pero si es positivo el donante infectado por VHB puede ser candida-to, siempre en ausencia de otro donante compatible alternativo. Para dismi-nuir el riesgo de transmisión viral se debe tratar a estos donantes con lamivu-dina (100 mg/día) antes de la extracción de las células hematopoyéticas; latolerancia es buena y no causa inmunosupresión. Los resultados de los ensa-yos protegiendo al receptor con gammaglobulina anti-HB o por inmunizaciónactiva con vacuna no han sido satisfactorios, probablemente por la inmuno-supresión T y B después del tratamiento mieloablativo. Los donantes coninmunidad frente al VHB pueden transferirla al receptor del TMO.


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Hepatitis B en el período POST-TMO

La infección por el VHB post-TMO puede haberla adquirido el pacien-te por: 1) Tener una infección activa antes del TMO o por reactivarse unainfección latente. 2) De novo a través de la transmisión de un donante infec-tado o raramente a través de un producto hemoterápico infectado (ocurre en1 de cada 63000 unidades).

Después del tratamiento citorreductor y durante la inmunosupresióngeneralmente no existe evidencia clínica ni bioquímica de hepatitis vírica,aunque el título de ADN-VHB puede ser muy elevado. Al tiempo de la recons-titución inmune o durante el descenso de la medicación inmunosupresorapuede manifestarse la hepatitis por hipertransaminasemia.

Prevención y tratamiento. Entre los análogos de nucleósidos, ganci-clovir, famciclovir o lamivudina, se prefiere el tratamiento con la lamivudinapor mayor eficacia terapéutica y por carecer de efectos mielosupresores. Seadministra durante el proceso de TMO y 6 meses depués del TMO en todoslos pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones por el VHB, bien seacomo consecuencia del donante o del receptor.

Otra estrategia es realizar una cuidadosa monitorización post-TMOde los niveles de ADN -VHB en pacientes con riesgo de infección por el VHB.Si la viremia se eleva se administrará tratamiento con lamivudina o famci-clovir, y es importante no esperar hasta que se manifieste clínicamente lahepatitis con hipertransaminasemia.

Hepatitis crónica B en supervivientes a largo plazo del TMO

La prevalencia es muy variable dependiendo de las áreas geográfi-cas. El patrón serológico puede ser atípico debido a la inmunosupresión pro-longada, por lo que siempre se debe determinar el ADN-VHB por PCR. Engeneral, una vez estabilizado y suspendido el tratamiento inmunosupresor,los pacientes con hepatitis B tienen habitualmente una hepatopatía leve,aunque la aparición de EICH-C y su tratamiento inmunosupresor puedenhacer que sigan teniendo brotes de hepatitis graves con posibilidad de fallohepático al retirar los fármacos inmunosupresores; por lo tanto, estospacientes deben mantener tratamiento con lamivudina (100 mg/día).

HEPATITIS POR VHC

Candidatos al TMO con infección por el VHC

Es importante identificar la infección por el VHC antes del TMO, asícomo la gravedad de la enfermedad hepática subyacente mediante biopsia


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hepática. Es preciso analizar el ARN-VHC por PCR, ya que los tests serológi-cos que determinan anti-VHC pueden ser falsamente negativos. La presen-cia de hepatitis crónica C sin cirrosis no se considera una contraindicaciónal TMO. Sin embargo, la presencia de cirrosis puede ser una contraindica-ción para el TMO por el riesgo de EVO grave y fallecimiento. Cuando existehepatopatía crónica por el VHC, sobre todo de larga evolución, se debemodificar el tratamiento de acondicionamiento del TMO por riesgo de des-arrollar EVO grave.

No existe ningún tratamiento para la infección por el VHC antes delTMO o en el periodo post-TMO inmediato, dado que el interferón alfa estácontraindicado por su efecto mielosupresor y la posibilidad de inducir o exa-cerbar una EICH.

Donantes con infección por el VHC

El VHC es universalmente transmitido por donantes ARN-VHC positi-vos. Para prevenir la transmisión está indicado tratar al donante con inter-ferón alfa más ribavirina antes del TMO, con el fin de que el ARN-VHC no sedetecte en el momento de la extracción de médula. El interferón alfa debesuspenderse entre 7 a 15 días antes del TMO para evitar problemas derechazo.

Infección por el VHC en el período postrasplante

Independientemente del momento de la infección por el VHC (pre-trasplante o en el TMO), la historia natural de la hepatopatía en estospacientes está modificada por la inmunosupresión que conlleva el TMO. Lasalteraciones de las pruebas de función hepática en los tres primeros mesespost-TMO son en general leves o inexistentes, empeorando (excepcional-mente con cuadros de hepatitis fulminantes) con la reconstitución inmunedel huésped y, sobre todo, en relación con la retirada de los fármacos inmu-nosupresores utilizados en la profilaxis y tratamiento de la EICH. Siempre sedebe establecer el diagnóstico diferencial de la infección por el VHC con laEICH. La EICH puede coexistir con infección por el VHC y entonces lospacientes deben recibir tratamiento inmunosupresor. El tratamiento coninterferón alfa de la infección por VHC sólo debe ser considerado una vezque se haya suspendido la terapia inmunosupresora y no exista evidenciade EICH activa.

Hepatitis crónica C en supervivientes a largo plazo del TMO

Los factores asociados al TMO, tales como inmunosupresión y sobre-carga férrica, parecen acelerar el grado de progresión de la hepatopatía crónicapor VHC en estos pacientes. Se ha comunicado la aparición de cirrosis y suscomplicaciones en algunos pacientes en la segunda y tercera década de segui-miento post-TMO, por lo que la cirrosis hepática podría convertirse en una impor-


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tante complicación tardía del TMO. Para prevenir esta progresión, los pacientesdeben ser tratados con interferón alfa más ribavirina. Las flebotomías o los fár-macos quelantes, pueden ser útiles en caso de sobrecarga férrica.

Conviene señalar por último, que se debe vacunar contra el virus dela hepatitis A y el virus de la hepatitis B a todos los supervivientes a largoplazo del TMO con hepatitis crónica C.

RESUMEN

• Las complicaciones hepáticas conllevan importante morbimorta-lidad después del TMO. Las más frecuentes y graves en los primeros 100días post-TMO son la EVO y la EICH-A.

• En los supervivientes a largo plazo del TMO las causas más fre-cuentes son EICH-C, hepatitis crónicas víricas y sobrecarga férrica.

• Si existe evidencia de hepatitis crónica previa al TMO se debenmodificar los regímenes de acondicionamiento con aplicación de quimiorra-dioterapia menos agresiva y evitando la ciclofosfamida. La cirrosis hepáticaprevia al TMO es una contraindicación del mismo por el elevado riesgo dedesarrollar EVO grave.

• Aunque la EVO carece de un tratamiento específico eficaz demos-trado, los pacientes se benefician de medidas de soporte y de una buenaprofilaxis de la enfermedad.

• Para evitar la EICH el donante idóneo será aquel que tenga mayorsimilitud HLA con el receptor.

• Todos los pacientes con TMO pueden beneficiarse del tratamien-to con ácido ursodesoxicólico; carece de efectos secundarios y es eficazcomo: 1) indicación preventiva de EVO, 2) tratamiento de EVO y la EICH agu-da y crónica y 3) anticolestásico y colerético.

• En el TMO se debe realizar una buena política trasfusional paraevitar sobrecarga férrica y posibles trasmisiones víricas. Las sangrías estánindicadas si existe sobrecarga férrica post-TMO.

• Debe administrarse tratamiento antiviral a todos los supervivien-tes a largo plazo infectados por VHB o VHC, siempre que no exista algunacontraindicación específica, para evitar el riesgo elevado que tienen estospacientes de evolucionar a una cirrosis hepática.


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BIBLIOGRAFÍA

Azoulay D, Castaing D, Lemoine A, et al. Transjugular intrahepaticportosystemic shunt (TIPS) for severe veno-occlusive disease of theliver following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant2000; 25: 987-992.

Dey B, Sykes M, Spitzer Th. Outcomes of recipients of both bonemarrow and solid organ transplants. Medicine 1998; 77: 355-369.

Essell JH, Schroeder MT, Harman GS, et al. Ursodiol prophylaxisagainst hepatic complications of allogeneic bone marrow transplan-tation. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. AnnIntern Med 1998; 128: 975-981.

Fried R, Murakami CS, Willson RA et al. Ursodeoxycholic acid treat-ment of refractory chronic graft-versus-host disease of the liver.Ann Intern Med 1992; 116: 624-629.

García Buey L, Mateos FG, Gómez V, et al. Reactivation of hepatitisB virus infection after immunity status following immunosuppresivetherapy in patients with bone marrow transplantation. Hepatology1996; 24: 514A.

García Buey L, Mateos FG, Tomás JF, et al. Long-term follow-up ofchronic liver disease after allogeneic bone marrow transplantation. Hepatology 1996; 24: 398A.

McDonald GB. Venocclusive disease of the liver after hematopoieticstem cell transplantation: presentation, pathogenesis and treat-ment. In Liver injury update: clinical implications and mechanisticrole of cells of the liver (Kaplowitz N ed) AASLD 1997; pp 293-306.

Richardson PG, Elias AD, Krishnan A, et al. Treatment of severevenocclusive disease with defibrotide: compassionate use results inresponse without significant toxicity in a high-risk population. Blood1998; 92: 737-744.

Ringdein O, Remberger M, Lehmann S, et al. N-acetylcysteine forhepatic veno-occlusive disease after allogeneic stem cell transplan-tation. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 993-996.

Schriber J, Milk B, Shaw D, et al. Tissue plasminogen activator (tPA)as therapy for hepatotoxicity following bone marrow transplantation.Bone Marrow Transplant 1999; 24: 1311-1314.


Cap. XXIX 31/10/01 13:59 Página 287


Strasser SI, McDonald GB. Hepatitis viruses and hematopoietic celltransplantation: a guide to patient and donor management. Blood1999; 93: 1127-1136.

Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al. Cirrhosis of the liver inlong-term marrow transplant survivors. Blood 1999; 93: 3259-3266.


Cap. XXIX 31/10/01 13:59 Página 288


R Rodríguez-RosadoM Pérez-Olmeda J García-SamaniegoV Soriano

Entre las manifestaciones clínicas que pueden aparecer en lospacientes infectados por el VIH, la afectación hepática constituye en laactualidad una de las más frecuentes, siendo uno de los principales moti-vos de hospitalización y de morbimortalidad en los pacientes infectados porel VIH.

Si bien otros muchos procesos pueden afectar al hígado en los suje-tos VIH+, las hepatitis víricas, especialmente las producidas por los virus B(VHB), C (VHC) y Delta (VHD), son las más frecuentes, debido a que estosvirus comparten los mismos mecanismos de transmisión del VIH. Además,la enfermedad hepática por los virus hepatotropos se comporta de formamás agresiva en los pacientes coinfectados por el VIH.

La generalización de las terapias antirretrovirales de gran potencia(HAART, highly active antiretroviral therapy) ha comportado una drásticareducción en la mortalidad y morbilidad asociadas a la infección por el VIH.Esta mejora en la supervivencia ha permitido, sin embargo, que aflorenotros procesos que hasta ahora apenas tenían relevancia. Las hepatitis cró-nicas víricas son enfermedades de evolución mucho más lenta que la infec-ción por VIH. Así, mientras que un 80% de los pacientes infectados por VIHfallecían antes de los 15 años si no recibían medicación, la mortalidad dela hepatitis C es inferior al 15% a los 30 años. La mejoría espectacular enel pronóstico de la infección por VIH tras la introducción del HAART, juntocon la evolución más rápida a cirrosis en los pacientes coinfectados por VIHy VHC, explican que actualmente hasta una cuarta parte de los ingresoshospitalarios en los sujetos VIH+ estén relacionados con su hepatopatía .Como la infección por VHC se cronifica en los adultos más que la producidapor el virus B (85% versus 10%), el hallazgo más frecuente es el de pacien-tes coinfectados por VIH-VHC .

Los efectos secundarios y la toxicidad de los fármacos antirretrovi-rales constituyen una de las principales limitaciones del HAART. Una de lascomplicaciones más frecuentes es la hepatotoxicidad, siendo mayor su inci-dencia en los pacientes con hepatopatía crónica vírica subyacente. Por otra

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parte, el trastorno hepático obliga a suspender el tratamiento anti-VIH. Deeste modo, la hepatitis crónica constituye un factor limitante de las expec-tativas del paciente. El tratamiento de la enfermedad hepática, con la posi-ble erradicación del virus hepatotropo, puede mejorar el pronóstico de estospacientes.

El manejo terapéutico de la hepatitis crónicas víricas B, C y/o D enlos pacientes coinfectados por el VIH reviste unas características especia-les. El deterioro inmunológico, consecuencia de la infección por VIH, influyesobre la tasa de respuesta al interferón, de modo que es preferible tratar lahepatitis C en los sujetos sin inmunodeficiencia avanzada.

HEPATITIS B Y DELTA EN SUJETOS VIH +

Entre el 70% y el 90% de los pacientes infectados por el VIH tienenmarcadores serológicos de infección – actual o pasada – por el VHB. En losadultos inmunocompetentes, la infección se cronifica en un 5-10% de loscasos. En los individuos coinfectados por VIH, este porcentaje es mayor, demodo semejante a lo que ocurre en los neonatos y en niños menores de 5años.

La lesión hepática consecuencia de la infección por el virus B essecundaria a la respuesta inmune del huésped, sumada al efecto citopático–probablemente menos importante– del propio virus. La existencia del dañocitopático directo se pone de manifiesto en los casos de recidiva de la infec-ción por VHB en pacientes transplantados, que están inmunodeprimidos far-macológicamente. En ellos puede observarse una hepatitis colestásicafibrosante, asociada a títulos muy elevados de replicación del VHB. En elcaso de los pacientes coinfectados por VIH, este daño directo se pone demanifiesto por una mayor frecuencia de cirrosis. Esto sugiere que en condi-ciones de inmunosupresión, la progresión de la fibrosis pueden tener lugaraún con un mínimo componente inflamatorio. La infección por VIH puedeactuar como un factor “enmascarador” de la lesión hepática por VHB: unamenor inflamación, con mínima o nula elevación de transaminasas, oculta-ría una fibrosis hepática acelerada.

La mayor replicación del VHB en los pacientes VIH+ parece depen-der de una menor actividad de los linfocitos T citotóxicos CD8+, secundariaa un compromiso del número y función de los linfocitos T CD4+ y de losmonocitos. Esto explicaría que en los individuos con enfermedad más avan-zada por VIH (pacientes con SIDA), el grado de replicación del VHB seamayor que en los pacientes VIH+ asintomáticos. Además, la infección porVIH se asocia con menor producción de interferón alfa, lo que puede facili-tar la persistencia del VHB y reducir la agresión del sistema inmune sobre elhepatocito infectado.

Los pacientes VIH+ con hepatitis crónica B suelen tener un mayor


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valor de fosfatasa alcalina. Esto puede estar relacionado con un cierto gra-do de colangitis inducido por el propio VIH, o ser efecto directo del VHB.

A medida que pasa el tiempo desde el momento de la infección agu-da por el VHB, hay una reducción espontánea de la replicación viral, comose demuestra mediante la cuantificación del ADN-VHB en suero. Sin embar-go, en los pacientes VIH+ esta reducción es menor. En ocasiones, esta dis-minución se acompaña de una pérdida espontánea del HBeAg, no necesa-riamente acompañada del desarrollo de Anti-HBe. La tasa de pérdida delHBeAg es también menor en los pacientes VIH+ (49% versus 12%).

Se han descrito dos situaciones peculiares en los pacientes coin-fectados por VHB y VIH. En primer lugar, se ha observado una reactivaciónespontánea de la replicación del VHB, con reaparición del HBeAg, especial-mente en los pacientes más inmunodeprimidos. En ocasiones esta reacti-vación se debe a la retirada o al desarrollo de resistencias a la lamivudina,administrada frente al VIH, pero que también es activa frente al VHB. Lasegunda situación corresponde a una reaparición del HBsAg en suero,generalmente con HBeAg, en sujetos que tenían marcadores serológicos deinfección pasada por VHB (anti-HBs y anti-HBc). Esta circunstancia se haobservado ocasionalmente en sujetos muy inmunodeprimidos, y muestracierta similitud con descripciones previas en sujetos con procesos hemato-lógicos bajo quimioterapia. Estas reactivaciones muestran que la presenciade marcadores de inmunidad no significa una erradicación completa delVHB.

Respecto a la hepatitis delta, existe una peculiaridad en los pacien-tes VIH+. En la mayoría de los pacientes VIH negativos con hepatitis D, lareplicación del virus B está suprimida, con presencia de HBsAg, pero ausen-cia de HBeAg y ADN-VHB en suero. Sin embargo, en los pacientes VIH+ eltrastorno inmunitario parece que permite un escape viral B y delta, que expli-ca una pérdida de la inhibición de la replicación del VHB cuando está pre-sente el VHD. Hay positividad para HBeAg y ADN-VHB generalmente. Másaún, en estos pacientes la hepatitis crónica D cursa a menudo con antígenodelta detectable en suero, lo cual es excepcional en los pacientes inmuno-competentes. El mecanismo de daño hepático producido por el VHD pareceser citopático directo. Al ser la replicación delta mayor en los pacientesVIH+, la enfermedad hepática es más grave, con progresión rápida a cirro-sis

El síndrome de reconstitución inmune consecuencia de la supresiónbrusca de la replicación del VIH tras iniciar terapia antirretroviral potente,puede propiciar una respuesta inflamatoria aguda frente a los hepatocitosque expresan antígenos del VHB. Puede haber una elevación brusca de lastransaminasas, que puede confundirse con una reacción de hepatotoxicidadde la medicación . Si el cuadro no es muy grave y no se suspende el trata-miento antirretroviral, la hepatitis remite espontáneamente. Algunos auto-res han sugerido que la utilización de antiinflamatorios podría ser beneficio-

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sa en estos casos. Por otro lado, la administración de fármacos como el3TC, con actividad tanto frente al VIH como el VHB, podría paliar este efec-to indeseado en los pacientes coinfectados.

TRATAMIENTO

La indicación del tratamiento de la hepatitis B en los pacientes coin-fectados por VIH es controvertida. Claramente, el VHB produce un dañoimportante en estos pacientes. Además, el empeoramiento clínico observa-do como consecuencia de la reconstitución inmune tras iniciar la medica-ción antirretroviral puede resultar un factor limitante de importancia. Al igualque en los sujetos VIH negativos, el objetivo del tratamiento de la hepatitiscrónica B en los pacientes coinfectados es la desaparición del HBeAg, o lapérdida del ADN-VHB en suero, lo que significa el paso a la fase “no repli-cativa” de la enfermedad. Por tanto, el tratamiento sólo puede plantearseen los sujetos HBsAg positivos en fase replicativa, esto es, con HBeAg y/oADN-VHB en suero y que, además, tengan actividad inflamatoria hepática(hipertransaminasemia).

El tratamiento estándar frente a la infección por VHB es el interferón-alfa (IFN). Estudios iniciales mostraron que la eficacia en los pacientes VIH+era menor que en los sujetos VIH negativos. Además, la toxicidad no es des-preciable. La lamivudina (3TC), utilizada frente al VIH desde hace tiempo,muestra también actividad frente al VHB. Aunque no es un fármaco erradica-dor, inhibe la ADN-polimerasa-ARN-dependiente del VHB, consiguiendo lanegativización del ADN-VHB sérico en un 75% de los casos y la seroconver-sión frente al HBeAg en un 25% de ocasiones. Algunos han defendido unaterapia de mantenimiento con este fármaco, que es de administración oral ybien tolerado. En cualquier caso, en los pacientes coinfectados es recomen-dable incluir el 3TC entre los componentes del régimen antirretroviral elegido.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN LA POBLACIÓN VIH +

El VHC es el agente principal de enfermedad hepática crónica en lospacientes infectados por VIH. La prevalencia global de la infección por VHCen los pacientes VIH+ es del 33% en la cohorte del EuroSIDA, que incluyemás de 4000 pacientes VIH+ europeos , con variaciones dependiendo de losdistintos colectivos de riesgo, siendo el más afectado el de los adictos a dro-gas por vía parenteral (ADVP), en el que la prevalencia es del 75%. Se estimaque la exposición al VHC tiene lugar durante el primer año de adicción conintercambio de jeringuillas en más del 75% de ocasiones y que el efecto acu-mulativo en los años siguientes es mínimo, aunque permite la reinfección pordiferentes subtipos del VHC. En algunas series de hemofílicos, la prevalenciade infección por VHC es próxima al 100%.


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ANALOGÍAS VHC-VIHAmbos virus comparten diversas características, además del meca-

nismo de transmisión. Son virus ARN, el VIH de la familia Retroviridae, condos cadenas de ARN monocatenario, y el VHC de la Flaviviridae, únicamen-te con una cadena. El proceso de replicación viral, en cambio, es muy dife-rente. Mientras que el VIH presenta una fase de integración en el genomade la célula huésped, la replicación del VHC se realiza en el citoplasma dela célula hepática. Por no existir integración en el genoma huésped en elcaso del VHC, la posibilidad de erradicar la infección es más factible, a dife-rencia de lo que ocurre en la infección por VIH o en la hepatitis B.

Por tratarse de virus ARN, el VIH y el VHC comparten una elevadatasa de error en la replicación viral. Como resultado, las secuencias genó-micas de los viriones muestran una elevada variabilidad. De hecho, los virusencontrados en un mismo paciente infectado muestran diferencias en sussecuencias. El término de cuasiespecies se aplica al conjunto de secuen-cias de los viriones en un sujeto dado. A nivel global, la semejanza de dis-tintas secuencias del VHC permite agruparlas en subtipos. Hasta ahora sehan descrito al menos 30 subtipos del VHC. La elevada variabilidad genéti-ca constituye un mecanismo excelente de adaptación biológica, que permi-te al virus desarrollar rápidamente mecanismos de evasión frente a la pre-sión del sistema inmune o la medicación antiviral. Las regiones más varia-bles, tanto del VIH como del VHC, son las que codifican la envuelta viral, quees la región más expuesta y, por tanto, más inmunogénica.

La clasificación de las diferentes variantes del VHC y del VIH tienetranscendencia clínica. Los distintos subtipos pueden presentar una dife-rente distribución geográfica o una distinta susceptibilidad frente a la medi-cación antiviral. Así, el subtipo 3a del VHC es el más común entre los ADVPeuropeos, mientras que el subtipo 1b suele ser poco sensible al tratamien-to con IFN.

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN LOS PACIENTESVIH +

La hepatopatía producida por el VHC es más grave en los pacientes coin-fectados por VIH. En un estudio español, el 6,5% de los pacientes VIH negativos conhepatitis crónica C presentaron cirrosis 15 años después de la exposición al VHC,mientras que ésta ocurrió en un 25% de los sujetos VIH+. Esto ha sido confirmadoen un estudio francés reciente. Los pacientes VIH+ presentan tanto un mayor gradode fibrosis como una mayor actividad necroinflamatoria. El tiempo medio entre lafecha de exposición al VHC y el desarrollo de cirrosis fue de 26 años en los pacien-tes VIH+ frente a 34 años en los VIH negativos. El mismo estudio señaló que lospacientes coinfectados que recibieron HAART mostraron una evolución aparente-mente más lenta de su enfermedad hepática. Por otro lado, los sujetos con un núme-ro menor de linfocitos CD4+ (< 200 células/mm3) presentaron una evolución másrápida a cirrosis. Recientemente se han descrito varios casos de hepatocarcinoma


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en sujetos coinfectados, casi todos ellos de evolución fatal a corto plazo y de apari-ción a edades más tempranas que en sujetos VIH negativos.

La evolución más rápida de la hepatopatía C en los pacientes VIH+se relaciona con el trastorno inmune. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) con-trolan la infección por VHC eliminando los hepatocitos infectados. Colaboranen esta acción algunas citoquinas producidas por las células T CD4+, algu-nas de las cuales activan la respuesta CTL (CD8+) mientras que otras inhi-ben directamente la replicación viral. En la infección por VIH, el número yfunción de los linfocitos CD4+ está comprometido, lo cual comporta unadeficiente respuesta frente al VHC.

Los sujetos coinfectados presentan una viremia C mayor que los VIHnegativos y, a la vez, una progresión más rápida a cirrosis. Ambos fenóme-nos, sin embargo, no están directamente relacionados, puesto que, a dife-rencia de lo que ocurre en la infección por VIH, la viremia C no predice lavelocidad de progresion a cirrosis. De todos modos, una mayor viremia Ccomporta una menor probabilidad de respuesta al tratamiento antiviral.Varios estudios han examinado el papel de la recuperación inmune secun-daria al tratamiento antirretroviral sobre la viremia C. En 16 pacientes coin-fectados de nuestro centro, que presentaron buena respuesta a HAART, lacarga viral C cayó más de 1 log de promedio al cabo de un año. Sin embar-go, antes de ese momento no se apreció un beneficio virológico significati-vo y al tercer mes incluso los niveles de viremia C estaban más elevadosque en el momento basal, probablemente como reflejo de una mayor des-truccion de hepatocitos infectados al recuperarse la respuesta inmune.

HEPATOTOXICIDAD DE LOS ANTIRRETROVIRALES

La disponibilidad de nuevos fármacos con una importante actividadinhibitoria de la replicación del VIH ha transformado por completo el pro-nóstico de los pacientes VIH+. Sin embargo, la toxicidad hepática de losantirretrovirales constituye una de sus principales limitaciones y, a menudo,supone la causa de su retirada. Un estudio realizado en nuestro centrodemostró que un 14% de los pacientes que iniciaron HAART con al menosun inhibidor de la proteasa desarrollaron hepatotoxicidad franca. Esta com-plicación fue más frecuente en los ADVP, en relación con la mayor prevalen-cia de hepatitis crónica C en este colectivo. Otros estudios más recienteshan confirmado esos hallazgos, lo cual subraya la conveniencia de tratar atiempo la hepatitis crónica C en los pacientes VIH+, ya que puede condicio-nar una mejor tolerancia de la terapia antirretroviral.

Los mecanismos por los que puede aparecer daño hepático en lospacientes coinfectados por VIH y VHC que reciben medicación antirretroviralestán fundamentalmente relacionados con el daño citopático directamente


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producido por el fármaco, el síndrome de reconstitución inmune y las reac-ciones de hipersensibilidad.

Tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes con infecciónpor VIH

El interés por la hepatitis C en los pacientes VIH+ se ha puesto demanifiesto en las dos últimas conferencias de consenso sobre el trata-miento de la hepatitis C, celebradas en Estados Unidos y en Europa. Enambas se ha recomendado el tratamiento en los sujetos VIH+ con una bue-na situación inmune.

La valoración de la respuesta al tratamiento no debe ser bioquímica(basada en el nivel de transaminasas), sino virológica. Una respuesta com-pleta es aquélla que consigue la desaparición del ARN-VHC en el suero alfinal del tratamiento. La respuesta sostenida se define por la persistenciade viremia C negativa 6 meses tras finalizar el tratamiento. El objetivo de laterapia anti-VHC debe perseguir la respuesta sostenida.

El interferón-alfa (IFN) ha sido el único tratamiento disponible frentea la hepatitis C durante muchos años. En sujetos VIH negativos, la tasa derespuesta sostenida con IFN era baja, inferior al 20%. Una respuesta simi-lar se observa en los pacientes VIH+ sin una inmunodeficiencia severa(Tabla 1). En los sujetos VIH+ más inmunodeprimidos, la respuesta tera-péutica se reduce significativamente. Los pacientes coinfectados que alcan-zan una respuesta sostenida con el tratamiento no tienen un mayor riesgode recidiva que los sujetos VIH negativos, a pesar de progresar la inmuno-deficiencia. Esto sugiere que la erradicación del VHC con el tratamientoespecífico es un objetivo realmente alcanzable.

Tabla 1. Respuesta al tratamiento de la hepatitis C con interferón en pacien-tes coinfectados con VIH y no coinfectados

VIH-positivo VIH-negativo P(n=80) (n=27)

Respuesta inicial(3º mes de tratamiento) 39% 44% 0,6

Respuesta completa(12º mes de tratamiento) 33% 37% 0,7

Respuesta sostenida(12 meses tras finalizar) 23% 26% 0,7


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La combinación de IFN y Ribavirina (RBV), un antiviral con acciónfrente a virus ADN y ARN, ha permitido alcanzar tasas de respuesta soste-nida cercanas al 50% en sujetos VIH negativos, lo que supone más deldoble del beneficio proporcionado con la monoterapia con IFN. Actualmente,la terapia combinada es la modalidad recomendada. Además, la adición deRBV no ha supuesto un aumento significativo de los efectos adversos.Únicamente la aparición de anemia hemolítica, habitualmente dosis-depen-diente, parece más frecuente en los pacientes tratados con RBV. Variosensayos actualmente en curso persiguen demostrar si dosis inferiores deRBV (p.e., 600-800 mg/día) permiten obtener la misma actividad antiviral,con una menor frecuencia de anemia hemolítica. La eficacia de la combina-ción IFN+RBV en sujetos VIH+ no es todavía bien conocida. Un estudio pilo-to realizado en nuestro centro, que incluía 18 pacientes previamente trata-dos con IFN, todos ellos con más de 300 linfocitos CD4+/mL, demostró quela tasa de respuesta sostenida fue del 35%, aunque un tercio de los pacien-tes no completaron los 6 meses de tratamiento por diferentes razones. Otroestudio francés, que incluyó 20 pacientes coinfectados, observó una tasade respuesta completa al final del tratamiento del 50%. Sin embargo, laheterogeneidad en las características de los pacientes de ese estudio nopermite generalizar los resultados. Un 45% de los pacientes eran cirróticos,y un 20% habían sido pretratados con IFN.

Se han ensayado diversas estrategias para incrementar la tasa derespuesta en la hepatitis C. La utilización de regímenes de inducción, conuna mayor dosis de IFN en las primeras semanas –habitualmente al menosun mes- seguido de la dosis estándar hasta completar un año, ha demos-trado ser más eficaz en algunos estudios. Esta estrategia se basa en la cor-ta vida media del ciclo de replicación del VHC, inferior a 3 horas. La admi-nistración del IFN sólo 3 veces por semana permitiría lapsos prolongados deausencia del medicamento en la circulación, que permitirían un cierto esca-pe viral y la selección de virus resistentes. La administración más frecuentedel IFN podría ayudar a paliar este inconveniente.

Otra alternativa la constituyen las nuevas formulaciones del IFN. Launión covalente de polietilenglicol (PEG) transforma al IFN en una moléculamás hidrosoluble y de más larga vida media (IFN pegilado, PEG-IFN). Lamayor persistencia del fármaco en el organismo permite una dosificaciónsemanal, lo que por otro lado facilita un buen cumplimiento. Actualmenteestán disponibles dos formas de PEG-IFN, que varían según el tamaño de lamolécula y el tipo de IFN utilizado. Resultados preliminares sugieren que lastasas de respuesta sostenida, sin RBV, son mayores que las que se consi-guen con IFN sólo. Probablemente la adición de RBV mejore aún más esosresultados. Por el momento, no existen resultados en pacientes coinfecta-dos con VIH. Los efectos secundarios del PEG-IFN son similares a los queaparecen con IFN, aunque la neutropenia es más frecuente y más pronun-ciada.

Recientemente se han comunicado resultados de la terapia triple


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con PEG-IFN, RBV y Maxamina. La actividad antiviral de esta combinaciónparece ser mayor. La identificación de nuevos fármacos con actividad anti-VHC sin duda permitirá mejorar las tasas de respuesta actuales.

Indicaciones del tratamiento de la hepatitis crónica C en sujetoscoinfectados por VIH

Los criterios comúnmente aceptados para indicar el tratamiento dela hepatitis crónica C son: i) incremento persistente de las transaminasas,ii) ARN-VHC positivo en suero y iii) presencia de actividad necroinflamatoriay fibrótica en la biopsia hepática. La decisión de tratamiento en los pacien-tes coinfectados con VIH debe sumar, además, otros parámetros, como esun estado inmunológico preservado. Como en los pacientes VIH negativos,no deben tratarse los pacientes cirróticos clínicamente descompensados, nitampoco los que tienen transaminasas normales.

Desde el punto de vista del VIH, debe requerirse un control máximode la replicación viral con la medicación antirretroviral, antes de indicar laterapia anti-VHC. Si la carga viral VIH es indetectable y la cifra de linfocitosCD4+ es superior a 200-300 células/mL, es adecuado considerar el trata-miento frente a la hepatitis C.

En sujetos VIH+ la respuesta a la terapia anti-VHC es ligeramenteinferior a la observada en pacientes inmunocompetentes cuando la cifra delinfocitos CD4+ es menor de 500 células/mL. En estos casos, la decisiónde tratar la hepatitis debería basarse en el riesgo de progresión de la enfer-medad hepática (basado en criterios histológicos, función hepática, dura-ción estimada de la infección, etc.), y las características del paciente (posi-bilidades de buen cumplimiento terapéutico, tolerancia esperada del régi-men propuesto, interacciones con otros fármacos, etc.), los cuales puedeninfluenciar en gran medida las posibilidades de respuesta al tratamiento.

Los pacientes VIH+ con inmunodeficiencia severa –menos de 200células CD4+/mL– no deberían ser tratados, a la vista de las escasas posi-bilidades de respuesta al tratamiento y al elevado riesgo de desarrollareventos diagnósticos de SIDA. Además, la administración de IFN produce enocasiones un descenso de la cifra de linfocitos CD4+, generalmente autoli-mitada, que en los pacientes VIH+ puede ser particularmente desafortuna-da.

Interacciones y efectos adversos de la terapia anti-VHC en sujetosVIH+

La administración de dosis estándar de IFN para el tratamiento de lahepatitis crónica C (3-5 megaU tres veces por semana) puede dar lugar –comose ha comentado previamente– a un rápido descenso de la cifra de linfocitosCD4+. Ocurre en alrededor del 10% de los pacientes VIH+. Aparece general-mente entre las semanas 6 y 14 del tratamiento y, generalmente, es autolimita-


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da. En la mayoría de ocasiones, este descenso refleja un desplazamiento de lascélulas CD4+ desde el compartimento vascular a los tejidos, más que una des-trucción real de linfocitos CD4+. De hecho, no hay una elevación de la replica-ción del VIH durante estos períodos de linfopenia inducida por IFN.

Con respecto a la RBV, hay pocos datos in vivo sobre las posiblesinteracciones con los fármacos antirretrovirales. Estudios in vitro handemostrado que la RBV inhibe la fosforilación de algunos análogos denucleósidos, como AZT y d4T, ambos sustratos de la timidín-kinasa. No seconoce exactamente el impacto in vivo de este fenómeno. Finalmente, laanemia hemolítica por RBV, que constituye el efecto adverso más común deeste fármaco, previene frente al uso concomitante de otros fármacos mie-losupresores, como la zidovudina.

RESUMEN

• La supervivencia de los individuos infectados por VIH se ha alar-gado considerablemente tras la introducción de las terapias antirretroviralesde alta potencia (HAART).

• Aunque la incidencia de las clásicas infecciones oportunistas seha reducido drásticamente, otros procesos han adquirido relevancia, comola enfermedad hepática producida por los virus de las hepatitis B, C y/o D.

• La historia natural de las hepatitis crónicas víricas se acelera enlos pacientes con inmunodeficiencia por VIH. De este modo, en países comoEspaña donde una elevada proporción de sujetos VIH+ están coinfectadospor el virus de la hepatitis C (VHC), actualmente más de una cuarta parte delos ingresos hospitalarios de los pacientes VIH+ están ocasionados por des-compensaciones de una hepatopatía crónica. A menudo estos episodiosestán precipitados por la hepatotoxicidad de algunos antirretrovirales.

• El tratamiento de la hepatitis crónica C constituye una prioridaden el manejo de los pacientes coinfectados por VIH y VHC. La informacióndisponible sugiere que la tasa de respuesta al tratamiento con interferón(IFN) es similar al obtenido en la población VIH negativa, siempre y cuandola inmunidad esté preservada. De igual modo, datos preliminares sugierenque la terapia combinada con IFN y ribavirina permite obtener la curación enalrededor de un 40-50% de los pacientes. La administración de IFN pegilado(más ribavirina) probablemente supondrá un beneficio adicional en estospacientes.


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BIBLIOGRAFÍA

Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V et al. Liver fibrosis progressionin HIV and Hepatitis C Virus coinfected patients. Hepatology 1999;30: 1054-8.

Carr A, Cooper D. Restoration of immunity to chronic hepatitis B infec-tion in HIV-infected patient on protease inhibitor. Lancet 1997; 349:995-6.

Colin J, Cazals-Hatem D, Loriot M et al. Influence of HIV infection on chro-nic hepatitis B in homosexual men. Hepatology 1999; 29: 1306-10.Chisari F, Ferrari C. Hepatitis B immunopathogenesis. Annu RevImmunol 1995; 13: 29-60.

De Pouplana M, Soriano V, García-Samaniego J, et al. More severecourse of delta hepatitis in HIV-infected patients. Genitourin Med1995; 71: 132-3.

Dore G, Cooper D, Barrett C et al. Dual efficacy of lamivudine treat-ment in HIV / Hepatitis B Virus – coinfected persons in a randomi-zed, controlled study (CAESAR). J Infect Dis 1999; 180: 607-13.

Fang J, Wright T, Lau J. Fibrosing cholestatic hepatitis in patient withHIV and hepatitis B. Lancet 1993; 342: 1175.

García-Samaniego J, Soriano V, Castilla J et al. Influence of hepatitisC genotypes and HIV infection on histological severity of chronichepatitis C. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1130-4.

Gilson R, Hawkins A, Beecham M et al. Interactions between HIV andhepatitis B virus in homosexual men: effects on the natural historyof infection. AIDS 1997; 11: 597-606.

Krogsgaard K, Lindhardt B, Nielsen J et al. The influence of HTLV IIIinfection on the natural history of hepatitis B virus infection in malehomosexual HBsAg carriers. Hepatology 1987; 7: 37-41.

Sánchez-Quijano A, Andreu A, Gavilán F et al. Influence of HIV-1 onthe natural course of chronic parenterally acquired hepatitis C. Eur JClin Microb Infect Dis 1995; 14: 949-53.

Soriano V, García-Samaniego J, Rodríguez-Rosado R et al. Impact ofchronic viral liver disease due to hepatitis viruses as cause of hos-pital admission and death in HIV-infected drug users. Eur J Epide-miol 1999; 15: 1-4.


Cap. XXX 31/10/01 14:01 Página 299


Soriano V, Kirk O, Antunes F et al. The influence of hepatitis C on theprognosis of HIV: The EuroSIDA Study. XIII Int AIDS Conf, Durban,July 2000 [Abstract ThOrB655].

Soriano V, Rodríguez-Rosado R, García-Samaniego J. Managementof chronic hepatitis C in HIV-infected patients. AIDS 1999; 13: 539-46.

Thomas D, Astembrorki J, Rai R et al. The natural history of hepati-tis C virus infection. JAMA 2000; 284: 450-6.


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M Hidalgo MJ Castillo JL Eymar

HIDATIDOSIS HEPÁTICA

La hidatidosis hepática es una enfermedad endémica producida porel desarrollo en el organismo de la larva del Echinococcus Granulosus o Tae-nia Echinococcus.

La enfermedad presenta una alta prevalencia en zonas del áreaMediterránea (España, Francia, Italia), Sudamérica (Argentina, Uruguay, Chi-le), Oriente Próximo y el Pacífico (Australia y Nueva Zelanda), y en todos lospaíses en los que la cría de ovejas es importante y no se realizan eficacescampañas de erradicación. La prevalencia en España sigue siendo alta diag-nosticándose cada año unos 2.000 casos nuevos, lo que da una frecuenciasuperior a 5,7/100.000 habitantes. En un estudio retrospectivo, 77 servi-cios quirúrgicos operaron 7.435 pacientes en el período entre 1978 y 1983del cual se deduce que las implicaciones socioeconómicas son tan llamati-vas que hacen necesario un plan serio de erradicación de la hidatidosis, queimplique a distintos estamentos de la sociedad, incluidos médicos, veteri-narios, ganaderos, administración y gobierno.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En aproximadamente las tres cuartas partes de los casos de quis-tes hidatídicos abdominales, la mayoría de los cuales se localizan en el híga-do, la forma de presentación es el descubrimiento accidental de una masaabdominal asintomática o un agrandamiento asintomático del hígado halla-do en una exploración física de rutina. En algunos pacientes existe dolorabdominal localizado en hipocondrio derecho, siendo éste el primer síntomaque pone en marcha el diagnóstico.

En la actualidad, la realización de exploraciones diagnósticas dealta resolución (ultrasonidos, TAC, etc ) pone en evidencia la existencia deuna masa quística en cualquiera de los lóbulos hepáticos con característi-cas muy concretas que lleva al diagnóstico de hidatidosis.

Ocasionalmente la presentación clínica es la de un cólico biliar quepuede cursar con ictericia transitoria, y a veces con colangitis (escalofríos,sudoración y fiebre).

HIDATIDOSIS HEPÁTICA ABSCESOS HEPÁTICOS

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DIAGNÓSTICO

Fundamentalmente se realiza mediante pruebas de imagen. El obje-tivo de éstas exploraciones es, aparte del diagnóstico en sí, orientar laestrategia operatoria, detectando los quistes que por su localización o tama-ño, o relación con estructuras vecinas del árbol biliar o vascular, puedenplantear problemas de resecabilidad o de complicaciones per o postopera-torias. Éstos son por un lado los quistes centrales y superiores, multilocu-lares y con una periquística muy esclerótica en los que conseguir la oblite-ración total de la cavidad es difícil y por tanto se forman fácilmente colec-ciones residuales postoperatorias. Los otros quistes complicados son loscomunicados con una vía biliar, que implican un alto riesgo de fístula biliarexterna de larga evolución.

Las exploraciones morfológicas del hígado, mediante Ecografía, TACy RNM nos proporcionan los datos necesarios para precisar la localización,tamaño y número (carácter unilocular o multilocular), relación con los pedí-culos porta principales y venas suprahepáticas, etc.

En un paciente en el que se sospeche comunicación importante conla vía biliar principal puede ser útil la realización de una CPRE, o bien, y másnovedoso, la práctica de una colangio-RM que da imágenes más precisas dela vía biliar principal.

En la práctica, la ecografía hepática simple puede ser suficiente enel caso de quistes periféricos alejados de los pedículos intrahepáticosmayores. La TAC o la RM son preferibles para los quistes voluminosos ycentrales, para precisar mejor las relaciones vasculares, biliares y para eva-luar el riesgo de comunicación biliar.

Las técnicas serodiagnósticas pueden ser útiles, aunque un resul-tado negativo no descarta el diagnóstico de equinococosis. Los quisteshepáticos suelen determinar más anticuerpos que los pulmonares, aunquehasta un 50% de los sujetos infectados no presentan anticuerpos. La detec-ción de los anticuerpos contra los antígenos equinococócicos específicospor inmunoelectroforesis es la prueba más específica.

TRATAMIENTO MÉDICO

Hace dos décadas tuvo una gran preponderancia por la aparición defármacos antiparasitarios como el mebendazol, con cuya administración sesugerían buenos resultados en casi un 30% de los casos de hidatidosishepáticas univesiculares. El paso del tiempo ha puesto en su lugar la utili-zación de tales fármacos, pues por sí solos no son suficientes para la erra-dicación del quiste hidatídico, pero sí se emplean cómo tratamiento adyu-vante a la cirugía, administrando albendazol o mebendazol generalmente


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durante largos períodos de tiempo pre y postoperatoriamente. En algunosestudios parece haberse demostrado que el albendazol administrado perio-peratoriamente ayuda a prevenir la hidatidosis secundaria. Sin embargo,existen publicaciones que hacen patente la aparición de complicaciones sig-nificativas como hepatitis tóxica, aplasia medular, etc.


La cirugía es el tratamiento de elección. El desarrollo de técnicasmás agresivas con un conocimiento más preciso de la anatomía hepática,han propiciado unos resultados muy alentadores, sin olvidar que debentomarse algunas precauciones perioperatorias entre las que debe incluirsela prevención de la contaminación abdominal por el parásito utilizando solu-ciones neutralizantes o escolicidas, con las que se impregnan las compre-sas que rodean la zona quística aislándola del resto de la cavidad y tambiéninstilándola en el interior del quiste; el más utilizado en la actualidad es elsuero salino hipertónico. También se han ensayado métodos de succión conpresión negativa a través de trócares de grueso calibre para una segura eva-cuación del quiste, previo a la periquistectomía total o parcial.

Pueden considerarse dos procedimientos quirúrgicos principales:

Cirugía radical

La técnica fundamental es la quistoperiquistectomía total que con-siste en resecar totalmente el quiste con su envoltura periquística sin resec-ción parenquimatosa hepática, sin apertura de la cavidad (quistoperiquis-tectomía cerrada) o con apertura del mismo. Puede ser peligrosa si el quis-te está en contacto con vasos importantes y especialmente con la venacava, las suprahepáticas y la confluencia cavosuprahepática. Cuando elquiste se comunica ampliamente con un canal biliar voluminoso, la peri-quistectomía puede provocar una pérdida de sustancia del mismo que hagadificil su reparación. En la actualidad los centros que tienen gran experien-cia en cirugía hepática, alcanzan el 80-85% de pacientes a los que realizanésta técnica quirúrgica.

Dentro de la cirugía radical se incluyen las hepatectomías , queestarían indicadas en pacientes con conglomerados de quistes y poco teji-do sano entre medias,y en aquellos grandes quistes que ocupan la casitotalidad de un lóbulo hepático. En casos de quiste periférico en lóbuloizquierdo se puede resecar la cara de tejido hepático en contacto con elquiste, a lo que se le llama quisto-resección.

303HIDATIDOSIS HEPÁTICA ABSCESOS HEPÁTICOS

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Cirugía conservadora

Se incluye en éste apartado la quistoperiquistectomía parcial quea su vez engloba diversos procedimientos quirúrgicos que van desde la sim-ple resección de la cúpula saliente a la extirpación casi total de la periquís-tica. Otras intervenciones quirúrgicas incluidas en éste grupo son la quisto-yeyunostomía sobre asa en Y de Roux y cuya indicación es sobre todo enquistes que estando situados en la cara posterior del hígado, afloran por lacara inferior.

Actuación sobre la vía biliar. La complicación más frecuente es laafectación de la vía biliar principal, cuyo porcentaje alcanza el 21% de todoslos casos de hidatidosis.

Debe realizarse exploración de la vía biliar intraoperatoriamentemediante colangiografía, siempre que existan antecedentes de ictericia,cuando se demuestre una comunicación biliar con la cavidad quística ocuando la exploración manual y visual del hepatocolédoco demuestre alte-raciones en el tamaño o en el estado de las paredes. Si el estudio radio-gráfico indica la existencia de una fístula bilioquística importante, realiza-mos sutura de la misma, si es posible y es accesible al cirujano. En casocontrario no se toca y se añade siempre esfinterotomía o esfinteroplastiatransduodenal

Cuando en la vía biliar se demuestra la presencia de vesículas hijaso restos de membranas hidatídicas, se practica colédocotomía, extraccióndel cuerpo extraño y, ante la menor sospecha de dificultad de paso a travésde la papila, se debe asociar esfinterotomía o esfinteroplastia. En caso con-trario se coloca un tubo de drenaje externo tipo Kehr.

Cirugía laparoscópica. Recientemente se ha propuesto la laparos-copia para el tratamiento del quiste hidatídico, aunque éstas técnicas sonrecientes y se han utilizado en pocos pacientes. Sus desventajas son: elriesgo de contaminación de la cavidad abdominal con escólices, y la dificul-tad de aspirar su altamente viscoso contenido. Además los quistes profun-dos en el parénquima no son abordables laparoscópicamente.

Todavía es demasiado pronto para apreciar el beneficio de ésta for-ma de tratamiento, pero lo que sí está claro es que debe hacerse en casosmuy seleccionados, como quistes jóvenes, uniloculares, con contenido líqui-do, no calcificados, cuya cavidad puede reducirse fácilmente y que no comu-nican con una vía biliar importante. El hallazgo durante la laparoscopia deuna comunicación biliar importante indica una conversión del procedimien-to.

Complicaciones intraoperatorias. Las más importantes son las


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lesiones yatrogénicas de la vía biliar, así como las roturas del quiste condiseminación del líquido germinativo y hemorragias.

Complicaciones postoperatorias. Algunas de ellas dependerán deltipo de técnica quirúrgica utilizada. La complicación más frecuente y temiblees la fístula biliar así como la infección de la cavidad residual. Las fístulasbiliares son más frecuentes tras periquistectomías parciales que totales oque tras resección hepática. También son menos frecuentes las infeccionesde la cavidad residual o de las zonas perihepáticas cuando se realiza ciru-gía radical.


El transplante hepático queda reservado para casos excepcionalescon complicaciones graves (síndrome de Budd-Chiari por compresión devenas suprahepáticas.

RESUMEN

• La hidatidosis hepática es una enfermedad muy frecuente ennuestro país, con importantes repercusiones socioeconómicas que hacennecesario un plan nacional de actuación que haga posible su erradicación.

• La cirugía es el tratamiento de elección, siendo el proceder idealla quistoperiquistectomía total. La resección hepática debe ser consideradasólo en casos excepcionales; la aspiración, los procedimientos de drenaje olas resecciones parciales del quiste se asocian con malos resultados ymayor porcentaje de complicaciones postoperatorias.

• La complicación más frecuente es la afectación de la vía biliarprincipal, cuyo porcentaje alcanza el 21% de todos los casos de hidatidosishepática.

• Aunque todavía es demasiado pronto para apreciar el beneficiodel tratamiento laparoscópico de los quistes hidatídicos del hígado es pro-bable que ésta técnica, relativamente simple, ocupe en el futuro un lugarimportante en casos seleccionados.

BIBLIOGRAFÍA

Ammann RW. Chemotherapy alone or as adjuvant treatment to sur-gery for alveolar and cystic echinococcosis. Chirurg 2.000; 71: 9-15.


Cap. XXXI 31/10/01 14:03 Página 305


Butrón T, Mallagray S, Tartas AR, et al. Special trocar and negativepressure suction apparatus in the surgical treatment of liver hydatidcyst. 2nd Wold Congress I.H.P.B.A. Bologna, Italy. Jun 1.996. pp795.Erzurumlu K, Hokelek M, Gonlusen L, et al. The effect of albendazo-le on the prevencion of secundary hydatidosis. Hepatogastroentero-logy 2.000; 47: 247-250.

Gollackner B, Langle F, Auer H, et al. Radical surgical therapy ofabdominal cystic hydatid disease: factors of recurrence. World JSurg 2000; 24:717-721.

Gottstein B. Epidemiology and systematics of cystic and alveolarhydatid disease. Chirurg 2.000; 71:1-8.

Hidalgo M, Barquet N. Hidatidosis Hepática. Estudio de una serie de7.435 casos. Parte 11: tto quirúrgico, morbimortalidad, tto médico,hospitalización e implicaciones socioeconómicas. Rev Esp Enf AptoDigest 1987; 71: 103-109.

Hidalgo M, Moreno E, Landa JI. Patrones cambiantes en la cirugíade la hidatidosis hepática. Rev Esp Enf Apto Digest 1981; 60: 221.

Hidalgo M, Moreno E, Rico P, et al. Hidatidosis Hepática y vías bilia-res. Rev Esp Enf Apto Digest 1981; 59: 671-680.

Humayun MD, Rady AM, Soliman GM. Obstructive jaundice secon-dary to intrabiliary rupture of hepatic hydatid cyst. Int Surg 1989;74: 4.

Khoury G, Abiad F, Geagea T, et al. Laparoscopic treatment of thehydatid cysts of the liver and spleen. Surg Endosc 2.000; 14: 243-245.

Moreno González E, Jover Navalón JM. Idatidosi hepatica: resultatidel trattamento chirurgico en 269 pazienti. Acta Medica Romana,1986; 24: 94.

Moreno González, E. Quistes Hepáticos, en Tratado de Cirugía, vol2, JL Balibrea Cantero, editor, Barcelona, editorial Toray, 1989;2378-2399.

Moreno González E, Rico Selas P, Bercedo Martinez, et al. Resultsof surgical treatment of hepatic hydatidosis: current therapeuticmodifications. World J Surg 1991; 15: 254-263.

Sayek I, Cakmakci M. Laparoscopic management of echinococcalcysts of the liver. Zentralbl Chir 1.999; 124: 1143-1146.


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ABSCESOS HEPÁTICOS

El absceso piógeno del hígado es una enfermedad infrecuente, cau-sada por dos grupos de agentes patógenos que dan lugar a dos tipos dis-tintos de abscesos: piógenos (bacterianos) y amebianos (entamoeba histo-litica).

FISIOPATOLOGÍA

Las bacterias piógenas pueden infectar el hígado a través de variasvías:

Las infecciones que ascienden a través del sistema biliar son la cau-sa más frecuente, representando más del 40 % de los abscesos hepáticospiógenos. Estos abscesos son habitualmente múltiples y comunicados conlas vías biliares, de manera que el tratamiento puede consistir en el drena-je del ó de los abscesos, ó de las vías biliares intrahepáticas.

Los abscesos de origen portal constituyen del 15 al 20 % y sonsecundarios a la sepsis de un órgano que drena en el sistema porta. Ésteabsceso puede aparecer como complicación de una apendicitis (flebitis dela vena porta tras apendicitis perforada) u observarse también en el cursode una diverticulitis de sigma, cáncer de colon perforado, colitis inflamato-ria, peritonitis difusa, pancreatitis aguda y crónica, etc.

Los abscesos de origen arterial representan entre el 5% al 15 % deltotal. Como causas más frecuentes están las tromboflebitis periféricassupuradas, especialmente en toxicómanos. La endocarditis bacteriana, laneumonía, y la infección renal u osteoarticular, pueden ser también respon-sables de la formación de abscesos hepáticos.

Los abscesos de contacto, como el secundario al contacto de unfoco de colecistitis, se han vuelto muy infrecuentes y son difíciles de dife-renciar de los abscesos secundarios a tumores de vesícula que invaden porcontiguidad el parénquima hepático. Otras causas pueden ser las pancrea-titis, las úlceras perforadas y los abscesos subfrénicos.

Los abscesos idiopáticos o criptogenéticos se dan en un 15% a 20% de los casos. Si bien la sangre de la vena porta habitualmente es estéril,seguramente la causa está en una bacteriemia portal transitoria, más fre-cuente en pacientes inmunodeprimidos.

MICROBIOLOGÍA

Casi cualquier bacteria puede ser identificada en un absceso hepá-tico, aunque predominan microorganismos entéricos, identificándose E. Colien más del 30% de los casos. Se reconocen gérmenes grampositivos como


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estreptococos y Staphylococcus aureus, con una frecuencia del 20% encada caso. Se ven infecciones polimicrobianas en la mayoría de los casos,si es de origen biliar ó la infección se ha originado dentro del área de dre-naje del sistema venoso portal. Las bacterias anaerobias, presentes en30% al 40% de los abscesos, son los bacteroides, los Fusobacterium o losClostridium.

Actualmente, gracias a la mejora de las condiciones de extracción yde cultivo, la incidencia de cultivos negativos ha disminuido significativa-mente, de manera que los gérmenes responsables se identifican en másdel 90% de los pacientes.

DIAGNÓSTICO

La gravedad de los abscesos hepáticos está en parte relacionadacon su diagnóstico tardío. Los pacientes con abscesos hepáticos presentanun amplio espectro de signos y síntomas, desde los más agudos y específi-cos a insidiosos y anodinos. El complejo sintomático más típico es fiebreasociada con malestar general, anorexia y dolor abdominal alto. La fiebrepuede variar desde la característica configuración en picos, más o menos enla mitad de los pacientes, a elevaciones remitentes o continuas. Ocasional-mente el único signo de presentación es una fiebre de origen desconocido.

Los estudios de laboratorio reflejan una infección bacteriana sisté-mica: leucocitosis marcada (18.000 a 20.000), anemia en casos crónicos,fosfatasa alcalina y bilirrubina elevadas cuando la causa es una obstrucciónbiliar, siendo común la hipoalbuminemia.

El diagnóstico de absceso hepático se basa en exploraciones deimagen (Ecografía, TAC, RM) que han permitido mejorar el diagnóstico mor-fológico y topográfico, y ofrecen la posibilidad de realizar un drenaje percu-táneo como alternativa a la cirugía.

COMPLICACIONES

Son frecuentes y van asociadas a una alta mortalidad, consistiendofundamentalmente en alteraciones pleuropulmonares, sépsis y abscesossubfrénicos y subhepáticos.

TRATAMIENTO

El tratamiento de los abscesos de hígado se basa en el drenaje delabsceso, que debe hacerse bajo cobertura antibiótica, por el riesgo de sep-sis por la manipulación del absceso (apertura, colocación de drenajesparenquimatosos), tanto si el drenaje va a ser percutáneo como si se reali-


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za cirugía. La elección de los antibióticos dependerá del conocimiento o lasospecha del punto de origen y gérmenes habituales responsables. Se debetener en cuenta la corrección de los posibles problemas de hemostasia,especialmente en pacientes con abscesos angiocolíticos.

El drenaje del absceso puede hacerse:

1. Por vía percutánea, con control ecográfico o por TAC. Está parti-cularmente indicado cuando exista un riesgo anestésico elevado, o cuandoexista una obstrucción biliar.

Las principales contraindicaciones son la existencia de ascitis, dealguna patología abdominal que requiera tratamiento quirúrgico urgente,absceso roto o abscesos que por su localización requieran que el drenaje secoloque próximo o atraviese estructuras vasculares intrahepáticas.

2. Drenaje quirúrgico. Generalmente se reserva para los fracasosdel tratamiento percutáneo. Algunos grupos preconizan la utilización del dre-naje quirúrgico como primer paso en pacientes sépticos con enfermedadsevera o con alguna otra patología quirúrgica subyacente. Se utilizan distin-tas técnicas, y tanto éstas como la vía de abordaje dependerán del tamaño,la multiplicidad y la ubicación de la infección, así como del estado generaldel paciente y la presencia de una infección intraabdominal previa.

En algunas circunstancias el drenaje no es aconsejable: abscesosmúltiples, absceso crónico o supuración tumoral preexistente.

Con respecto a los abscesos amebianos hepáticos (infrecuentes ennuestro medio, deben sospecharse en pacientes que han viajado a unazona endémica). El tratamiento quirúrgico se ha convertido en algo excep-cional gracias a los nuevos tratamientos antibióticos y sólo cuando la mejo-ría no es completa ni rápida pueden precisar punción o drenaje del absceso.

RESUMEN

• El absceso piógeno del hígado es una enfermedad rara, cuyo diag-nóstico suele ser tardío, por ello es preciso un alto grado de sospecha y elapoyo con los estudios diagnósticos apropiados, en pacientes con un cua-dro de sepsis abdominal.

• En la actualidad, tienen principalmente un origen biliar y se dan enpacientes de edad avanzada, que tienen con frecuencia una patología tumo-ral subyacente o un déficit inmunitario que agravan el pronóstico.


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• El pronóstico de un absceso hepático se ve influido favorable-mente por la rapidez y la exactitud del diagnóstico y la rápida instauracióndel tratamiento adecuado con antibióticos y drenaje.

BIBLIOGRAFÍA

Altemeier WA, Schowengerdt CG, Whitely DH. Abscess of the liver,surgical considerations. Arch Surg 1970; 101 : 258-266

Corredoira JC, Casariego E, Ibañez MD, et al. Pyogenic abscess:changes in etiology, diagnosis and treatment over 18 years. Rev ClinEsp 1999; 199: 705-710.

Farges O, Leese T, Bismuth H. Pyogenic liver abscess: an improve-ment in prognosis. Br J Surg 1988; 75: 862-865.

Herman P, Pugliese V, Montagnini AL, et al. Pyogenic liver abscess:the role of surgical treatment. Int Surg 1997; 82: 98-101.

Land MA, Moinuddin M, Bisno AL. Pyogenic liver abscess: changingepidemiology and prognosis. South Med J 1985; 78: 1426-1430.

Mc Donald WP, Howard RJ. Pyogenic liver abscess. World J Surg1980, 4: 369-380.

Yamada T, Murakami K, Tsuchida K, et al. Ascending cholangitis asa cause of pyogenic liver abscesses complicated by a gastric sub-mucosal abscess and fistula. J Clin Gastroenterol 2000; 30: 317.

Young AE. The clinical presentation of pyogenic liver abscess. Br JSurg 1976; 63:216-219.


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A HerreraE Ortega V Abril

INFECCIONES BACTERIANAS

Las infecciones bacterianas que afectan sólo al hígado son excep-cionales y tambien las únicas que merecerían el término de hepatitis bac-terianas. En éstas, el estudio histológico del parénquima hepático muestranecrosis celular e infiltración de los espacios porta por células polimorfo-nucleares, junto con grados variables de colestasis.

Es más habitual que el hígado se afecte secundariamente en el cur-so de numerosas enfermedades bacterianas sistémicas o de otros órganos,aunque raras veces la afectación hepática adquiere protagonismo clínico yse pone de manifiesto tan sólo por anormalidades en las pruebas de fun-ción hepática. Histológicamente puede manifestarse con cambios inflama-torios leves y difusos (hepatitis reactiva inespecífica), como granulomas oen forma de abscesos piógenos.

INFECCIÓN POR SALMONELAS

La afectación hepática es frecuente sobre todo en el curso de la fie-bre tifoidea, causada por Salmonella typhi. Una cuarta parte de los pacien-tes presentan hepatomegalia y en el 40% hay esplenomegalia. La mitad delos enfermos suelen presentar alteraciones de las pruebas de función hepá-tica consistentes en un moderado aumento de las transaminasas, con fos-fatasa alcalina frecuentemente normal o poco elevada. La ictericia es pocofrecuente.

Las salmonelas paratíficas, aunque menos frecuentemente, puedenprovocar alteraciones hepáticas idénticas desde el punto de vista clínico ybiológico.

El tratamiento de elección es Ceftriaxona 1-2 g./día IM durante 5días o una quinolona de 2ª generación (Ciprofloxacino 500 mg cada 12horas durante 10 días, Ofloxacino, Pefloxacino). En nuestro país existe unalto porcentaje de cepas resistentes a Cloranfenicol, Ampicilina y Cotrimo-xazol, lo que desaconseja su uso.

INFECCIONES BACTERIANAS YPARASITARIAS DEL HÍGADO

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INFECCIONES POR RICKETTSIA

Tanto en la fiebre Q (Coxiella burnetti) como en la fiebre botonosamediterránea (Rickettsia conorii), existe habitualmente afectación hepática,la mayoría de las veces subclínica, que se manifiesta por una elevaciónmoderada de las enzimas de colestasis y de las transaminasas, con esca-so porcentaje de pacientes ictéricos.

En la fiebre Q, la hepatitis supone la principal manifestación extra-pulmonar, asociándose a las formas prolongadas de la enfermedad y de for-ma concomitante a la forma aguda pulmonar.

La biopsia hepática en la fiebre Q muestra granulomas en anillo o"donut” muy característicos de esta enfermedad, aunque se pueden obser-var en algunas otras circunstancias.

El compromiso hepático en la fiebre botonosa mediterránea ha sido,sin embargo, escasamente descrito en la literatura. No obstante, se han vis-to lesiones granulomatosas similares a las de la fiebre Q y aproximada-mente 2/3 de los enfermos presentan elevaciones enzimáticas indicativasde afectación hepática.

El tratamiento de la fiebre Q aguda no complicada consiste en Doxi-ciclina 100 mg/12 h, durante 7-14 días. La fiebre botonosa mediterránease trata habitualmente con la misma pauta mantenida sólo 5 días, aunquepueden ser igualmente eficaces tratamientos de un sólo día (200 mg/12 h,2 dosis).

BRUCELOSIS

Los pacientes afectos de brucelosis presentan con frecuencia hepa-toesplenomegalia. Es frecuente una alteración de los enzimas con aumentode las transaminasas y más característicamente de la fosfatasa alcalina,siendo rara la ictericia. El sustrato morfológico es el de una hepatitis reac-tiva inespecífica. Otras veces, especialmente con B. melitensis, la especiepredominante en España, la participación hepática adopta el aspecto histo-lógico de una hepatitis granulomatosa.Las descripciones de casos aisladosde evolución a cirrosis no han sido debidamente confirmadas.

El tratamiento consiste en Doxiciclina 100 mg / 12 h. (u otra tetraci-clina) durante 6 semanas, asociada a Rifampicina 600-900 mg /día durante 6semanas o Estreptomicina 1 g/día IM durante las 2 o 3 primeras semanas. Enlos niños menores de 8 años y las mujeres embarazadas, se aconseja susti-tuir la Doxiciclina por Cotrimoxazol. La posible eficacia de las quinolonas en eltratamiento debe ser confirmada mediante estudios clínicos.


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TUBERCULOSIS

El hígado se afecta en una proporción elevada de pacientes contuberculosis. Este compromiso hepático puede manifestarse de diversasmaneras y estar causado por diferentes mecanismos. Cabe distinguir dostipos fundamentales de lesiones hepáticas: por una parte, alteracionesinespecíficas del parénquima hepático, tales como esteatosis, amiloidosisy congestión pasiva; y por otra los típicos granulomas debidos a la disemi-nación hematógena de los bacilos tuberculosos.

Clínicamente, la afectación hepática en la tuberculosis suele tenerescasa sintomatología y expresividad biológica. Lo más frecuente es la ele-vación asintomática de las fosfatasas alcalinas e hipergammaglobulinemia.Se puede presentar con dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y elevaciónmoderada de las transaminasas y la bilirrubina.

No obstante, a la hora de valorar una elevación enzimática en unpaciente tuberculoso, debemos recordar que la causa más frecuente será latoxicidad de los fármacos antituberculosos, pues hasta en un 10-20% de lospacientes aparece una elevación discreta y transitoria de las transaminasasque, por lo general, no obliga a suspender el tratamiento.

El diagnóstico de tuberculosis hepática requiere la práctica de unabiopsia que revelará la presencia de granulomas epitelioides con corona decélulas de Langhans y necrosis caseosa central. La identificación de Myco-bacterium tuberculosis en un fragmento de tejido hepático permitirá corro-borar el diagnóstico.

El tratamiento es análogo al de la tuberculosis pulmonar. Se reco-mienda la pauta Isoniacida 300 mg/día junto a Rifampicina 600 mg/díadurante 6 meses, asociando Pirazinamida 1500 mg/día los 2 primerosmeses. En caso de tuberculosis diseminada o si se sospecha resistencia alos antituberculosos es conveniente añadir un cuarto fármaco (Etambutol)que se mantendrá 2 meses o por lo menos hasta disponer del antibiograma.

Si no puede emplearse Pirazinamida (embarazo, hiperuricemia) eltratamiento debe prolongarse 9 meses, al igual que en el paciente VIH posi-tivo. En caso de hepatopatía, el tratamiento recomendado es el mismo.Deben realizarse pruebas bioquímicas hepáticas antes de iniciar el trata-miento y repetirlos sólo si aparecen síntomas (astenia, anorexia, naúseas ovómitos) durante más de 3 días. Algunos autores recomiendan la determi-nación rutinaria de transaminasas los meses 2, 4 y 6, sobre todo en pacien-tes mayores de 50 años.

ACTINOMICOSIS

La afectación hepática por Actinomyces israelii es secundaria a ladiseminación por medio del sistema venoso portal de una actinomicosis de

313INFECCIONES BACTERIANAS Y PARASITARIAS DEL HIGADO

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localización primaria intestinal. La consecuencia es la formación de múlti-ples abscesos hepáticos que contienen un pus espeso de color verde ama-rillento en el que se pueden observar los característicos "gránulos de azu-fre”. La norma en estos abscesos es su tendencia a fistulizar al exterior o alos órganos vecinos.

El tratamiento de elección consiste en la administración de Penicili-na G a dosis elevadas 10-20 millones U/día IV durante cuatro a seis sema-nas y el drenaje de los abscesos. Las alternativas incluyen Tetraciclina, Clin-damicina, Eritromicina o Ceftriaxona.

SÍFILIS

El hígado se ve afectado con frecuencia en el secundarismo luético.Se caracteriza por la afectación preferente de piel y mucosas con lesionescutáneas muy polimorfas. En raros casos puede aparecer una hepatitis difu-sa, histológicamente inespecífica, con elevación enzimática, sobre todo dela fosfatasa alcalina.

El tratamiento de la sífilis precoz (primaria, secundaria o latente demenos de 1 año de duración) se basa en la Penicilina G benzatina (2,4 millo-nes de unidades IM dosis única). En la sífilis de más de 1 año de duracióndeben repetirse las dosis hasta un total de 3 (2,4 millones de U IM sema-nales x 3 semanas = total 7,2 MU). Las alternativas incluyen Doxiciclina oTetraciclina durante 14-28 días.

LEPTOSPIROSIS

El tratamiento de la lesptospirosis consiste en Penicilina G sódica20-24 millones/día IV durante 7 días. Las alternativas incluyen Doxiciclina100 mg/12h durante 7 días, Eritromicina o Amoxicilina.

FIEBRE RECURRENTE

Es una enfermedad producida por varias especies de espiroquetasdel género Borrelia, transmitidas por piojos o garrapatas. Clínicamente cur-sa en forma de brotes recurrentes de intensidad decreciente con mialgias,cefalea, rash cutáneo, hemorragia conjuntival y hepatoesplenomegalia. Enlas infecciones graves aparece ictericia asociada a pruebas bioquímicas decitolisis hepática.

El tratamiento consiste en Doxiciclina 100 mg/12 h ( o Tetraciclina)de 5 a 10 días. Las alternativas terapeúticas incluyen Eritromicina o Penici-lina.


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ENFERMEDADES PARASITARIAS

Existe una gran variedad de parásitos que pueden afectar al hígadode diferentes formas. Abordaremos a continuación las principales parasito-sis hepáticas.

PALUDISMO

El paludismo es una enfermedad causada por protozoos del géneroPlasmodium y transmitida al hombre por medio de la picadura del mosquitoAnopheles. En el hombre la infección se inicia cuando el mosquito inoculaesporozoítos en sangre, desde donde invaden el hígado, reproduciéndoseasexualmente y produciendo merozoítos que lisan los hepatocitos, provo-cando alteraciones analíticas mínimas. En el caso de las especies P. vivaxy P. ovale los parásitos pueden no abandonar el hígado, quedando en formade hipnozoítos que producen nuevos episodios de invasión de la circulacióntiempo después.

Generalmente las manifestaciones clínicas hepáticas son escasas,consistiendo en discreto aumento de las transaminasas, ictericia leve ohepatomegalia dolorosa, siendo estos hallazgos más frecuentes en la infec-ción por P. falciparum.

El diagnóstico se basa en la clínica, la demostración de los parási-tos en sangre y las pruebas serológicas.

En el tratamiento del paludismo por P. vivax y P. ovale utilizaremosFosfato de Cloroquina por vía oral con una dosis total de 2,5 g más Prima-quina a dosis de 26.3 mg por vía oral diariamente durante 14 días. En casode resistencia a la Cloroquina puede utilizarse Halofantrina 8 mg/kg por víaoral, repitiendo a las 6 , 12 horas y al séptimo día más Primaquina a dosisde 52.6 mg por vía oral diariamente durante 28 días.

En el tratamiento de P. falciparum y P. malariae debe usarse Fosfa-to de Cloroquina a las dosis ya citadas, en caso de cepas sensibles. En elcaso de cepas cloroquina-resistentes debe usarse Sulfato de Quinina 600mg por vía oral, tres veces al día, durante 3-7 días, más Doxiciclina 100mg/ 12 horas por vía oral durante 7 días o Clindamicina 450 mg cada 6horas durante 3 días.

Cuando el paciente está seriamente afectado y no puede recibir lamedicación por vía oral se utiliza Gluconato de Quinidina en infusión contí-nua intravenosa (10mg/kg/1-4horas de ataque, y mantenimiento con0,02mg/kg/minuto durante 72 horas o hasta que el paciente pueda tragar)más Clindamicina IV (10 mg/kg como dosis de carga seguido por 5mg/kg/8horas).


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LEISHMANIASIS

La Leishmaniasis Visceral o Kala-Azar está producida por la L. dono-vani, y cursa con un comienzo insidioso con pérdida de peso, astenia y fie-bre. Posteriormente aparece gran esplenomegalia no dolorosa y hepatome-galia en menor grado.

El tratamiento de elección lo constituyen los antimoniales pentava-lentes. El Estibogluconato Sodico se administra a dosis de 20mg/kg/día porvía IM o IV durante 28 días. También puede usarse Antimoniato de Meglu-mina (Glucantime) a dosis de 20mg/kg/día por vía IM o IV durante 28 días.En casos de recaída o respuesta incompleta se aconseja repetir el trata-miento a las mismas dosis durante 40-60 días. Ha sido eficaz la adición altratamiento de Alopurinol por vía oral a dosis de 20 mg/kg/día.

En casos de resistencia a los antimoniales puede utilizarse Anfote-ricina B convencional con dosis total de 0,65-1,5 g IV o Pentamidina Isotia-nato a dosis de 4mg/kg IM o IV, 3 veces por semana durante 4 meses ( 15-25 dosis ). También puede usarse la Anfotericina B Liposomial a dosis de 3mg/kg/ día IV durante 10 días, la Anfotericina B Complejo Lipidico a dosisde 3 mg/Kg/ día IV durante 5 días o la Anfotericina B dispersion coloidal adosis de 2-3 mg/kg/ día IV durante 10 días. Estas formas de la Anfotericinapresentan una menor toxicidad renal que la Anfotericina convencional, peropresentan un coste elevado.

Se aconseja un seguimiento de 3 a 12 meses para detectar posi-bles recaídas. A pesar del tratamiento la mortalidad es del 15-25% en casosavanzados y del 10% cuando se ha instaurado precozmente.

TOXOPLASMOSIS

La toxoplasmosis es una infección causada por el protozoo toxo-plasma gondii, parásito intracelular obligado.

En el adulto sano la infección aguda cursa hasta en un 80-90% deforma asintomática. Como complicaciones raras están la retinocoroiditisunilateral, hepatitis, pericarditis, miocarditis, neumonitis y meningoencefali-tis. Habitualmente se encuentra una linfocitosis moderada y discreta ele-vación de VSG, GPT y GOT.

En enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede cursarcomo infección aguda o reactivación. En el primer caso cursa como infecciónextensa y generalizada, con fiebre alta, hepatoesplenomegalia, meningoen-cefalitis y abscesos intracerebrales, con un curso rápidamente mortal. En elcaso de reactivación, las manifestaciones clínicas dependerán de la locali-zación de los quistes.


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El diagnóstico se basa en pruebas serológicas que demuestran anti-cuerpos específicos.

El tratamiento consiste en la combinación sinérgica de Pirimetami-na con dosis de choque de 100mg/día oral y luego 50mg/día durante 4-5semanas, más Sulfadiacina con dosis de choque de 75mg/kg (máximo 4g)seguida de una dosis oral de 100 mg/día. Las sulfamidas no deben emple-arse en el embarazo, pudiendo utilizarse entonces Espiramicina a dosis de2-4 g/día durante 4 semanas.

En caso de enfermos inmunodeprimidos, si la causa de esta inmu-nosupresión desaparece, el tratamiento se administrará hasta 4 semanasdespués de la desaparición de todas las manifestaciones. Si la causa de lainmunosupresión es permanente, como en el SIDA, debe emplearse trata-miento profiláctico de por vida (Pirimetamina 50 mg oral más Sulfadiacina 2g oral ). Para prevenir la aparición de anemía megaloblástica dosis-depen-diente se utiliza concomitantemente a la pirimetamina el ácido folínico 10-15 mg/día. Si existe alergia a las sulfamidas, puede utilizarse la clindami-cina, claritromicina, azitromicina o dapsona.

FASCIOLASIS

Es una zoonosis mundialmente difundida, sobre todo en países pro-ductores de ganado (causada por la Fasciola hepática). En una primera fase,que corresponde a la etapa migratoria hepática de su ciclo vital, puedeobservarse fiebre, hepatomegalia dolorosa e ictericia. El diagnóstico se rea-liza con el hallazgo de los huevos en las heces o en el aspirado duodenal.

El tratamiento de elección es Bitionol 30-40 mg/kg (máximo 2gr/día) a días alternos, 10-15 dosis. El triclabendazol es un fármaco que seha comenzado a experimentar a dosis de 10 mg/kg por vía oral en dosis úni-ca.

PARAGONIMIASIS

El diagnóstico se basa en la identificación de los típicos huevosoperculados en esputo, heces, líquido pleural o en los tejidos. Las pruebasserológicas son más útiles en la paragonimiasis extrapulmonar, guardandocierta correlación con la actividad de la enfermedad.

El tratamiento de elección es Praziquantel a dosis de 75mg/kg en3 tomas durante 2 días. Como alternativa, está el Bitionol a dosis de 20-40mg/kg a días alternos durante 10-15 días.


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ESQUISTOSOMIASIS

La esquistosomiasis es una infección parasitaria muy frecuente enciertos paises causada por los tremátodos digenéticos Schistosoma man-soni, S. japonicum, S. mekongi y S. haematobium.

La esquistosomiasis hepática es producida por todos los Schisto-somas salvo el S. haematobium. En estos casos, los huevos presentes enla circulación venosa portal son transportados al hígado, provocando unarespuesta granulomatosa, y consiguientemente un bloqueo presinusoidal alflujo sanguíneo portal con desarrollo de hipertensión portal.

Para el diagnóstico es necesario el hallazgo de huevos en las heces,orina o en una muestra de tejidos (habitualmente el recto). La ultrasonogra-fía es el método de imagen diagnóstico preferido por su alta sensibilidad yespecificidad.

El tratamiento de elección es el Praziquantel a dosis oral única de40mg/kg en S. mansoni y 60mg/kg repartida en tres tomas a lo largo de undía para S. japonicum y S. mekongi. Como alternativa está la Oxaminiquinaa dosis de 15mg/kg/12h durante dos días.

ESTRONGILOIDIASIS

Es una infección intestinal en el ser humano provocada por Strongy-loides stercolaris que en casos graves puede cursar con afectación extrain-testinal. En enfermos inmunodeprimidos, puede producirse infección masi-va por el fenómeno de la autoinfección con diseminación de las larvas porórganos extra intestinales. En ese contexto puede haber afectación hepáti-ca.

El diagnóstico definitivo se basa en la identificación de las larvas enheces ó líquido duodenal. Puede ser útil la técnica de ELISA utilizando antí-genos larvarios de S. stercolaris.

El tratamiento de elección es Tiabendazol a dósis de 25 mg./Kg 2veces al día durante 2 - 3 días. En la estrongiloidiasis diseminada, el trata-miento debe prolongarse durante 2-3 semanas. Como tratamiento alternati-vo está el Albendazol a dosis de 400 mg. oral/día durante 3 días ó Iver-mectina a dosis de 200 mg/Kg/día durante 2 días.

TOXOCARIASIS (LARVA MIGRANS VISCERAL)

Es la infección provocada por Toxocara canis o T. Cati, infectándoseel ser humano al ingerir huevos procedentes de las heces de perros y gatos


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generalmente. El hígado es el órgano afecto con más frecuencia. En loscasos sintomáticos suele aparecer fiebre, eosinofilia y hepatomegalia, peropuede estar afecto prácticamente cualquier órgano con lesiones en formade granulomas eosinófilos.

El diagnóstico se confirma por el hallazgo de larvas en los tejidosafectos. Las pruebas serológicas con ELISA presentan alta sensibilidad yespecificidad.

No existe un tratamiento totalmente efectivo. El fármaco de elec-ción es la Dietilcarbamazina a dosis de 2 mg/Kg/8 h durante 10 días.Como tratamiento alternativo está el Albendazol a dosis de 400 mg/12 hdurante 5 días. Se suelen utilizar corticoides conjuntamente como antiinfla-matorio.

ASCARIDIASIS

Causada por el Ascaris lumbricoides, es la infección helmíntica másfrecuente en los seres humanos. Se adquiere tras la ingestión de huevosincubados existentes en alimentos contaminados o por la relación manosboca. Habitualmente cursa de forma asintomática. Cuando los ascaris seintroducen en la vía biliar provocan un cuadro de dolor en hipocondrio dere-cho de tipo cólico con náuseas, vómitos y a veces fiebre e ictericia. Lasmanifestaciones clínicas remiten espontáneamente con la salida de losgusanos de las vías biliares o con su extracción mediante endoscopia.

Para el diagnóstico es necesario identificar los huevos en las heceso jugo duodenal. Las técnicas serológicas no son útiles.

El tratamiento de elección consiste en la administración de Meben-dazol a dosis de 100 mg/12 horas durante 3 días. Puede utilizarse tambiénal Albendazol a dosis única de 400 mg. El Pamoato de Pirantel es un fár-maco útil y se utiliza a dosis de 11 mg/Kg oral en dosis única (máximo 1 g).

El Citrato de Piperazina es un fármaco útil en casos de obstrucciónintestinal o biliar a dosis de 75 mg/Kg. como dosis única durante 2 días(máximo 3.5 g). Para el tratamiento de grandes poblaciones se ha utilizadocon éxito el Levamisol en una dosis única de 120 mg vía oral.


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BIBLIOGRAFÍA

Gilbert DN, Moellering RC, Sande MA, et al. Guide to AntimicrobialTherapy. Thirtieth Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Hyde Park.2000.

Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE. Principles and practice of infec-tiosus diseases.Fourth Edition. Chuchill Livingstone. Edinburgh.1995.

Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta MT, et al. Guía de TerapéuticaAntimicrobiana. Décima edición. Ed. Masson. Barcelona. 2000.

Sherlock S, Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System.NinthEdition. Blackwell Scientific Publications. Oxford. 1993.

Rodes J, Benhamou JP, Bircher J et al. Tratado de Hepatologia Clini-ca.Ed.Cientificas y Técnicas S.A. Barcelona.1993.


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J SalmerónA Ruiz A Palacios

Practicamente todas las enfermedades hepáticas pueden presen-tarse durante el embarazo, clasificandose en tres grandes grupos: 1) enfer-medades hepáticas propias del embarazo, 2) enfermedades hepáticas con-comitantes y 3) enfermedades hepáticas previas al embarazo. La ictericiase presenta en una por cada 1.500-5.000 (0,067%) gestaciones: el 50% essecundaria a hepatitis viricas, el 30% a colestasis gravídica y el 20% res-tante a otras entidades específicas del embarazo.

En la gestante normal no se palpa el hígado ni el bazo, por lo que elaumento de su tamaño implica una enfermedad hepática. El edema pretibiales frecuente por la presión del útero gravídico sobre el drenaje venoso y lin-fático de los miembros inferiores. Otros cambios habituales son la apariciónde arañas vasculares y eritema palmar (60%), sobre todo en el tercer tri-mestre, debido a la mayor tasa de estrógenos y a un incremento de la cir-culación periférica. El aumento de estrógenos y progesterona determina unaalteración de las funciones hepáticas: se inhibe la función excretora yaumenta la función de síntesis. Ésto da lugar a un aumento de las globuli-nas, fibrinógeno, colesterol y triglicéridos. El hematocrito, urea, ácido úrico,albúmina y proteinas totales disminuyen por la hemodilución. Las transami-nasas no se modifican, pero la GGT desciende en un 50% reflejando unaalteración de su secreción. La fosfatasa alcalina aumenta al triple por suproducción en la placenta y el sistema óseo fetal. La alfafetoproteina tam-bién aumenta pudiendo alcanzar los 400 ng/ml.

HIPEREMESIS GRAVÍDICA

Aparece en el primer trimestre de gestación y se caracteriza por náu-seas, vómitos intensos e ictericia. Las manifestaciones digestivas impidenuna adecuada nutrición y los casos más graves terminan en deshidratacióny malnutrición. Se presenta en el 0,3%-1% de los embarazos, afecta conmás frecuencia a gestantes jóvenes menores de 20 años, primíparas, obe-sas y no fumadoras.

No se conoce con seguridad la etiopatogenia y se ha relacionadocon diversos factores, sobre todo hormonales. Se ha detectado una mayor

PROCESOS HEPATOBILIARESY GESTACIÓN

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concentración de BHCG (hormona gonadotropina coriónica), principalmenteen aquellas que presentan hipertiroxinemia. Otros estudios han demostra-do una mutación en el receptor de la tirotropina, que da lugar a cambios enla concentración sérica de gonadotropina coriónica y que podría tener rela-ción con el hipertiroidismo transitorio que aparece en la hiperemesis graví-dica. El embarazo molar también tiene relación con esta patología.

En general, la bilirrubina no supera los 4 mg/dl, las transaminasasson inferiores a las 200 U/l y la fosfatasa alcalina puede aumentar dosveces el valor normal. Esta enfermedad es autolimitada y no tiene tenden-cia a las recurrencias. La biopsia hepática, que no es necesaria para el diag-nóstico, objetiva ausencia de cambios histológicos, o tan solo una esteato-sis leve, colestasis y excepcionalmente necrosis hepatocitaria.

TRATAMIENTO

En un principio no son necesarias medidas específicas, sólo un ade-cuado soporte hídrico y nutricional para normalizar la función hepática. Enlos casos refractarios, se ha ensayado la administración de metilpredniso-lona a una dosis de 16 mg cada 8 horas durante tres días y después dosisdecrecientes durante dos semanas. En los casos muy graves se puedeoptar por la nutrición enteral mediante gastroyeyunostomía percutáneaendoscópica.

COLESTASIS GRAVÍDICA

Es la segunda causa de ictericia después de la hepatitis aguda, pre-sentándose en el 0,1%-0,2% de las gestaciones. Es muy frecuente en Chiley en los países escandinavos; en cambio es excepcional en China, Japon yCorea. No se conoce su etiología. Tiene caracter familiar y tendencia a rea-parecer en embarazos sucesivos (20%-40%), especialmente cuando lacolestasis es intensa. Las mujeres con colestasis secundaria a la toma deanticonceptivos están predispuestas a presentar esta enfermedad. Aparececasi siempre en el último trimestre (84%), aunque también se presenta enel segundo. El pronóstico es bueno para la madre; sin embargo, para elrecién nacido hay un alto riesgo de prematuridad (39%).

El síntoma más importante es el prurito generalizado, de predomi-nio nocturno, sobre todo en tronco, palma de las manos y planta de los pies.En los casos leves no se acompaña de ictericia; en el resto, ésta suele apa-recer dos semanas después del prurito, con coluria e hipocolia. No suelehaber síntomas digestivos acompañantes y si los hay son muy inespecífi-cos: naúseas, vómitos y, ocasionalmente, dolor en hipocondrio derecho. Elsíndrome tiene la misma duración que el embarazo y se resuelve habitual-mente después del parto en un tiempo máximo de 4 semanas.




En los exámenes biológicos se observa un aumento moderado de labilirrubinemia a expensas de la directa (menos de 6 mg/dl). La fosfatasaalcalina aumenta 4 veces su valor normal, la GGT también se eleva. Lastransaminasas están normales ó algo aumentadas. Se puede producir unalargamiento del tiempo de protrombina por déficit de vitamina K y por eluso de colestiramina. Es habitual encontrar un aumento poco intenso decolesterol y otros lípidos séricos. La ecografía es normal. La biopsia hepáti-ca, aunque no necesaria, demuestra colestasis sin o con mínimos cambiosinflamatorios.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico. Es conveniente que la madresea atendida en centros especializados en neonatos de bajo peso. Lacolestiramina (8-16 g/día) es el tratamiento sintomático más aceptado. Lacolestasis y el uso prolongado de colestiramina pueden originar una dismi-nución de la vitamina K. Hay que vigilar semanalmente el tiempo de pro-trombina y si es necesario administrar vitamina K. El fenobarbital (90mg/día por la noche) está indicado en las pacientes que no responden a lacolestiramina. La administración oral de ácido ursodeoxicólico (15mg/kg/día) durante 20 días alivia el prurito y reduce la concentración desales biliares y transaminasas, e incluso podría tener cierte efecto benefi-cioso sobre el niño. Se ha demostrado que la S-adenosil-L-metionina (SAMe)administrada por vía intravenosa a dosis de 800 mg/día, durante 20 días,mejora el prurito, la ictericia y disminuye la concentración de ácidos biliares;en las formas graves es menos efectiva. Se precisa un control obstétricoriguroso, pues este proceso se acompaña de prematuridad y la mortalidadperinatal es relativamente alta. Es aconsejable la inducción del parto a par-tir de la 37ª semana. La colestasis gravídica no contraindica la lactanciamaterna.

COLEDOCOLITIASIS

La patología biliar se presenta habitualmente en el tercer trimestrecon la misma frecuencia que en la mujer no gestante. El cuadro clínico secaracteriza por dolor intenso en hipocondrio derecho y a veces fiebre. Laictericia aparece cuando el cálculo obstruye la vía biliar. La ecografía esbásica para el diagnóstico. La CPRE está indicada no sólo como métododiagnóstico sino también terapéutico. La papilotomía y extracción de los cál-culos mejora la obstrucción con mínimos riesgos para la madre y con míni-ma radiación para el feto.

HEPATITIS TÓXICAS

Se desconoce su frecuencia; no obstante, es raro que se presentenen el embarazo, ya que se evita la administración de fármacos. El hígado

323PROCESOS HEPATOBILIARES Y GESTACIÓN



gestante tiene alterada la función excretora y disminuye su aclaramiento,ésto condiciona una mayor posibilidad de lesión hepática. Algunos medica-mentos tienen un claro potencial hepatotóxico, como los nitrofuranos usa-dos en las infecciones urinarias, la clorpromacina para las hiperemesis, laritodrina empleada como tocolítico, la difenilhidantoina como anticonvulsi-vante y la metildopa como antihipertensivo, que incluso puede actuar sobreel feto originando un cuadro de colestasis y alteración de la función hepáti-ca. La reacción tóxica se puede presentar en cualquier momento del emba-razo. El cuadro clínico es similar al observado en pacientes no gestantes.

TUMORES HEPÁTICOS

Están relacionados con la toma de anticonceptivos orales. Los altosniveles de estrógenos circulantes en el embarazo estimularían el crecimien-to tumoral. Es habitual que el diagnóstico sea casual durante la ecografía.El curso clínico y el pronóstico es muy similar a las no gestantes, sobre todolos de caracter maligno. Los síntomas dependen del tamaño del tumor, quesi es lo suficientemente grande puede originar dolor en hipocondrio derechoy colestasis bioquímica. A veces, para completar el diagnóstico, hay que rea-lizar exploraciones que podrían estar contraindicadas en las embarazadas.Todas ellas están condicionadas por el tiempo de gestación, su necesidady las radiaciones. Se suele aceptar que las embarazadas, especialmente alprincipio de la gestación, no deben ser sometidas a exploraciones isotópi-cas. Por lo tanto, en cada situación se debe analizar si el beneficio espera-do es superior o no al riesgo potencial del uso de las radiaciones. La RMcarece de los riesgos que entraña el uso de radiaciones ionizantes y nosiempre necesita la administración de contraste oral o intravenoso, lo quela convierte en una técnica muy interesante en las gestantes. No obstante,esta técnica no se recomienda en el primer trimestre hasta que no sedemuestre de una manera fiable su inocuidad para el feto.

HEPATITIS VÍRiCAS

Es la causa más frecuente de ictericia durante el embarazo (50%),aparece con la misma frecuencia que en la población general. También la clí-nica y la evolución son parecidas, excepto en la hepatitis E que es más gra-ve con una mortalidad en la gestante del 15%-20%. La hepatitis adquirida enel primer trimestre no conlleva mayor riesgo de aborto ni de anomalías feta-les. En cambio, en el tercer trimestre la tasa de mortalidad fetal, que se atri-buye a la prematuridad, es más elevada. El diagnóstico definitivo se realizacon los marcadores virales de infección aguda y la ecografía.

ESTEATOSIS AGUDA DEL EMBARAZO

Aparece exclusivamente en el tercer trimestre de embarazo (entre




la 28ª y 39ª semana), con una frecuencia de 0,008%. La etiopatogenia esdesconocida y se ha sugerido que forma parte de la preeclampsia. En el50% de los casos se presenta en mujeres jóvenes, obesas y primíparas; esmás frecuente en embarazos gemelares que en gestaciones únicas. La tasaactual de mortalidad fetal es menor del 20% y la materna del 18%. Se carac-teriza por una infiltración grasa microvesicular del hígado.

El cuadro clínico presenta un amplio espectro, desde cuadros sub-clínicos con discreta alteración de la función hepática a casos graves confracaso hepático e incluso manifestaciones extrahepáticas. Los síntomasiniciales son inespecíficos: naúseas y vómitos (70%), cansancio, cefaleas ydolor abdominal epigástrico o localizado en el cuadrante superior derecho(50%-80%). La ictericia se presenta a los 7-14 días del inicio. El prurito esraro, si está presente sugiere otro diagnóstico. En el 20%-40% aparecenmanifestaciones de preeclampsia. Los casos no tratados pueden evolucio-nar hacia una insuficiencia hepática grave con fallo multiorgánico y CID.

En los datos de laboratorio destaca una anemia normocítica, leu-cocitosis superior a los 15.000/mm3 y trombopenia o plaquetas normales.Son datos indicativos de coagulopatía de consumo la prolongación del tiem-po de protrombina y de tromboplastina parcial, la disminución de fibrinóge-no y la presencia de monómeros de fibrina. La antitrombina III es un factorsanguíneo que en condiciones normales disminuye durante el embarazo, enla esteatosis aguda desciende en el 80% a 100% de los casos y se relacio-na con la morbimortalidad materna y fetal. La hiperbilirrubinemia es menorde 15 mg/dl. Las transaminasas se mantienen alrededor de las 300 U/l yla fosfatasa alcalina está algo aumentada. Otros datos son la hipoglucemia,hiperuricemia y aumento de urea y creatinina. En la ecografía se apreciahiperecogenicidad difusa, siendo la TAC más exacta para medir densidades,aunque ninguna de las dos técnicas es lo suficientemente sensible y espe-cífica. El diagnóstico exacto precisaría su confirmación histológica.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento etiológico y la principal medida consiste,generalmente, en poner fin al embarazo provocando el parto. Si la coagula-ción se encuentra próxima a la normalidad se realizará una cesárea conanestesia epidural. Son elementales las medidas de soporte para el controlde la coagulopatía (transfusiones de plasma fresco, plaquetas y antitrombi-na III), de la insuficiencia renal y de la hipoglucemia entre otras. Las mani-festaciones clínicas y analíticas de este proceso mejoran sólo después delparto. El trasplante hepático tiene un papel muy limitado.

TOXEMIA GRAVÍDICA: PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIA

La toxemia gravídica se presenta en el 5%-10% de las gestaciones,




afecta más a primíparas y siempre se acompaña de algún grado de com-promiso hepático. Aunque la causa es desconocida, se relaciona con unareactividad endotelial anormal que conduce a la hipertensión y a depósitosintravasculares de fibrina. La preeclampsia es una enfermedad multisisté-mica que aparece a partir de la 20 semana de gestación y se caracteriza porla triada de hipertensión arterial, proteinuria y edemas generalizados. Sedefine la hipertensión cuando se observa, con respecto al primer trimestre,un aumento de 30 mmHg en la sistólica o de 15 mmHg en la diastólica, obien cualquier valor superior a 140/90 mmHg. La presencia de convulsio-nes y coma indican su evolución a la eclampsia, debido a la hemorragia cor-tical, microinfartos, hemorragia subaracnoidea o hematoma cerebral.

El hígado se afecta sobre todo en los casos graves. Los síntomasson dolor en epigastrio e hipocondrio derecho acompañado de náuseas yvómitos. La ictericia (40%) no supera los 6 mg/dl. Si la bilirrubina es supe-rior a esta cifra hay que investigar una patología acompañante o complica-ciones propias de la enfermedad como el infarto hepático, la hemorragiasubcapsular o la rotura hepática. Las transaminasas son inferiores a las500 U/l. La LDH aumenta de manera proporcional a la gravedad del cuadro.La biopsia hepática demuestra depósitos de fibrina en los sinusoides peri-portales, zonas hemorrágicas e incluso trombosis de los vasos pequeños.El diagnóstico se basa en los datos clínicos y analíticos. No obstante, lastécnicas de imágen actuales como la eco-doppler mejoran las posibilidadesdiagnósticas mediante el estudio del flujo sanguíneo placentario: se hademostrado en la preeclampsia, entre la 18 y 24 semana de gestación, unmenor flujo placentario e intervelloso.

TRATAMIENTO

El tratamiento precoz de la toxemia gravídica previene el desarrollode la disfunción hepática. En los casos leves o moderados sin evidencia dedaño fetal, se puede intentar un tratamiento conservador con reposo encama y medicación hipotensora. Aunque no hay consenso se recomiendauna breve hospitalización durante un mínimo de 24 horas; transcurrido estetiempo y según la evolución se puede seguir con tratamiento ambulatorio,hospitalario o incluso la inducción del parto. En los graves, dependiendo delcuadro y de la madurez fetal, se realizará un tratamiento conservador o laprovocación del parto o la cesárea.

El tratamiento del hematoma hepático puede ser conservador, perose requiere una monitorización muy estrecha y disponer de medios para rea-lizar una laparotomía urgente. Hay que evitar traumas abdominales sobrea-ñadidos como la palpación abdominal repetida, vómitos y convulsiones.Durante este tiempo se realizarán las transfusiones de sangre y plasmafresco necesarias. También se han obtenido buenos resultados con laembolización transcatéter. Si por motivos obstétricos fuera necesario unacesárea y la paciente presentara un hematoma de un tamaño considerable




con la cápsula de Glisson intacta, se realizará una laparotomía para evacuaren el mismo acto quirúrgico el hematoma, ya que ésto previene su ruptura.Las indicaciones de laparotomía, independientemente de los problemasobstétricos, son: 1) inestabilidad hemodinámica a pesar de las transfusio-nes; 2) aumento del dolor y de los signos peritoneales; 3) aumento progre-sivo del hematoma según la TAC y 4) sospecha de hematoma infectado. Lospuntos sangrantes serán controlados mediante ligadura del vaso o electro-coagulación. En los casos de sangrado intenso se realizará compresión digi-tal de la arteria hepática y vena porta. La hepatectomía sólo está indicadaen casos de dislaceración hepática o cuando no se controla la hemorragia.En el trascurso de la laparotomía hay que realizar una cesárea.

SÍNDROME HELLP

Se caracteriza por hemólisis, alteración de las pruebas de funciónhepática y disminución del número de plaquetas. Se puede considerar comouna complicación grave de la preeclampsia o eclampsia. La frecuencia deeste síndrome es del 0,1%-0,6% de las gestantes y entre las pacientes contoxemia gravídica es del 4%-12%.

El cuadro clínico generalmente se inicia antes del parto (entre la 24y 38 semana), pero en un 30% se presenta en el postparto. Habitualmenteson pacientes de raza blanca, multíparas y mayores de 25 años. Los sínto-mas y signos son parecidos a la preeclampsia: dolor en hipocondrio derechoo epigastrio (65%), náuseas y vómitos (36%), cefaleas (30%) y cuadro seu-dogripal (40%). En algunas mujeres la hipertensión y la proteinuria estánausentes (20%) o son muy leves; ésto puede dificultar el diagnóstico. Enocasiones aparecen complicaciones graves como la coagulación intravascu-lar diseminada (21%), desprendimiento de placenta (16%), fallo renal agudo(8%), edema pulmonar (6%) y más raro el hematoma subcapsular hepático yel desprendimiento de retina. La lesión hepática característica es la necro-sis periportal o focal con depósito de hialina en el sinusoide.

Aunque la anemia hemolítica microangiopática es característica, alinicio está ausente en muchas pacientes. La bilirrubina es superior a 1,2mg/dl. La ictericia aparece en el 5%-15% y refleja tanto la hemólisis como ladisfunción hepática. La LDH supera las 600 U/l; es la enzima que másaumenta en relación con la hemólisis y la disfunción hepática. La ALT esinferior a las 500 U/l. Las alteraciones en las enzimas hepáticas se van nor-malizando después de 5-7 días. El recuento de plaquetas es inferior a100.000/mm3, aunque puede alcanzar cifras menores de 50.000/mm3. Lamortalidad del HELLP es del 2%-8%.

TRATAMIENTO

Se han propuesto tratamientos profilactivos en la preeclampsia y




HELLP, como los suplementos de calcio. En un metaanálisis se ha demos-trado que el calcio disminuye significativamente la tensión arterial sistólicay diastólica, pero no modifica el riesgo de las complicaciones de esta pato-logía. También se ha usado el ácido acetilsalicílico sin resultados favora-bles.

Hay autores que consideran al HELLP como una indicación absolu-ta para interrumpir el embarazo. No obstante, se podría adoptar una postu-ra conservadora si la situación no es grave y existe inmadurez fetal. Enéstos estaría indicado el reposo en cama, la plasmaféresis para los casosde trombopenia persistente y por la hemólis y, por último, los corticoidespara acelerar la maduración pulmonar fetal: dexametasona a dosis de 30mg/día. Además hay que atender los trastornos hemodinámicos y de la coa-gulación. Por desgracia, en la mayoría hay que inducir el parto pasados unoa 10 días, por el deterioro de la madre o del niño. Es necesario resaltar quela prolongación del embarazo conlleva el riesgo de las complicaciones antesindicadas. Si el síndrome aparece a partir de la 34 semana de gestación yno hay inmadurez fetal el tratamiento definitivo es inducir el parto, el cualpuede tener lugar por vía vaginal o cesárea.

ENFERMEDADES HEPÁTICAS PREVIAS AL EMBARAZO

Hepatitis crónica

La hepatitis autoinmune se relaciona con una disminución de la fer-tilidad, con mayor riesgo de abortos, prematuridad y toxemia. El curso clíni-co no cambia con el embarazo y se pueden mantener los esteroides. Tam-poco se modifica la hepatitis crónica vírica, aunque se han descrito casosaislados de reactivación del virus delta. El tratamiento antivírico con inter-ferón o ribavirina está contraindicado en el embarazo por los posibles efec-tos sobre el feto.

Cirrosis hepática

Se asocia frecuentemente con ciclos anovulatorios y amenorrea loque dificulta la gestación. Ésta puede descompensar la cirrosis en las últimassemanas. Aunque no hay mayor riesgo de malformaciones fetales, si aumen-ta la prematuridad (14%) y la mortalidad fetal (18%). Se considera que hay unamayor riesgo de sangrado por varices esófagicas, debido al aumento del volu-men sanguíneo, del gasto cardiaco, de la presión venosa central y del flujo dela vena ácigos. En el tratamiento se evitarán los fármacos vasoactivos por elriesgo de isquemia placentaria. El uso de betabloqueantes está permitido,pero solo en el caso de varices grado III y IV, ya que origina retraso uterino. Pro-bablemente el mejor tratamiento es la esclerosis de varices o la colocación debandas, que no tienen complicaciones para el feto.




Enfermedad de Wilson

Está indicado seguir el tratamiento con D-penicilamina o trientina ala dosis de 0,75-1 g/día durante los 2 primeros trimestres del embarazo ydisminuir a 0,5 g/día el último trimestre. La interrupción del tratamientoconlleva un riesgo no aceptable de episodios hemolíticos con insuficienciahepática y mortalidad para la madre. Por otro lado, no hay datos que indi-quen que estos fármacos a la dosis ya indicadas tengan efectos teratogéni-cos. Recientemente se ha introducido el zinc, que previene la absorciónintestinal del cobre, como tratamiento para las gestantes con buenos resul-tados; sin embargo, este estudio no controlado no ha sido contrastado.


El ciclo menstrual en pacientes que han sido trasplantadas se res-tablece en un plazo de 2 a 6 meses. Durante los primeros 6 meses el emba-razo está formalmente contraindicado porque aumenta las reacciones injer-to contra-huesped. En este periodo hay que tomar medidas anticonceptivasactivas, los métodos de barrera son los más indicados por la ausencia dehepatotoxicidad. Después del año el embarazo es posible, aunque se aso-cia con mayor frecuencia a complicaciones hipertensivas, preeclampsia,anemia e hiperbilirrubinemia. En el feto se describen más casos de prema-turidad y crecimiento intrauterino retardado. Se aconseja mantener el trata-miento inmunosupresor, la mayoría de los autores se inclinan por la ciclos-porina y el tacrolimus. A pesar de los avances conseguidos en los últimosaños, estos embarazos son considerados de riesgo y necesitan un equipomultidisciplinario.

RESUMEN

• Hiperemesis gravídica El soporte hídrico y nutricional normalizan la función hepática.A veces es necesario el uso de metrilprednisolona (16 mg/8h).

• Colestasis gravídica Alto grado de prematuridad en el recién nacido.Control del prurito (colestiramina 88-16grs/día).Acido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día, durante20 días).SAMe puede ser beneficiosa (800 mg/día, vía i.v. durante 20 días).

• Toxemia gravídica Tratamiento precoz previene el desarrollo dedisfunción hepática.

Según la gravedad del cuadro (desarrollo de un




síndrome de HELLP) y de la madurez fetal se rea-lizará un tratamiento conservador o se provoca-rá el parto.

• Esteatosis aguda del Riesgo de insuficiencia hepática aguda grave.embarazo El tratamiento es adelantar el parto.

BIBLIOGRAFÍA

Bucher HC, Guyatt GH, Cook RJ, et al. Effect of calcium supplemen-tation on pregnancy-induced hypertension and preeclampsia: ameta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1996;276:1388.

Caritis S, Sibai BM, Hauth J, et al. Low-dose aspirin to prevent pree-clampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998; 338: 701-705.

Dani R, Mendes GS, Medeiros J, et al. Study of the liver changesoccurring in preeclampsia and their possible pathogenic connectionwith acute fatty liver of pregnancy. Am J Gastroenterol 1996; 91:292-294

Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 1996;335: 569-76.

Leylek OA, Toyaksi M, Erselcan T, et al. Inmunologic and bioquimicalfactors in hyperemesis gravidurum with or without hyperthroxinemia.Gynecol Obstet Invest 1999; 47: 229-234.

Ozeren M, Dinc H, Elmen U, et al. Umbilical and middle cerebralartery doppler indices in patients with preeclampsia. Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1999; 82:11-16.

Palma J, Reyes H, Ribalta J, et al. Ursodeoxycholic acid in the treat-ment of cholestasis of pregancy: a randomized, doubled-blind studycontrolled with placebo. J Hepatol 1997; 27: 1022-1028.

Reyes H. Review: intrahepatic cholestasis. A puzzling disorder ofpregnancy. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: 211-216.

Safari HR, Fassett MJ, Outer IC, et al. The efficacy of methylpredni-solone in the treatment of hyperemesis gravidarum: a randomized,double-blind, controlled study. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 921-924.




Sibai BM, Ramadan MK, Usta I, et al. Maternal morbidity and mor-tality in 442 pregnancies with hemolysis, elevated liver enzymes, anlow platelets (HELLP syndrome). Am J Obstet Gynecol 1993; 169:1000-1006.

Sternlieb I. Wilson’s disease and pregnancy. Hepatology 2000; 31:531-532.

Xiong X, Mayes D, Demiannczuk N, et al. Impact of pregnancy-indu-ced hypertension on fetal growth. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:207-213.




JM Zozaya C Rodríguez R Aznárez

Los quistes hepáticos se clasifican en quistes parasitarios (funda-mentalmente hidatídicos en nuestro medio) y quistes no parasitarios (con-génitos o adquiridos).

Los quistes hepáticos congénitos pueden ser únicos (“quistes soli-tarios”), múltiples, pero en número limitado (“enfermedad multiquística”) odistribuirse difusamente en el parénquima hepático (“poliquistosis hepáti-ca”), entidad esta última de transmisión autosómica dominante en la mayo-ría de los casos. En su conjunto, los quistes congénitos son la lesión másfrecuente del hígado, siendo la mayoría asintomáticos y no requiriendo tra-tamiento. En los casos sintomáticos, la clínica se debe al crecimiento de losquistes o a la compresión sobre órganos o estructuras de la vecindad y nosuele aparecer hasta la edad adulta, generalmente entre los 40 y 60 años.

En la poliquistosis hepática, cuya prevalencia en autopsias es de0.13-0.6 %, el número y tamaño de los quistes hepáticos se relaciona conla edad, el sexo femenino, el número de embarazos (sugiriendo influenciahormonal estrogénica) y, si se asocia a poliquistosis renal, con la gravedadde la enfermedad renal. No está aún bien establecido si la poliquistosishepática y renal constituyen una misma entidad, transmitida por un mismogen dominante con expresividad variable, o bien son 2 entidades transmiti-das por genes distintos, pero fuertemente relacionados. Entre el 1% y 3 %de los pacientes con poliquistosis hepatorrenal presentan además quistesen otros órganos y aproximadamente el 10 % aneurismas cerebrales, lo queconfiere un carácter sistémico a la enfermedad.

El líquido quístico habitualmente es amarillento o marrón claro, conuna composición parecida a la del suero, por lo que no es irritante para elperitoneo. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la distensiónabdominal con masa palpable, el dolor abdominal, la disnea, la saciedadprecoz o la ictericia. La compresión de la vena porta o la obstrucción al flu-jo de drenaje hepático, puede dar lugar a hipertensión portal con desarrollode complicaciones como ascitis y hemorragia por varices esofágicas. Lascomplicaciones intraquísticas (hemorragia, infección) ocurren en menos del5% de los casos. La infección espontánea de los quistes se produce porvía hematógena, a diferencia de los quistes renales que se infectan por víaascendente, siendo el germen más frecuente Escherichia coli. La maligniza-ción del epitelio de revestimiento es excepcional.

QUISTES HEPÁTICOSNO PARASITARIOS

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En los casos de poliquistosis hepatorrenal el pronóstico general-mente depende del grado de insuficiencia renal. Además la hipertensiónarterial, consecuencia de la enfermedad renal, y la alta asociación a aneu-rismas cerebrales conllevan un alto riesgo de accidente cerebrovascular.


El diagnóstico se realiza habitualmente por ecografía o por tomogra-fía computadorizada (TC), siendo frecuentemente un hallazgo incidental enel curso de estas exploraciones. En la Ecografía los quistes aparecen comolesiones redondeadas u ovaladas, bien delimitadas, anecoicas y con refuer-zo posterior. La TC muestra lesiones de densidad agua, sin pared y que nocaptan contraste. Ambas técnicas proporcionan información detallada sobreel tamaño, número y localización de los quistes, así como sobre la existen-cia de “quistes dominantes” causantes de la sintomatología. Además per-miten estudiar la permeabilidad de la vena porta y del drenaje venoso hepá-tico, determinar la existencia de radicales biliares dilatados y la presenciade quistes en otros órganos, sobre todo en riñón. La Resonancia Magnéti-ca posee un alto poder resolutivo, tanto para el diagnóstico como para ladetección de complicaciones intraquísticas. En pacientes con ictericia laColangiografía Retrógrada Endoscópica permite el diagnóstico de compre-sión o comunicación del quiste con el árbol biliar y/o la exclusión de otrascausas.

Las pruebas de función hepática no suelen alterarse, presentandosólo un 10-20% de los pacientes un aumento de los valores de fosfatasaalcalina y gamma GT.

Los quistes hepáticos adquiridos pueden ser de origen traumático,inflamatorio o neoplásico. En ocasiones sólo la punción y aspiración de líqui-do quístico para su análisis permitirá el diagnóstico.

TRATAMIENTO

La mayoría de los quistes hepáticos congénitos son asintomáticos yno requieren tratamiento. En los casos sintomáticos, el tratamiento puederealizarse por vía percutánea o quirúrgica, no existiendo consenso sobre laestrategia terapéutica a seguir en cada caso.

Como criterio general, puede establecerse que cuando los síntomasson debidos a quistes solitarios o a quistes dominantes (en casos de multio poliquistosis), el tratamiento de elección será el drenaje percutáneo o lafenestración laparoscópica, mientras que en los casos de poliquistosis sin-tomática sin quistes dominantes estará indicada la resección hepática, lafenestración por laparotomía o la combinación de ambas. Excepción a estaregla son los quistes con contenido biliar o hemorragia intraquística aguda


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grave, que deben ser tratados siempre quirúrgicamente y los quistes infec-tados en los que el tratamiento de elección es el drenaje percutáneo aso-ciado a antibioterapia sistémica.

TRATAMIENTO PERCUTÁNEO

Se realiza bajo control por ecografía o TC. Consiste en la punción-aspiración del contenido del quiste, seguido de la inyección de un agenteesclerosante dirigido a la ablación del epitelio secretor. La aspiración solase sigue de recurrencia en el 100% de los casos, de ahí la necesidad deusar esclerosantes, y sólo se utiliza para confirmar el diagnóstico de quis-te simple o demostrar que la sintomatología del paciente está relacionadacon la enfermedad quística que se va a tratar.

De todos los agentes esclerosantes utilizados, el alcohol absolutoestéril es el que ha demostrado mejores resultados y menos efectos secun-darios. En casos de quistes de gran tamaño pueden ser necesarias variassesiones antes de conseguir el efecto terapeútico esperado. La tetraciclinadebe considerarse una alternativa en pacientes con problemas para el usode alcohol. Cada vez son más los casos publicados usando minociclina eninstilación directa intraquística sin necesidad de vaciamiento previo, consi-guiendo una reducción del tamaño del quiste a la mitad, en 3 meses, enmás del 80% de los casos tratados. Podría ser una alternativa en quistes degran tamaño que precisarían varias sesiones de escleroterapia con alcohol.

Contraindicaciones. Las únicas contraindicaciones para esta técni-ca son la existencia de alteraciones marcadas de coagulación y la comuni-cación del quiste con el árbol biliar.

Técnica. El punto de punción, así como el ángulo y la profundidad ala que debe introducirse la aguja, se seleccionan mediante ecografía entiempo real o TC, estando el paciente bajo sedoanalgesia ligera y anestesialocal, previa cuidadosa asepsia de la zona. Se introduce en el quiste unaaguja de colangiografía percutánea con fiador de 18-22G, se retira el fiadory se aspiran 10-20ml de líquido quístico para confirmar la adecuada coloca-ción de la aguja y observar el color, olor y viscosidad del contenido. Es con-veniente remitir una muestra para estudio citológico y bacteriológico. Segui-damente se introduce un alambre guía en “J” a través de la aguja y ésta esretirada. Posteriormente se introduce sobre la guía un catéter de teflon de5-12 French, multiperforado, con agujeros laterales en la punta, a través delcual se extraerá el resto del contenido del quiste, confirmando el vaciadocompleto por el método de imagen que se esté empleando. El tamaño delcatéter, 5 a 12 French, dependerá del volumen del quiste y de la viscosidadde la colección valorada en la aspiración inicial. En ese momento es conve-niente inyectar contraste radiológico para asegurar que no existe comunica-ción con el árbol biliar o extravasación a la cavidad abdominal, situacionesambas que obligarían a suspender el procedimiento.

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Una vez aspirado el material de contraste, se procede a la instila-ción de alcohol absoluto estéril al 95-99%, siendo lo ideal la administraciónde aproximadamente el 25% del volumen de líquido extraído, con un máxi-mo de 100ml. El alcohol se deja dentro del quiste de 20 a 30 minutos,durante los cuales el paciente será girado (decúbito supino, prono, lateralderecho e izquierdo), permaneciendo en cada postura entre 1 a 3 minutos,para permitir que el alcohol contacte con toda la superficie quística y alcan-ce la concentración necesaria para producir la ablación del epitelio secretor.Finalmente el alcohol es aspirado, debiendo comprobarse nuevamente elcompleto vaciado del quiste. El volumen de alcohol aspirado tras el trata-miento puede ser mayor que el volumen instilado debido a la presencia dedetritus celulares, líquido quístico residual y apertura de comunicacionescon pequeños compartimentos loculados dentro del quiste. Una vez termi-nado el procedimiento, si se considera suficiente, se retira el catéter.

En algunos casos, fundamentalmente en quistes de gran tamaño(>400 ml), pueden ser necesarios tratamientos secuenciales debido al efec-to diluidor ejercido sobre el alcohol por los detritus o por la presencia delíquido quístico residual. El número de instilaciones necesarias se determi-nará individualmente en cada caso, pudiendo realizarse en una únicasesión o en sesiones repetidas cada 1-2 días.

En los pacientes que se piense que van a requerir sesiones repeti-das el catéter se dejará drenando por gravedad a una bolsa. Si se observadrenaje superior a 10-15 ml/24horas debe realizarse una nueva sesión deesclerosis. Una vez que no se observe drenaje durante 24 horas el catéterserá cerrado durante 2-3 días, tras los cuales se realizará una ecografía y sino se observa reacumulación, se retirará. Aunque el procedimiento puederealizarse en régimen ambulatorio, es más aconsejable mantener al pacien-te en observación durante 24 horas.

Este tratamiento ha mostrado una alta efectividad, con desaparicióno disminución de los quistes y concomitante mejoría sintomática en el 80-100% de los casos tratados, obteniendo los mejores resultados en quistessolitarios o quistes dominantes. La recidiva es infrecuente, pudiendo enestos casos realizarse un nuevo intento de esclerosis o remitir al pacientepara cirugía.

Complicaciones. La complicación más frecuentemente observadaen pacientes sometidos a aspiración y esclerosis es la aparición de dolordurante la instilación del alcohol. Si el dolor es intenso, el procedimientodebe ser detenido y el alcohol aspirado, produciéndose normalmente unrápido alivio. Se ha propuesto que la administración de un anestésico intra-quístico (10-15 ml de Xilocaína al 1% durante 10-15 minutos) previa a la ins-tilación del alcohol, podría prevenir la aparición del dolor.

Otras complicaciones de la técnica incluyen las lesiones secunda-rias a la punción, como hemorragias o fístulas arteriovenosas hepáticas, así


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como el neumotórax, las infecciones o la aparición de complicaciones meno-res como náuseas, vómitos y fiebre.


Resección hepática

Los quistes hepáticos congénitos son una indicación infrecuente deresección hepática. Si bien esta técnica consigue la desaparición o mejoríasintomática en todos los casos, en pacientes con poliquistosis la recidivaes la norma. Esto probablemente se deba a que el crecimiento de los quis-tes no resecados está limitado por la compresión ejercida por los de mayortamaño y al extirpar éstos, los quistes restantes pueden crecer.

El tipo de intervención necesaria debe ser decidido individualmente,debiendo tenerse presente que la realización de una hepatectomía, a vecesatípica y dificultosa por la distorsión de la anatomía del hígado, puede difi-cultar un ulterior trasplante hepático.

Fenestración quirúrgica

Indicada cuando la resección de todos los quistes es imposible o sila resección amplia entraña un riesgo de deterioro de la función hepática.Consiste en resecar la parte del quiste que protruye de la superficie hepá-tica, dejando expuesta la superficie interna de la parte del quiste no extir-pada a la cavidad abdominal. Seguidamente los quistes profundos de vecin-dad son drenados a través de la superficie expuesta del quiste abierto yposteriormente comunicados (“fenestrados”) a dicha superficie, permitien-do así su comunicación libre con la cavidad abdominal. Este procedimientoes repetido con todos los quistes superficiales de mayor tamaño, procuran-do que la mayor parte de los quistes, incluidos los más pequeños y profun-dos, sean descomprimidos y abiertos.

Las ventanas abiertas entre los quistes profundos y superficialesdeben ser suficientemente grandes para asegurar la permeabilidad de lacomunicación. La fenestración provoca a la larga un progresivo colapso delos quistes drenados con disminución del tamaño hepático y desaparición omejoría de la sintomatología.

Los mejores resultados se obtienen en pacientes con poliquistosisen los que aún persisten áreas de parénquima hepático reconocible entrelos quistes (poliquistosis Tipo II según la clasificación de Gigot). En estoscasos la fenestración se ha mostrado como un procedimiento seguro, queproduce disminución del tamaño hepático con alivio sintomático y cursa conpocas complicaciones.

Cuando el hígado aparece totalmente ocupado por quistes de


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pequeño-mediano tamaño, siendo mínimo el parénquima reconocible entreellos (poliquistosis Tipo III de Gigot) los resultados son mucho peores, dadoque la mayoría de los pacientes desarrollan ascitis en el postoperatorio y elvolumen hepático se incrementa progresivamente con el tiempo, siendo fre-cuente la reaparición de la sintomatología. Con el fin de intentar disminuir laproducción de ascitis se ha recomendado la ablación del epitelio secretordurante la cirugía y la administración de fármacos bloqueadores de losreceptores H2 y/o somatostatina en el postoperatorio.

Fenestración laparoscópica

La fenestración también puede ser realizada por vía laparoscópica,aunque en cerca de un tercio de los pacientes puede requerirse la recon-versión a laparotomía, sobre todo por la existencia de poliquistosis masivao de adherencias debidas a cirugía previa.

En casos de quistes de gran tamaño (>10cm), solitarios o en núme-ro inferior a 10 (poliquistosis Tipo I de Gigot ), la fenestración laparoscópicamuestra una alta efectividad, sin mortalidad ni apenas morbilidad, y aven-taja a la fenestración por laparotomía en un postoperatorio más corto, unarecuperación más rápida y un beneficio cosmético. Los mejores candidatosserán los pacientes con quistes localizados en los segmentos anteriores delhígado y/o en lóbulo hepático izquierdo. Por el contrario, deben considerar-se malos candidatos los pacientes que tengan quistes localizados en lossegmentos más difíciles de alcanzar por vía laparoscópica, como son lossegmentos posteriores de lóbulo derecho (segmentos VI y VII) y aquellospacientes con quistes situados muy profundamente en el parénquima hepá-tico.

Resección mas fenestración

Este procedimiento asocia la resección de los segmentos conmayor número de quistes con la fenestración de los residuales, evitándoseasí grandes resecciones hepáticas.

La principal indicación será el tratamiento de pacientes con poli-quistosis sintomática sin quistes dominantes. La efectividad de este proce-dimiento es elevada, pero no está exenta de mortalidad (3-5%) ni de morbi-lidad (30%), siendo la ascitis y el derrame pleural las complicaciones másfrecuentes.


Sólo un pequeño número de pacientes con poliquistosis hepáticaserán sometidos a un trasplante hepático, siendo sus indicaciones lassiguientes:

- Pacientes con poliquistosis que sean malos candidatos para otros


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procedimientos terapéuticos o en los que éstos han fallado y quepresentan síntomas graves e incapacitantes (dolor incontrolable,caquexia, fatiga extrema).

- Pacientes con insuficiencia hepatocelular (rara), generalmente enrelación con complicaciones como sepsis por infección intraquísticau obstrucción al flujo de drenaje hepático.

Si el paciente presenta insuficiencia renal avanzada concomitante,deberá valorarse la realización de un trasplante doble, hepático y renal,pudiendo beneficiarse de recibir ambos órganos de un mismo donante. Latécnica del trasplante no difiere de la habitual y la supervivencia post-trans-plante al año es del 89%.

RESUMEN

QUISTE HEPÁTICO SINTOMÁTICO TRATAMIENTO

Solitario Punción-esclerosisFenestración laparoscópica

Poliquistosis * :Tipo I (multiquistosis)

con quiste dominante Como quiste solitariosin quiste dominante Fenestración laparoscópica

Tipo II Fenestración por laparotomía(+/- resección hepática)

Tipo III Fenestración por laparotomía(+/- resección hepática)

Quiste complicado:Contenido biliar CirugíaHemorragia intraquística CirugíaAbsceso Drenaje percutáneo +

Antibióticos Fracaso de tto previo, insuficiencia Valorar trasplante hepáticohepática, HTP con complicaciones (+/- trasplante renal)

* Clasificación de las Poliquistosis según Gigot (TC):

Tipo I: quistes de gran tamaño (>10 cm) y número limitado (<10).


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Tipo II: quistes de mediano tamaño, distribuidos difusamente por el híga-do, con parénquima hepático reconocible entre ellos.

Tipo III: quistes de pequeño-mediano tamaño, distribuidos masiva y difu-samente por el hígado, con mínima porción de parénquima hepático reco-nocible entre ellos.

BIBLIOGRAFÍA

Bean Wj, Rodan BA. Hepatic Cysts: Treatment with alcohol. Am JRadiol 1985; 144: 237-41.

De Almeida E, Martins M, De Almeida S et al. Long-term follow-up ofa family with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease type 3.Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 631-34.

Farges O, Bismuth H. Fenestration in the Management of PolycysticLiver Disease. World J Surg 1995; 19: 25-30.

Gabow PA, Johnson AM, Kaehny WD et al. Risk factors for the deve-lopment of hepatic cysts in autosomal dominant polycystic kidneydisease. Hepatology 1990; 11: 1033-37.

Gigot JF, Jadoul P, Que F et al. Adult Polycystic Liver Disease: IsFenestration the most adequate operation for long-term manage-ment?. Ann Surg 1997; 225: 286-94.

Hagiwara H, Kasahara A, Hayashi N et al. Successful Treatment of aHepatic Cyst by One-Shot Instillation of Minocycline Chloride. Gas-troenterology 1992; 103: 675-77.

Horton K, Bluemke D, Hruban R et al. CT and MR Imaging of BenignHepatic and Biliary Tumors. Radiographics 1999; 19: 431-51.

Levine E, Cook LT, Grantham JJ. Liver cysts in autosomal-dominantpolycystic kidney disease: clinical and a computed tomographicstudy. Am J Radiol 1985; 145: 229-33.

Monteagudo M, Vidal G, Moreno M et al. Squamous cell carcinomaand infection in a solitary hepatic cyst. Eur J Gastroenterol Hepatol1998: 10: 1051-3.

Morino M, De Giuli M, Festa V et al. Laparoscopic Management ofSymptomatic Nonparasitic Cysts of the Liver. Ann Surg 1994; 219:157-64.


Cap, 34 31/10/01 14:10 Página 340


Que F, Nagorney DM, Gross JB et al. Liver Resection and Cyst Fenes-tration in the Treatment of Severe Polycystic Liver Disease. Gastro-enterology 1995; 108: 487-94.

Swenson K, Seu P, Kinkhabwala M et al. Liver Transplantation forAdult Polycystic Liver Disease. Hepatology 1998; 28: 412-15.

Tanaka Y, Ogino M, Tokuda H et al. Examination of percutaneousminocycline hydrochloride injection therapy for hepatic cyst by onepuncture method. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1996; 93: 828-36.

Vauthey JN, Maddern GJ, Blumgart LH. Adult polycystic disease ofthe liver. Br J Surg 1991; 78: 524-27.

Vauthey JN, Maddern GJ, Kolbinger P et al. Clinical experience withAdult Polycystic Liver Disease. Br J Surg 1992; 79: 562-65.


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A García-HerolaJ Berenguer

Las enfermedades fibroquísticas del hígado representan un espec-tro o familia de procesos congénitos de las vías biliares relacionados entresí cuyo estadio final se caracteriza por la dilatación quística en grado yextensión variables de las vías biliares intrahepáticas acompañada la mayorparte de las veces de fibrosis y que pueden presentarse de manera aisladao en diferentes combinaciones. La anomalía fundamental en todas ellas esla malformación de la placa ductal (MPD), esto es, la persistencia en mayoro menor medida de la placa ductal, como consecuencia de la detencióncompleta o parcial del proceso de remodelación de la misma a lo largo detodo el periodo de desarrollo de las vías biliares. Recordemos que se deno-mina placa ductal al cilindro epitelial que rodea las ramas portales, estruc-tura que normalmente es transitoria, sufriendo un rápido proceso de remo-delación, y que el desarrollo de las vías biliares intrahepáticas sigue la rami-ficación progresiva de la vena porta, que se inicia en el hilio.

La MPD puede situarse a cualquier altura del árbol biliar intrahepá-tico (conductos segmentarios, conductos interlobulillares, conductos inter-lobulillares de las ramificaciones portales terminales), determinando así lasentidades anatomo-clínicas conocidas como enfermedad de Caroli, y la poli-quistosis hepatorrenal, que incluye la ”poliquistosis juvenil” (poliquistosisrenal autosómica recesiva) y la “poliquistosis del adulto” (poliquistosisrenal autosómica dominante). Más raramente, la MPD puede extenderse atodo el árbol biliar intrahepático, dando lugar a la asociación de las distin-tas entidades antomo-clínicas mencionadas.

La MPD, además, se asocia frecuentemente a una destrucción pro-gresiva –por un proceso necrótico inflamatorio inespecífico, de las vías bilia-res intrahepáticas, dando lugar a las entidades anátomo-clínicas conocidascomo Síndrome de Caroli (enfermedad de Caroli asociada a fibrosis hepáti-ca congénita) y fibrosis hepática congénita aislada.

FIBROSIS HEPÁTICA CONGÉNITA (FHC)

Se trata de una afección hereditaria, de naturaleza autosómica rece-siva, asociada en la mayoría de los casos a una “poliquistosis infantil” (poli-quistosis renal autosómica recesiva), aunque se han descrito algunoscasos asociada a una “poliquistosis del adulto” (poliquistosis renal autosó-mica dominante) y a otras malformaciones renales, tales como displasiarenal y nefronoptisis (enfermedad quística medular). Puede asociarse a

ENFERMEDADES FIBROQUÍSTICAS DELHÍGADO Y QUISTES DE COLÉDOCO

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otras enfermedades fibroquísticas hepáticas, tales como los complejos devon Meyenburg (microhamartomas biliares), la enfermedad de Caroli y losquistes de colédoco.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Histológicamente siempre se observa MPD que afecta a los con-ductos biliares interlobulillares. Los espacios porta aparecen agrandadoscon bandas fibrosas, proliferación y dilatación de los conductos biliares ypobreza o hipoplasia de las vénulas portales, lo que condiciona el desarro-llo de hipertensión portal. Los conductos biliares afectos están comunica-dos con el resto del árbol biliar y algunos de ellos pueden contener bilis.Macroscópicamente el hígado suele ser de tamaño normal y consistenciaaumentada con densas bandas fibrosas que surcan la superficie hepática.Estas lesiones pueden progresar con el tiempo con aumento variable de lafibrosis.


Suele manifestarse en la primera década de la vida, bien por sínto-mas/signos de hipertensión portal, o bien por episodios de colangitis, peroocasionalmente puede permanecer silente y no diagnosticarse hasta laedad adulta. No infrecuentemente se diagnostica erróneamente como cirro-sis hepática, de la que se distingue básicamente porque la función hepato-celular se mantiene conservada hasta estadios finales. Como en otrasenfermedades fibroquísticas del hígado, el riesgo de desarrollo de colan-giocarcinoma está incrementado.

DIAGNÓSTICO

Las pruebas de laboratorio suelen arrojar valores normales, aunquepuede observarse elevación de la fosfatasa alcalina sérica. La ecografíapuede mostrar áreas de ecogenicidad aumentada debido a la presencia debandas de tejido fibroso. La colangiografía, percutánea o endoscópica, pue-de mostrar vías biliares intrahepáticas de aspecto fusifome. El diagnósticodefinitivo se establece mediante el estudio histológico de la biopsia hepáti-ca. La presencia de anomalías renales asociadas se objetiva por medio detécnicas de imagen no invasivas, tales como la ecografía y la tomografíacomputadorizada (TC), y mediante urografía intravenosa.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la FHC implica fundamentalmente el control de lasmanifestaciones de la hipertensión portal, sobre todo de la hemorragia diges-tiva por rotura de varices esófago-gástricas. Estos pacientes son subsidiariosde tratamientos farmacológicos, endoscópicos (escleroterapia y ligadura conbandas elásticas de las varices), así como de derivaciones portosistémicas,que suelen ser bien tolerados dada la buena reserva funcional hepática.


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Los pacientes con episodios recurrentes de colangitis bacterianaprecisan la administración intermitente de antibióticos.

El trasplante hepático debe reservarse para aquellos pacientes quepresenten colangitis crónica recurrente y/o disfunción hepática progresiva.

La insuficiencia renal crónica suele ser la causa de muerte en estospacientes, por lo que debe indicarse el trasplante renal en cuanto la situa-ción del paciente lo requiera. Sólo ocasionalmente suele ser necesaria lapráctica de trasplante combinado hepático y renal, dado que la funciónhepática suele estar preservada.

ENFERMEDAD DE CAROLI Y SÍNDROME DE CAROLI

La enfermedad de Caroli (EC) se caracteriza por la dilatación con-génita no obstructiva de los conductos biliares intrahepáticos segmentariosde mayor tamaño. Se distinguen dos formas: la forma pura o simple (EC ensentido estricto), en la que el parénquima hepático es normal; y la formacombinada o compleja (síndrome de Caroli), que se asocia a FHC. Ambasformas se transmiten con carácter autosómico recesivo. Por lo general seasocian a anomalías renales, tales como la poliquistosis renal autosómicarecesiva (sobre todo la forma compleja) y mucho más raramente a la poli-quistosis renal autosómica del adulto. Se han descrito, además, algunoscasos de EC en asociación con quistes de colédoco. La dilatación quísticapuede ser difusa, afectando a todo el hígado, o limitada a una parte del mis-mo, generalmente al lóbulo hepático izquierdo.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

En la forma pura, el hígado está moderadamente aumentado detamaño, de consistencia normal y superficie lisa. Se observan dilatacionessaculares de los ductos biliares intrahepáticos segmentarios que seencuentran en comunicación con el resto del árbol biliar. En la forma combi-nada, el hígado está aumentado de tamaño y de consistencia, y las lesionesantes mencionadas se asocian a las propias de la FHC. En ambas formas laarquitectura hepática está conservada.


La enfermedad de Caroli, a menudo permanece asintomática has-ta la tercera década de la vida, siendo rara la presentación en la infancia ypor encima de los 50 años. El 75% de los pacientes son varones. Suelemanifestarse en forma de episodios de fiebre bilioséptica, expresión de lacolangitis bacteriana, sin dolor abdominal ni ictericia, a veces separados porintervalos prolongados libres de síntomas. No es de extrañar por ello que el

345ENFERMEDADES FIBROQUÍSTICAS DEL HÍGADO Y COLÉDOCO

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verdadero origen causal de los mismos a menudo tarde mucho tiempo enser reconocido. El dolor de cólico biliar es inconstante, apareciendo única-mente cuando se han formado cálculos.

En pacientes con síndrome de Caroli son comunes las manifesta-ciones de hipertensión portal, que normalmente preceden a las crisis colan-gíticas. El curso evolutivo está dominado por los episodios recurrentes decolangitis, pudiendo complicarse con la formación de abscesos intrahepáti-cos o subfrénicos, sepsis y raramente amiloidosis o cirrosis biliar secunda-ria.

Las dilataciones saculares de los conductos biliares son un factorpredisponente para la estasis e infección de la bilis, lo que induce la for-mación de barro biliar y cálculos intraquísticos pigmentarios, y en algunoscasos de colesterol, que pueden migrar a la vía biliar principal causandodolor biliar, colestasis y pancreatitis aguda. El colangiocarcinoma es cienveces más frecuente que en la población general, apareciendo en el 7% delos pacientes en el curso de la enfermedad.

El pronóstico es desfavorable y la mayoría de los pacientes fallecendentro de los 10 años que siguen al inicio de los episodios de colangitis,habitualmente por un episodio de colangitis bacteriana no controlado. Laenfermedad renal asociada en ocasiones puede condicionar el pronóstico.

DIAGNÓSTICO

En la forma simple, tanto la exploración física como los exámenesde laboratorio no suelen revelar anormalidad alguna excepto un aumentomoderado de las enzimas de colestasis. En la forma combinada son comu-nes las manifestaciones de hipertensión portal con hepatomegalia y esple-nomegalia.

En general el diagnóstico puede establecerse fácilmente medianteecografía y la TC, que objetivan numerosas áreas anecoicas o de densidadagua de tamaño diverso distribuidas difusamente o limitadas a una partedel hígado. La TC con contraste puede mostrar la presencia de pequeñasramas venosas portales dentro de conductos biliares intrahepáticos dilata-dos. Recientemente la colangiografía por resonancia magnética, ha demos-trado su utilidad para el diagnóstico.

La colangiografía, transhepática o retrógrada endoscópica (CPRE),puede favorecer el desarrollo de colangitis y, por lo tanto, su realizacióndebe quedar limitada a los pocos pacientes en quienes la comunicación delos quistes con el árbol biliar no se pudo evidenciar mediante técnicas noinvasivas.


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TRATAMIENTO

El tratamiento médico va encaminado, por un lado, al control de losepisodios de colangitis bacteriana y a la prevención de las recidivas, y porotro, a la prevención y tratamiento de las litiasis intraquísticas.

Tratamiento de los episodios de colangitis bacteriana

El tratamiento antibiótico debe iniciarse de modo inmediato ante lasospecha de cuadro colangítico, dado el elevado riesgo de sepsis que pre-sentan estos pacientes. Deben administrarse antibióticos de amplio espec-tro por vía intravenosa de manera empírica, antes de conocer el resultadode los hemocultivos que se habrán extraído previamente.

A la hora de elegir los antibióticos se debe tener en cuenta algunosfactores: 1) los gérmenes implicados con mayor frecuencia en las infeccio-nes de la vía biliar y su sensibilidad a los diferentes agentes antimicrobia-nos; 2) la tasa de excreción biliar y la concentración en bilis de los antibió-ticos; 3) la potencia antimicrobiana.

Los gérmenes más frecuentemente implicados en la producción decolangitis bacteriana en estos pacientes son: Enterobacteriaceae (Escheri-chia coli, Klebsiella), Enterococcus, Pseudomona aeruginosa y gérmenesanaerobios como Bacteroides y Clostridium. Algunas combinaciones de anti-bióticos adecuadas incluyen piperacilina /tazobactam + metronidazol, amo-xicilina/ácido clavulánico + gentamicina + metronidazol, imipenem o mero-penem. Como alternativa puede utilizarse cefalosporinas de tercera genera-ción (cefotaxima, cefuroxima, ceftriaxona) + metronidazol o clindamicina, oaztreonam + clindamicina.

Para la prevención de los episodios de colangitis se aconseja laadministración periódica de antibióticos por vía oral en ciclos de 10 días,pudiendo utilizarse cefalexina (500 mg/6 horas) o ciprofloxacino (500mg/12 horas). Estas pautas sólo son eficaces en algunos pacientes.

Tratamiento de la litiasis intraquística

Recientemente se ha podido comprobar que los pacientes con litiasisintraquística, en los que el examen microscópico de la bilis duodenal reve-la la presencia de cristales de colesterol, pueden ser tratados con éxitocon ácido ursodesoxicólico, administrado durante períodos prolongados, adosis de 10-20 mg/kg/día, lográndose no sólo la remisión clínica y la nor-malización de las pruebas de función hepática, sino incluso la disolucióncompleta de los cálculos.

Tratamiento endoscópico. Algunos autores han propuesto la realiza-ción de CPRE con esfinterotomía endoscópica e inserción de prótesis, e


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incluso la utilización de litotricia extracorpórea o intraductal, en algunoscasos seleccionados de pacientes con colangitis.

Tratamiento quirúrgico. La segmentectomía, lobectomía o hepatec-tomía parcial constituyen el tratamiento de elección en caso de las formassimples de EC limitada a un segmento o lóbulo, con resultados excelentesa largo plazo. Con la resección del segmento/lóbulo afecto se resuelven oevitan las complicaciones evolutivas: colangitis, litiasis intraquísticas ydegeneración maligna. Si existe un quiste de colédoco asociado la resec-ción hepática debe completarse con la realización de anastomosis hepático-yeyunal.

La hepatectomía parcial debe considerarse también en casos deafectación difusa pero predominante en una parte del hígado, aunque losresultados a largo plazo no sean ni mucho menos tan satisfactorios comoen los casos limitados a una parte del hígado.

Trasplante hepático. El trasplante hepático debe considerarse enpacientes sintomáticos con afectación difusa sin predominio de las dilata-ciones en ninguna parte del hígado, así como en los de afectación del lóbu-lo hepático derecho en los que la resección hepática pueda ser peligrosa.

QUISTES DE COLÉDOCO

Los quistes de colédoco son dilataciones congénitas del árbol biliar.Por orden de frecuencia, es la segunda anomalía anatómica de las vías bilia-res extrahepáticas tras la atresia de las vías biliares extrahepáticas. El ori-gen es incierto.

CLASIFICACIÓN

Actualmente suele utilizarse la clasificación de Alonso-Lej modifica-da por Todani.

Tipo I: dilatación del colédoco que puede ser esférica (Ia), segmentaria (Ib)o fusiforme (Ic).

Tipo II: divertículo congénito de colédoco.

Tipo III: coledococele o dilatación del colédoco intrapancreático, dentro de la pared duodenal.

Tipo IVa: quistes múltiples intrahepáticos y extrahepáticos. Comprende el tipo I con quistes intrahepáticos.


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Tipo IVb: quistes múltiples extrahepáticos. Comprende el tipo I con un coledococele.

El tipo I es el más frecuente (93%), seguido por el tipo IVa, sobretodo en adultos. El tipo III es la forma más rara (1,4%) y hoy día se cuestio-na su clasificación como quiste de colédoco. Pueden asociarse a la EC, dehecho, algunos autores consideran a esta enfermedad como el quiste decolédoco tipo V. En el tipo I el colédoco distal suele estar parcialmente este-nosado, y puede asociar ciertas anomalías de la vesícula biliar.

El volumen del quiste es variable, variando entre 6 y 8 cm de diá-metro, con 300 a 500 ml de fluido de color marrón oscuro en su interior.


Alrededor de 2/3 de los quistes presentan síntomas en la infancia,antes de los 10 años, si bien hasta un 50% de los casos pueden diagnosti-carse en la edad adulta, con frecuencia en forma de complicaciones quepueden ser fatales. Los síntomas en la infancia son, de forma característi-ca, intermitentes pero progresivos, con ictericia intermitente, dolor abdomi-nal en hipocondrio derecho y percepción de masa abdominal. La tríada clá-sica de ictericia, dolor y masa abdominal a menudo no se presenta. En losadultos es más frecuente el dolor abdominal, pudiendo presentarse en for-ma de pancreatitis aguda recurrente. Existe riesgo de degeneración malig-na, que parece aumentar con la edad.

DIAGNÓSTICO

Es fundamental la sospecha clínica. La ecografía es de gran utilidad,siendo capaz de identificar quistes de colédoco en la etapa intrauterina. LaTC puede ser de ayuda para valorar la extensión biliar intra o extrahepática.Para el diagnóstico definitivo es necesaria la realización de colangiografía,bien percutánea o endoscópica, si bien recientemente se viene utilizandocon éxito la colangiografía por resonancia magnética.

TRATAMIENTO

Es siempre quirúrgico. En los tipos I y II debe realizarse la escisióntotal del quiste y de la vesícula con reconstrucción mediante hepático-yeyu-nostomía en Y de Roux. El tipo III puede ser tratado, bien por escisión segui-da por colédoco-duodenostomía, bien por esfinterotomía endoscópica. En eltipo IV se realiza escisión de todo el componente extrahepático, y si la dila-tación se confina al lóbulo hepático izquierdo puede practicarse lobectomía.


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RESUMEN

• Fibrosis hepática congénita.Control de las manifestaciones de hipertensión portal.

Control de las crisis colangíticas con antibióticos.

Trasplante renal en casos de enfermedad renal terminal.

• Enfermedad de Caroli y síndrome de Caroli.

Tratamiento de los episodios de colangitis bacteriana con anti-bióticos iv.

Profilaxis de la recidiva infecciosa con ciclos periódicos de anti-bióticos por vía oral 10 días al mes.

Tratamiento de las litiasis intraquística con ácido ursodesoxicóli-co.

Tratamiento quirúrgico:

Hepatectomía parcial en afectación parcial (un lóbulo).

Trasplante hepático en caso de afectación difusa sintomáti-ca y resistente al tratamiento médico.

• Quistes de colédoco.

En los tipos I y II debe realizarse escisión total del quiste y de lavesícula. En el tipo III se puede realizar escisión o bien esfintero-tomía endoscópica. En el tipo IV se debe realizar escisión delcomponente extrahepático y lobectomía si el componente intra-hepático se confina al lóbulo hepático izquierdo.

BIBLIOGRAFÍA

Berenguer J, García-Herola A. Enfermedades congénitas de las víasbiliares intrahepáticas y extrahepáticas. En: Enfermedades Digesti-vas. 2ª ed. Vilardell F, Rodés J, Malagelada JR, Pajares JM, Pérez-Mota A, Moreno-González E, Puig de la Calle J, eds. Aula Médica.Madrid-Barcelona 1998; 2363-2373.


Cap. 35 31/10/01 14:12 Página 350


Caroli-Bosc FX, Demarquay JF, Conio M, et al. The role of therapeu-tic endoscopy associated with extracorporeal shock-wave lithotripsyand bile acid treatment in the management of Caroli’s disease.Endoscopy 1998; 30: 559-563.

Ciambotti GF, Ravi J, Abrol RP, et al. Right-sided monolobar Caroli’sdisease with intrahepatic stones: nonsurgical management withERCP. Gastrointest Endosc 1994; 40: 761-764.

D’Agata IDA, Jonas MM, Pérez-Atayde AR, et al. Combined cysticdisease of the liver and kidney. Semin Liver Dis 1994; 14: 215-228.

Dagli U, Atalay F, Sasmaz N, et al. Caroli’s disease: 1997-1995experiences. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998; 10: 109-112.

Desmet VJ. Congenital diseases of intrahepatic bile ducts: varia-tions on the theme “Ductal Plate Malformation”. Hepatology 1992;16: 1069-1083.

Govil S, Justus A, Korah I, et al. Choledocal cysts: evaluation withMR cholangiography. Abdominal Imaging 1998; 23: 616-619.

Lipsett PA, Pitt HA, Colombani PM, et al. Choledocal cyst disease: achanging pattern of presentation. Ann Surg 1994; 220: 644-652.

Ros E, Narro S, Bru C, et al. Ursodeoxycholic acid treatment of pri-mary hepatolithiasis in Caroli’s syndrome. Lancet 1993; 342: 404-406.

Sherlock S. Cystic diseases of the liver. En: Diseases of the liver.8th ed. Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Lippincott-Raven.Philadelphia-New York 1999; 1083-1090.

Stain SC, Guthrie CR, Yellin AE, et al. Choledocal cyst in the adult.Ann Surg 1995; 222: 128-133.

Taylor ACF, Palmer KR. Caroli’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol1998; 10: 105-108.


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G Miño A Naranjo

La litiasis biliar es una de las enfermedades más frecuentes de lahumanidad y es causa de una elevada morbimortalidad en todo el mundo.Alrededor de un 12% de la población adulta occidental mediterránea tienelitiasis biliar, su prevalencia es mayor en la mujer (2:1) y aumenta notable-mente con la edad.

Se distinguen dos tipos de litiasis biliar según su composición cuyadiferenciación no sólo es importante desde el punto de vista epidemiológi-co y etiopatogénico, sino también desde el terapéutico. La litiasis de coles-terol representa más del 75% de los cálculos en los países occidentales yel 25% restante está representado por la litiasis pigmentaria constituidacasi en su totalidad por sales cálcicas de bilirrubina no conjugada. Esta últi-ma puede a su vez ser de cálculos negros u ocres. Los cálculos negros seforman fundamentalmente por una secreción biliar aumentada de bilirrubinano conjugada, se localizan en la vesícula, son pequeños y frecuentes enpacientes con cirrosis hepática, alcoholismo crónico y enfermedades hemo-líticas. Los cálculos ocres se pueden localizar además en la vía biliar y seoriginan habitualmente como resultado de una infección biliar.

COLELITIASIS

La mayoría de los pacientes con colelitiasis no tiene síntomas. Lalitiasis biliar asintomática (estadio asintomático) es un proceso benignocon una tasa anual de hacerse sintomática del 1-2%, una incidencia muybaja de complicaciones y una nula mortalidad. La litiasis biliar sintomática(estadio sintomático sin complicaciones), se manifiesta habitualmente porsíntomas recurrentes siendo el más característico y útil para el diagnósticoel dolor o cólico biliar, que se define como un dolor generalmente intenso,de minutos/horas de duración, localizado en epigastrio e hipocondrio dere-cho y habitualmente acompañado de vómitos. La llamada dispepsia biliar(intolerancia a las grasas, flatulencia, digestiones pesadas, etc) no es espe-cífica de este proceso y su desaparición tras la colecistectomía es imprede-cible. La colelitiasis puede complicarse (estadio sintomático con complica-ciones) con una colecistitis aguda, una fístula colecistointestinal, que a suvez puede ser causa de ileo biliar, una fístula colecisto-coledociana (síndro-me de Mirizzi), una coledocolitiasis que puede ocasionar una pancreatitisbiliar y, rara vez, con una neoplasia de la vesícula.

LITIASIS BILIAR

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La ecografía es el procedimiento diagnóstico de elección con unasensibilidad y especificidad en torno al 95%, que alcanza casi el 100% cuan-do están presentes los tres criterios típicos: focos ecogénicos que dejansombra acústica y que son móviles situándose en posición declive. Lamicrolitiasis por su pequeño tamaño y ausencia de sombra acústica es la dediagnóstico más difícil. La colecistografía oral ha pasado a ser una técnicapoco utilizada cuya indicación principal actual es valorar la función vesicularantes de proceder al tratamiento disolutivo o a la litotricia. La radiografíasimple es capaz de demostrar cálculos calcificados en un 10-15% de loscasos y, ocasionalmente, la existencia de aerobilia o de una vesícula de por-celana. El sondaje duodenal para el estudio microscópico de la bilis paradetectar cristales de colesterol es un procedimiento útil en el diagnóstico dela microlitiasis.

TRATAMIENTO

Tratamiento quirúrgico

Colelitiasis sintomática. La colecistectomía es el tratamiento deelección. El dolor biliar desaparece en más del 90% de los pacientes y lossíntomas dispépticos,aunque de forma más inconstante, lo hacen entre el45%-75%. La colecistectomía laparotómica ("abierta") electiva es una téc-nica segura con una mortalidad inferior al 1% e, incluso nula, en numerosasseries recientes, aunque aumenta en enfermos de edad avanzada, en situa-ciones de urgencia y si en enfermos mayores se acompaña de exploraciónde la vía biliar principal. La morbilidad es muy variable, aunque la mayoríade las series comunican cifras en torno al 5%. En su mayor parte son deescasa importancia como infecciones de la herida quirúrgica o seromas.Más trascendentes son ya la pancreatitis tras la exploración de la vía biliar(1-2%) y la fístula biliar (0,7%). Pero la complicación más importante es lalesión quirúrgica de la vía biliar, con una incidencia del 0,07% al 0,5%. Lafrecuencia de litiasis residual en la vía biliar varía entre el 2 y 5% cuando seusa colangiografía intraoperatoria y casi siempre ocurre en casos en queesta es positiva. Desde su introducción, la colecistectomía laparoscópicaha ido ganando aceptación y se ha convertido en la actualidad en el trata-miento de elección de la colelitiasis en la mayoría de los centros. Sus con-traindicaciones formales se han ido reduciendo de forma rápida y progresi-va, y pueden en la actualidad reducirse a la existencia de hipertensión por-tal grave, cáncer de vesícula y peritonitis. Son contraindicaciones relativasque obligan a considerar e individualizar la elección de la técnica, la cole-cistitis aguda (se considera absoluta si está evolucionada), las alteracionesde la coagulación, la cirugía previa supramesocólica y el embarazo. Sus ven-tajas respecto a la colecistectomía convencional incluyen un postoperatorio


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más leve, la ausencia de grandes cicatrices abdominales y una reducción delos costes globales de la intervención, incluidos los costes sociales, pese aque el material utilizado es más oneroso. El postoperatorio más benignopermite una reducción de la estancia hospitalaria (inferior a 2-3 días) y unarápida incorporación a las actividades habituales. La mortalidad oscila entreel 0-0.07% y la tasa de complicaciones se sitúa en torno al 5%. Por su gra-vedad destaca la lesión quirúrgica de la vía biliar que en las primeras seriesera significativamente más frecuente que en la cirugía abierta, aunque suincidencia ha ido declinando progresivamente en los últimos estudios,situándose entre un 0.14-0.5%, probablemente en relación con la mejoríade las técnicas para identificar la vía biliar y el aumento de experiencia porparte de los cirujanos. Entre un 3.6% y un 4.7% de las intervenciones ini-ciadas por vía laparoscópica acaban en conversión a una colecistectomíaabierta. En el momento actual, la colecistectomía laparoscópica puede con-siderarse como el mejor tratamiento de la colelitiasis desde el punto de vis-ta coste/eficacia, tanto frente a la colecistectomía abierta como a las otrasalternativas no quirúrgicas, con la ventaja adicional respecto a estas quecarece de recurrencias.

Colelitiasis asintomática . Dado su curso habitualmente benigno,no precisa tratamiento salvo en circunstancias bien definidas. Ante unavesícula en porcelana se recomienda colecistectomía por el elevado riesgode degeneración neoplásica (20-60%). Cuando se realiza una laparotomíapor otro motivo en un enfermo con una litiasis asintomática se debe consi-derar la colecistectomía profiláctica, sobre todo ante situaciones en las quela historia natural de la litiasis tiende a ser más proclive al desarrollo de sín-tomas. Esto sucede, por ejemplo, ante una cirugía bariátrica para reducciónponderal o una esplenectomía por una anemia hemolítica. Pero incluso enausencia de ellas, la intervención quirúrgica tiene un efecto negativo sobrela evolución de la litiasis, de forma que con frecuencia ésta se hace sinto-mática en las semanas o meses siguientes, incluso con la posibilidad dedesarrollar una colecistitis aguda posoperatoria. El riesgo de añadir la cole-cistectomía parece escaso, sobre todo en intervenciones electivas y si elabordaje de la vesícula no es complicado, aunque siempre se deberá indivi-dualizar esta decisión. Se ha postulado que los diabéticos deben ser some-tidos a colecistectomía porque desarrollan síntomas graves y complicacio-nes con más frecuencia que la población no diabética, lo que condicionauna tasa más alta de cirugía urgente gravada con una mayor morbimortali-dad. Sin embargo la mayoría de los autores están de acuerdo en que elmayor riesgo quirúrgico derivado de las complicaciones de la litiasis está enestrecha relación con la coexistencia de enfermedades asociadas, sobretodo cardiovasculares y renales. Por ello, la colecistectomía profiláctica sis-temática no está indicada en los enfermos diabéticos, pero debe hacerseun estrecho seguimiento individualizado e indicar la intervención lo antesposible si aparecen síntomas, sobre todo en el grupo con mayor riesgo casode presentarse complicaciones.

355LITIASIS BILIAR

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Tratamiento no quirúrgico

El tratamiento no quirúrgico de la colelitiasis es de eficacia máslimitada fundamentalmente debido a dos razones. Por una parte, precisaque se cumplan una seris de requisitos que lo hacen aplicable sólo a unaminoría de pacientes. Por otro lado, al no extirpar la vesícula, condicionauna elevada tasa de recurrencia de la litiasis. No obstante, puede ser unrecurso a emplear en enfermos seleccionados.

Tratamiento disolutivo con ácidos biliares. Por vía oral únicamentees efectivo en la litiasis de colesterol. El ácido quenodesoxicólico (AQDC) yel ácido ursodesoxicólico (AUDC) disminuyen la secreción biliar de coleste-rol y son capaces de transformar la bilis sobresaturada de este lípido eninsaturada, lo que promueve la remoción lenta y progresiva del colesterol delos cálculos hasta disolverlos. La indicación principal del tratamiento diso-lutivo es la litiasis oligosintomática (enfermos con síntomas dispépticos ocon dolor biliar leve e infrecuente) y, en menor medida, aquellos pacientessintomáticos que tienen alto riesgo quirúrgico o rechazan la cirugía. Final-mente, puede considerarse en algunas litiasis asintomáticas si cumplen loscriterios ideales de eficacia, especialmente si existen factores psicosocia-les favorables a una actitud activa. El tratamiento no está indicado en lacolelitiasis con dolor intenso y frecuente y en presencia de complicaciones.

Los pacientes deben reunir una serie de criterios de inclusión: 1)Cálculos radiotransparentes, ya que la calcificación de los cálculos, demos-trada por Rx simple o TC, impide la disolución del colesterol sobre todo si esdifusa o en forma de anillos. Un indicador excelente de la composición decolesterol es la flotabilidad de los cálculos en la colecistografía oral. 2) Vesí-cula funcionante, capaz de almacenar, concentrar y eliminar la bilis. El mejorprocedimiento y el indicado para evaluar la función vesicular es la colecisto-grafía oral, aunque la ecografía antes y después de la estimulación vesicu-lar permite verificar su vaciamiento y en consonancia, la permeabilidad delcístico. 3) Cálculos de pequeño tamaño: Los que tienen un diámetro igualo inferior a 5 mm son óptimos para indicar el tratamiento, aquéllos conmenos de 10 mm. son aceptables y la eficacia disolutiva disminuye nota-blemente cuando su diámetro es superior, especialmente por encima de los15-20 mm. y 4) Número de cálculos reducidos. Se calcula que alrededor del20% de los enfermos con colelitiasis reunen los criterios anteriores parapoder ser tratados con ácidos biliares.

La dosis de AQDC es de 15 mg/kg/día y la del AUDC de 10mg/kg/día, para tomar con las comidas y preferentemente con la cena,pues durante la noche la vesícula permanece en reposo y la bilis es más lito-génica. La duración del tratamiento es variable y depende de la respuesta almismo que debe seguirse mediante controles colecistográficos o ecográfi-cos semestrales. La medicación debería suspenderse a los 6 meses si nose observa ninguna respuesta o a los dos años en aquellos casos en que


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no se obtiene la disolución completa después de una respuesta inicial par-cial. Con el AQDC se observan con frecuencia efectos secundarios, talescomo diarrea (20-40%) aumento reversible de las transaminasas y un incre-mento de un 10% de los niveles séricos de colesterol a expensas principal-mente de la fracción ligada a las lipoproteínas de baja densidad. El AUDCprácticamente no tiene efectos secundarios pues carece de hepatotoxici-dad, no eleva el colesterol sérico y es causa infrecuente de diarrea (<7%).Su eficacia es superior a la del AQDC y su efecto disolutivo parece ser másrápido, por lo que se ha impuesto como tratamiento de elección. Algunosestudios sugieren que la asociación de AUDC con la Simvastatina, un inhi-bidor de la enzima HMG-Co A reductasa, es más eficaz que la monoterapiacon AUDC, sobre todo en enfermos con cálculos múltiples, aunque estosdatos precisan confirmación con más ensayos.

La eficacia del tratamiento, entendida como la desaparición com-pleta de la litiasis en dos ecografías consecutivas separadas por un inter-valo de al menos un mes, es muy variable situándose entre el 30-50%. Lamicrolitiasis es probablemente la indicación óptima, obteniéndose con eltratamiento disolutivo una respuesta rápida y una tasa de éxitos muy eleva-da. Los cálculos pequeños y flotantes es otro subgrupo con una alta pro-porción de respuestas, en torno al 70%. Los cálculos radiotransparentesmenores de 10 mm se disuelven completamente en alrededor del 50% delos pacientes y aquéllos por encima de este diámetro, sobre todo de los 15-20 mm., tienen una tasa de respuestas muy pobre (29%). Con frecuencia, alos pocos meses de iniciado el tratamiento, se aprecia una disminución odesaparición de los episodios de dolor biliar y una notable mejoría de lossíntomas dispépticos que es independiente de su eficacia disolutiva. Logra-da la disolución y retirado el tratamiento, la tasa de recidivas es elevadapues habitualmente persisten las causas que motivaron su formación. Larecurrencia se observa en alrededor del 50% de los casos a los 5 años deseguimiento (10% anual). Casi siempre son cálculos de colesterol sin calci-ficaciones, pequeños y múltiples por lo que son excelentes candidatos pararepetir esta terapia. Sin embargo, la gran mayoría son asintomáticos por loque existe controversia si deben ser seguidos periódicamente y tratados encaso de ecografía positiva o solamente hacerlo cuando presenten síntomas.El tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de AUDC (300 mg/d)parece ser eficaz para evitar las recidivas

La litotricia extracorpórea y la disolución de los cálculos por contac-to no se han generalizado y no se emplean en la práctica diaria

PAUTAS TERAPÉUTICAS ANTE UNA COLELITIASIS

La colelitiasis asintomática no debe ser tratada, salvo en determi-nadas circunstancias. Son indicación de colecistectomía la presencia deuna vesícula en porcelana y, con frecuencia, la existencia de litiasis biliar enel curso de una laparotomía indicada por otro motivo. Puede también consi-

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derarse la colecistectomía en algunos pacientes diabéticos. Asimismo, pue-de plantearse el tratamiento disolutivo oral en algunos casos que reúnan loscriterios ideales de eficacia

El tratamiento de elección de la colelitiasis sintomática es la cole-cistectomía en cuanto que no sólo elimina la litiasis (tasa de efectividad pri-maria del 100%), sino que también, al extirpar la vesícula, evita su recu-rrencia (efectividad secundaria). Este segundo objetivo no se puede obtenercon las otras alternativas terapéuticas no quirúrgicas. Actualmente la cole-cistectomía laparoscópica es la técnica de elección en cuanto que es la queofrece la mejor relación coste/efectividad. En aquellos pacientes con cálcu-los radiotransparentes y vesícula funcionante, que tienen elevado riesgo qui-rúrgico o rechazan la colecistectomía pueden considerarse otras posibilida-des terapéuticas. El tratamiento disolutivo con ácidos biliares (AUDC) esta-ría indicado en estos enfermos, y en algunos casos oligosintomáticos, cuan-do el tamaño de los cálculos es inferior a los 10 mm, con una tasa de diso-lución completa de alrededor del 50% y de recidiva del 10% anual. La litotri-cia extracorpórea combinada con tratamiento oral con AUDC es una alterna-tiva a considerar en estos pacientes cuando presentan hasta tres cálculoscon un volumen total no superior a 30 mm. La tasa media de éxitos a los 12meses se sitúa en torno al 60% y la de recidivas es similar a la del trata-miento disolutivo (Figura 1).


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Figura 1

COLELITIASIS

ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA

Actitud Vesícula en porcelana expectante Cirugía TRATAMIENTO

abdominal (?)

Riesgo quirúrgico Riesgo quirúrgico aceptable elevado

Cálculos rediotransparentes vesícula funcionante

Colecistomía Colecistomía Cálculos Otras laparoscópica abierta pequeños opciones (?)

(< 1 cm)

Ácidos biliares(*) Litotricia extracorporea

MTBE (**)

(*) También en enfermos asintomáticos con criterios ideales de buena res-puesta (**) MTBE: metil-terbutil-eter.

COLEDOCOLITIASIS

Los cálculos de la vía biliar pueden ser primarios, formados en losconductos biliares, o consecuencia de la emigración de cálculos desde lavesícula. Estos cálculos secundarios son mucho más frecuentes, estimán-

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dose que existe coledocolitiasis en el 10-15% de los enfermos con colelitia-sis.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes son el dolor, general-mente acompañado de ictericia, la pancreatitis y la colangitis, pero a vecespuede presentarse como una ictericia indolora o como un cólico biliar sinictericia. El dolor es similar al del cólico biliar simple, aunque suele ser másprolongado, y la ictericia es por lo general moderada y de curso intermiten-te. El laboratorio suele poner de manifiesto hiperbilirrubinemia y aumento delas enzimas de colestasis. No es infrecuente la colestasis disociada, que sedefine como la elevación de esas enzimas manteniéndose la bilirrubina nor-mal o muy poco elevada.

Muchos enfermos son diagnosticados en el quirófano en el curso deuna colecistectomía. El antecedente de pancreatitis previa o la presencia deictericia, elevación de la fosfatasa alcalina o dilatación de la vía biliar obli-gan a la exploración intraoperatoria de la vía biliar, si no se ha hecho pre-viamente.

Preoperatoriamente, la ecografía tiene una alta eficacia para eldiagnóstico de la obstrucción biliar por su elevada sensibilidad para detec-tar la presencia de vías dilatadas, aunque puede haber falsos negativos encasos de obstrucción intermitente o precoz. Sin embargo, en el diagnósticode coledocolitiasis su sensibilidad es baja y no supera el 50%. A pesar deestas limitaciones, es la exploración no invasiva de elección pues aunque latomografía computadorizada tiene una eficacia similar, presenta mayornúmero de limitaciones técnicas y de disponibilidad, mayor coste y causairradiación. Mientras la confirmación requería habitualmente una colangio-grafía directa, generalmente una CPRE, recientemente se han introducidootras técnicas útiles en el diagnóstico no invasivo de la coledocolitiasis. Laecoendoscopia ha mostrado una alta concordancia, superior al 90%, tantocon la CPRE como con la exploración quirúrgica de la vía biliar principal. Suvalor predictivo positivo es superior al 90%, pero, lo que es más importan-te, su valor predictivo negativo se sitúa en torno al 97%. No parece que sueficacia se vea influida por el diámetro de la vía biliar o el tamaño de los cál-culos. La colangiografía por resonancia magnética ofrece una alta sensibili-dad y especificidad, superior al 90% en la mayoría de las series, aunque latécnica es costosa y está aún sujeta a contínuas modificaciones técnicasque hacen difícil comparar distintos estudios. Se han descrito falsos positi-vos por burbujas de aire en casos de aerobilia, como sucede ante enfermoscon esfinterotomía o esfinteroplastia previas, y falsos negativos en cálculosmenores de 6 mm. Diversos estudios han puesto de manifiesto que, desdeel punto de vista coste-efectividad, el mayor beneficio de estas técnicas secentra en el grupo de enfermos con riesgo intermedio de coledocolitiasis,donde puede seleccionar a los candidatos a CPRE preoperatoria. La CPREestá principalmente indicada cuando la confirmación de la coledocolitiasisse va a seguir de su extracción endoscópica.


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La colangitis aguda bacteriana es un síndrome clínico de sepsiscuyo origen está en el árbol biliar y que se produce por la asociación de lapresencia de bacterias en la bilis y la existencia de una hiperpresión intra-biliar, generalmente por obstrucción. La mayoría (90%) se debe a coledoco-litiasis y los gérmenes causales son de origen intestinal que llegan por víaascendente, lo que explica que sea más frecuente en las obstrucciones par-ciales. Los gérmenes más habituales son Gram negativos, entre los quedestacan E. Coli y Klebsiella, Enterobacter, Proteus y S. fecalis. La presen-tación clínica es muy variable. La triada clásica (triada de Charcot) estárepresentada por dolor biliar, fiebre e ictericia, a la que puede añadirse con-fusión mental e hipotensión si existe shock séptico (pentada de Reynolds).En los casos graves es frecuente el fracaso renal. Sin embargo, existen tam-bién formas oligosintomáticas. Analíticamente es común la leucocitosis y laexistencia de signos de obstrucción biliar con hiperbilirrubinemia y aumentode las enzimas de colestasis. Los hemocultivos son habitualmente positi-vos.

TRATAMIENTO

Tratamiento quirúrgico

El tratamiento clásico ha sido la coledocotomía supraduodenalmediante laparotomía con extracción de los cálculos mediante cestas obalones. El empleo del coledocoscopio ofrece mayores garantías de que noqueden cálculos residuales. A continuación se deja un tubo de Kehr que sesitúa en el interior de la vía biliar y se deja aflorar percutáneamente. Con ellose mantiene la vía biliar descomprimida en el posoperatorio inmediato y per-mite la realización de una colangiografía antes de retirarlo a fin de compro-bar que no hay otros cálculos residuales. En ciertas circunstancias es con-veniente asociar una operación de drenaje como esfinteroplastia o coledo-coduodenostomía ante estenosis papilar o si existen cálculos múltiples ointrahepáticos. La mortalidad en las últimas series se sitúa por debajo del2%, aunque asciende en enfermos ancianos o con enfermedades asocia-das, llegando al 5-12%. La frecuencia de litiasis residual suele ser menor al10%, y generalmente se sitúa entre el 2 y el 4%. Existe una probabilidad depatología biliar recurrente de un 5% aproximadamente a los 5 años.

En los últimos años se ha desarrollado notablemente la explora-ción laparoscópica de la vía biliar en el transcurso de la colecistectomíalaparoscópica, generalmente previa colangiografía operatoria. El abordajese puede llevar a cabo por vía transcística o tras realizar una coledocotomía.La vía transcística es apta si los cálculos son menores de 6mm, el císticomide más de 4 mm y tiene implantación lateral.Por el contrario, no se reco-mienda si los cálculos son mayores de 6mm o son de localización intrahe-pática, el cístico es menor de 4mm o de curso tortuoso o si su implantaciónes posterior o distal. Si el diámetro de la vía biliar principal es mayor de6mm y, sobre todo, si los cálculos son grandes o intrahepáticos es más fac-

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tible el abordaje mediante coledocotomía.Las tasas de aclaramiento varíansegún los estudios y las variaciones reflejan las diferencias en los gruposestudiados en referencia a número y tamaño de los cálculos así como laexperiencia de los equipos.Muchos estudios abiertos ofrecen tasas supe-riores al 90%, aunque en ensayos aleatorizados desciende algo, situandoseen torno al 75%. En manos de equipos con experiencia la mortalidad es del0.5% aproximadamente y sólo aumenta moderadamente el tiempo operato-rio.

Esfinterotomía endoscópica

La esfinterotomía endoscópica consiste en la sección por víaendoscópica del esfinter biliar de la papila y del infundíbulo papilar. Median-te un duodenoscopio se aborda la papila y se introduce un esfinterotomocon el que se realiza una incisión de la misma, siguiendo la dirección haciael pliegue transversal suprapapilar, sin alcanzarlo. Una vez abierto el orificiopapilar, se pueden extraer los cálculos a la luz duodenal con cestas o balo-nes. De esta manera se logra el aclaramiento total en un 85% de los casos,aunque puede requerirse más de una sesión. Es una técnica razonable-mente segura con una mortalidad en torno al 1% y una tasa de complica-ciones del 8-10%, siendo las más importantes la hemorragia, la pancreati-tis y más infrecuentemente la perforación duodenal.

Entre un 10 y 15% de los cálculos no pueden extraerse con losmedios habituales. En algunos casos es debido a alteraciones anatómicasde la región. Puede ser imposible si hay derivaciones biliodigestivas previasy dificultan su realización y reducen el rendimiento de la técnica la presen-cia de una gastrectomía con reconstrucción tipo Billroth II o un divertículoduodenal, que suele asentar en la vecindad de la papila. En otros casos elmotivo es la existencia de cálculos de gran tamaño. Por encima de 1,5-2 cm.de tamaño ofrecen mayores dificultades y en estos casos cabe emplear unaserie de técnicas complementarias:

Litotricia mecánica

Los litotriptores son cestas reforzadas que son capaces no sólo deatrapar un cálculo, sino también de romperlo. De esta forma se puedenextraer un 80-90% de cálculos de hasta 2,5 cm., aunque su rendimientobaja al 68% si son mayores.

Endoprótesis

Cuando no se logra extraer los cálculos y los enfermos están enmalas condiciones para una intervención quirúrgica, la inserción de unaendoprótesis puede ser un tratamiento aceptable. Su empleo se basa enque la colocación de una prótesis con su extremo proximal por encima delos cálculos mantiene abierta la esfinterotomía y evita la impactación de losmismos, con lo que se conserva el flujo biliar. Los resultados son satisfac-


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torios de forma que los enfermos se mantienen asintomáticos durantemeses, aunque a veces se requiera el recambio de la prótesis por obstruc-ción biliar recurrente. La incidencia de esta complicación se reduce si seasocia un tratamiento de mantenimiento con ácido ursodesoxicólico y pare-ce aún menor si se añade una quinolona.

En los últimos años se han comunicado éxitos mediante dilatacióncon balón de la papila y extracción endoscópica de los cálculos como alter-nativa a la esfinterotomía. Utilizando un balón de 8 mm. se pueden extraercálculos de hasta 10-12 mm, aunque al aumentar su tamaño se incremen-ta la necesidad de recurrir a la litotricia mecánica complementaria y de pre-cisar varias sesiones para completar la extracción, con lo que su eficaciadesciende.

Tratamiento percutáneo

Si el enfermo es portador de un tubo de Kehr por haber sido cole-cistectomizado recientemente, se puede ensayar la extracción de los cálcu-los coledococianos por el trayecto mediante unas pinzas especiales, méto-do conocido como técnica de Mazzariello. Es eficaz y logra la extracción en70-90% de los casos con escasa morbilidad. El principal inconveniente esque precisa dejar el tubo colocado durante unas 6 semanas para que madu-re el tracto y pueda ser utilizado como trayecto para introducir las pinzas enla vía biliar.

El adordaje percutáneo mediante punción transhepática no se usaen general en el tratamiento de la coledocolitiasis. En enfermos con dilata-ción de la vía biliar intrahepática, no aptos para otras opciones, la vía per-cutánea, previa colangiografía transhepática, puede emplearse para alcan-zar un abordaje combinado, percutáneo y endoscópico, cuando éste últimoes difícil por anomalías anatómicas de la región papilar. De esta forma serealiza una colangiografía por vía percutánea y se introduce una guía que selleva hasta el duodeno. Allí la atrapa el endoscopista y la saca por el canalde trabajo del endoscopio. Por ella se introduce ahora un esfinterotomo y serealiza la esfinterotomía con la garantía de estar en la vía biliar.

PAUTAS TERAPÉUTICAS ANTE UNA COLEDOCOLITIASIS

Junto al tratamiento quirúrgico clásico mediante laparotomía, elmanejo endoscópico y, más recientemente, el abordaje laparoscópico sehan constituido como alternativas claras. A la hora de decidir acerca delabordaje terapéutico es preciso considerar una serie de factores:

• Forma de presentación.• Características del enfermo, sobre todo edad y enfermedadesasociadas.

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• Existencia o no de vesícula litiásica.• Capacidad para abordar la vía biliar por vía laparoscópica.

Pancreatitis aguda biliar grave

La esfinterotomía endoscópica precoz en caso de hallar coledocoli-tiasis parece reducir la mortalidad y la incidencia de complicaciones, asícomo la sepsis biliar. La colangitis aguda grave se considera también indi-cación de drenaje endoscópico precoz.

Enfermos con vesícula litiásica in situ

Cuando se detecta intraoperatoriamente en el curso de una cole-cistectomía por laparotomía, la extracción quirúrgica mediante coledocoto-mía es el tratamiento de elección. Si se detecta durante una colecistecto-mía laparoscópica existen tres posibilidades de actuación: proceder a suextracción por laparoscopia, realizar una conversión a cirugía abierta conextracción de los cálculos o diferirla para extracción endoscópica posterior.La elección ante estas opciones depende de la disponibilidad de equipos deendoscopistas y de las posibilidades del cirujano para abordar la vía biliarpor laparoscopia. Cada vez más grupos quirúrgicos intentan la extracciónlaparoscópica. Si ésta falla o no hay condiciones para llevarla a cabo, sepuede diferir para extracción endoscópica si se cuenta con un equipo deendoscopistas expertos. En caso contrario, lo adecuado es hacer una con-versión a cirugía abierta.

El establecimiento de la colecistectomía laparoscópica como técni-ca de elección para la mayoría de los grupos quirúrgicos hace del diagnós-tico preoperatorio de la coledocolitiasis un punto importante por la dificul-tad existente hasta ahora para el abordaje laparoscópico de la vía biliar,aunque en los últimos años se han hecho notables progresos en este cam-po. Si se va a proceder a cirugía abierta no es necesario realizar evaluacio-nes más exhaustivas y, salvo duda diagnóstica en el contexto clínico, estáindicada la colecistectomía con exploración quirúrgica de la vía biliar y cole-docotomía si se hallan cálculos. Los criterios no invasivos para el diagnósti-co de la coledocolitiasis se basan en la combinación de datos clínicos (his-toria de colangitis, ictericia o pancreatitis), analíticos(elevación de bilirrubi-na y fosfatasa alcalina) y ecográficos(calibre de la vía biliar, detección de cál-culos en el colédoco), aunque no todos tienen el mismo valor y no es igualque se presenten datos aislados a que se asocien varios de ellos. El valorpredictivo negativo de estos criterios es alto, de forma que si todos son nor-males, la posibilidad de hallar coledocolitiasis en la CPRE o en la explora-ción quirúrgica es inferior al 5%. En este caso se procederá a la colecistec-tomía laparoscópica sin más evaluaciones de la vía biliar. No ocurre lo mis-mo con el valor predictivo positivo, que es pobre. Sin embargo, algunosdatos proporcionan una mayor especificidad al diagnóstico preoperatoriocomo son la presentación con colangitis aguda, la ictericia presente y ladetección de los cálculos ecográficamente. En esta situación se detectan


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cálculos en la vía biliar principal en cerca del 85% de los casos, así comocuando se presentan varios criterios juntos. En estos casos es obligada laexploración de la vía biliar principal. La CPRE preoperatoria está recomen-dada si la presentación es una forma grave de colangitis, si existen dudasdiagnósticas acerca de la naturaleza de la ictericia o si el equipo quirúrgicono aborda la vía biliar por laparoscopia. En caso contrario, se puede proce-der a la cirugía laparoscópica con colangiografía operatoria y posteriorextracción por vía transcística o por coledocotomía laparoscópica. Existe untercer grupo que presenta alteraciones aisladas o transitorias de alguno delos parámetros antes mencionados y que tiene un riesgo intermedio de pre-sentar coledocolitiasis. En estos casos los riesgos de la CPRE preoperato-ria probablemente superan sus teóricos beneficios, por lo que la tendenciacreciente es a proceder directamente a la cirugía laparoscópica con colan-giografía operatoria, decidiendo en caso de hallar cálculos entre la extrac-ción laparoscópica, la conversión o la CPRE posoperatoria. Es posible colo-car un stent transpapilar durante el acto quirúrgico que garantice la esfinte-rotomía endoscópica postoperatoria. La realización de una ecoendoscopia ouna colangiografía por resonancia magnética puede aumentar la tasa dedetección preoperatoria de cáculos en estos casos y seleccionar mejoraquéllos candidatos a CPRE preoperatoria.

Si el enfermo tiene alto riesgo quirúrgico, la realización de esfinte-rotomía con extracción de los cálculos, dejando la vesícula “in situ”se hamostrado una práctica adecuada. La incidencia de síntomas derivados de lapresencia de la vesícula litiásica es baja, menor del 10% en los 10 añossiguientes.

Enfermos colecistectomizados

Si el paciente es portador de un tubo de Kehr puede usarse la téc-nica de Mazzariello, aunque la esfinterotomía endoscópica es una alternati-va, con la ventaja de poderse aplicar más precozmente. En el resto de loscasos la esfinterotomía con sus técnicas complementarias tales como lasdiferentes formas de litotricia, el abordaje combinado, etc. es la técnica deelección. Si a pesar de todo no se logra el aclaramiento, debe considerarseseriamente el tratamiento quirúrgico mediante coledocotomía que en estascircunstancias sigue siendo tan eficaz como en los enfermos con vesícula“in situ”. Si se trata de un enfermo en malas condiciones para la cirugía, lacolocación de una endoprótesis como tratamiento paliativo definitivo puedeser una alternativa eficaz (Figura 2).

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Figura 2

COLEDOCOLITIASIS

Vesícula habitada

Colecistectomía previa

Riesgo quirúrgico elevado

Con tubo Sin tubo en T en T

Riesgo quirúrgico aceptable Tratamiento

endoscópico Vesícula in situ

Técnica de TratamientoMazzariello (?) endoscópico

Tratamiento Alta sospecha Sospecha endoscópico Preoperatoria preoperatoria

media/baja

Esfinterotomía Colecistectomía preoperatoria laparoscópica

+ + Colecistectomía Exploración delaparoscópica la vía biliar

Esfinterotomía Conversión posoperatoria

Cirugía abierta

COLANGITIS AGUDA

El tratamiento de la colangitis aguda se basa en la combinación dela administración de antibióticos y el drenaje biliar. En todos los casos sedeben corregir las alteraciones hidroelectrolíticas y mantener una adecuada


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hidratación por la tendencia al fracaso renal de los casos graves, así comoordenar la realización de hemocultivos.

Antibióticos

Aunque en presencia de obstrucción biliar la excreción de los anti-bióticos en la bilis está muy disminuida, el mantenimiento de unos nivelesplasmáticos terapéuticos adecuados sirve para controlar la bacteriemia pro-ducida por el reflujo colangiovenoso. Su elección se guiará si es posible porel antibiograma, pero de no poderse contar con él, debe atender a la floraque probablemente provoca la infección. En ausencia de manipulacionesinstrumentales previas, ésta es de tipo entérico. La pauta generalmenterecomendada ha sido la combinación de una penicilina de amplio espectro(ampicilina o amoxicilina) o una cefalosporina (ej. cefotaxima 1 gr./6-8 h.)con un aminoglucósido (gentamicina o tobramicina), aunque debe usarsecon precaución por el efecto nefrotóxico de éstos últimos. La terapia másaceptada como monoterapia es el uso de una ureidopenicilina sola (ej. pipe-racilina 4 gr/iv./8 h.) o bien asociada a un inhibidor de la beta-lactamasacomo el tazobactam (4.5 g iv/8 h). En los casos graves y si se trata de colan-gitis tras exploraciones instrumentales o cirugía complicada debe tenerseen cuenta la infección por pseudomona y por anaerobios. En estos casos serecomienda la asociación de ureidopenicilina o cefalosporina de 3ª genera-ción con aminoglucósido añadiendo metronidazol (500 mg/iv/8 h.).

Una vez iniciado el tratamiento deben monitorizarse las constanteshemodinámicas del enfermo (signos de perfusión, tensión arterial, frecuen-cia cardíaca e, incluso presión venosa central en casos graves), funciónrenal (diuresis y creatinina), temperatura y recuento leucocitario. Si la res-puesta es satisfactoria, se aconseja continuar el tratamiento 7-10 días, aun-que se puede adecuar la pauta antibiótica según el resultado de los hemo-cultivos. Un 85% de las colangitis se resuelven con esta pauta y se puedeproceder al tratamiento definitivo de la coledocolitiasis por vía quirúrgica oendoscópica, según proceda. En el 15% restante el cuadro progresa persis-tiendo la fiebre y otros signos de infección, a lo que se puede añadir el fra-caso renal o el shock séptico si no se descomprime la vía biliar obstruida.Se ha visto que los enfermos con colangitis persistente con fiebre manteni-da durante más de tres días tienen una morbimortalidad mayor, por lo quesi en un plazo máximo de 24-48 h. el cuadro clínico no se controla de estaforma, está indicado el drenaje biliar precoz que debe hacerse con carácterurgente. En algunos casos que se presentan con un shock séptico gravedesde el comienzo, el drenaje debe realizarse inmediatamente tras un cor-to período de resucitación para estabilizar las constantes.

Drenaje biliar precoz

Aunque el tratamiento clásico ha sido el drenaje quirúrgico, su ele-vada mortalidad en presencia de sepsis y los buenos resultados del drena-je no quirúrgico han inclinado la balanza en favor de estos últimos. Tanto el

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drenaje percutáneo como el endoscópico son alternativas eficaces al qui-rúrgico, pero se prefiere éste último por sus menores complicaciones y por-que permite habitualmente el tratamiento definitivo de la coledocolitiasis. Eldrenaje endoscópico precoz presenta una tasa de complicaciones y mortali-dad significativamente inferiores al quirúrgico, por lo que actualmente seconsidera de elección en el tratamiento de la colangitis aguda grave. Si elestado de la coagulación lo permite se realizará la técnica habitual conesfinterotomía y extracción de los cálculos. Pero incluso con alteraciones dela coagulación se puede colocar un catéter nasobiliar o una endoprótesis sinhacer esfinterotomía, demorando un tratamiento más definitivo para cuandomejoren las condiciones del enfermo.

BIBLIOGRAFíA

Abboud PA, Malet PF, Berlin JA, et al. Predictors of common bile ductstones prior to cholecystectomy: a meta-analysis. GastrintestEndosc 1996; 44: 450-455.

Devière J, Matos C. Wich test for common bile duct stones? Magne-tic resonance cholangiopancreatography. Endoscopy 1997; 29:666-668.

Fordtran JS (eds). Gastrointestinal disease. Pathophysiology, diag-nosis, management. WB Saunders Co. Philadelphia, 1998: 984-993.

Khoo DE, Walsh CJ, Cox MR, et al. Laparoscopic common bile ductexploration: evolution of a new technique. Br J Surg 1996; 83: 341-346.

Leddinghen V, Lecesne R, Raymond JM, et al. Diagnosis of choledo-cho Lithiasis: EUS or magnetic resonance cholangiography? A pros-pective controlled study. Gastrointestinal Erdosc 1999; 49:26-31.

Mulvihill SJ. Surgical management of gallstone disease and posto-perative complications. En: Sleisenger MH, Fordtran JS (eds). Gas-trointestinal diseases. WB Saunders Co. Philadelphia 1998; 973-984.

Naranjo Rodríguez A, Rodríguez Guerrero JM, de Dios Vega JF. Litia-sis biliar. Medicine. Enfermedades del Aparato Digestivo. EditorialIdepsa. Madrid.1996; 520-527.

Palazzo L. Which test for common bile duct stones? Endoscopic andintraductal ultrasonography. Endoscopy 1997; 29: 655-665.


Cap. 36 31/10/01 14:14 Página 368


Paumgartner G. Nonsurgical management of gallstone disease. En:Sleisenger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal diseases. WBSaunders Co, Philadelphia 1998.

Rhodes M, Sussman L, Cohen L, et al. Randomised trial of laparos-copic exploration of common bile duct versus postoperative endos-copic retrograde cholangiopancreatography for common bile ductstones. Lancet 1998; 351: 159-161.

Westphal JF, Brogard JM. Biliary tract infections. A guide to drug tre-atment. Drugs 1999; 57: 81-91.

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JA SolísMT Muñoz

CONCEPTO Y ETIOPATOGENIA

Es una Inflamación aguda de la pared vesicular manifestada pordolor en hipocondrio derecho, de más de 24 horas de duración y que se aso-cia con defensa abdominal y fiebre de más de 37,5°C.

En 90% al 95% de los casos aparece como complicación de unacolelitiasis (colecistitis aguda litiásica). En los restantes se produce enausencia de cálculos (colecistitis aguda alitiásica). Esta última forma sepresenta preferentemente en pacientes graves sometidos a tratamiento enunidades de cuidados intensivos por politraumatismos, quemaduras, insufi-ciencia cardiaca o renal o por sepsis, con nutrición parenteral, respiraciónasistida o politransfundidos. En algunos casos, en especial diabéticos,inmunodeficientes o niños, se origina como consecuencia de una infecciónprimaria por Clostridium, Escherichia coli o Salmonella typhi.

Las colecistitis litiásicas se producen como consecuencia de laobstrucción del cístico por un cálculo en presencia de bilis sobresaturada.Se supone que los microcristales de colesterol y las sales biliares lesionanla mucosa vesicular y que ello favorece la invasión bacteriana y la activaciónde la fosfolipasa A2. Esta última libera ácido araquidónico y lisolecitina delos fosfolípidos. Mientras que la lisolecitina es citotóxica y aumenta la lesiónmucosa, el ácido araquidónico origina prostaglandinas, las cuales actúancomo proinflamatorios, aumentan la secreción de agua y favorecen la dis-tensión vesicular. El aumento de presión dentro de la vesícula dificulta elflujo de sangre a través de sus paredes, lo que provoca su necrosis (gan-grena vesicular) y perforación (10%). Consecuencias de esto último son: 1)peritonitis local o generalizada, 2) absceso local o 3) fístula colecistoenté-rica (0,1-0,2%). La infección bacteriana parece jugar un papel secundario, yaque en el momento de la cirugía se logran cultivos positivos sólo en el 50%al 70% de los casos. A pesar de ello, esta sobreinfección puede condicionarla formación de un empiema vesicular (2,5%), en especial en los ancianosy en los diabéticos. Los microrganismos que más comúnmente se descu-bren son: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis yEnterobacter spp. En los casos más graves pueden encontrarse tambiénanaerobios, tales como el Clostridium perfringens, Bacteroides fragilis oPseudomonas. La Salmonella typhi se descubre en ancianos, diabéticos yportadores de litiasis biliar. En casos raros, preferentemente también ancia-

COLECISTITIS AGUDA

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nos y diabéticos, se originan colecistitis enfisematosas. Los microorganis-mos implicados en esta forma de colecistitis son los Clostridium spp. (45%)y, eventualmente, estreptococos anaerobios y E.coli (33%).

La fisiopatología de las colecistitis alitiásicas es aun más oscura,pero probablemente es multifactorial. La isquemia originada durante losperiodos hipotensivos puede condicionar algunos casos, en especial enancianos. En los politraumatizados, así como en los sometidos a cirugíamuy agresiva y en los tratados con fármacos inotropos por hipotensión arte-rial, el aumento del tono vascular pudiera jugar un papel patogénico. Enotros casos se ha atribuido a una hipersensibilidad a los antibióticos, enotros a la estasis biliar determinada por el ayuno prolongado, la alimenta-ción parenteral, el aumento de la viscosidad biliar (transfusiones masivas,deshidratación) o el espasmo del esfínter de Oddi (analgésicos opiáceos).También en estos casos se supone que la litogenicidad de la bilis juega unpapel importante. La infección bacteriana es, en general, secundaria, pero,cuando se produce, favorece la formación de una colecistitis gangrenosa(50%) o enfisematosa.

CUADRO CLÍNICO

La colecistitis aguda se manifiesta por dolor constante, no cólico,de presentación aguda, localizado en epigastrio o hipocondrio derecho, oca-sionalmente irradiado hacia la espalda, de más de 24 horas de duración,acompañado de náuseas, vómitos y fiebre (80%) de 37,5°C a 38,5°C. Lamayoría de los pacientes tiene historia de cólicos hepáticos previos. La pal-pación abdominal descubre sensibilidad en el hipocondrio derecho, positivi-dad del signo de Murphy y defensa muscular en esa zona (50%). En algunoscasos (20%) se palpa la vesícula, lo cual es patognomónico. Este cuadropuede ser difícil de reconocer en pacientes en situación crítica. Aún en lascolecistitis agudas no complicadas es frecuente el hallazgo de una ligeraleucocitosis y que las tasas séricas de transaminasas, fosfatasa alcalina,bilirrubina y amilasa estén 2 a 3 veces por encima de la normalidad. Todoesto puede ocurrir en ausencia de coledocolitiasis o de pancreatitis. Ascen-sos superiores a los indicados deben sugerir la existencia de obstrucciónbiliar, colangitis ascendente o, eventualmente, de pancreatitis.

El cuadro clínico de las colecistitis agudas complicadas puede seridéntico al que originan las no complicadas, por lo que el diagnóstico fre-cuentemente se hace durante la cirugía o se sospecha por cambios descu-biertos con alguna técnica de imagen. En algunos casos existen signos queindican la gravedad del proceso y la existencia de complicaciones supurati-vas (vesícula palpable, fiebre mayor de 39°C, escalofríos, adinamia y leuco-citosis superior a 14.000/mm3, inestabilidad hemodinámica). La perfora-ción con peritonitis generalizada se sospecha ante la presencia de signosde irritación peritoneal difusa, taquicardia, taquipnea, acidosis metabólica,hipotensión, shock, distensión abdominal o el hallazgo de líquido perivesi-


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cular o abdominal mediante ultrasonografía. La formación de una fístulacolecistoentérica debe seguirse del cese de toda la sintomatología, por loque su hallazgo puede ser casual por la presencia de aire en las vías bilia-res o por el paso a éstas de contraste radiológico. En algunos casos originaepisodios de colangitis aguda (fístulas biliocolónicas) o malabsorción intes-tinal o diarrea. En caso de empiema vesicular no suele faltar el dolor enhipocondrio derecho, la leucocitosis ni las alteraciones de la función hepáti-ca. Sin embargo, la fiebre o la masa abdominal se hallan sólo en la mitadde los casos.

DIAGNÓSTICO

1) Sospecha clínica. El cuadro clínico descrito debe sugerir la exis-tencia de una colecistitis aguda, pero ese cuadro se debe diferenciar delcausado por úlceras pépticas perforadas, apendicitis aguda, obstrucciónintestinal, pancreatitis agudas, cólico renal o biliar, colangitis aguda bacte-riana, pielonefritis, hepatitis aguda, hígado congestivo, angina de pecho,infarto de miocardio, rotura de aneurisma aórtico, tumores o abscesoshepáticos, herpes zoster y síndrome de Fitz-Hugh-Curtis, entre otras.

En los pacientes críticos, sedados, obnubilados o en coma, ingre-sados en unidades de cuidados intensivos, puede ser difícil la identificacióndel cuadro clínico típico. Ello contribuye a retrasar el diagnóstico y a elevarla mortalidad de estos pacientes (30%-50%). Por esta dificultad se debesospechar la existencia de una colecistitis aguda cuando en un paciente conesas características se encuentra fiebre de etiología desconocida, sepsis,trombocitopenia, hiperbilirrubinemia, aumento de la tasa de fosfatasa alca-lina o resistencia a la insulina sin una causa obvia.

2) Radiografía simple de abdomen. Puede ser de gran ayuda paradescartar otras causas de dolor abdominal agudo (perforación de víscerashuecas, obstrucción intestinal) o de complicaciones de la colecistitis aguda(aire en la pared vesicular o en las vías biliares).

3) Ultrasonografía. Aunque no existen signos específicos de cole-cistitis aguda, esta exploración es de gran valor diagnostico. Se considerancriterios mayores de esta enfermedad: 1) cálculo en el cuello vesicular o enel cístico (difícil de reconocer). 2) Edema de pared vesicular, expresado poraumento de su espesor (> 4 mm) y por la presencia de una banda interme-dia, continua o focal, hiperecogénica. Es más especifico si aparece en lacara anterior. 3) Gas intramural en forma de áreas muy reflexógenas consombra posterior. 4) Dolor selectivo a la presión sobre la vesícula (signo deMurphy ecográfico). Son criterios menores de colecistitis aguda: 1) presen-cia de cálculos en la vesícula, 2) engrosamiento de la pared vesicular (>4mm), 3) líquido perivesicular, en ausencia de ascitis, 4) ecos intravesicula-res sin sombra por pus, fibrina o mucosa desprendida, 5) dilatación vesicu-lar (>5 cm.), 6) forma esférica. Los criterios menores se pueden hallar en

373COLECISTITIS AGUDA

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muchas otras enfermedades. La tríada: litiasis, Murphy ecográfico y edemade la pared vesicular es muy sugerente de colecistitis aguda. El líquido peri-vesicular, las membranas intraluminales y el engrosamiento irregular de lasparedes con halo hiperecogénico en su espesor deben sugerir la existenciade gangrena vesicular. El hallazgo de sombras mal definidas que procedende la pared vesicular sugiere el diagnóstico de colecistitis enfisematosa.

4) Gammagrafía de las vías biliares con derivados del ácido imi-nodiacético (HIDA, DISIDA, PIPIDA) marcados con 99m Tc. Es una técni-ca sensible y específica en la evaluación de los pacientes con sospecha decolecistitis aguda. La visualización de la vesícula una hora tras la inyeccióndel radionucléido excluye el diagnóstico de colecistitis aguda. Esa imagenvesicular no debe confundirse con la originada por los divertículos del duo-deno o por la retención del radioisótopo en la porción proximal del cístico.La ausencia de imagen vesicular en presencia de imagen del colédoco y delduodeno a las cuatro horas apoya el diagnóstico, pero existen falsos positi-vos en casos de ayuno de más de 36 horas, nutrición parenteral, pancreati-tis aguda, agenesia vesicular, colecistitis crónica, hepatopatía alcohólica ola ingesta de alimentos en las 5 horas previas a la exploración. La adminis-tración de morfina o de colecistoquinina reduce el número de falsos positi-vos y acorta la duración de la exploración. La perforación vesicular puedereconocerse por la presencia del radionúclido fuera de las vías biliares o delintestino.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO MÉDICO INICIAL

Ante la sospecha clínica de una colecistitis aguda se debe:

• ordenar el ingreso en el hospital,

• solicitar: hemograma, gasometría, ionograma, bilirrubina, amila-sa, transaminasas y fosfatasa alcalina sérica, hemocultivos, radiografía detórax y abdomen, ultrasonografía abdominal, gammagrafía biliar, electrocar-diograma y sistemático de orina

• indicar dieta absoluta

• colocar sonda nasogástrica que evite el estímulo de la contrac-ción vesicular, el íleo paralítico y la dilatación gástrica.

• controlar el dolor con meperidina parenteral, 75 a 100 mg cada 3horas,

• administrar sueros salinos guiados por el grado de deshidratacióny el ionograma. Esta medida es especialmente importante en pacientes con


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colecistitis complicadas, insuficiencia prerrenal o inestabilidad hemodiná-mica.

• Aunque la infección bacteriana no parece jugar un papel primarioen la patogenia de la colecistitis aguda, se aconseja el empleo de antibióti-cos desde el primer momento, antes de la confirmación del diagnostico, yaque está demostrado que disminuye las complicaciones supurativas (empie-ma vesicular, colangitis ascendente) y las infecciosas posquirúrgicas. Apesar de la alta frecuencia de las infecciones de las vías biliares, existenpocos estudios prospectivos controlados que permitan recomendar unaspautas concretas de antibióticos. La elección del antibiótico se suele basaren la gravedad del cuadro clínico, las características de los pacientes y laflora bacteriana que más comúnmente se halla en cada situación.

Si el cuadro clínico no es especialmente grave, el paciente seencuentra estable, no es un anciano ni diabético ni padece alguna otraenfermedad debilitante, se deben administrar antibióticos activos frente alE.coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter y Enterococcus spp. Son variaslas opciones posibles:

• Cefalosporina de tercera generación. La administración de Cefo-taxima o Ceftriaxona puede ser suficiente para controlar la enfer-medad en estos casos no complicados. La cefotaxima se adminis-tra en dosis de 1 a 2 g cada 8 horas por vía intravenosa lenta disuel-ta en 100 ml de suero salino a lo largo de 50 a 60 minutos. La cef-triaxona se administra por vía intramuscular o intravenosa en dosisúnica diaria de 1 a 2 gramos. Estas cefalosporinas son activas fren-te a gram-positivos y gram-negativos (Klebsiella, E. Coli, Enterobac-ter) pero poco frente a Enterococcus faecalis y anaerobios.

• Amoxicilina/clavulánico. Uno a dos gramos intravenosos cada 8horas.

• Asociación piperacilina (4 g/8 horas, IV) con tazobactán (0,5 g/8horas, IV), que es activa frente a la mayoría de los gérmenes quehabitualmente se encuentran en las colecistitis agudas no compli-cadas. Es la opción más empleada en la actualidad.

• Cuando existe hipersensibilidad a ß-lactámicos, los antibióticosantes mencionados se pueden sustituir por quinolonas, principal-mente por ciprofloxacino (200 mg a 400 mg/12 horas, VO, IV) u oflo-xacino (200 mg a 400 mg/12 horas, VO, IV). En caso de insuficien-cia renal, las dosis deben ser disminuidas y adaptadas al grado defunción renal. Estudios controlados han demostrado que las quino-lonas tienen la misma eficacia curativa que la combinación de cef-tazidima (1 g/12 horas) con ampicilina (0,5 g/6 horas) y metronida-


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zol (0,5 g/8 horas). Sin embargo, en España, entre el 15 y 25% delos E. coli son resistentes a las quinolonas.

Cuando el cuadro clínico es grave (temperatura >38,5°C, ictericia,signos de peritonitis, leucocitosis >14.000/ml, bilirrubina >3 mg/dl, amila-sa >500 UI/l, inestabilidad hemodinámica, liquido peritoneal, gas en vesí-cula o en su pared, dilatación de las vías biliares), se trata de un anciano,diabético o existe alguna otra enfermedad debilitante, lo más probable esque la flora bacteriana biliar sea mixta y que en ella participen microorga-nismos anaerobios, incluyendo el Clostridium perfringens, Pseudomonasaeruginosa y el Bacteroides fragilis. En estos casos, las combinaciones deantibióticos antes mencionadas pueden no ser suficientes. En estos casosexisten también varias opciones:

• Asociación de Piperacilina (4 g/6 horas) con tazobactán (0,5 g/6horas) y aminoglucósido (por ejemplo, gentamicina, 3 a 5mg/Kg/día).

• Asociación Imipenem/cilastatina (0,5-1 g/6 horas) que es activafrente a gram-positivos, gram-negativos (Enterobacter, E. Coli, Kleb-siella) hiperproductores de ß-lactamasas y anaerobios (Bacteroides,Clostridium).

• En caso de hipersensibilidad a los ß-lactámicos, se recomiendaemplear quinolonas (ciprofloxacino, ofloxacino) asociadas conmetronidazol (1 g/12h), y, eventualmente, con gentamicina (3-5mg/Kg/8 horas).

Estos tratamientos antibióticos se deben mantener tras la cirugíadurante otros 2 a 7 días, guiados por la evolución de los parámetros clíni-cos (fiebre, leucocitosis).

Cuando la función renal esté reducida, las dosis de mantenimientode cefalosporinas, aminoglucósidos y de quinolonas deben adaptarse al gra-do de insuficiencia renal. Esto último se puede calcular a partir de la tasade creatinina sérica aplicando la fórmula:

Filtración glomerular (ml/min.) = [140 - Edad (años)] x peso (kg) Creatinina sérica (mg/dl) x 72

Si el peso del paciente es de unos 70 kg, esta fórmula se simplificaa:


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Filtración glomerular (ml/min.) = 140 - Edad (años) Creatinina sérica (mg/dl)

Si se trata de una mujer, a la tasa de filtración glomerular resultan-te se le debe restar el 15%. Considerando que el aclaramiento de creatininanormal es de unos 100 ml/min., el aclaramiento obtenido expresa el por-centaje de función renal existente. La dosis de antibiótico que se debe admi-nistrar es la que corresponde a ese mismo porcentaje. Cuando se empleendosis de aminoglucósidos de 5 mg/Kg/día o mayores, éstas se deben redu-cir tan pronto como sea posible.

Resultados esperados. Aproximadamente del 70 al 75% de lospacientes responden a este tratamiento a lo largo de las primeras 24 a 48horas. Sin embargo, este tratamiento no elimina la causa de la enfermedadni interrumpe los mecanismos que provocan las complicaciones ni evita quela enfermedad se reactive de forma recurrente. Por esta razón, el trata-miento definitivo de este proceso requiere de la cirugía o de otras medidasinvasivas.


Establecido el diagnóstico de colecistitis aguda, esta indicada lacolecistectomía, si bien se debe decidir el momento y la forma.

Colecistectomía de urgencia. Debe ser realizada tan pronto comolo permita la situación hemodinámica del paciente. Los criterios que indicanesta actitud son:

Clínicos y analíticos:

a) Evidencias de peritonitis generalizada o de empiema; b) Estadotóxico; c) Aumento del dolor; d) Fiebre superior a 39°C; e) Leucocitosis de20.000/ml o mayor; f) Aparición de una masa abdominal; g) Tensión sistó-lica menor de 90 mm Hg; h) Obstrucción intestinal; I) Ictericia.

Ultrasonográficos: a) Líquido perivesicular; b) gas en pared o luz vesicular; c) edema de

pared vesicular; d) líquido libre abdominal.

Cuando el tratamiento de urgencia está indicado, pero se consideraque el riesgo quirúrgico de la colecistectomía es muy elevado, se debe valo-rar la posibilidad de realizar una colecistostomía percutánea (ver más ade-lante).


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Colecistectomía antes de las 72 horas. Si en el paciente no sehallan criterios de urgencia, se debe proseguir con el tratamiento médicogeneral, concluir los estudios iniciados y realizar la colecistectomía antesde las 72 horas del comienzo del cuadro clínico. La colecistectomía realiza-da en ese tiempo reduce la estancia hospitalaria y las recidivas y facilita ladisección de las vías biliares.

Colecistectomía a las 6 a 8 semanas. Si cuando se atiende alpaciente por primera vez o se llega al diagnóstico han transcurrido más de72 horas, entonces se debe proseguir el tratamiento médico iniciado y espe-rar a la inactivación del proceso. Pasadas esas primeras 72 horas, la exten-sión de la inflamación dificulta la disección de las vías biliares y aumentanlas complicaciones quirúrgicas.

Si la evolución de la enfermedad es favorable, el paciente puede serdado de alta y la colecistectomía se realiza 6 a 8 semanas más tarde.

Si la evolución del paciente no es favorable (reaparece el dolor, fie-bre, leucocitosis, toxicidad sistémica u otros signos de los enumerados másarriba) se indicará la colecistectomía de urgencia sin esperar a que pasenlas 6 semanas.

Tipo de colecistectomía

Colecistectomía abierta. Se realiza siguiendo la misma técnica quese emplea en las colecistitis crónicas, aunque con algunas modificaciones:

Punción vesicular y aspiración de su contenido, con el fin de reducirsu presión y de tomar muestras de bilis para cultivo y antibiograma. Cole-cistografía sistemática, excepto cuando la situación del paciente sea muygrave. Ello facilita la disección de las vías biliares y permite la detección decálculos residuales (12% al 20%). Tubo de drenaje en el lecho vesicular parareducir el riesgo de abscesos subhepáticos. Mantenimiento de los antibió-ticos entre 2 y 7 días y su adaptación a los resultados bacteriológicos y delantibiograma.

Resultados esperados. Se puede realizar en el 80 al 90% de loscasos y resuelve definitivamente la enfermedad. No obstante, se debe con-tar con una mortalidad global del 0,5%. Aunque la cirugía realizada en meno-res de 50 años es casi nula (0.1%), aumenta al 0.6-3% en los pacientesentre 50 y 70 años y al 3-7% en mayores de 70 años. En estos, la colecis-tectomía realizada con carácter de urgencia puede tener una mortalidad deentre el 14% y el 19%. Si se exploran las vías biliares, la mortalidad se mul-tiplica por 7 u 8, en la mayoría de los casos por complicaciones cardiores-piratorias. La tasa global de complicaciones también depende de la edad yde la exploración de las vías biliares. Para las edades arriba indicadas, la


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tasa de complicaciones es del 3%, 6,5% y 14%, respectivamente. Si no seexploran las vías biliares, esa tasa es del 3,6%, pero ascienden al 17% si seexploran. Las complicaciones suelen ser biliares, pulmonares y de la heridaquirúrgica

Colecistectomía laparoscópica . En este caso la resección vesicu-lar se realiza bajo control laparoscópico. La intervención debe comenzar conla punción de la vesícula para su descompresión y toma de muestras debilis y se debe realizar una colangiografía laparoscópica. Si en el colédocose halla algún cálculo de pequeño tamaño, su extracción se puede realizaren un tiempo posterior por vía endocópica retrógrada, con esfinterotomía. Siel cálculo es grande y el cirujano posee experiencia en la técnica, su extrac-ción se puede realizar a través del cístico y con ayuda de un coledoscopioflexible. Si el cirujano carece de experiencia, no logra la extracción del cal-culo o son múltiples, se debe convertir en colecistectomía abierta. Otrascausas de conversión son: 1) presencia de adherencias firmes en el fondode la vesícula, 2) fijación del triangulo de Carlot por adherencias, 3) perfo-ración vesicular, 4) rotura de la arteria cística o de los conductos biliaresdurante la disección, 5) no visualización de la unión cístico-hepático común,6) cirugía previa en hemiabdomen superior, 7) más de 72 horas de evolu-ción.

Resultados esperados. Es practicable en más del 95% de los casos,con una tasa de conversión que oscila entre el 5 y el 20%, en la mayoría delas ocasiones por adherencias que dificultan la visión. En casos aisladospor hemorragia, lesión intestinal o de las vías biliares (0,3-0,5%). La morta-lidad es mínima (0,01-0,2%) y la morbilidad se sitúa alrededor del 10%. Sehan descrito casos de íleo (2,7%), infección abdominal (3,2%) y, menos fre-cuentemente, de infección de la herida quirúrgica, hemorragia, pancreatitiso atelectasia pulmonar. El tiempo operatorio oscila entre los 90 y 150 minu-tos. La estancia hospitalaria se reduce a unas horas (0,9 días) y la bajalaboral a poco más de una semana. Por todas estas ventajas, la colecistec-tomía laparoscópica se ha colocado por delante de la abierta, incluso cuan-do se trata de colecistitis agudas. Sin embargo, para su realización serequiere: la disponibilidad de un cirujano con experiencia demostrada encolecistectomía laparoscópica y capacitado para convertirla en abierta, yausencia de contraindicaciones (colangitis aguda, peritonitis generalizada,sepsis abdominal, diátesis hemorrágica, embarazo).

Otros tratamientos

Colecistostomía. Consiste en la punción de la vesícula, aspiraciónde su contenido y la colocación de un drenaje que permita la libre salida debilis. Con ello se pretende interrumpir el proceso que conduce a la necrosisisquémica de las paredes vesiculares y a su perforación. La colecistostomíaesta justificada en dos situaciones concretas:


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1. Cuando en el curso de la colecistectomía, la disección de la vesí-cula es difícil y es alto el riesgo de lesionar las vías biliares.

2. En pacientes muy ancianos, hemodinámicamente inestables ocon un riesgo quirúrgico muy alto (ASA 3 o ASA 4). La tabla 3 recoge los cri-terios de la Sociedad Americana de Anestesiología y la tabla 4 los criteriosde Goldman y colaboradores que se pueden utilizar para identificar a lospacientes con alto riesgo quirúrgico y seleccionar a los candidatos a cole-cistostomía.

Tabla 1 Valoración del riesgo anestésico

Grado Características de los pacientes

Grado I Paciente sano(ASA 1)

Grado II Paciente con enfermedad sistémica leve(ASA 2)

Grado III Paciente con enfermedad sistémica que limite la(ASA 3) actividad pero que no es incapacitante

Grado IV Paciente con enfermedad incapacitante y que (ASA 4) supone una amenaza para la vida

Grado V Paciente moribundo con unas esperanzas de (ASA 5) vida de menos de 24 horas tanto con cirugía

como sin ella.

En el primer caso, ante la imposibilidad de realizar una colecistec-tomía con suficiente seguridad, se punciona la vesícula, se aspira su conte-nido, se abre y extraen los cálculos existentes, se fija a la pared abdominaly se deja un tubo de drenaje que permita mantener la vesícula descompri-mida. Una semana más tarde se debe realizar una colecistografía a travésdel tubo de drenaje para detectar la presencia de cálculos residuales. Engeneral, se mantiene el tratamiento médico otras 6 a 8 semanas antes deintentar de nuevo la colecistectomía.


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Tabla 2 Criterios de riesgo cardíaco por cirugía no cardíaca

Puntos

Signos de insuficiencia cardiaca (tercer tono, galope oaumento de la presión yugular) 11

Infarto de miocardio hace menos de 6 meses 10

Extrasístoles ventriculares (mas de 5 por minuto) 7

Ritmos no sinusales 5

Edad mayor o igual a 70 años 5

Cirugía de urgencia 4

Cirugía aórtica, intratorácica o abdominal 3

Estenosis aórtica 3

pO2 <60 mmHg, pCO2 >50 mmHg, K <3 mEq/l, HCO3 <20 mEq/l, BUN >50, Cr >3 mg/dl, GOT elevada, hepatomegalia 3

Total 53

Puntos Complicaciones graves Mortalidad

0 - 5 0.7% 0.2%

6 - 12 5.0% 2,0%

13 - 25 11,0% 2,0%

>25 22.0% 56,0%

Cuando la indicación de la colecistostomía la impone la gravedaddel paciente, existen dos formas posibles para realizarla: 1) abierta y 2) per-cutanea.

1) Colecistostomía abierta. Se realiza en el quirófano, bajo aneste-sia local o general superficial y tiene una mortalidad del 15%, debida engran parte a la gravedad de los pacientes y a la colangitis asociada a un mal


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drenaje biliar. Cuando existe esta última complicación se debe realizar unacoledocotomía y colocar un tubo en T.

2) Colecistostomía percútanea. Se puede realizar en la habitacióndel paciente, sin necesidad de ambiente quirúrgico, localizando la vesículamediante ultrasonografía y puncionándola con una aguja de 11 a 14 gaugesa través del parénquima hepático. Utilizándola como guía, se introduce uncatéter de 8 a 10 French, se aspira la bilis retenida, se lava la vesícula consuero salino unas 20 veces, se fija el catéter a la piel y se mantiene duran-te 2 a 3 semanas hasta que se forme un canal entre la vesícula y el exte-rior. Tras 7 a 10 días de drenaje se realiza una colecistografía. Si las víasbiliares están libres se puede retirar el catéter. Si existen cálculos, será pre-ciso abordar su tratamiento por vía endoscópica o quirúrgica, una vez que lasituación del paciente lo permita. Esto último incluye la colecistectomíaelectiva, realizada 6 a 8 semanas más tarde, una vez que ha descendido elriesgo quirúrgico. Este tipo de colecistostomía es posible en la mayoría delos casos en los que se intenta y tiene éxito en el 60 al 80% de ellos. Si setrata de una colecistitis acalculosa se puede retirar el catéter sin realizarcolecistectomía. La mortalidad atribuible a esta técnica es prácticamentenula, aunque es frecuente (5% a 55%) que fallezcan por alguna enfermedadasociada. Se han descrito complicaciones, entre las que figuran los reflejosvasovagales (1%) (bradicardia) controlables con atropina o la salida de bilis(3%), que se puede minimizar utilizando como vía de abordaje la transhepá-tica y dejando el catéter durante 3 semanas hasta que se forme un canalentre la vesícula y el exterior. Algunos prefieren evitar el parénquima hepáti-co para disminuir el riesgo de hemorragia, impedir la extensión de la infec-ción al hígado y facilitar la extracción de cálculos. Otras posibles complica-ciones son las hemorragias, la punción de otros órganos y la movilizacióndel catéter.

Resultados esperados. Tras la colecistotomía se produce una mejo-ría clínica (dolor, fiebre, leucocitosis) en 24 a 48 horas en el 80 al 90% delos casos. Los resultados finales de ambos tipos de colecistostomía sonsimilares, si bien la percutánea es más sencilla y menos agresiva. A pesarde ello, si la vesícula esta perforada y es necesario realizar la limpieza peri-toneal, se deberá elegir la vía quirúrgica. Si no se dan estas circunstanciasla elección dependerá de la experiencia de los equipos implicados en el tra-tamiento de esos pacientes.

En los últimos años se han publicado otras formas de abordar el tra-tamiento de estos pacientes en condiciones criticas: 1) Prótesis y drenajedel cístico por vía endoscópica transpapilar, 2) colecistostomía laparoscópi-ca, 3) minicolecistectomía, 4) colecistectomía parcial. Las experienciaspublicadas con estas técnicas son muy reducidas para poder hacer reco-mendaciones concretas.


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Tratamiento en situaciones especiales

Niños. La colecistitis aguda es rara en niños, por lo que en ellos confrecuencia no se considera en el diagnóstico diferencial del dolor abdomi-nal agudo. En más del 30% de los casos son alitiásicas y es raro que secompliquen con gangrena. Por ello, si no existen evidencias de litiasis, serecomienda la colecistostomía percutánea. Si hay evidencias de litiasis, sedebe indicar la colecistectomía antes de las 24 horas, colangiografía pero-peratoria y, si es necesario, la exploración de las vías biliares.

Ancianos. En ellos, las colecistitis agudas tienen mayor riesgo debi-do a las enfermedades asociadas (cardiorrespiratorias, diabetes), a la ten-dencia a las complicaciones (empiema, gangrena, perforación) y al retrasoen el diagnóstico. Por ello está indicado el tratamiento antibiótico combina-do (piperacilina, tazobactán, aminoglucósido), profilaxis tromboembólica ycolecistectomía temprana. Si la situación del paciente es muy grave, estajustificada la colecistostomía o eventualmente otras intervenciones menosagresivas (colecistectomía parcial, minicolecistectomía).

Colecistitis alitiásicas. La mortalidad asociada a esta forma decolecistitis oscila entre el 30 y el 70%, debido a la edad de los pacientes,las enfermedades asociadas, las complicaciones que origina y al retraso enel diagnóstico. La colecistectomía precoz es el tratamiento de elección, yaque reduce la mortalidad de los pacientes al 5-10%. En los últimos años sehan publicado éxitos similares con la colecistostomía percutánea, pero senecesita más experiencia para conocer su eficacia real. En estos casos pue-de no ser necesaria la colecistectomía.

Empiema. Es una indicación de colecistectomía de urgencia, perose han comunicado buenos resultados con la colecistostomía percutánea ycon la colocación de prótesis en el cístico por vía endoscópica peroraltranspapilar. También, en este último caso, la experiencia es muy limitada.

Gangrena. La única opción terapéutica es la colecistectomía total oparcial de urgencia.

Colecistitis enfisematosa. Requiere la resucitación enérgicamediante sueros hidrosalinos intravenosos y la colecistectomía de urgen-cia.

Perforación. Esta indicada la laparotomía urgente con colecistecto-mía y limpieza peritoneal, previa resucitación enérgica.

Como se indicó más arriba, en todas estas situaciones graves, estáindicado el tratamiento antibiótico combinado (piperacilina, tazobactán yaminoglucósido) y su mantenimiento durante, al menos, 7 días.


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RESUMEN

Sospecha clínica de colecistitis aguda

Solicitar: Ingreso en hospitalHemograma, gasometría, Ayunoionograma,bilirrubina, Sonda nasogástricafosfatasa alcalina, transaminasas, Fluidos IV.hemocultivos, sistemático de orina, MeperidinaRx. de tórax y abdomen, ECG, Ultrasonografía y gammagrafía biliar

Temperatura >38*C, leucocitos >14.000/ml, bilirrubina >3 mg/dl, amilasa >500 U/l, ictericia, hipotensión, líquido perivesicular, gas en vías biliares o vesícula, dilatación de vías biliares.

No Si

Piperacilina/Tazobactán Piperacilina/Tazobactán+AminoglucósidoCeftriaxona;Cefotaxima Imipenem/CilastatinaCiprofloxacino; Ofloxacino Ciprofloxacino + MetronidazolAmoxicilina/clavulánico

Diagnostico confirmado

Signos de peritonitis, estado toxico, fiebre >39°C, leucocitosis >20.000/ml,masa abdominal, tensión <90 mm Hg, obstrucción intestinal, ictericia, liqui-do peritoneal, gas en pared o vesícula, edema de pared, liquido peritoneallibre.

No Si

Colecistectomia Paciente de alto riesgo quirúrgico (ASA3-ASA4)

No Si >72 horas desde inicio de síntomas

No Si Colecistostomía (Abierta,

Colecistectomía antes de 73 horas percutánea,)(abierta o laparoscópica)

Continuar tratamiento médico

Mejora EmpeoraAlta y Colecistectomíaa las 6-8 semanas Colecistectomía Urgente


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BIBLIOGRAFÍA

Clark AD, Landercasper J, Gundersen LH, et al. Effective use of per-cutaneous cholecystostomy in high-risk surgical patients. Arch Surg1999;134:727-732.

Lee DW, Chung SC. Biliary infection. Baillieres Clin Gastroenterol1997;11:707-724.

Lee KT, Wong SR, Cheng JS, et al. Ultrasound-guided percutaneouscholecystostomy as an initial treatment for acute cholecystitis inelderly patients. Dig Surg 1998;15:328-332.

Litaker D. Preoperative screening. Med Clin North Amer 1999; 83:1565-1581.

Madrazo EG. Antibiotic dosing in renal failure. Medical Clin NorthAm. 1995;79:919-931.

Matthews BD, Williams GB. Laparoscopic cholecystectomy in anacademic hospital: evaluation of changes in perioperative outco-mes. JSLS 1999;3:9-17.

Vecchio R, MacFadyen BV, Latteri S. Laparoscopic cholecystectomy:an anlysis on 114005 cases of United States series. Int Surg1998;83:215-219.

Westphal JF, Brogard JM. Biliary tract infections. A guide to drug tre-atment. Drugs 1999;57:81-91.

Z’graggen K, Wehrli H, Metzger A, et al. Complications of laparosco-pic cholecystectomy in Switzerland. A prospective 3-year study of10174 patients. Swiss association of laparoscopic and thoracosco-pic surgery. Surg Endosc 1998;12:1303-1310.


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FJ PellicerA CaunedoR Romero

Las estenosis biliares benignas (EBB) representan un problema dedifícil solución terapéutica, debido a la frecuencia de recidiva tras el trata-miento, pudiendo dar lugar, si no se soluciona adecuadamente, a colangitisde repetición y en ocasiones a cirrosis biliar secundaria. Hasta hace pocotiempo, la cirugía suponía la única opción terapéutica en este tipo de pacien-tes, si bien en los últimos años las técnicas percutáneas y endoscópicashan permitido la resolución de gran número de casos mediante actuacionesmenos agresivas. Por ello, numerosos autores opinan que la intervenciónquirúrgica debe reservarse para pacientes en los que la actuación endoscó-pica o percutánea no es posible o no ha sido eficaz.

La localización de la estenosis resulta de importancia para el tra-tamiento, que es más complejo cuando se sitúa en el hilio hepático o proxi-mal a éste. Para acceder a la estenosis por vía endoscópica habitualmentese precisa esfinterotomía previa, siendo de extraordinaria importancia elmanejo correcto y el conocimiento de las propiedades físicas de las dife-rentes clases de guías atraumáticas. Una vez posicionada la guía, superan-do la estenosis, se realizará el gesto terapéutico que se considere oportu-no en función de las características de la estenosis. En casos de estenosisextensas, pueden utilizarse dilatadores de calibre progresivo montadossobre la guía. Cuando la estenosis es corta, y su calibre lo permite, puederealizarse dilatación con balón neumático montado sobre guía, al que puedeaplicarse un máximo de hasta 10-12 atmósferas. Como ocurre con las dila-taciones percutáneas, habitualmente se precisan varias sesiones de trata-miento cada 3-6 meses. En la mayoría de los casos, después de la dilata-ción es preferible dejar colocada una endoprótesis. Hasta no hace mucho,las prótesis colocadas eran exclusivamente plásticas, mientras que hoy díaexisten ya numerosos autores que comunican muy buenos resultados amedio-largo plazo con prótesis metálicas autoexpandibles, si bien existenopiniones contradictorias. Actualmente, para superar el inconveniente de laimposibilidad de extracción de las prótesis metálicas, se está investigandopor parte de la industria, el diseño de nuevas prótesis autodegradables.

Un aspecto primordial en el manejo en este tipo de lesiones es latoma de conciencia de la absoluta necesidad de emplear el mejor material,tanto fungible, como endoscópico o radiológico. Por otra parte, no debemos

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empecinarnos en realizar repetidos y arriesgados intentos terapéuticos siexiste la posibilidad de un tratamiento quirúrgico.

En la mayoría de las series, entre el 80% y el 90% de las EBB sedeben a un trauma quirúrgico, mientras que la pancreatitis crónica es res-ponsable del 8,5%. Otras causas, ya menos frecuentes, incluyen colangitisesclerosante primaria (CEP), fibrosis quística con afectación hepática, ani-llos vasculares, tuberculosis o esclerosis endoscópica de úlcera duodenal,o incluso, excepcionalmente, la existencia de mucosa gástrica ectópica enla vía biliar, como hemos podido constatar en un caso.

ESTENOSIS BILIARES POST-QUIRÚRGICAS

La mayoría de las estenosis post-quirúrgicas de la vía biliar se pre-sentan de forma temprana después de la intervención, de forma que hastael 70% de ellas aparecen en los primeros seis meses. La colecistectomía esla causa más frecuente de estas lesiones, habiéndose incrementado suincidencia desde la introducción de la cirugía laparoscópica, y situándose enla actualidad en torno al 0,55% de las intervenciones. Entre los factoresasociados a las lesiones de la vía biliar durante la cirugía se encuentran,además de aquellos atribuibles directamente a la técnica quirúrgica (expo-sición inadecuada, incorrecta identificación de las estructuras anatómicas),otras circunstancias, tales como las anomalías congénitas de la vía biliar,una intensa reacción inflamatoria o la isquemia como consecuencia deexcesivas disecciones.

TRATAMIENTO

El tratamiento adecuado de estas estenosis requiere en primerlugar un diagnóstico preciso con una definición suficiente de la morfologíade la vía biliar mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica(CPRE), Resonancia Magnética de las vías biliares o colangiografía percutá-nea. La reparación quirúrgica es técnicamente compleja y conlleva una mor-bilidad relevante, así como una mortalidad no desdeñable que se sitúaentre 5-8% de los casos. Tampoco es despreciable la tasa de reaparición deestenosis. Estos factores, junto al continuo desarrollo de nuevas técnicasintervencionistas radiológicas y endoscópicas, han conducido a la progresi-va introducción de diferentes alternativas de tratamiento no quirúrgico. Dis-tintas series han evaluado la dilatación percutánea con balón de las este-nosis benignas post-quirúrgicas de la vía biliar bajo control radiológico,comunicando tasas de éxito de entre el 55% y el 80%. Por su parte, el usode dilataciones endoscópicas con o sin endoprótesis, ha mostrado buenosresultados, que distintas series sitúan entre el 55% y el 88% de los casos.

En función de estos resultados, se puede sugerir que una aproxi-mación válida para el manejo de estas lesiones puede consistir en intentar


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inicialmente una terapia endoscópica (si la localización de la estenosis lopermite) o transcutánea, recurriendo a la cirugía como tratamiento de res-cate.

Mención especial merecen las estenosis biliares post-quirúrgicasque pueden ocurrir durante el trasplante hepático. Se estima que un 40% delas complicaciones biliares en el trasplante hepático incluyen estenosis dela vía biliar. Recientes estudios indican éxito terapéutico de esta complica-ción mediante técnicas percutáneas o endoscópicas en el 70% de loscasos, evitando así la cirugía.

COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA

La existencia de estenosis en la CEP se manifiesta por la aparicióno empeoramiento de su ictericia, o bien por episodios de colangitis aguda.En estos casos es prioritario descartar la posibilidad de que se haya des-arrollado un colangiocarcinoma, cuya incidencia en los pacientes con CEPse eleva a un 10%. Para ello es preciso realizar CPRE con cepillado de lazona y, si es posible biopsia, para lo cual puede ser útil en ocasiones el usodel coledocoscopio.

TRATAMIENTO

Si bien las series publicadas no son muy amplias, los resultadosde la dilatación endoscópica o percutánea son buenos a corto plazo y pare-cen ser las opciones terapéuticas de elección. Además las intervencionesquirúrgicas sobre la vía biliar en estos enfermos son poco aconsejables, yaque pueden dificultar técnicamente la realización de un ulterior trasplantehepático.

PANCREATITIS CRÓNICA

La estenosis distal del colédoco se asocia en ocasiones a pancre-atitis crónica. Numerosos autores han sugerido que la colocación de próte-sis plástica biliar por vía endoscópica en estos pacientes da excelentesresultados en los episodios agudos de colangitis. Sin embargo, los resulta-dos son menos satisfactorios a largo plazo. Actualmente, en función de losdatos disponibles se puede optar en estos casos por un intento terapéuticocon drenaje endoscópico antes de proceder a la intervención quirúrgica defi-nitiva.

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RESUMEN

• 1. DESCARTAR CLÍNICA (Cirugía biliar, colangitis repetida, sd.diarréico, Diabetes, Sd. Constitucional - BIOQUÍMICA. HEMOGRAMA. ECOGRAFÍA, COLANGIO-RNM,ECOENDOSCOPIA Y TAC ABDOMINAL

• 2. DIAGNÓSTICO DEFINITIVO Y TRATAMIENTO

-Colangiopancreatografía Retrógrada Endoscópica (CPRE): CepilladoBiopsia, Coledocoscopia.

Sospecha de Sospecha de Sospecha de Pancreatitis Estenosis Colangitis Crónica Postquirúrgica Esclerosante

Primaria

Episodios Posible Imposible Posible Imposible de Colangitis acceso acceso acceso acceso

endoscópico endoscópico endoscópico endoscópico

Endoprótesis Dilatación Dilatación Dilatación Dilatación Endoscópica Endoscópica Percutánea Endoscópica Percutánea

y/o prótesis y/o prótesis y/o prótesis y/o prótesis

Si Recidiva Si Recidiva Si Recidiva

CIRUGÍA NUEVA DILATACIÓN NUEVA DILATACIÓN Y PRÓTESIS Y PRÓTESIS

ó (Evitar cirugía)CIRUGÍA


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BIBLIOGRAFÍA

Choudari CP, Fogel E, Gottlieb K, et al. Therateupic biliary endos-copy. Endoscopy 1998; 30:163-173

De Masi E, Fiori E, Lamazza A, et al. Endoscopy in the treatment ofbenign biliary strictures. Ital J Gastroenterol Hepatol 1998;30:91-5

Dumonceau JM, Deviere J, Delhaye M, et al. Plastic and metal stentsfor postoperative benign bile duct strictures: the best abd the worst.Gastrointest Endosc 1998;47:8-17

García Vila JH, Ambit S, Gil S. Metallic stents in recurrent benignbiliary stricture. Rev Esp Enferm Dig 1999;91:381-2

Gibbons JC, Williams SJ. Progress in the endoscopic management ofbenign biliary strictures. J Gastroenterol Hepatol 1998;13:116-24

Lillemoe KD. Benign post-operative bile duct strictures. Benign ClinGastroenterol 1997;11:749-79.

Liverani A, Correnti SF, Paganelli MT, et al. Benign biliary stricture.Personal experience and technical notes. Minerva Chirg1999;54:117-22

Lu SC. Disease of the biliary tree. En: Yamada T, ed. Textbook of Gas-troenterology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,1999:2281-2325

Smits ME, Rauws EA, Van Gaulik TM. et al. Long term results ofendoscopic stenting and surgical drainage for biliary stricture due tochronic pancreatitis. Br J Surg 1996;83:764-768

Villanueva C, Roca M. Tratamiento endoscópico de las estenosisbenignas de las vías biliares. En: Balanzó J, ed. LXXXI Curso de laEscuela de Patología Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona: Prous Science, 1998;74-80

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T Sala

Los tumores benignos de las vías biliares son extremadamenteraros y apenas tienen relevancia clínica. Los tumores malignos son relativa-mente infrecuentes en nuestro medio, aunque se ha evidenciado que estáaumentando su incidencia, posiblemente porque se estén aplicando méto-dos diagnósticos mas precisos gracias a las nuevas tecnologías de imagen.El tipo histológico más frecuente es el adenocarcinoma (90%) seguido a dis-tancia del cistoadenocarcinoma. El sarcoma derivado de las capas fibro-musculares es excepcional.

Para una mejor comprensión del comportamiento clínico y de lasactitudes terapéuticas, los tumores del árbol biliar se clasifican topográfica-mente en: Carcinoma de vesícula biliar, de la ampolla de Vater y de la víabiliar principal, y ésta última dividida en tres tercios: los cánceres proxima-les de la vía biliar afectan al tercio superior, es decir, a la convergencia delos conductos biliares derecho e izquierdo con el conducto hepático común,justo hasta la inserción aparente del conducto cístico; los del tercio mediocomprende el colédoco hasta la entrada del páncreas y; los del tercio distalo del colédoco intrapancreático. Los tumores periampulares son difíciles declasificar con precisión y de diferenciar su origen primario en la ampolla, enla vía biliar, en el páncreas o en el duodeno, por lo que no es infrecuentedenominarles tumores de la encrucijada duodeno- bilio-pancreática.

CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

Carcinoma de vesícula biliar. Supone alrededor del 2% de todos loscarcinomas. Es el más frecuente de los tumores biliares, seguido del de laconfluencia hiliar.

Dado que la localización inicial más frecuente del tumor es en el fon-do y cuerpo de la vesícula, su diagnóstico es muy tardío, cuando la enfer-medad está en fases avanzadas y su pronóstico es infausto. Los síntomasmás frecuentes son dolor permanente en abdomen superior, anorexia y pér-dida de peso. La manifestación clínica que generalmente motiva la consultaes la aparición de ictericia por infiltración de la vía biliar principal. La pre-sencia de una masa palpable y dolorosa en área vesicular es un hallazgocomún. Desafortunadamente, en pocas ocasiones el diagnóstico se esta-blece de forma fortuita en el acto operatorio de una colecistectomia por litia-sis sintomática o en el examen histopatológico de la vesícula resecada.

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El diagnóstico preoperatorio en los estadios precoces del tumor esmuy infrecuente. Solo sería posible ante el hallazgo ecográfico de una masapolipoidea intraluminal de naturaleza adenomatosa que contuviera un carci-noma in situ. La presencia en la radiografía de abdomen sin preparación decalcificaciones de la pared vesicular o de una vesícula “en porcelana“ obli-gan a pensar en su posible malignización. En las fases avanzadas, la eco-grafía puede tener una fiabilidad de más del 80% en presencia de una vesí-cula de paredes irregulares y de dilatación de las vías intrahepáticas y delhepático común. La tomografía axial computadorizada (TAC) aporta informa-ción complementaria de la extensión tumoral a distancia. La ultrasonografíaendoscópica (USE) permite establecer el diagnóstico del carcinoma vesicu-lar con una fiabilidad superior al 85% y mayor aún si se asocia punción aspi-rativa guiada por USE para estudio citológico. La colangiografía transhepáti-ca percutánea (CTH) o la colangiografía retrógrada endoscópica ( CPRE ) sonprocederes diagnósticos más invasivos, pero que tienen una faceta funda-mental que es su vertiente terapéutica.

Cáncer del hilio hepático. Debe ser abordado como un grupo hete-rogéneo de tumores que, no sólo contemple el carcinoma hiliar o tumor deKlastkin, sino otros que afecten a la confluencia hiliar por extensión, porejemplo, el carcinoma de vesícula, tumores primarios o metastásicos dehígado o infiltración ganglionar de tumores gástricos o pancreáticos.

Representan más de la mitad de las diferentes localizaciones delárbol biliar. La litiasis se ha invocado como causa predisponente del colan-giocarcinoma, si bien no es un factor causal cierto. Sí que existe una rela-ción directa con la colangitis esclerosante asociada a colitis ulcerosa, losquistes de colédoco y enfermedades afines como la enfermedad de Caroli,la fibrosis hepática y la enfermedad poliquística del hígado y la administra-ción de thorotrast como medio de contraste, hoy ya en desuso.

Su pronóstico es sombrío, al igual que el de la vesícula, con unatasa de supervivencia menor del 10% a los 5 años, falleciendo la mayor par-te de los pacientes en el primer año.

Clínicamente se manifiesta por ictericia progresiva (precedida desdeunos meses antes de síndrome constitucional), prurito, coluria, acolia yagravamiento progresivo del estado nutricional, metabólico, renal y de losfactores de la coagulación. La obstrucción biliar lleva con frecuencia a epi-sodios de colangitis que aceleran el deterioro general clínico y la muerte delpaciente en pocos meses. Los exámenes analíticos confirmarán la colesta-sis. La ecografía percutánea debe ser el procedimiento diagnóstico inicialcon cerca de un 90% de seguridad para el diagnóstico topográfico de lalesión y bastante menor para su naturaleza. La TAC no añade mayor infor-mación relevante, salvo para detectar lesiones metastásicas en parenquimahepático o a distancia. Ni la ecografía ni la TAC son suficientes para tomardecisiones terapéuticas. Es necesario obtener, por una parte, un buen


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mapa radiográfico de las vías biliares y, por otra, conocer la extensión tumo-ral. Hasta hace muy poco tiempo, la CTH o la CPRE conseguían el primerobjetivo, siendo las técnicas de elección. Sin embargo y más recientemen-te, la colangiografía por resonancia magnética (CRM) las está sustituyendoal tratarse de un método no invasivo y muy seguro para la evaluación delárbol biliar. La ultrasonografía endoscópica (USE) aporta información muyvaliosa acerca de la extensión tumoral locorregional. Ambos métodos, laCRM y USE, han demostrado tener una alta sensibilidad y especificidad parael diagnóstico y estadiaje de la obstrucción biliar maligna, siendo más segu-ras que la ecografía convencional. Sin embargo, ésta debe seguir siendo laprimera técnica de imagen, dado que es no invasiva, barata y fácilmenterepetible. En pacientes en los que la ecografía convencional fracasa para lademostración de la causa de la obstrucción, debe realizarse una CRM o unaUSE para evitar tener que hacer una CPRE o una CTH con intencionalidadexclusivamente diagnóstica. Por el contrario ni la CRM ni la USE puedenreemplazar a la CPRE como método de elección en pacientes de alto riesgocon colangitis y, sobre todo, cuando además de su vertiente diagnóstica seindica como proceder terapéutico. La citología obtenida por cepillado trans-papilar por CPRE puede ayudar a difenciar las estenosis malignas, con unasensibilidad del 56%, una especificidad del 90% y una seguridad del 65%.

Carcinoma subhiliar. Los tumores primarios del tercio medio e infe-rior del colédoco son mucho menos frecuentes que los del hilio. Lo máscomún es que se trate de tumores de la cabeza del páncreas que infiltren lavía biliar. De ahí que se les denomine tumores de la encrucijada duodeno-bilio-pancreática. Las manifestaciones clínicas son muy similares, aunquela ictericia puede ser más precoz.

La ecografía percutánea mostrará dilatación biliar retrógrada. LaCPRE precisará la longitud y calibre de la estenosis biliar y la morfología delconducto pancreático, permitirá la toma de muestras citológicas y, si esnecesario, será el vehículo para drenar los conductos obstruidos.

Carcinoma de la ampolla de Vater. En la ampolla de Vater, accesiblea la visión directa de un endoscopio, la presencia de adenomas benignos noes infrecuente. Las tomas múltiples de biopsias o las macrobiopsias conasa diatérmica son de capital importancia para la toma de decisiones tera-péuticas y para el pronóstico, incluso cuando la visión endoscópica esdudosa; las tomas de especímenes pueden ser intraampulares tras unaesfinterotomía o una simple infundibulotomía endoscópicas, con lo que sealcanza una seguridad diagnóstica cercana al 100%.

Aunque la realización de una TAC es necesaria para detectar metás-tasis a distancia, la USE es el único método para estadiar preoperativa-mente estas lesiones tumorales. Las sondas ultrasónicas son una alterna-tiva a los ecoendoscopios, ya que tienen la ventaja de que pueden ser usa-das en el curso de una CPRE. En un estudio comparativo sobre 12 adeno-

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mas benignos y 15 adenocarcinomas, las sondas ultrasónicas fueron mássensibles (100 % versus 62,5 %) y específicas (75 % versus 50 %) que laUSE para el diagnóstico de los tumores ampulares.

TRATAMIENTO

Carcinoma de vesícula. Debido al inevitable retraso del diagnósti-co, más del 90% de los carcinomas se encuentran en fases avanzadas y lastasas de curación no superan el 10%. La colecistectomía profiláctica de lasvesículas litiásicas silentes es ineficaz, aunque está justificada en presen-cia de una vesícula “en porcelana” o con calcificaciones parietales por elelevado riesgo de degeneración maligna.

El pronóstico del cáncer de vesícula depende fundamentalmentedel estadio evolutivo y del tipo histológico y a ellos debería orientarse la acti-tud terapéutica. Aunque el diagnóstico pudiera establecerse pre o intraope-ratoriamente, no existen criterios unánimes acerca de la opción quirúrgicamás adecuada: colecistectomía simple o ampliada a una linfadenectomíaregional más excisión en cuña del lecho hepático, dado que la superviven-cia a los cinco años es prácticamente la misma; incluso se propugna abs-tenerse de cirugía radical y practicar exclusivamente una colecistectomíasimple.

Las metástasis linfáticas regionales se encuentran presentes en45%-80% de los pacientes, por lo que la linfadenectomía debe contemplar laexcisión de los gánglios del triángulo de Calot hacia el ligamento hepato-duodenal y grupos peripancreáticos. Por la peculiar situación de la vesícula,en los tumores avanzados son frecuentes la invasión del lecho hepático ylas metástasis hepáticas. Estas circunstancias han dado argumentos aalgunos grupos japoneses para recomendar resecciones hepáticas exten-sas, tales como lobectomía hepática derecha ampliada, trisegmentomía eincluso hepatectomías derechas, tratamientos muy agresivos que compor-tan una elevada morbimortalidad sin resultados a largo plazo distintos a losobtenidos con la colecistectomía con linfadenectomía. En estos estadiosavanzados la supervivencia global a los cinco años es inferior al 5-6%.

Cuando la extensión tumoral desaconseja una cirugía demasiadoagresiva y sin posibilidades de ser curativa, las actitudes terapéuticasdeben dirigirse a proporcionar la mayor calidad de vida para el paciente conla menor morbimortalidad, ya que la esperanza de vida va a ser corta. Lasderivaciones biliodigestivas propugnadas por Longmire o Bismuth o los dre-najes quirúrgicos con tubos en T, pueden ser sustituidos hoy por la radiolo-gía o la endoscopia intervencionistas mediante implantación de endopróte-sis biliares que mantengan la permeabilidad del flujo biliar, con menorescostes y tasas de morbimortalidad mucho más bajas.


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La quimioterapia y la radioterapia externa no son útiles. La braqui-terapia o radioterapia interna mediante inserción de sondas con Iridium192

es menos eficaz sola que asociada a la radioterapia externa.

Actualmente y con la divulgación de la colecistectomía laparoscó-pica se ha descrito la aparición de implantes tumorales en los orificios deentrada de los trócares en pacientes con carcinoma de vesícula no recono-cido en el acto operatorio. La posibilidad de esta complicación hace reco-mendable que, de forma sistemática, tras la sección del cístico se introduz-ca la vesícula en una bolsa de plástico y se extraiga con ella.

Carcinoma hiliar. A pesar del mal pronóstico de los tumores hiliaresy del pesimismo con que se aborda su orientación terapéutica, la mayoría delos autores abogan siempre que sea posible por la resección tumoral.

El tratamiento quirúrgico es muy difícil por las características anató-micas de la zona, con la proximidad de la vena porta y de la arteria hepáti-ca, además de las posibles variantes anatómicas biliares y vasculares. Deahí, el interés de disponer de la CRM antes de la intervención.

La cirugía de resección contempla la excisión local del tumor y delos conductos biliares extrahepáticos y la limpieza ganglionar. La recons-trucción bilioentérica se lleva a cabo con anastomosis hepático-yeyunal enY de Roux separando los conductos derecho e izquierdo. La invasión tumo-ral puede exigir practicar segmentomías, lobectomías o hepatectomías, oincluso ser más radical, con resección en bloque de toda la región hiliar conreconstrucción vascular con autoinjertos.

La cirugía paliativa puede llevarse a cabo ante la imposibilidad deuna cirugía con finalidad curativa cuando ya se está en el campo operatorioy se han valorado exactamente las limitaciones (extensión tumoral, invasiónvascular, metástasis hepáticas), o bien con la decisión ya tomada a “priori”por los datos aportados por la TAC, la CRM, la CTH o la CPRE. Su finalidades la resolución o paliación de la ictericia y consiste en la realización de unbypass biliodigestivo para resolver la obstrucción biliar. La anastomosisbilioentérica más utilizada es la que une el conducto intrahepático izquierdoa la altura del ligamento redondo con una asa de yeyuno. Es menos habitualque la anastomosis entérica se aboque al conducto extrahepático izquierdo,al intrahepático derecho o bilateral.

En muchas ocasiones tan solo cabe alguna forma de drenaje palia-tivo mediante tubos en T. Sin embargo, estas situaciones deben estar pre-vistas de antemano de forma que el paciente no tenga que llegar a la lapa-rotomía para un simple drenaje. La radiología y la endoscopia intervencio-nistas para la inserción de prótesis deben ser las técnicas de primeraopción.

En pocas ocasiones es posible una cirugía de resección. General-mente se aceptan cifras del 15% al 20%. En una amplia revisión bibliográfi-


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ca realizada por Boerma, sobre más de 500 resecciones, la mortalidad ope-ratoria fue del 12% y la supervivencia a los dos y cinco años del 30% y 13%,respectivamente. Las resecciones amplias tienen mayor supervivencia quelas locales, pero están gravadas de una mayor mortalidad operatoria (15%frente a 8%).

La cirugía paliativa debe pretender dar alivio y calidad de vida sintasas de mortalidad operatoria que resulten inaceptables. La derivaciónbilioentérica resuelve total o parcialmente la ictericia en más de un 90% delos casos, sobre todo en la anastomosis hepático-yeyunal izquierda, consupervivencias medias de ocho a nueve meses. Sin embargo, disponemosde alternativas terapéuticas menos invasivas. La dilatación de los conduc-tos biliares intrahepáticos facilita el abordaje percutáneo transhepático y lainserción de endoprótesis. Inicialmente el objetivo de la radiología interven-cionista es facilitar el drenaje biliar interrumpido por un tumor inoperable.Se trata básicamente de introducir un catéter de drenaje percutáneo que sedeja en el límite proximal de la obstrucción (drenaje biliar externo), o seintenta atravesar la estenosis y dejar el extremo distal en el duodeno (dre-naje interno-externo), éste último con las ventajas de no interrumpir la cir-culación bilioentérica. Por su parte, el acceso endoscópico a la papila deVater sirve para drenar las vías biliares retrógradamente. Las mejoras meto-dológicas e instrumentales han reducido cada vez más las tasas de compli-caciones del drenaje percutáneo (bilirragias, coleperitoneo) y, en ambosmétodos las obstrucciones precoces de los drenajes con la consiguientecolangitis.

Las prótesis biliares, percutáneas o endoscópicas, pretenden resol-ver el problema de la obstrucción biliar sin tener que dejar un drenaje exter-no. Básicamente hay dos tipos de prótesis, las de plástico y las metálicas ode malla autoexpandible. En las primeras su mayor inconveniente es la obs-trucción, facilitada por el calibre interno y por la producción de mucoprotei-nas bacterianas que inducen la formación de una película adherida a lasuperficie del material plástico. El diámetro interno desempeña un granpapel en la incidencia de obstrucciones y colangitis, siendo preferible utili-zar las de 10 a 12 French. Los orificios de drenaje son distales, ya que loslaterales facilitan la formación de la película bacteriana y su obstrucción. Enlos tumores hiliares irresecables se ha propuesto la inserción de dos o másprótesis para el adecuado drenaje de los dos lóbulos hepáticos. Sin embar-go ello comporta múltiples procedimientos con mayor morbi-mortalidad. Nose han demostrado diferencias en el descenso de la bilirrubina, complica-ciones, mortalidad a los 30 días y tasas de supervivencia, drenando el lóbu-lo derecho o el izquierdo. Se recomienda poner una prótesis en la ramaintrahepática que resulte más accesible.

Las prótesis metálicas de malla autoexpandible, introducidasmediante un catéter fino (de 8-10 French), consiguen tener un calibre muyamplio cuando expanden (10 mm), con tasas muy bajas de oclusión a medioplazo y muy escasas complicaciones. Dado el elevado precio de las prótesis


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de malla respecto a las de plástico, se recomienda decidir su elección enfunción de la supervivencia estimada del paciente. Para supervivenciasmenores de 4 meses, se recomienda utilizar una de plástico de 10-11French y para supervivencias estimadas más prolongadas, una de malla. Siéstas se obstruyen por crecimiento tumoral o tejido conectivo intraprotési-cos es posible insertar otra por dentro, metálica o de plástico.

La inserción de prótesis biliares no excluye otras opciones terapéu-ticas paliativas complementarias, tales como la endorradioterapia sola ocombinada con la radioterapia externa.

Carcinoma subhiliar. La obstrucción biliar extrahepática maligna porcarcinoma de colédoco medio o distal, tendrá su opción terapéutica segúnel estadio evolutivo y las condiciones generales del paciente. Obviamente,la posibilidad de resección tumoral será preferible a las simples derivacio-nes biliodigestivas paliativas.

La afectación tumoral del colédoco medio debe abordarse median-te la exéresis en bloque del tumor. La reconstrucción biliar se realizamediante una hepático-yayunostomía en Y de Roux

La resección del carcinoma del colédoco distal se realiza median-te una duodenopancreatectomía cefálica, exactamente igual que para eltumor maligno de la ampolla de Vater o de cabeza de páncreas. La mortali-dad de este proceder es inferior al 15%, pero la tasa de supervivencia a loscinco años no supera el 20%.

Si la extensión tumoral no permite la resección con intencionalidadcurativa, la derivación biliar paliativa es mucho más sencilla que en lostumores hiliares y si existe afectación duodenal, debe practicarse una deri-vación gastroyeyunal simultánea. Son intervenciones bien toleradas, conuna mortalidad operatoria de un 10%-15%.

En la obstrucción distal, la alternativa a la cirugía paliativa es el tra-tamiento endoscópico mediante la inserción de endoprótesis biliares. Eldilema entre uno u otro proceder persiste todavía hoy. En grupos expertos,los éxitos iniciales para la resolución de la ictericia son similares (más del90%), las complicaciones son mucho menores con la endoscopia que con lacirugía (11% frente al 29%), al igual que la mortalidad operatoria (3% versus14%). Sin embargo, la recurrencia de la ictericia es mucho más frecuente yprecoz tras la prótesis endoscópica que tras la cirugía, con una media depermeabilidad de aquella de unos cuatro meses. Ello comporta mayornúmero de actuaciones para la sustitución o la inserción de una nueva pró-tesis, pero aún así la estancia hospitalaria es más corta con el métodoendoscópico. La supervivencia media es similar con ambos procederes.

Para algunos autores, debería actuarse quirúrgicamente en lospacientes con buen estado general en los que la esperanza de vida se esti-


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ma más larga y en aquellos con necesidad de una gastroenterostomía porobstrucción tumoral duodenal.

Carcinoma de la ampolla de Vater. La duodenopancreatectomíatotal o subtotal es el tratamiento de elección cuando se practica con inten-ción curativa. La mortalidad del proceder se estima en un 5% y la morbili-dad en un 65%, sobre todo por las complicaciones infecciosas. La supervi-vencia depende sobre todo de la presencia o ausencia de tumor en los már-genes quirúrgicos, siendo a los 5 años del 15% y 60%, respectivamente. Eltamaño del tumor, la infiltración tumoral de los ganglios periféricos e inclu-so el grado de diferenciación celular, tienen una influencia limitada en lasupervivencia. Así, tumores muy pequeños, confinados a la ampolla deVater, pueden ser tratados curativamente mediante una papiloduodenecto-mía (exéresis de la ampolla con reimplantación de los conductos biliar y pan-creático). En tumores de más de 2 cm, con afectación ganglionar o histoló-gicamente mal diferenciados, la supervivencia a los 5 años puede ser supe-rior al 40% con duodenopancreatectomía subtotal. De ahí, la gran importan-cia de seleccionar adecuadamente los pacientes para no excluirles injustifi-cadamente de un tratamiento quirúrgico con intención curativa.

Las alternativas terapéuticas paliativas en tumores irresecables secentran fundamentalmente en la práctica de una CPRE para tomas biópsi-cas, con esfinterotomía o ampulectomía endoscópica en tumores muy vege-tantes, seguidas de la inserción de una prótesis, recomendándose colocarprótesis de malla autoexpandible, dado que la supervivencia de estospacientes es igualmente prolongada.

RESUMEN

• Los tumores benignos de las vías biliares son extremadamenteraros.

• El tipo histológico más frecuente de los tumores malignos es eladenocarcinoma.

• El carcinoma hiliar representa más de la mitad de las diferenteslocalizaciones del árbol biliar.

• En el carcinoma subhiliar la colangiografía retrógrada endoscópi-ca (CPRE) es el método diagnóstico de confirmación más adecuado y puedeademás ser terapéutica.

• La colecistectomía simple es una opción terapéutica adecuada enel carcinoma de vesícula.

• La cirugía paliativa mediante derivaciones biliodigestivas puede


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ser sustituida por la radiología o la endoscopia intervencionistas medianteimplantación de endoprótesis biliares, con menores costes y tasas de mor-bimortalidad más bajas.

• En los tumores avanzados, la quimioterapia y la radioterapiaexterna no son útiles. Pueden aplicarse si se asocian a la radioterapiainterna.

• El carcinoma hiliar, pese a su mal pronóstico, debe ser tratadomediante resección tumoral siempre que sea posible. La cirugía paliativa con-siste en la realización de un bypass biliodigestivo para resolver la obstrucciónbiliar.

•La alternativa terapéutica a las derivaciones biliodigestivas es lainserción de endoprótesis mediante radiología o endoscopia intervencionis-tas.

• Las prótesis biliares, percutáneas o endoscópicas, pueden ser dedos tipos: de plástico y metálicas o de malla autoexpandible. La inserciónde unas u otras dependerá esencialmente de la esperanza de vida.

• En los tumores de la ampolla de Vater, la duodenopancreatecto-mía total o subtotal es el tratamiento de elección con intención curativa.

• Las alternativas terapéuticas paliativas en tumores irresecablesse centran fundamentalmente en la esfinterotomía o la ampulectomíaendoscópicas, seguidas de la inserción de una prótesis de malla autoex-pandible.

BIBLIOGRAFÍA

Boerma EJ. Research into the results of resecction of hiliar bile ductcancer. Surgery 1990; 108:572-580.

Cherqui D. Traitement des ictères par obstruction tumorale de lavoie biliaire principale sous-hilaire. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:626-628.

Donahue JH, Nagorney DM, Grant CS, et al. Carcinoma of the gall-bladder: does radical resecction improve outcome?. Arch Surg1990; 125: 237-246.

Glasbrenner B, Ardan M, Boeck W, et al. Prospective evaluation ofbrush cytology of biliary strictures during endoscopic retrograde cho-langiopancreatography. Endoscopy 1999; 31:712-717.


Cap. 39 31/10/01 14:19 Página 401


Jonas S, Bechstein WO, Keck H et al. Partial or total resection of thebiliary tract surgical strategies for hiliar cholangiocarcinoma. ActaChir Austriaca 1998; 30:211-214.Launois B. Cancer proximal des voies biliaires: attitudes thérapeuti-ques. Ann Chir 1993; 47:221-233

Materne R, Van Beers BE, Gigot JF et al. Extrahepatic biliary obs-truction: Magnetic resonance imaging compared with endoscopicultradonography. Endoscopy 2000; 32:3-9.

Menzel J, Hoepffner N, Sulkowski U et al. Polypoid tumors of themajor duodenal papilla –preoperative staging with intraductal US,EUS, and CT: a prospective, histopathologically controlled study.Gastrointest Endosc 1999; 49: 349-357.

Prat F, Chapat O, Ducot B et al. A randomized trial of endoscopicdrainage methods for inoperable malignant strictures of the com-mon bile duct. Gastrointest Endosc 1998; 47: 1-7.

Prat F, Chapat O, Ducot B et al. Predictive factors for survival ofpatients with inoperable malignant distal biliary strictures: a practi-cal management guideline. Gut 1998; 42: 76-80.

Rösch T, Allescher D. Digestive Diseases Week Report, Orlando, 16-19 May 1999. Review.Endoscopy 1999; 31:768-827.

Smith AC, Dowsettt JF, Russell RCGG et al. Randomized trial ofendoscopic stenting versus surgical bypass in malignant low bileduct obstruction. Lancet 1994; 344: 1655-1660.

Yeoh KG, Zimmerman MJ, Cuningham JT et al. Comparative cost ofmetal versus plastic biliary stent strategies for malignant obstructi-ve jaundice by decision analysis. Gastrointest Endosc 1999;49:466-471.


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J PonceV Garrigues

El árbol biliar recibe la bilis producida por el hígado y regula su flu-jo al duodeno. El desarrollo de esta función depende de la actividad motorade la vesícula biliar y del esfínter de Oddi (EO). La vesícula biliar sirve dereceptáculo para la bilis que mientras se mantiene almacenada en su inte-rior sufre modificaciones físico-químicas. La ingesta es el estímulo naturalpara la contracción vesicular (mediada por colecistoquinina) que provoca laexcreción de bilis al duodeno, necesaria para la digestión. Durante el perio-do interdigestivo (ayuno), la vesícula también presenta contracción (media-da por motilina) que provoca el vaciamiento parcial de la vesícula, evitandola hiperconcentración de la bilis y su precipitación formando microcristales.El acoplamiento funcional que existe entre la contracción vesicular y la rela-jación del EO garantiza el acceso normal de la bilis vesicular al duodeno.

El EO constituye una barrera presiva que se opone al tránsito librebidireccional entre el colédoco y el duodeno. De igual forma, es la barrerafisiológica para el flujo pancreático. El perfil motor de este esfínter es carac-terístico; sobre una presión basal mayor que la del duodeno y la de los con-ductos excretores bilar y pancreático, se sobreimponen ondas de contrac-ción de presentación fásica.

Hay suficientes evidencias para aceptar la existencia de situacionespatológicas, con expresión clínica, relacionadas con trastornos motores dela vesícula biliar y/o del EO. Se les reconoce entidad patológica propia,constituyendo un grupo específico de trastorno funcional digestivo en el quese integra la disfunción vesicular y la disfunción del EO. La peculiaridad ana-tomofuncional que tiene el EO explica que en su disfunción se pueda afec-tar el segmento biliar del esfínter, el pancreático o ambos simultáneamen-te. La disfunción biliar del EO se sospecha, por lo común, en pacientes cole-cistectomizados, pero también pueden presentarla los que conservan ínte-gro el árbol biliar. La disfunción pancreática del EO puede encontrarse enpacientes con pancreatitis aguda recidivante de causa desconocida.

Tanto la disfunción vesicular como la del EO predominan en mujeresy tienen una expresión sintomática similar protagonizada por dolor abdomi-nal de presentación episódica que por sus características sugiere origen enel árbol biliopancreático. El dolor se presume que es consecuencia de laobstrución para el flujo biliopancreático. Puede acompañarse de náuseas yvómitos, tener irradiación a la espalda, a la región interescapular, presen-

TRASTORNOS FUNCIONALES BILIARES

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tarse después de una comida, durante la noche y mejorar en posición enga-tillada en caso de disfunción pancreática del EO.


El diagnóstico de disfunción biliar se establece a partir de un sín-drome clínico compatible en ausencia de anomalía orgánica que lo justifiquey se hace formal al evidenciar trastorno motor vesicular y/o del EO (puedenencontrarse asociados en un mismo paciente).

Según el consenso de Roma II es requisito para el diagnóstico queexistan episodios de dolor abdominal constante, intenso, localizado en epi-gastrio y cuadrante superior derecho que cumpla además:

-Duración de al menos 30 minutos.-Se hayan presentado una o más veces en los últimos 12 meses.-El dolor es constante e interrumpe las actividades diarias o precisaconsultar al médico.-No hay evidencia de anomalías estructurales que expliquen los sín-tomas.

DISFUNCIÓN VESICULAR

La ultrasonografía abdominal es la prueba de primera elección, deindicación imperativa, para excluir litiasis o barro biliar. El estudio microscó-pico de la bilis es necesario para descartar microlitiasis. La endoscopiadigestiva alta es una prueba opcional que se indica, según las característi-cas del cuadro clínico, para investigar patología del tracto digestivo superior.

La colecistogammagrafía es la prueba más fiable para identificar ladifunción vesicular, expresada por una disminución del vaciamiento estimu-lado con un colecistoquinético (perfusión i.v. de CCK). Se considera anormaluna fracción de eyección vesicular inferior al 40%.

DISFUNCIÓN DEL ESFÍNTER DE ODDI

La ultrasonografía abdominal es la prueba más simple para excluirlesión orgánica, en especial coledocolitiasis, pero su rendimiento diagnósti-co es muy inferior al que consigue la resonancia magnética y la colangio-pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). La CPRE tiene el inconve-niente de ser una prueba invasiva que no está exenta de riesgo y la ventajade que permite practicar estudio manométrico del EO y esfinterotomía cuan-do se considera el tratamiento indicado. Además, evalúa dos parámetros(calibre de la vía excretora y velocidad de eliminación del material de con-traste de la misma) que se usan para diferenciar tipos clínicos de disfunción


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del EO con aplicación para la estrategia diagnóstica y la toma de decisionesterapéuticas.

Sugieren disfunción biliar del EO un colédoco de más de 12 mm dediámetro y una eliminación del material de constraste superior a 45 minutoscon el paciente en decúbito. Para la disfunción pancreática del EO los valo-res son un calibre del conducto pancreático mayor de 5 mm y un tiempo deeliminación del contraste superior a 10 minutos.

La manometría que se practica durante la CPRE, es la prueba idó-nea para estudiar el patrón motor del EO, pero no carece de morbilidad. Elhallazgo de una presión basal elevada (superior a 40 mm Hg) tiene valordiagnóstico de disfunción del EO, bien por estenosis, bien por discinesia(espasmo). La respuesta positiva a la administración de un miorrelajante(disminución de la actividad motora del EO) es diagnóstica de discinesia,mientras que la falta de respuesta lo es de estenosis.

La gammagrafía es la alternativa a la manometría. Recientemente,se ha confirmado la fiabilidad de esta técnica, realizando un test de provo-cación con morfina, para identificar pacientes con disfunción que podríanser candidatos para ser tratados con esfínterotomía al tener la presiónbasal del EO elevada.

Tipos de disfunción del Esfínter de Oddi La existencia de alteracio-nes bioquímicas que sugieren obstrucción al flujo (elevación al doble de lonormal de transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina y/o amilasa y lipa-sa) detectadas durante los episodios de dolor y las características de la víaexcretora (calibre y tiempo de eliminación del material de contraste) se hanutilizado para distinguir tipos clínicos de disfunción del EO. La posibilidad deencontrar elevada la presión basal del EO como prueba formal para el diag-nóstico de disfunción varía según el tipo (Tablas 1 y 2).

TRATAMIENTO

Como sucede en los demás trastornos funcionales digestivos, eltratamiento está muy controvertido y ello es debido, tanto a la escasez deinformación etiopatogénica, como a la falta de agentes farmacológicos quesirvan para tratar eficazmente estas disfunciones. Esta situación condicionaque muchas de las opciones terapéuticas se fundamenten en los conoci-mientos fisiopatológicos. Al considerar que el dolor, síntoma capital en estospacientes, está provocado por una obstrucción para el flujo biliar y/o pancre-ático, todas las opciones terapéuticas que se plantean buscan anular la obs-trucción y, para ello, lo más resolutivo, por el momento, pasa por accionesinvasivas que deben decidirse después de una evaluación concienzuda e indi-vidualizada que contemple la gravedad del cuadro clínico, la fiabilidad deldiagnóstico, los riesgos del tratamiento y los beneficios esperables.

405TRASTORNOS FUNCIONALES BILIARES

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Tabla 1. Tipos de disfunción del segmento biliar del esfínter de Oddi (EO)

TIPO I II III

Elevación enzimática Si 1 ó 2 Node los

Diámetro del colédoco > 12mm criterios No

Eliminación del constraste > 45 mm No

Presión basal EO > 40 mmHg 70-85% 50-55% 10-30%

Tabla 2. Tipos de disfunción del segmento pancreático del esfínter de Oddi(EO)

TIPO I II III

Elevación enzimática Si 1ó2 No de los

Diámetro conducto pancreático > 5 m criterios No

Eliminación del contraste > 10 mm No

Presión basal EO > 40 mmHg 90% 58% 35%

Disfunción vesicular. No existe opción de tratamiento farmacológicoque haya mostrado eficacia. El tratamiento de los episodios agudos es sin-tomático, al igual que las crisis de cólico hepático causadas por colelitiasis,con espasmolíticos y analgésicos. La colecistectomía ha demostrado sereficaz en varias series, alguna de ella aleatorizando a los pacientes para dis-poner de un grupo control.

La estrategia recomendada en pacientes que cumplen criterios dedisfunción vesicular es, una vez demostrada la ausencia de anomalía orgá-nica, indicar colecistogammagrafía para evaluar el vaciamiento vesicular. Sies anormal, se debe plantear la oportunidad de practicar colecistectomía,preferentemente por vía laparoscópica. Si el vaciamiento vesicular es nor-mal se debe investigar la existencia de microlitiasis mediante estudiomicroscópico de la bilis y, si ésta es normal, debe considerarse la posibili-dad de disfunción del EO como responsable del cuadro clínico.

Disfunción del esfinter de Oddi. Se han probado diversos agentes


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con efecto miorrelajante, en particular bloqueantes de los canales del cal-cio, que han mostrado ser eficaces en algunos casos. Hoy día, su indicaciónse concreta a pacientes del tipo II con disfunción por discinesia y del tipo III.El fármaco más usado es la nifedipina (10-20 mg antes de las comidas prin-cipales); también se han probado los nitratos. En general la tolerancia esbuena, salvo si se presentan efectos secundarios relacionados con su efec-to vasomotor. El alivio sintomático, que se ha observado en algunos estu-dios, vino determinado por la disminución de la frecuencia e intensidad delos episodios de dolor y por la menor necesidad de analgésicos. Faltan evi-dencias definitivas de la eficacia a largo plazo.

También se ha ensayado la inyección local (intraesfinteriana) de toxi-na botulínica bajo control endoscópico, buscando efecto terapéutico por ladisminución de la actividad motora del EO que provoca esta sustancia alinhibir la liberación de acetilcolina. Aunque se ha observado alivio sintomá-tico en algunos pacientes, este modelo de tratamiento todavía debe consi-derarse como experimental.

La esfinterotomía endoscópica es la alternativa terapéutica mejorevaluada y con mejores resultados. No está exenta de riesgos, siendo lapancreatitis la complicación más frecuente e importante. La indicación deesfinterotomía exige una selección rigurosa de los pacientes. En la disfun-ción biliar del EO, la esfinterotomía del segmento coledociano del esfínter esefectiva en la mayoría de pacientes con disfunción tipo I, con una tasa derecurrencia baja. La presunción de eficacia de la esfinterotomía en este tipode disfunción diagnosticada bajo criterios clínicos es muy alta y, por ello sepuede precindir del estudio manométrico para decidir la esfinterotomía. Encambio, la manometría es necesaria en pacientes con disfunción tipo II,pues la esfinterotomía ha demostrado ser eficaz en pacientes selecciona-dos (presión basal del EO mayor de 40 mmHg). A la luz de las últimas infor-maciones, una alternativa a la manometría sería la gammagrafía con test deprovocación con morfina.

El tratamiento de los pacientes con disfunción biliar tipo III está muycontrovertido. Los resultados comunicados con la esfinterotomía endoscó-pica son muy heterógeneos e incluso se ha llegado a cuestionar el beneficiode su indicación. La observación de hiperalgesia duodenal en este tipo dedisfunción ha hecho pensar que el dolor podría no tener un origen exclusi-vamente biliar y que el tratamiento debería dirigirse a modular la hiperalge-sia visceral; desafortunadamente, carecemos de fármacos disponibles parauso clínico con ese efecto.

La esfinterotomía también es la opción terapéutica racional en lospacientes con disfunción pancreática del EO que cumplen criterios de dis-función por estenosis. Se ha informado de buenos resultados practicandopor vía quirúrgica transduodenal esfinteroplastia del segmento pancreáticocon septoplastia, aunque la morbilidad no es despreciable. La esfinteroto-


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mía endoscópica (segmento pancreático o combinada con esfinterotomíadel segmento biliar) es otra opción de la que se dispone de menos informa-ción, pero se sabe que los riesgos son altos.

RESUMEN

• La disfunción biliar se sospecha ante un síndrome clínico carac-terístico una vez descartadas anomalías estructurales. La indicación depruebas diagnósticas se hace cuando el síndrome tiene suficiente significa-do clínico.

• Si el paciente mantiene íntegro el árbol biliar, se indica colecisto-gammagrafía para investigar disfunción vesicular y si es anormal se puedeconsiderar la colecistectomía. Si es normal se puede investigar microlitia-sis. La estrategia también podría empezar por el estudio de la bilis. Si todaslas pruebas son normales se plantea la posibilidad de investigar disfuncióndel esfínter de Oddi.

• En pacientes colecistectomizados, en ausencia de organicidad, laCPRE es la primera prueba a realizar, que se complementa con la manome-tría. La sospecha diagnóstica de disfunción del esfínter de Oddi se confirmapor el hallazgo de una presión basal anormalmente elevada (> 40 mm Hg).En los pacientes tipo I, el estudio manométrico es opcional, pudiendo reali-zarse directamente la esfinterotomía. En los pacientes tipo II se indica esfin-terotomía cuando se demuestra por manometría disfunción con patrón deestenosis. En los pacientes tipo III, en los que el riesgo de la esfinterotomíaes mayor y la eficacia parece inferior, pueden ensayarse fármacos miorrela-jantes, y, de no ser efectivos se puede considerar la esfinterotomía, en fun-ción de la gravedad del cuadro clínico. Cuando el diagnóstico es disfunciónpor discinesia (espasmo) se deben probar fármacos miorrelajantes.

BIBLIOGRAFÍA

Allescher HD. Clinical impact of sphincter of Oddi dyskinesia. Endos-copy 1998; 30 (suppl 2): A231-A236.

Corazziari E, Shaffer EA, Hogan WJ,et al. Functional disorders of thebiliary tract and pancreas. Gut 1999; 45 (Suppl II): II48-II54.

Desautels SG, Slivka A, Hutson WR, et al. Postcholecystectomy painsyndrome: pathophysiology of abdominal pain in sphincter of Odditype III. Gastroenterology 1999; 116:900-905.Eversman D, Fogel EL, Rusche M, et al. Frequency of abnormal pan-


Cap. 40 31/10/01 16:20 Página 408


creatis and biliary sphincter manometry compared with clinical sus-picion of sphincter of Oddi dysfunction. Gastrointest Endosc 1999;50: 637-41.

Freeman ML, Nelson DB, Sherman S, et al. Complications of endos-copic biliary sphincterotomy. N Engl J Med 1996; 335: 909-18.

Geenen JE, Hogan WJ, Dodds WJ, et al. The efficacy of endoscopicsphincterotomy after cholecystectomy in patients with suspectedsphincter of Oddi dysfunction. N Engl J Med 1989; 320: 82-87.

Maldonado ME, Brady PG, Mamel JJ, et al. Incidence of pancreatitisin patients undergoing sphincter of Oddi manometry (SOM). Am JGastroenterol 1999; 94: 387-390.

Thomas PD, Turner JG, Dobbs BR, et al. Use of 99mTc-Disidabiliaryscanning with morphine provocation for the detection of elevatedsphincter of Oddi basal pressure. Gut 2000; 46:838-841.

Toouli J, Di Francesco V, Saccone G, et al. Division of the sphincterof Oddi for treatment of dysfunction associated with recurrent pan-creatitis. Br J Surg 1996; 83:1205-10.

Toouli J, Roberts-Thomson C, Kellow J, et al. Manometry based ran-domised trial of endoscopic sphincterotomy for sphincter of Oddidysfunction. Gut 2000; 46: 98-102.

Wehrmann T, Wiemer K, Lembcke B, et al. Do patients with sphinc-ter of Oddi dysfunction benefit from endoscopic sphincterotomy?. A5-year prospective trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 251-6.

Yap L, Wycherley AG, Morphett AD, et al. Acalculous biliary pain: cho-lecystectomy alleviates symptoms in patients with abnormal chole-cintigraphy. Gastroenterology 1991; 101: 786-93.

Yost F, Margenthaler J, Presti M, et al. Cholecystectomy is an effec-tive treatment for biliary dyskinesia. Am J Surg 1999; 178: 462-465


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E Prados V Cuervas-Mons

El trasplante hepático ortotópico consiste en la extirpación de unhígado enfermo y su sustitución, en la misma localización anatómica, por unhígado sano, procedente de un donante de cadáver o vivo.

INDICACIONES

Desde un punto de vista teórico, el trasplante hepático es el trata-miento de elección de cualquier enfermedad hepática avanzada, aguda ocrónica, benigna o maligna, no curable con otros tratamientos, y que poneen peligro la vida o induce un deterioro importante de la calidad de vida delpaciente. Las enfermedades en las que se ha realizado trasplante hepáticose resumen en la tabla I. La insuficiencia hepática por hepatitis crónica ocirrosis de diversa etiología, la insuficiencia hepática aguda grave, algunostumores primitivos de hígado, las anomalías hepáticas congénitas, los tras-tornos metabólicos cuya deficiencia reside en el hígado, y el fracaso delhígado trasplantado previamente, son las principales indicaciones de tras-plante.

La frecuencia relativa por la que se realiza trasplante hepático ennuestro país ha variado durante los últimos años, ya que ha aumentado lafrecuencia de trasplantes realizados por cirrosis de causa vírica o alcohóli-ca, que constituyen en la actualidad más del 60 % de las indicaciones detrasplante, y ha disminuido la proporción de pacientes trasplantados portumores. La limitación en el número de donaciones, que siempre es menorque la demanda de pacientes para trasplante, es un factor condicionante ala hora de indicar el trasplante hepático, y es preciso realizar una selecciónmuy rigurosa, para diferenciar dentro de toda esa enorme población de can-didatos potenciales, aquellos pacientes en los que existen más probabili-dades de curación si el trasplante se realiza.

TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES GENERALES.ELECCIÓN DEL MOMENTO.

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Tabla 1.- Enfermedades susceptibles de trasplante hepático

HEPATOPATÍA CRÓNICA AVANZADA

Cirrosis por virus C ó BCirrosis alcohólicaEnfermedades de origen autoinmune

Cirrosis biliar primariaColangitis esclerosante primariaCirrosis autoinmune

Cirrosis secundaria a hemocromatosis

ENFERMEDADES CONGÉNITAS

Atresia biliarSíndromes colestásicos familiaresFibrosis hepática congénitaEnfermedad de Caroli

INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA

De origen vírico Tóxicos Enfermedad de WilsonVasculares Síndrome de Reye

TUMORES HEPÁTICOS

Hepatocarcinoma y su variante fibrolamelarColangiocarcinomaOtros (hepatoblastoma, adenoma gigante)

ENFERMEDADES METABÓLICAS DE ORIGEN HEPÁTICO

Enfermedad de WilsonDéficit de alfa-1-antitripsinaAmiloidosis portuguesaHipercolesterolemia familiar homozigotaTirosinemiaGlucogenosis Tipo I y IVSíndrome de Crigler-Najjar tipo IDéficits del ciclo de la ureaHemofilia A y BDéficit de proteína C y S


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ENFERMEDADES VASCULARES HEPÁTICAS

Sindrome de Budd-ChiariEnfermedad venooclusiva

FRACASO DE UN INJERTO PREVIO

Fallo primario del injertoProblemas técnicosRechazoRecidiva de la enfermedad primitiva

En todo paciente en el que se considera la posibilidad de trasplan-te hepático se deben tener en cuenta los siguientes hechos:

(a) que ha llegado el momento adecuado en la historia natural de laenfermedad para indicar el trasplante, es decir, que la esperanza devida es mayor con el trasplante que sin él. Además, con los actua-les buenos resultados del trasplante también hay que pensar en eltrasplante cuando la calidad de vida que tiene el paciente es muymala y ésta puede mejorar con el trasplante,

(b) que los síntomas que presenta el paciente se deben exclusiva-mente a la enfermedad por la que se indica el trasplante, y mejora-rán tras la cirugía,

(c) que no existen otros tratamientos curativos diferentes al tras-plante,

(d) que el trasplante hepático puede curar la enfermedad, o prolon-gar de una manera clara la supervivencia,

(e) que el paciente desea trasplantarse, y

(f) que no existen contraindicaciones.

CONTRAINDICACIONES

Las contraindicaciones absolutas son aquellas circunstancias quehacen el trasplante técnicamente imposible o que disminuyen de modoimportante, y en un plazo corto de tiempo, la supervivencia del pacientedespués del trasplante.

El trasplante hepático en el cáncer de hígado debe reservarse paralos pacientes con bajo riesgo de recidiva tumoral postrasplante. La existen-cia de tumor maligno, fuera del hígado es una contraindicación absoluta y

413TRASPLANTE HEPÁTICO. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES

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permanente, porque con el tratamiento inmunosupresor postrasplante seproduce un crecimiento muy rápido de las metástasis.

En los pacientes con antecedentes de enfermedad maligna de ori-gen no hepático, se recomienda dejar un periodo de dos años desde elmomento teórico de la curación del tumor hasta la realización del trasplan-te, y más de dos años en caso de que el tumor previo sea un carcinoma decolon, carcinoma de mama o melanoma, ya que la experiencia con el tras-plante renal, muestra que la recidiva tumoral a partir de estos márgenes detiempo es infrecuente.

Los pacientes con enfermedad cardíaca, pulmonar, vascular, neuro-lógica o renal grave, no toleran la cirugía del trasplante ni tienen muchasposibilidades de sobrevivir durante el postoperatorio inmediato, a no serque se realice un trasplante combinado de hígado-corazón, de hígado-cora-zón-pulmón o de hígado-riñón, respectivamente. El trasplante combinado dehígado y riñón debe reservarse casi exclusivamente para pacientes jóvenescon hígado no cirrótico, como es el caso de las anomalías congénitas, laenfermedad poliquística o la hiperoxaluria primaria. En estos casos lasupervivencia tras el trasplante combinado de hígado y riñón es similar a laconseguida con el trasplante hepático aislado. Cuando el receptor tiene unhígado cirrótico la mortalidad del trasplante combinado de hígado y de riñónes mayor que la del trasplante hepático aislado. El síndrome hepatorrenal(tipo I o tipo II) no es una contraindicación para el trasplante hepático, yaque revierte tras él, aunque se asocia a menor supervivencia postrasplan-te.

Las dilataciones vasculares intrapulmonares, causantes del síndro-me hepatopulmonar, existen en el 10%-13% de los pacientes con enferme-dad hepática grave. Cursan con hipoxemia, y su existencia puede prolongarel tiempo de ventilación mecánica durante el postoperatorio inmediato deltrasplante hepático. Si la presión parcial de oxígeno es menor de 50 mmHgla mortalidad postrasplante es tan alta que se considera contraindicación altrasplante en muchos centros. Por el contrario, si la presión parcial de oxí-geno es mayor de 50 mmHg no existe contraindicación al trasplante, ya queen esta situación, las dilataciones vasculares intrapulmonares suelen rever-tir tras el trasplante. La hipertensión pulmonar grave (definida por una pre-sión arterial pulmonar media superior a 35 mmHg) secundaria a la cirrosis,con o sin insuficiencia cardíaca, sí es una contraindicación, ya que no sue-le ser reversible tras el trasplante.

La infección activa fuera del árbol hepatobiliar es una contraindica-ción absoluta de trasplante, porque es muy difícil su control debido a lainmunosupresión postoperatoria. Una vez que este problema se resuelve, elpaciente puede ser aceptado para trasplante. En caso de existir una peri-tonitis bacteriana espontánea el tratamiento antibiótico durante dos díaspuede ser suficiente para esterilizar el líquido ascítico.


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La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) seconsideró a principios de los años noventa una contraindicación en la mayo-ría de los grupos, ya que muchos pacientes fallecían por el síndrome deinmunodeficiencia adquirida (SIDA) durante el primer año del trasplante. Asi-mismo, la gravedad de la recurrencia del virus C en el injerto se potenciabapor el VIH. Sin embargo, en los últimos años se ha enlentecido la progresiónde enfermedades como la hepatitis C en los enfermos no trasplantados coninfección VIH, siempre que se consiga un buen control virológico con losnuevos fármacos antirretrovirales. En la actualidad, algunos centros reali-zan trasplante hepático en los pacientes con hepatopatía grave e infecciónVIH sin criterios de SIDA, siempre que la etiología de la enfermedad hepáti-ca no sea el virus C, no se detecte carga viral del VIH, el recuento de linfo-citos CD4 circulantes no sea menor de 350 células/mm3, y estén bajo tra-tamiento con tres antirretrovirales.

Los pacientes con cirrosis alcohólica constituyen una parte impor-tante de los candidatos potenciales a trasplante hepático. Como normageneral, estos pacientes sólo se aceptan si no existe miocardiopatía ni afec-tación grave del sistema nervioso. Además, se aconseja un período de abs-tinencia de consumo de alcohol superior a seis meses, aunque en ciertoscasos no es obligatorio, ya que no es un buen factor predictivo de absti-nencia después del trasplante. Sí son factores predictivos de recidiva alco-hólica la ausencia de apoyo familiar, la situación social y laboral inestable,y el bajo grado de autoestima y motivación del paciente, sobre todo si noreconoce su alcoholismo. No obstante, el periodo de abstinencia de 6meses es aconsejable ya que permite que mejore la función hepática, has-ta el punto de que puede no necesitarse el trasplante hepático.

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) en fase de replica-ción (ADN-VHB detectable en sangre) es una contraindicación absoluta tran-sitoria, ya que se acompaña de reinfección del injerto en casi todos loscasos, y la hepatitis en el injerto suele evolucionar rápidamente a cirrosisen pocos meses. Si se negativiza el ADN antes del trasplante con lamivudi-na, el paciente se puede trasplantar.

La edad superior a 65 años, ya no se considera contraindicación altrasplante si el estado general del paciente es bueno, ya que si el trasplan-te se realiza en estadios menos avanzados de la enfermedad los resultadosdel trasplante son iguales a los obtenidos en pacientes más jóvenes, sien-do peores si existe un deterioro importante. Por lo tanto, en los pacientesmayores de 65 años se debe indicar el trasplante en una fase más precozde la enfermedad.

Existen problemas en el receptor, como la trombosis no tumoral dela vena porta, que complican la cirugía pero que no contraindican el tras-plante. En estos casos la mortalidad perioperatoria es mayor, por lo quedebe realizarse el trasplante en un candidato con buen estado general.Durante el estudio pretrasplante hay que realizar un estudio angiográfico del


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lecho mesentérico, para evaluar la extensión de la trombosis de la vena por-ta. Incluso en caso de trombosis mesentérica extensa es posible realizar eltrasplante, si existe un vaso mesentérico o vena mesentérica distal de cali-bre adecuado permeable, realizando la anastomosis con la vena portamediante un injerto venoso.

MOMENTO DE INDICAR EL TRASPLANTE

Se considera que ha llegado el momento del trasplante si se cum-plen las siguientes premisas: (i) la función hepática actual pronostica unapeor supervivencia sin el trasplante que con él ó, (ii) si independientemen-te de la función hepática, existe un deterioro importante en la calidad devida. Ambas circunstancias varían dependiendo de la etiología y del estadioevolutivo de la enfermedad.

La evolución de la hepatopatía crónica de predominio parenquima-toso es impredecible, no existiendo fórmulas que permitan pronosticar lasupervivencia en un paciente dado. Como regla general no está indicado eltrasplante en los pacientes que no han tenido ninguna complicación mayorde la cirrosis (hemorragia digestiva por varices esofágicas, ascitis, peritoni-tis bacteriana espontánea (PBE), encefalopatía), ya que la esperanza de vidaal año es mayor sin trasplante que con él. Por el contrario, sí está indicadoel trasplante en los pacientes con insuficiencia hepática crónica parenqui-matosa en fase descompensada, que han tenido alguna o varias de las com-plicaciones mayores de la cirrosis. Como regla general, cuanto mejor es elestado general del paciente cuando se realiza el trasplante, mayor es lasupervivencia durante el postoperatorio inmediato. Por ello, siempre sedebe valorar la posibilidad de trasplante en todo paciente con hepatopatíacrónica en estadio B de la clasificación de Child-Pugh, ya que la superviven-cia al año sin trasplante es menor del 90%, y a los dos años es inferior a laobtenida con trasplante. Ello permite trasplantar al enfermo antes de que suestado se deteriore tanto que las posibilidades de supervivencia disminu-yan.

La ascitis o el hidrotórax refractarios al tratamiento médico, la ten-sión arterial media inferior a 85 mmHg, y el antecedente de peritonitis bac-teriana espontánea son factores de mal pronóstico en los pacientes cirróti-cos con ascitis, y suelen ser indicación de trasplante.

El primer episodio de hemorragia por varices esofágicas no es indi-cación de trasplante si la función hepática es buena (estadio A de Child-Pugh) y debe tratarse farmacológicamente. En los pacientes con funciónhepática buena con hemorragia por varices recurrente está indicado realizarderivación quirúrgica (preferiblemente esplenorrenal distal). Si la hemorra-gia tiene lugar en pacientes con función hepática deteriorada (estadios B óC de Child-Pugh) se debe indicar el trasplante. En estos últimos pacientes si


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la hemorragia por varices es recurrente se debe realizar una anastomosisportosistémica intrahepática (TIPS) previa al trasplante.

Una indicación de trasplante con buen funcionalismo hepático (ChildA) es la existencia de un hepatocarcinoma. Existen otras indicaciones detrasplante por deterioro de la calidad de vida, y no por deterioro del funcio-nalismo hepático. El prurito intratable, una complicación frecuente en lasenfermedades colestásicas como la cirrosis biliar primaria, así como la exis-tencia de colangitis de repetición pueden ser, por sí solas, indicación detrasplante. Es mucho más dudoso la indicación de trasplante por asteniainvalidante o por osteopenia grave, ya que es muy difícil definir el momentode indicar el trasplante. Otra complicación menos frecuente es el síndromehepatopulmonar, que también puede deteriorar la calidad de vida del pacien-te.

El grado de urgencia para realizar el trasplante viene determinadopor la esperanza de vida si el trasplante no se realiza. Los pacientes coninsuficiencia hepática aguda grave y los pacientes ya trasplantados en losque el injerto fracasa durante la primera semana del trasplante tienen prio-ridad nacional absoluta (urgencia 0) sobre cualquier otro paciente. En Espa-ña, durante el año 1998, el 10 % de los trasplantes se realizaron con gradode urgencia 0. El 18% de estos pacientes en urgencia 0 fallecieron sinpoderse realizar el trasplante. El 82% restante pudo ser trasplantado, des-pués de un tiempo medio en lista de 1.31 ± 1.12 días. En el resto de lospacientes que no cumplen los criterios de urgencia 0, el trasplante se reali-za de manera electiva.

INDICACIONES ESPECÍFICAS DE TRASPLANTE

Cirrosis secundaria a infección por virus C (VHC). Es una de lasindicaciones más frecuentes de trasplante, y a menudo la causa de lacirrosis se debe conjuntamente al VHC y a daño hepático por consumo dealcohol (ver capítulo 47).

Cirrosis por virus de la hepatitis B (VHB). En los pacientes con ADNviral negativo pero con HBs Ag positivo, se debe realizar profilaxis con gam-maglobulina hiperinmune contra el virus B, al menos durante un año des-pués del trasplante, ya que existen reservorios extrahepáticos del VHB,desde los que puede reinfectarse el injerto. Si existe replicación viral antesdel trasplante (ADN viral detectable en sangre) se debe inhibir ésta antesdel trasplante, ya que la profilaxis con gammaglobulina es ineficaz en estoscasos. La replicación viral se puede inhibir con lamivudina (100mg/24 hp.o.), pero hay que procurar que el tiempo en lista de espera sea lo menorposible, para evitar la aparición de escapes por mutación viral.


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Tumores hepáticos. El hepatocarcinoma sobre hígado cirrótico esindicación de trasplante hepático cuando es un nódulo único con diámetroinferior a 5 centímetros, o cuando existen ≤ 3 nódulos próximos en el mis-mo lóbulo, con un diámetro cada uno menor de 3 centímetros. Con un tumorde estas características, el porcentaje de recurrencia tras el trasplante esmuy pequeño (ver capítulo 26).

Insuficiencia hepática aguda grave (IHAG). El trasplante en laIHAG tiene una elevada mortalidad precoz, debido fundamentalmente alenclavamiento cerebral por hipertensión intracraneal, pero una buenasupervivencia a largo plazo, ya que la recurrencia de la enfermedad originales muy baja, incluso cuando la etiología es vírica. En los 1485 pacientestrasplantados por IHAG en el registro europeo de trasplante hepático, lasupervivencia al año y a los cinco años es del 59,9% y del 53,5%, respecti-vamente (Ver capítulo 21).

No está indicado el trasplante en pacientes con IHAG que presentanencefalopatía hepática grado I ó II, ya que la supervivencia sin trasplante essuperior al 50%. El trasplante debe indicarse cuando existe encefalopatíagrado III o grado IV, puesto que la supervivencia esperada es inferior sintrasplante que con él.

Algunos grupos indican el trasplante hepático cuando existe ence-falopatía (independientemente del grado) y un valor del factor V del sistemade coagulación inferior al 30% (si el paciente tiene más de 30 años) o infe-rior al 20% (si el paciente tiene menos de 30 años).

Cirrosis biliar primaria. La evolución de esta enfermedad es máspredecible que la de otras enfermedades. Se han diseñado modelos pro-nósticos que predicen con gran fiabilidad la esperanza de vida sin trasplan-te, siendo el factor pronóstico más importante el aumento progresivo de labilirrubina, aunque también se evalúa la edad del paciente, presencia deedemas, albúmina y tiempo de protrombina. Se ha comprobado que losmodelos pronósticos de supervivencia de la Clínica Mayo tienden a sobres-timar el riesgo de muerte relacionado con la hepatopatía y a infraestimar elriesgo de muerte en los pacientes que sangran por varices. El tratamientocon ácido ursodeoxicólico puede también dar un estadiaje erróneo. Estosproblemas y lo complicado de aplicar la fórmula matemática del modelo pro-nóstico hace que no se aplique realmente en la clínica. En la practica, sedebe indicar el trasplante hepático si existe hiperbilirrubinemia persistente-mente mayor de 10 mg/dl ó deterioro importante en la calidad de vida, fun-damentalmente por prurito intratable.

Colangitis esclerosante primaria. Aunque existen modelos pro-nósticos, su utilidad en la práctica clínica todavía no está demostrada. Inde-pendientemente de la función hepática, se debe indicar el trasplante hepá-tico cuando existan episodios repetidos de colangitis bacteriana o pruritorefractario al tratamiento convencional, en ausencia de estrechez o esteno-


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sis dominante en la vía biliar susceptible de ser resuelta mediante trata-miento endoscópico o radiológico.

Entre el 5% y el 20% de estos pacientes desarrollan colangiocarci-noma a lo largo de la evolución de la enfermedad. Actualmente se con-traindica el trasplante si existe colangiocarcinoma, ya que la supervivenciaes inferior al 20% a los 5 años. Los colangiocarcinomas menores de 1 cm,encontrados como hallazgo en la pieza de hepatectomía, no empeoran elpronóstico.

Retrasplante hepático. Si el injerto falla de manera irreversible,independientemente de la causa, la única solución es el retrasplante. El 7%de los trasplantes realizados en España han sido retrasplantes con carácterurgente (primeros siete días después del primer trasplante), por fallo prima-rio del injerto o por trombosis de la arteria hepática, principalmente. El 4%de los trasplantes han sido retrasplantes no urgentes, principalmente porrechazo crónico (48%) y recidiva en el injerto de la enfermedad original(25%), fundamentalmente hepatitis C. En la valoración del retrasplante elec-tivo no urgente, no hay que olvidar evaluar de nuevo al paciente, sobre tododesde el punto de vista cardiovascular, para descartar la existencia de com-plicaciones secundarias a hipertensión arterial, diabetes o hiperglucemia,que con frecuencia desarrollan los pacientes trasplantados.

La realización de un tercer trasplante hepático no solo conlleva pro-blemas de tipo ético, sino también resultados muy malos (38% de supervi-vencia en el Registro Español de Trasplante). Si el retrasplante es electivola supervivencia es algo mejor. En estos casos es necesario frecuentemen-te realizar con frecuencia procedimientos quirúrgicos no habituales, dereconstrucción vascular, a menudo con una alta mortalidad.

Indicaciones pediátricas de trasplante. La indicación más frecuen-te de trasplante en este grupo de pacientes es la atresia biliar. Debido a lospeores resultados del trasplante en el neonato durante las primeras ochosemanas de vida, y dada la dificultad de hallar un donante adecuado, en lospacientes con atresia biliar se debe plantear la realización de una portoen-terostomía hepática o técnica de Kasai, que además puede ser el trata-miento definitivo en una minoría de casos. Si ésta no es eficaz, se debe indi-car el trasplante. La mayoría de los niños a los que se les realiza la técnicade Kasai desarrollan cirrosis, pero a una edad más avanzada, en la que losresultados del trasplante hepático son mejores. La escasez de donacionesde tamaño adecuado ha hecho que se desarrollen técnicas de trasplantecomo el trasplante de segmentos hepáticos o reducidos, con mayor morbili-dad, pero con resultados equiparables al trasplante convencional.

Indicaciones dudosas de trasplante en la actualidad. El trasplantehepático por metástasis hepáticas de tumores endocrinos se realiza enalgunos centros, siempre y cuando la afectación tumoral hepática sea sin-tomática y no resecable o susceptible de otro tipo de tratamiento paliativo,


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se reseque el tumor primario y no existan metástasis en otras localizacio-nes.

El colangiocarcinoma es una mala indicación de trasplante hepático,ya que suele ser una enfermedad diseminada en el momento del diagnósti-co. La dificultad de realizar un diagnóstico de extensión fiable en el momen-to de la cirugía, hace que esta indicación de trasplante sea cada vez máscuestionada por los malos resultados (supervivencia a los 5 años inferior al20%).

PROTOCOLO DE EVALUACIÓN PRETRASPLANTE

A los pacientes remitidos para valorar la indicación del trasplantehepático se les aplica un protocolo de estudio a fin de descartar la exis-tencia de contraindicaciones y establecer un doble pronóstico: el natural dela enfermedad si no se realiza el trasplante y el predecible en el caso de queéste se lleve a cabo.

En la tabla 2 se resume la evaluación rutinaria que se debe realizara los pacientes. Existen estudios que hay que realizar de manera específi-ca para ciertas indicaciones. En los pacientes con más de 60 años, hay queefectuar una evaluación cardiovascular exhaustiva, incluida una corona-riografía si existen factores de riesgo cardiovascular. La diabetes mellitus nocontraindica el trasplante hepático, siempre que no exista enfermedad vas-cular grave o nefropatía. En los pacientes con colangitis esclerosante sedebe realizar una colonoscopia antes del trasplante para descartar enfer-medad inflamatoria y la existencia de displasia. En los pacientes con trom-bosis vascular (vena porta o venas suprahepáticas) hay que realizar un estu-dio angiográfico para comprobar que es posible realizar las anastomosisvasculares.


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Tabla 2.- Protocolo de evaluación del candidato a trasplante hepático

1.- En todos los candidatos

- anamnesis y exploración física completa - función hepática ( bilirrubina total y fraccionada, transaminasas glutámico pirúvica y glutámico oxalacética, gamma-glutamil trans-peptidasa, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales, coleste-rol total) - hemograma- ecografía - doppler hepático - biopsia hepática (percutánea o transyugular ) (no imprescindible)- función renal (aclaramiento de creatinina, sedimento urinario, iono-grama en sangre y orina) - función pulmonar (radiografía de tórax, espirometría y gasometríaarterial ) - función cardiaca (electrocardiograma basal, y si es mayor de 60años, alcohólico o con hemocromatosis se debe realizar ademáselectrocardiograma de esfuerzo, ventriculografía isotópica y ecocar-diograma y, en casos dudosos, coronariografía) - estudio virológico (virus de la inmunodeficiencia humana, virus B,virus C )- panendoscopia oral - electroencefalograma - estudio completo de coagulación

2.-En los pacientes con tumor hepático primitivo

- arteriografía hepática (con inyección de lipiodol) / tomografía com-putarizada/resonancia magnética- gammagrafía ósea con pirofosfatos

2.-En los pacientes con trombosis portal o con anastomosis porto-cavaproximal

-venografía del eje espleno-mesentérico-portal

3.-En los candidatos ya aceptados

- serología para citomegalovirus, virus herpes simple, virus herpeszoster y Epstein Barr - exclusión de infecciones ocultas (coprocultivo, urinocultivo, estudioparasitológico de heces, prueba de la tuberculina) - grupo sanguíneo - linfocitotoxicidad contra panel- antígenos de histocompatibilidad


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RESUMEN

• El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección de cual-quier enfermedad hepática avanzada, aguda o crónica, no curable con otrostratamientos y que pone en peligro la vida del paciente o induce un deterio-ro importante de su calidad de vida.

• En todo paciente en el que se considera la posibilidad del tras-plante hepático debe tenerse en cuenta: 1) que la esperanza de vida seamayor con el TH que sin él; 2) que no se disponga de otros tratamientoscurativos; 3) que el TH pueda prolongar de una manera clara la vida delpaciente, o mejorar su calidad de vida; 4) que no existan contraindicacionesabsolutas al mismo.

• La indicación más frecuente de TH en el adulto es la cirrosishepática, de cualquier etiología, siendo la cirrosis secundaria a la infeccióncrónica por el virus de la hepatitis C, la primera por orden de frecuencia.

• La indicación más frecuente de TH en el niño es la atresia biliar.

BIBLIOGRAFÍA

Bain VG, Knetemer NM, Ma NM et al. Efficacy of lamivudine in chro-nic hepatitis B patients with active viral replication and decompen-sated cirrhosis undergoing liver transplantation. Transplatation1996; 62: 1456-62.

Busuttil RW, Goss JA. Split liver transplantation. Ann Surg 1999;229: 313-321.

Clemente G, Durán F, Loinaz C et al. Late orthotopic liver retrans-plant: indications and survival. Transplant Proc 1999;31: 511-4.

Jeyarajah DR, McBride M, Klintmalm GB et al. Combined liver-kidneytransplantation: what are the indications? Transplantation 1997;64: 1091-1096.

Krowka MJ, Porayko MK, Plevak DJ et al. Hepatopulmonary syndro-me with progressive hypoxemia as an indication for liver transplan-tation: case reports and literature review. Mayo Clin Proc 1997; 72:44-53.


Cap. 41 31/10/01 16:26 Página 422


Krzeski P, Wlodzimierz Z, Krazewska E et al. Is serum bilirrubin con-centration the only valid prognostic marker in primary biliary cirrho-sis?. Hepatology 1999; 30: 865-869.

Lucey MR, Brown KA, Everson GT et al. Minimal criteria for place-ment of adults on the liver transplant waiting list: A report of a natio-nal conference organized by the American Society of TransplantPhysicians and the American Association for the Study of Liver Dise-ases. Liver Transpl Surg 1997;6:628-637.

Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for thetreatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cir-rhosis . N Engl J Med 1996; 334: 693-9.

O`Grady JG, Alexander GJM, Haayllar KM et al. Early indicators ofprognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989, 97:439-445.

Ramsay MA, Simpson BR, Nguyen AT et al. Severe pulmonary hyper-tension in liver transplant candidates. Liver Transpl Surg 1997; 3:494-500.

Registro español de trasplante hepático. Organización nacional deTrasplantes. Informe 1998 (resultados 1984-1998).

Rodino M, Shane E. Osteoporosis after organ transplantation. Am JMed 1998;104: 459-469.

Rosen HR, Shackleton CR, Martin P. Indications for and timing ofliver transplantation. Med Clin North Am 1996;80: 1069-1102.


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R Bárcena

La mortalidad y morbilidad inmediata post-Trasplante Hepático (TH),depende de forma importante del estado clínico del paciente en el momen-to del TH, siendo de aproximadamente un 50% cuando el paciente seencuentra en la UCI afecto de una enfermedad hepática crónica (EHC) ocuando el paciente está en un estadio C alto de Child Pugh, mientras esinferior al 20 % en los pacientes que acuden desde su domicilio por estarestables clínicamente. Por otra parte, es frecuente que las condiciones delpaciente empeoren mientras se encuentra en lista de espera, pese a los cui-dados médicos ofrecidos, de tal manera que la mortalidad en lista es, ennuestro país, del 7%–10 %. A esto contribuyen varios factores, como el esta-do del paciente cuando se evalúa y acepta para TH, así como el tiempo quepermanezca en lista de espera, factor este que está aumentando pese alaumento de órganos conseguidos y la introducción de técnicas de biparti-ción hepática (utilizar un mismo injerto para dos donaciones: un adulto yniño o un adulto de bajo peso) o la aceptación de órganos de donantes año-sos, debido al mayor número de pacientes que se remiten y aceptan paraTH. En la actualidad, sólo el 66 % de los pacientes se trasplantan en los 3primeros meses después de ser incluidos en lista. Por lo tanto la calidad dela atención médica en este periodo, así como las medidas preventivas deposibles complicaciones post-TH que se tomen, pueden influir en los resul-tados de éste.

La lista de espera de pacientes para TH está compuesta por dife-rentes grupos, desde pacientes con fallo hepático fulminante, que seencuentran ingresados en una UVI (cuyos cuidados son parte de otro capí-tulo de este libro), enfermedades metabólicas congénitas, que seguiránrequiriendo cuidados específicos por su enfermedad, a pacientes con EHCavanzada o pacientes con mejor función hepática pero que presentan com-plicaciones, tales como colangitis de repetición, caso de la colangitis escle-rosante primaria (CEP) o secundaria, o complicaciones de la colestasis cró-nica, caso de las cirrosis biliar primaria o alteraciones congénitas de las víabiliar, o el desarrollo de un hepatocarcinoma. Además los pacientes conEHC avanzada pueden presentar complicaciones relacionadas con su enfer-medad mientras están en lista de espera, tales como hemorragia digestivapor hipertensión portal, encefalopatía hepática, ascitis refractaria, insufi-ciencia renal, peritonitis bacteriana espontánea, u otras infecciones. Eneste capítulo nos vamos a referir únicamente a los cuidados generales ycontroles que se deben realizar en estos pacientes mientras están en listade espera.

TRASPLANTE HEPÁTICO. MANEJO DEL PACIENTE EN LISTA DE ESPERA

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MEDIDAS GENERALES

SOPORTE EMOCIONAL

Una vez que un paciente entra en lista de espera se revisará perió-dicamente por la Unidad de TH a la que ha sido remitido y en esas revisio-nes se valorarán varios aspectos generales, tales como el impacto psíquicode la enfermedad y el TH o la ansiedad que le supone el estar esperandoun órgano, mientras su padecimiento progresa, que muchas veces le puedesumir en un estado de depresión leve, lo que parece que disminuye susupervivencia en lista si no se trata. Si se detecta un estado de ansiedad odepresión, que no puede ser controlado fácilmente, debe ser remitido a unpsiquiatra que colabore con la Unidad de trasplante.

CUIDADOS NUTRICIONALES

La malnutrición acompaña con alta frecuencia a la cirrosis hepáticay su presencia en pacientes trasplantados se relaciona con más morbilidady peor pronóstico. La causa de la malnutrición es múltiple (déficit calóricoproteico, mayor consumo de calorías de origen graso, aumento del turnoverproteico y descenso de su síntesis). Además es frecuente que presentenanorexia y más por las dietas pobres en sal, sin olvidar que los frecuentesingresos por complicaciones relacionados con su enfermedad hepática,además de aumentar el consumo energético, dificultan una buena alimen-tación.

Se deberán evitar los ayunos prolongados suministrando al menos5 comidas al día, pues esto puede mejorar el balance nitrogenado, evitar ladepleción de glucógeno y disminuir la pérdida de grasa y de masa muscular.En caso de pacientes malnutridos es importante instaurar una dieta apro-piada antes del TH, con aporte calórico de 35 a 45 Kcal/Kg/día, intentandosuministrar de 1 a 1,5g/Kg/d de proteinas, pues en un mes se puede con-seguir mejorar el estado nutricional, y mejorar el grado de oxidación de laglucosa y la excreción de nitrogeno urinario y disminuir el grado de oxidaciónlipídica, aunque esto no consigue mejorar el grado de Child. Si el pacientees incapaz de comer, aún suministrando suplementos, se deberá valorar laalimentación nocturna por sonda nasogástrica.

VACUNACIONES

Debe valorarse el estado de inmunidad frente al virus de la hepati-tis B (VHB) y en caso de no presentar títulos de anti-HBs protectores vacu-narles frente al VHB, por el riesgo de adquirir una hepatitis B post-TH a par-tir del órgano donante si el donante era anti-HBc positivo con o sin anti HBs,o menos probable por las transfusiones de sangre o derivados. El interés dela vacunación reside en que parece que la presencia de niveles detectablesde anti-HBs en el receptor protege de la infección. La vacunación ha sido


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poco eficaz en este grupo de pacientes, cuando se realiza con la pauta ydosis habitual y además la pauta de 0,1 y 6 meses es demasiado larga paramuchos pacientes que serán trasplantados sin completarla. Nosotroshemos encontrado una tasa de respuesta del 44% (22 de 50) con dobledosis y pauta rápida de 0,1 y 2 meses y del 62% en total, si se repetía lavacunación en caso de no respuesta a la primera pauta de vacunación. Esimportante determinar el título de anti-HBs después de la vacunación, puessi no ha desarrollado anticuerpos no debe recibir un injerto anti-HBc positi-vo, salvo que sea imprescindible.

En pacientes menores de 40 años, o con enfermedades colestási-cas infantiles, remitidos en edad adulta para trasplante hepático, deberíarealizarse determinación de IgG anti-VHA, y si no presentan datos de infec-ción pasada administrarles la vacuna en un plazo de un mes.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPENIA

Los pacientes con EHC avanzada presentan osteodistrofia hepáticaen más del 40% independientemente de la etiología. La causa es multifac-torial contribuyendo la colestasis, el consumo de alcohol, el mal estadonutricional, la inmovilización y el sedentarismo, la reducción de masa mus-cular, la menopausia y el hipogonadismo. (Ver Capítulo 23).

MEDIDAS EN RELACIÓN A LA ETIOLOGÍA DE LA HEPATOPATÍA

ETILISMO

Es norma general, aunque no universal, que no se incluya en listaningún paciente con consumo activo de alcohol y que no haya estado enabstinencia por un periodo mínimo de 6 meses. Los pacientes alcohólicosdeben ser valorados por el psiquiatra para ser aceptados y cumplir una seriede requisitos que indiquen pocas posibilidades de recidiva en el alcoholis-mo post-TH. Una vez en lista es importante que se mantengan abstemios,por lo que se excluirán si se demuestra recidiva de su alcoholismo. Paraasegurarse de que cumplen bien las normas es aconsejable, además de uninterrogatorio rutinario al paciente en cada visita, la valoración de los pará-metros bioquímicos que pudieran indicar consumo de alcohol (en los pacien-tes con cirrosis son poco valorables como marcadores los parámetros clá-sicos como VCM, trigliceridos y GGT), realizar alguna entrevista con los fami-liares más cercanos a solas, o realizar determinación de alcohol en orina sise sospecha ingesta reciente.

Por otra parte, es frecuente que pacientes con cirrosis y hepatitisalcohólica en lista de espera puedan mejorar su función hepática, hasta elpunto de desaconsejar el trasplante, por lo que serán reevaluados en cada

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revisión, y si se observa una clara mejoría y el paciente no presenta datosimportantes de hipertensión portal, ni historia de hemorragia importantepor rotura de varices esofágicas, se aconsejará su retirada de lista. Estospacientes deben seguir siendo controlados con visitas trimestrales osemestrales para valorar su evolución.

CIRROSIS VÍRICAS

En los pacientes con cirrosis por VHB sin actividad replicativa en elmomento de la evaluación y entrada en lista de espera, se comenzará conlamivudina a dosis de 100 mg diarios que se mantendrá después del tras-plante junto con gammaglobulina específica anti-hepatitis B. Si el pacientese encuentra en fase de replicación viral en el momento de la evaluación secomenzará con lamivudian en dosis de 100 mg/dia y se evaluará un mesmás tarde, pues más del 95 % de los pacientes negativizan el DNA del VHBantes de cuatro semanas. Si el DNA del VHB es negativo por hibridación, seaceptará en lista y continuará con lamivudina como en los casos inicial-mente negativos. Es frecuente que estos pacientes mejoren ostensible-mente cuando disminuye drásticamente la replicación vírica, desaparecien-do los datos clínicos de insuficiencia hepática y mejorando todos los pará-metros bioquímicos, de tal manera que se replantee la necesidad de TH.Dado que más del 15% desarrolla resistencia a la lamivudina en el primeraño y el doble durante el segundo, y que esto se suele acompañar de altareplicación y agravamiento de su situación clínica y de alta tasa de recidivade la infección VHB post trasplante, pese a la administración de gammaglo-bulina específica anti HB, estos pacientes no deben retirarse de la lista deespera, sino ser trasplantados y continuar posteriomente con lamivudina ygamamglobulina.

Los pacientes con cirrosis por virus de la hepatitis C, cuando sonremitidos para trasplante hepático, suelen tener una enfermedad avanzaday con episodios de descompensación, y frecuentemente con leucopenia yplaquetopenia, por lo que no está indicado el tratamiento con interferón(IFN). Tampoco la ribavirina parece eficaz como tratamiento preventivo de larecidiva (Ver capítulo 47).

CARCINOMA HEPATOCELULAR (CHC)

Si un paciente entra en lista por tener un CHC que cumple criteriosde TH (no quirúrgico, solitario menor de 5 cm o tres lesiones menores de 3cm en el mismo lóbulo y sin extensión extrahepática) se debe valorar la posi-bilidad de diseminación o extensión intrahepática mientras está en lista.Dado que el tiempo de espera en lista aumenta paulatinamente en casitodos los centros, se puede valorar la realización de quimioembolizacióncon mitomicina, hidroclorhidrato de doxorubicina o cisplatino y lipiodol, yposteriormente sesiones de alcoholización percutánea mientras el pacienteestá en lista, al tiempo que se le controla mensualmente con ecografía ydeterminación de alfafetoproteína. Si el tumor, pese al tratamiento pre-TH o


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sin él, aumenta a más de 5 cm, aparecen datos de trombosis portal (sedebe realizar PAAF del coágulo para demostrar su carácter neoplásico), oaparecen más de 3 lesiones o una nueva lesión en el otro lóbulo, el tras-plante no constituye una opción terapéutica en estos pacientes y, por tanto,se les retirará de lista de espera. En los pacientes en lista de espera porCHC se debe realizar un estudio de extensión cada tres meses, si perma-necen más de este tiempo sin ser trasplantados o se produce un aumentollamativo de las cifras de alfafetoproteina.

Si a un paciente en lista de espera se le detecta una lesión ocu-pante de espacio en el hígado, no es necesario realizar siempre una PAAFo microbiopsia, para confirmar su malignidad, pues la PAAF tiene riesgos dehemorragia y de diseminación de la neoplasia, o de siembra en el trayectode la aguja. En estos casos se debe realizar un estudio de extensión conTAC craneal y toraco-abdominal, gammagrafía ósea y si no hay más lesioneshepáticas, y tampoco extensión extrahepática, se le mantiene en lista, valo-rando actuaciones sobre el tumor en relación al tiempo de espera en listaque se prevé y al tamaño y a la situación del tumor. Si por el tamaño o elnúmero de lesiones que se detectan, su diagnóstico implicara la exclusióndel TH se debe realizar una PAAF o microbiopsia para confirmar la maligni-dad.

OTRAS COMPLICACIONES

El manejo de las complicaciones de las enfermedades hepáticascrónicas avanzadas, tales como la hemorragia secundaria a hipertensiónportal, ascitis, peritonitis bacteriana espontánea (PBE), encefalopatía hepá-tica, insuficiencia renal y síndrome hepatorenal, prurito intratable, o colan-gitis es tratado en otros capítulos. No obstante, conviene recordar algunasparticularidades: 1) En caso de hemorragia por hipertensión portal que noceda a esclerosis, colocación de bandas, o colocación de un TIPS y se con-sidere necesario la cirugía, se intentará siempre una derivación esplenorre-nal distal o una anastomosis mesovaca, pues no alteran la anatomía delhilio hepático y, por tanto, no dificultan la realización posterior del trasplan-te; 2) Si el paciente desarrolla una PBE mientras está en lista, se conside-rará una contraindicación temporal y no se replanteará el colocarlo nueva-mente en lista hasta después de estar afebril y demostrarse en una nuevaparacentesis, 48 horas después de la inicial, una disminución franca delnúmero de neutrófilos. Las antibióticos se administrarán durante 5 díascomo mínimo, y posteriormente se le mantendrá, mientras esté en lista, conuna quinolona en dosis diaria y de forma continua hasta el momento deltrasplante; 3) En el caso de pacientes con colangitis esclerosante primaria,se tendrá en cuenta la posibilidad de aparición de un colangiocarcinoma. Siexiste enfermedad inflamatoria intestinal se debe realizar una colonoscopiaprevia con toma de biopsias, y si se encuentra displasia severa o neoplasia,se debe realizar una colectomía antes o después del TH, dependiendo de sila presencia de neoplasia es inequívoca y del estado del paciente.


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CONTROLES DE LOS PACIENTES MIENTRAS ESTÁN EN LISTA DE ESPERA

Aunque no hay una norma especifica, porque depende del estadodel paciente y de las complicaciones que vaya desarrollando e incluso de sulugar de residencia, como norma general se les revisará mensualmente ocada dos meses mientras están en lista. En cada control aportará o se rea-lizarán en el centro, determinaciones analíticas que incluyan hemograma,bioquímica hepática, (bilirrubina, GOT, GPT, GGT, FA, albúmina), funciónrenal (creatinina, BUN, urea, iones en sangre), calcio e iones en orina, estu-dio de coagulación con tiempo de protrombina o INR, tiempo de cefalina yfibrinógeno, y niveles séricos de alfafetoproteina. Se realizará una ecografíapara valorar la posible aparición de trombosis portal o CHC, así como paravalorar la presencia y cantidad de ascitis.

RESUMEN

• Un buen manejo del paciente candidato a TH, mientras seencuentra en lista de espera, contribuye de forma importante al resultadodel trasplante. Las complicaciones generales de los pacientes con enfer-medad hepática crónica avanzada son la causa fundamental de fallecimien-to de estos pacientes antes de llegar al mismo, pero de su estado en elmomento del trasplante depende en parte la morbi-mortalidad en el inme-diato post-TH.

• La frecuencia de las revisiones por parte de la Unidad de THdependen de múltiples factores: estado del paciente, enfermedad de base,distancia desde su residencia habitual a la unidad, posibilidad de buen con-trol por sus médicos fuera de la unidad. Como norma se deberá revisarmensualmente y como mínimo cada dos-tres meses.

• Al entrar en lista o en la primera revisión se evaluará: a) estadode inmunidad respecto a hepatitis B y se comenzará la vacunación, si noestá protegido, con pauta rápida (0-1 y 2 meses) y doble dosis (40 micro-gramos), b) estado de nutrición, c) estado psíquico, y d) grado de osteodis-trofia.

• En las sucesivas revisiones se evaluará: grado de Child-Pugh,estado anímico del paciente (ansiedad, depresión), sospecha de recidiva enalcoholismo, estado de nutrición, y se instaurará o cambiará el tratamien-to en caso de necesidad.

• En cada control se realizará una ecografía, y determinación dealfafetoproteína para búsqueda de aparición de CHC. En caso de detectarse


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una LOE sospechosa de CHC se realizará estudio de extensión cada 3meses si el paciente se mantiene en lista.

• En los pacientes con cirrosis por el virus de la hepatitis B en tra-tamiento con lamivudina se determinará la carga viral (DNA del VHB) al mesde comenzar el tratamiento y posteriormente cada tres meses durante los 9primeros meses, y posteriormente cada mes, si el paciente continua en lis-ta de espera, ya que las resistencias son raras antes del décimo mes. Siaparece resistencia mientras está en lista se retirará de ésta y se intentarárescatar con otro fármaco antiviral alternativo, como adefovir.

• En los pacientes con cirrosis secundaria a infección crónica porel VHC con buena función hepática, se evaluará la posibilidad de tratamien-to combinado con IFN y ribavirina antes del TH.

• En pacientes con CEP se controlará la enfermedad intestinal cró-nica, si la padece, mediante colonoscopia, y se evaluará la sospecha decolangiocarcinoma en cada revisión, siendo criterio de retirada de lista laconfirmación de un colangiocarcinoma, independientemente del tamaño.

• Además de estos cuidados, se atenderán todas las complicacio-nes generales especificas de la cirrosis, que son las que determinan mayormortalidad entre los pacientes en lista de espera.

BIBLIOGRAFÍA

Bárcena R, Dominguez-Antonaya M, Lopez-Sanroman A et al. Lami-vudine therapy of hepatitis B virus-related liver disease: Cirrhosis,posttransplantation recurrence, and De novo infection. TransplProcc 1999;31:2457–2458.

Bonino F, Oliveri F, Colombatto P et al. Treatment of patients withchronic hepatitis C and cirrhosis. J Hepatol 1999;31:197– 204.

Campillo B, Bories PN, Leluan M et al. Short-term changes in energymetabolism after 1 month of a regular oral diet in severely malnou-rushed cirrhotic patients. Metabolism 1995;44:765 –770.

Crosbie OM, Freaney R, Mekenna MY et al. Bone density, vitamin Dstatus and disordered bone remodeling in end-stage chronic liverdisease. Calcif Tissue Int 1999;64:295-300.

Delmónico FL, Snydan DR. Organ donor screening for infectious dise-ases: review of practice and implications for transplantation. Trans-plantation 1998; 65:603-10.


Cap. 42 31/10/01 16:27 Página 431


Dodson SF, Issa S, Araya V et al. Infectivity of hepatic allografts withantibodies to hepatitis B virus. Transplantation 1997; 64:1582-1584.

Dominguez M, Bárcena R, García M et al. Vaccination against hepa-titis B virus in cirrhotic patients on liver transplant waiting list. LiverTransplantation 2000; 6:440-442.

Kirchhoof T, Chavan A, Galanski M. Transarterial chemoembolizationand percutaneousethanol injection therapy in patients with hepato-cellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998;10: 907-909.

Reeves HL, Francis RM, Mana DM et al. Intravenous biphosphonateprevents symtomatic osteoporotic vertebral collapse in patientsafter liver transplantation. Liver Transpl 1998;4:404-409.

Selberg O, Bottcher J, Tusch G et al. Identification of high- and low-risk patients before liver transplantation: a prospective cohort studyof nutritional and metabolic parameters in 150 patients. Hepatology1997; 245:652–657.

Singh N, Gayowski T, Wagener NM et al. Depression in patients withcirrhosis. Impact on outcome. Dig Dis Sci 1997;42:1421-1427.

Souto E, Gores G J. When a liver mass suspected of being a hepa-tocellular carcinoma should be biopsied ?. Liver Transpl 2000;6:73-75.


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M PrietoM Berenguer

RECHAZO AGUDO

El rechazo agudo (RA) o celular es la forma más frecuente de recha-zo después del trasplante hepático (TH). En las Unidades en las que se rea-lizan biopsias hepáticas por protocolo en los primeros 7-10 días post-TH, laprevalencia de RA alcanza el 80%. Aparece en la mayoría de los casosdurante el primer mes después del TH, con una incidencia máxima entre losdías 5 y 15 después de la intervención. Se han descrito varios factores pre-disponentes: el régimen inmunosupresor utilizado, la enfermedad de base,la edad y el grado de lesión de preservación, entre los más significativos. Laincidencia de RA es más baja en pacientes trasplantados por cirrosis alco-hólica o secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis B y másalta en pacientes trasplantados por insuficiencia hepática aguda grave.

El cuadro clínico del RA es poco específico. Los pacientes puedenestar asintomáticos o presentar síntomas, tales como fiebre, decaimiento odolor en el área del injerto. Puede existir una reducción del débito de bilis oun cambio en la calidad de la misma, que se hace más clara. Las pruebasbioquímicas hepáticas son poco sensibles e inespecíficas. Las enzimas decolestasis y la bilirrubina suelen ser las primeras en elevarse. El aumentode las transaminasas suele ser más discreto que el de las enzimas decolestasis. Pueden aparecer también leucocitosis y eosinofilia.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de RA debe establecerse, siempre que sea posible,mediante biopsia hepática. Se requiere la presencia de, al menos, dos delos tres criterios que constituyen la tríada clásica: 1) una reacción inflama-toria de los espacios porta de carácter pleomórfico, pues incluye linfocitosblásticos (activados), polinucleares y, con frecuencia, eosinófilos; 2) cam-bios inflamatorios y displásicos del epitelio de los conductos biliares y 3)inflamación subendotelial de las ramas venosas portales y/o centrolobuli-llares (endotelitis). La lesión biliar es la de mayor significado funcional, perono es específica del RA. La endotelitis es el hallazgo más específico.

El diagnóstico histológico del RA no suele plantear dificultad cuandoéste aparece en las primeras 4 semanas. En los casos de presentación

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más tardía, el diagnóstico es más difícil, ya que entonces la endotelitis esmenos frecuente. El diagnóstico diferencial es particularmente difícil frentea la reinfección del injerto por el virus de la hepatitis C y con la recidiva delas enfermedades de base autoinmune, ya que en todos estos procesos hayinflamación portal y puede existir daño biliar.

TRATAMIENTO

La decisión sobre cómo y cuándo deben tratarse los episodios derechazo agudo depende de varios factores. En primer lugar, debe conside-rarse el tiempo de aparición; los episodios de rechazo agudo que aparecendurante el primer mes después del trasplante tienen, en general, mejor pro-nóstico y responden mejor al tratamiento que los episodios de rechazo agu-do tardíos. En segundo lugar, hay que considerar la gravedad histológica delrechazo agudo. Los episodios de rechazo agudo grave y la mayoría de losmoderados deben ser tratados. Por contra, la mayoría de los rechazos levesno necesitan tratamiento inmunosupresor adicional, pudiendo resolverseespontáneamente o con una mínima modificación de la pauta inmunosupre-sora. En tercer lugar, otro aspecto a tener en cuenta es la presencia de alte-ración en la bioquímica hepática. Así, los rechazos agudos detectados poruna biopsia de protocolo con bioquímica hepática normal probablementetengan escasa relevancia clínica y, en principio, no deban tratarse. Final-mente, cuando la indicación del trasplante ha sido una cirrosis secundariaal virus de la hepatitis C, la decisión de tratar el rechazo con dosis altas decorticoides debe sopesarse frente al riesgo de que estos fármacos acelerenla historia natural de la enfermedad.

Corticoides

Indicaciones. La administración de dosis altas de corticoides sigueconstituyendo el tratamiento de elección del RA. Su efectividad se basa ensus potentes efectos moduladores de la respuesta inmunológica a diferen-tes niveles.

Pauta de tratamiento. La pauta más extendida consiste en la admi-nistración de 1 gr. de metilprednisolona por vía intravenosa durante 3 díasconsecutivos. Algunos centros utilizan dosis menores de metilprednisolona(500 mg/día durante tres días consecutivos) o corticoides por vía oral (pred-nisolona 100-200 mg al día durante tres días).

Resultados esperados. Se considera que hay respuesta al trata-miento cuando se observa una mejoría progresiva de las pruebas bioquími-cas hepáticas, no siendo necesario en estos casos la realización de unabiopsia hepática de control, tras finalizar el tratamiento antirrechazo. Loscorticoides consiguen la resolución del 90% de los episodios de RA que apa-


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recen en el primer mes postrasplante y del 50-70% de los que aparecen des-pués del primer mes.

Si tras un primer ciclo de corticoides, la evolución de las pruebasbioquímicas hepáticas no es satisfactoria, se debe realizar una biopsia decontrol que confirme la persistencia del rechazo y descarte otras causas dedisfunción del injerto. Si se objetiva persistencia de los signos histológicosde rechazo, puede repetirse un segundo ciclo de corticoides o cambiar atacrolimus (véase más adelante).

Efectos secundarios. Los principales son mayor susceptibilidad alas infecciones, hiperglucemia o agravamiento de diabetes pre-existente,hipertensión, retención de sodio, psicosis y miopatía. El uso de dosis altasde corticoides se ha relacionado con una mayor agresividad de la hepatitisC recurrente post-TH.

Tacrolimus

Indicaciones. Su principal utilidad es el tratamiento de los rechazosresistentes a corticoides, evitando de esa forma la utilización de anticuer-pos monoclonales. En algunos centros, se utiliza como tratamiento inicialdel RA, sobre todo del leve, en substitución de las dosis altas de corticoi-des.

Pauta de tratamiento. Depende de la inmunosupresión basal en elmomento del diagnóstico del RA. Si el paciente está recibiendo ciclosporina,se retira este fármaco y se inicia el tratamiento con tacrolimus a una dosisinicial de 0.10 mg/kg/día, dividida en dos tomas, modificable posterior-mente en función de los niveles séricos valle y de la evolución clínica. Si elpaciente ya está tomando tacrolimus, se aumenta la dosis 1-2 mg cada 1-2días hasta que las pruebas bioquímicas hepáticas empiecen a mejorar o sealcancen niveles de 15-20 ng/ml.

Efectos secundarios. Los principales son neurotoxicidad, nefrotoxi-cidad y diabetes. La mayoría son dosis-dependientes. Como en otros pacien-tes que reciben fármacos inmunosupresores, la utilización prolongada detacrolimus se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar neoplasias.

Monitorización del tratamiento. Durante la administración de tacroli-mus, se deben controlar periódicamente la función renal, el potasio, los lípi-dos y la glucemia. La frecuencia con que se realicen estas determinacionesdepende de la situación clínica del paciente. Deben determinarse periódica-mente (1-3 veces por semana) los niveles séricos valle del fármaco, con elfin de ajustar la dosis. Como el tacrolimus se metaboliza principalmente porel sistema enzimático citocromo P-450, la monitorización de los niveles séri-cos del fármaco es particularmente importante cuando se estén adminis-trando fármacos que inhiban o estimulen este sistema enzimático.

435TRASPLANTE HEPÁTICO. RECHAZO AGUDO Y CRÓNICO

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Anticuerpos monoclonales OKT3

Los anticuerpos monoclonales OKT3 actúan uniéndose al comple-jo CD3, una parte intrínseca de los receptores de membrana de los linfoci-tos T, provocando una inactivación de estos receptores y, en consecuencia,un bloqueo en la producción de los linfocitos T citotóxicos.

Indicaciones. Hasta la introducción del tacrolimus, eran el trata-miento de elección de los episodios de RA resistentes a los corticoides.Debido a sus efectos secundarios y a que el tacrolimus ha demostrado sertan efectivo como ellos pero con un perfil de seguridad mucho mejor, su usoha quedado reservado a los casos de rechazo corticorresistente que no res-ponden al tacrolimus.

Pauta de tratamiento. La dosis habitual es 5 mg/día (2,5 mg/día enpacientes con peso <30 Kg) en una sola dosis por vía iv, durante 10-14 días.El fármaco se puede administrar por vía periférica. Las primeras tres dosisdeben administrase lentamente, en 5 minutos.

Medidas asociadas. A todos los pacientes se les premedicará con500 mg de metilprednisolona por vía intravenosa 1-4 horas antes de la pri-mera y segunda dosis. Además, mientras dure el tratamiento, se adminis-trará un antihistamínico (por ej. dexclorfeniramina) y 500 mg de paraceta-mol por vía oral, 1 hora antes de la administración de OKT3. Los pacientesa los que se administra OKT3 deben recibir profilaxis anti-CMV con ganci-clovir.

Contraindicaciones. Los anticuerpos monoclonales OKT3 no debenser administrados a pacientes: 1) con insuficiencia cardíaca congestiva ocon sobrecarga de volumen, 2) con antecedentes de convulsiones, 3) conhistoria de hipersensibilidad a este producto o a cualquier otro obtenido apartir de ratones; y 4) a los que se haya administrado OKT3 anteriormentey tengan títulos de anticuerpos anti-OKT3 iguales o superiores a 1/1000.

Efectos secundarios. Son de tres tipos: los observados con las pri-meras dosis, a corto plazo y a largo plazo. Los efectos secundarios de lasprimeras dosis están en relación con la liberación de citocinas a sangre peri-férica. Aparecen en 50-75% de los pacientes, entre 1/2 hora y 6 horas des-pués de las primeras 2-3 dosis, e incluyen fiebre, escalofríos, disnea, ines-tabilidad hemodinámica (hipotensión o hipertensión) y edema pulmonar (elefecto menos frecuente pero más peligroso). Los efectos secundarios a cor-to plazo incluyen meningitis aséptica, encefalopatía, artromialgias, diarrea ypancitopenia. Son especialmente preocupantes los efectos secundarios alargo plazo, entre los que destacan una mayor incidencia de infeccionesoportunistas (sobre todo por citomegalovirus), de trastornos linfoproliferati-vos y una mayor agresividad de la hepatitis C recurrente.


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Monitorización del tratamiento. Durante el tratamiento con anticuer-pos monoclonales OKT3, deben monitorizarse periódicamente la funciónrenal y hepática así como el hemograma. Si se han utilizado anteriormentedeben determinarse los títulos de anticuerpos anti-OKT3 antes de utilizarlosde nuevo. Si el título de anti-OKT3 es <1/100, pueden utilizarse de nuevo.Si los títulos son >1/100 pero menores de 1/1000, las posibilidades deque el tratamiento no resulte efectivo, son altas. Finalmente, si los títulosson altos (>1/1000), está contraindicada su utilización.

RECHAZO CRÓNICO

El rechazo crónico (RC) o ductopénico es un proceso caracterizadohistológicamente por una destrucción progresiva de los conductos biliaresinterlobulares y una arteriopatía obliterativa y clínicamente por un síndromede colestasis progresiva. En los últimos años, su incidencia ha ido disminu-yendo, situándose actualmente en 2-4% en adultos y en 8-20% en la pobla-ción pediátrica. Suele aparecer dentro del primer año post-TH, con una fre-cuencia máxima entre los 2 y 6 meses después del TH. Se han descritovarios factores de riesgo, siendo los más aceptados las enfermedades debase autoinmune (CBP, CEP, hepatitis autoinmune), la edad del receptor(<30 años), la infección por citomegalovirus, los episodios de rechazo agu-do no resuelto y el antecedente de retrasplante por rechazo crónico.

En la mayoría de los casos, el RC es precedido por uno o varios epi-sodios de rechazo agudo que no han respondido completamente al trata-miento. El RC establecido se caracteriza por un síndrome de colestasis pro-gresiva, con elevación importante de los niveles séricos de las enzimas decolestasis y de la bilirrubina. Las transaminasas se encuentran moderada-mente alteradas. La función sintética del injerto sólo se altera en las fasesfinales.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del RC se basa en los hallazgos de la biopsia hepá-tica. Histológicamente, el RC se caracteriza por 1) una destrucción progre-siva de los conductos biliares interlobulares y septales; y 2) una arteriopa-tía obliterativa de las arterias de mediano calibre, que consiste en una infil-tración de la íntima arterial por células espumosas, que oblitera su luz.Como las arterias hepáticas de mediano calibre sólo están localizadas en elhilio hepático, es muy difícil detectar la arteriopatía obliterativa (<5% de loscasos) en las biopsias obtenidas por vía percutánea. Por ello, tradicional-mente, el diagnóstico de RC se ha basado en el análisis de una o másmuestras de biopsia mostrando desaparición de los conductos biliares en50% o más de los espacios porta presentes en el cilindro. Utilizando estecriterio clásico, el diagnóstico se establece por lo general en una fase tardía


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e irreversible. Recientemente, se ha señalado que determinadas alteracio-nes del epitelio biliar, como la presencia de atrofia o picnosis, permitendiagnosticar el RC cuando la ductopenia es todavía <50%, es decir, en unafase inicial, todavía potencialmente reversible.

El diagnóstico diferencial se establece frente a otras causas decolestasis después del TH (obstrucción biliar, hepatitis vírica, sepsis, toxici-dad por fármacos, recidiva de la cirrosis biliar primitiva o de la colangitisesclerosante primaria).

TRATAMIENTO

El RC se ha considerado clásicamente un proceso progresivo e irre-versible, que evolucionaba invariablemente hacia la pérdida del injerto. Estasituación ha cambiado en los últimos años gracias sobre todo a la habilidadde los patólogos para detectar el RC en fases iniciales, cuando la ductope-nia es <50%. Esto ha permitido la instauración precoz de intervencionesterapéuticas con posibilidades reales de ser eficaces.

Tacrolimus. Es el fármaco más eficaz en el tratamiento del RC. Lasubstitución de la ciclosporina por tacrolimus en la pauta de inmunosupre-sión puede conseguir controlar el RC y evitar el retrasplante. Los mejoresresultados se obtienen si el nivel sérico de bilirrubina es <10 mg/dl en elmomento de iniciar el tacrolimus o cuando el RC aparece a partir del 3º mespost-TH. Los resultados son menos satisfactorios si el nivel de bilirrubina es>10 mg/dl o el RC se presenta dentro de los primeros 3 meses post-TH.

Micofenolato mofetil. El micofenolato mofetil es un inhibidor rever-sible de la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. Esto condicionauna inhibición de la síntesis de novo de las purinas y, en consecuencia, unainhibición relativamente selectiva de la proliferación de los linfocitos. Estefármaco ha sido utilizado con éxito aparente en algunos pacientes conrechazo agudo o crónico, añadiéndolo a la pauta inmunosupresora cuandola respuesta al tratamiento convencional no ha sido adecuada. Son necesa-rios, sin embargo, estudios controlados que confirmen estos resultadospreliminares antes de recomendar su utilización sistemática en el trata-miento del rechazo agudo o crónico. La dosis habitual es 1 gramo cada 12horas por vía oral. Los efectos secundarios más comunes incluyen mielosu-presión (sobre todo anemia y leucopenia) y síntomas gastrointestinales,sobre todo diarrea.

Retrasplante. Si en el momento del diagnóstico el rechazo crónicoestá plenamente establecido, es decir si la bilirrubina sérica es mayor de 20mg/dl o hay ausencia de conductos biliares interlobulares en la biopsiahepática, el tratamiento farmacológico no suele ser efectivo. En estoscasos, debe indicarse el retrasplante sin más demora, ya que el retraso enrealizarlo sólo conllevará un mayor deterioro clínico del enfermo y la apari-


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ción de complicaciones, tales como insuficiencia renal o infecciones, muyrelacionadas con una mayor mortalidad perioperatoria. Desafortunadamen-te, los resultados del retrasplante no son siempre satisfactorios, ya queparece existir una mayor incidencia de rechazo crónico sobre el segundoinjerto en los pacientes retrasplantados por rechazo crónico en compara-ción con los retrasplantados por otras causas.

RESUMEN

• Rechazo agudo.

Metilprednisolona. tratamiento de elección inicial. 1 gr iv/día, durante 3días consecutivos, pudiendo repetirse el tratamiento si no existe res-puesta histológica.

Tacrolimus. En rechazos resistentes a corticoides. dosis inicial: 0.10mg/Kg peso/día, en dos tomas, por vía oral.

Anticuerpos monoclonales OKT3. En rechazos corticorresistentes queno responden a tacrolimus. 5 mg iv/día, en una sola dosis, durante 10-14 días.

• Rechazo crónico.

Tacrolimus. En las fases iniciales (bilirrubina sérica <10 mg/dl).

Retrasplante. En el RC establecido (colestasis progresiva asociada aductopenia severa y fibrosis portal).

BIBLIOGRAFÍA

An International Panel. Banff Schema for grading liver allograft rejec-tion: An International consensus document. Hepatology 1997; 25:658-663.

An International Panel. Update of the International Banff schema forliver allograft rejection: Working recommendations for the histopa-thologic staging and reporting of chronic rejection. Hepatology2000; 31: 792-798.

Hebert MF, Ascher NL, Lake JR et al. Four-year follow-up of myco-phenolate mofetil for graft rescue in liver allograft recipients. Trans-plantation 1999; 67: 707-712.


Cap. 43 31/10/01 16:32 Página 439


Millis JM, Bruce DS, Newell KA et al. Treatment of steroid-resistantrejection with tacrolimus prior to OKT3 in liver transplant recipients.Transplant Proc 1996; 28: 1014.

Millis JM. Treatment of liver allograft rejection. Liver Transplant Surg1999; 5 (supl 1): S98-S106.

Neuberger J, Adams DH. What is the significance of acute liver allo-graft rejection?. J Hepatol 1998; 29: 143-150.

Neuberger J. Incidence, timing, and risk factors for acute and chro-nic rejection. Liver Transplant Surg 1999; 5 (supl 1): S30-S36.

US Multicenter Liver Study Group. Efficacy of tacrolimus as rescuetherapy for chronic rejection in orthotopic liver transplantation.Transplantation 1997; 64: 258-263.

Van Hoek B, Wiesner RH, Krom RAF et al. Severe ductopenic rejec-tion following liver transplantation: Incidence, time of onset, risk fac-tors, treatment, and outcome. Semin Liv Dis 1992; 12: 41-50.

Wiesner RH, Batts KP, Krom RAF. Evolving concepts in the diagnosis,pathogenesis, and treatment of chronic hepatic allograft rejection.Liver Transplant Surg 1999; 5: 388-400.

Wiesner RH, Ludwig J, Krom RAF et al. Treatment of early cellularrejection following liver transplantation with intravenous methylpred-nisolone: the effect of dose on response. Transplantation 1994; 58:1053-1056.


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M de la Mata E Vidal J de la Torre

Los pacientes sometidos a transplante de hígado deben recibir unamedicación inmunosupresora, destinada a evitar el rechazo del injerto. Estamedicación puede inducir efectos secundarios graves, entre los que debedestacarse un elevado riesgo de infecciones, especialmente durante los pri-meros meses postransplante. En esta etapa las infecciones son la causamás frecuente de morbimortalidad. La probabilidad de desarrollar una infec-ción varía de un paciente a otro y según el tiempo transcurrido desde eltransplante.

Durante el primer mes la mayoría de la infecciones son bacteria-nas, y están relacionadas con los accesos vasculares, la herida quirúrgica,el drenaje biliar y las vias respiratorias. En algunos casos pueden estar pre-sentes antes del transplante o ser adquiridas a través del donante.

Entre el mes 1º y 6º hacen su aparición las infecciones por cito-megalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (VEB), virus de la hepatitis B y C(VHB y VHC), que pueden desequilibrar el estado de inmunosupresión y faci-litar otras infecciones oportunistas (P. carinii, Listeria monocytogenes yAspergillus).

A partir del sexto mes el 75% de los pacientes tienen infeccionessimilares a la población general, generalmente de tipo respiratorio. Alrede-dor de un 15% son pacientes de riesgo que han sufrido repetidos brotes derechazo, han recibido una inmunosupresión muy agresiva, y con frecuenciase encuentran afectados por virus inmunomoduladores (CMV, VEB, VHB,VHC). Estos pacientes mantienen el riesgo de desarrollar infecciones porPneumocystis, Criptococcus y Listeria.

TIPOS DE INFECCIONES

Infecciones bacterianas. Aparecen sobre todo en los dos primerosmeses. Pueden tratarse de bacteriemias, neumonías, infecciones urinarias,infecciones de la herida quirúrgica, abscesos intraabdominales e infecciónde catéteres centrales, que pueden aparecer sin fiebre ni leucocitosis. Su

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etiología depende de la ecología bacteriana de cada centro, pero en generalse describe un incremento de las infecciones por gérmenes grampositivos(estafilococos coagulasa negativos, enterococos). El diagnóstico se esta-blece mediante el cultivo positivo de muestras biológicas o catéteres.

Infección por CMV. Se desarrolla con mayor frecuencia en torno alsegundo mes. Debe distinguirse infección y enfermedad por CMV. La infec-ción se define por la positividad de un cultivo de CMV en alguna muestra bio-lógica (sangre, orina, exudados) o por la multiplicación de los títulos de IgG-CMV, con o sin aparición de IgM, pero sin ninguna repercusión clínica ni ana-lítica. En la enfermedad por CMV aparecen además síntomas y cambios enlos parámetros biológicos. Puede producirse un síndrome viral (fiebre, leu-copenia, trombopenia) o afectación visceral (neumonitis, hepatitis, enteri-tis).

El riesgo de infección y enfermedad por CMV depende de la combi-nación del estado serológico del donante y del receptor. Cuando un receptorseronegativo recibe un órgano de donante seropositivo (infección primaria)la frecuencia de infección es del 40-60%, pero el 80-90% de estos casosdesarrolla enfermedad por CMV, que además puede ser grave. Cuando elreceptor es seropositivo, la probabilidad de desarrollar una infección (reac-tivación) es más elevada (60-80%), pero solo en el 40-60% de estos pacien-tes aparece enfermedad. El tratamiento con anticuerpos monoclonalesincrementa el riesgo de enfermedad por CMV. En estos pacientes puedeasociarse una infección fúngica.

El diagnóstico de enfermedad se establece por la presencia de unsíndrome viral con cultivo positivo de sangre (detección de antígeno precoz).Como alternativa, se dispone de la determinación de la antigenemia y de laviremia por PCR (cualitativa y cuantitativa). En los casos de afectación vis-ceral debe contarse con el cultivo positivo de una biopsia hepática (hepati-tis), del tracto gastroinstestinal (esofagitis, colitis) o del lavado brocoalveo-lar (neumonitis), además de los datos clínico analíticos propios de la afec-tación de estos órganos o sistemas.

Candidiasis invasiva. Aparece con mayor frecuencia en los dos pri-meros meses postransplante. El diagnóstico se realiza mediante la positivi-dad de los cultivos de sangre (candidemia), o de cualquier líquido estéril. Elcarácter invasivo se confirma en el exámen histológico de las biopsias.Debe aceptarse que el 50% de los pacientes con candiadisis invasiva noreúne estos criterios diagnósticos, lo que hace necesario elevar el índice desospecha e instaurar con prontitud el tratamiento. La mortalidad de estainfección es próxima al 60-70%.

Aspergilosis. Es poco frecuente pero su mortalidad es virtualmen-te del 100%. La puerta de entrada suelen ser las vias respiratorias, senosparanasales y herida quirúrgica. Su localización más frecuente es pulmonar


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y cerebral.El diagnóstico se basa en la positividad de los cultivos y en el exa-

men histólogico de las biopsias con tinciones para hongos. Un cultivo posi-tivo de cualquier foco tiene un gran valor diagnóstico, aún en ausencia detodo síntoma o dato de infección, justificando el inicio del tratamiento.

Infección por virus de Epstein-Barr. Afecta a dos tercios de lospacientes seronegativos y un tercio de los seropositivos. Puede causar fie-bre y un síndrome mononuclear. Es el agente etiológico relacionado con lamayoría de los síndromes linfoproliferativos postrasplante. El diagnóstico esserológico.

Infección por Pneumocystis carinii. Causa afectación pulmonar,generalmente bilateral, que se manifiesta por disnea de esfuerzo o de repo-so. Los pacientes tienen hipoxemia y en la radiografía de tórax suele encon-trarse un infiltrado intersticial bilateral. Si el proceso progresa se produceuna insuficiencia respiratoria grave. El diagnóstico se realiza detectando elP. carinii en las muestras de lavado broncoalveolar o en la biopsia trans-bronquial.

Nocardiosis. Esta infección se produce en receptores muy inmuno-suprimidos. Su puerta de entrada es siempre una neumonía, que inclusopuede pasar desapercibida. Es frecuente su diseminación con desarrollo deabscesos en cerebro y tejido celular subcutáneo. El diagnóstico se realizamediante el examen microscópico de los aspirados de estas lesiones.

ESTUDIOS PRETRASPLANTE

Durante la evaluación pretrasplante debe descartarse cualquiertipo de infección, fundamentalmente bacteriana, a la que son muy suscepti-bles los pacientes con cirrosis hepática. En la historia clínica deben revisar-se todos los antecedentes de enfermedades infecciosas y de exposiciones(animales, viajes, parenterales). Es muy importante interrogar sobre posi-bles alergias a antibióticos. La sepsis es una contraindicación absolutapara el trasplante.

En el estudio de los receptores se incluye como rutina, urocultivo,cultivo de líquido ascítico, baciloscopia de esputo y orina, serología de losvirus de la hepatitis B, C, y D, del CMV, VEB, herpes simple y varicela zoster,toxoplasma y VIH. Se suele incluir también serología de lues. Asimismo serealiza una intradremoreacción de Mantoux, y una radiografía de tórax y desenos paranasales . En los pacientes con hepatitis fulminante se inicia pro-filaxis de la infecciones bacterianas con una cefalosporina de tercera gene-ración, siendo discutida en estos casos la eficacia de la profilaxis antifúngi-ca. Es también importante mejorar en lo posible el estado de nutrición.

443TRASPLANTE HEPÁTICO. COMPLICACIONES INFECCIOSAS

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ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN

Profilaxis preoperatoria

Existen dos modalidades: una universal, aplicada a todos lospacientes y destinada a evitar infecciones frecuentes. La medicación admi-nistrada debe ser bien tolerada y eficaz. Es el caso de la profilaxis antibac-teriana perioperatoria o de la descontaminación intestinal selectiva. Otraestrategia es la llamada terapia anticipada, en la que se selecciona unapoblación por la positividad de un marcador de infección, para intervenir enun periodo subclínico de la infección. Se propone esta estrategia para el tra-tamiento de la infección por CMV.

Descontaminación intestinal selectiva. Su objetivo es descontami-nar el tubo digestivo de bacilos gramnegativos y de candidas. Consiste en laadministración oral de 400 mg al día de norfloxacino y de 10cc (1 millón deunidades) de nistatina. Se aplica cuando el paciente es incluido en la listade espera y se mantiene durante el primer mes postrasplante. Es bien tole-rada. Su eficacia, sin embargo, no está universalmente aceptada. Por otraparte, debido a los tiempos prolongados en lista de espera, pueden des-arrollarse resistencias a esta quinolona, que comienzan a ser preocupan-tes.

Staphilococcus aureus resistente a meticilina. La eliminación de losportadores nasales de Staphilococcus aureus resistentes a meticilina esuna medida eficaz para el control de las epidemias nosocomiales por estemicroorganismo.

Se aconseja realizar cultivo de frotis nasal a donante y receptor y, encaso de ser positivo, realizar tratamiento con mupirocina, 1 aplicación tópi-ca cada 12 horas en ambas fosas nasales, durante una semana.

Profilaxis antibacteriana perioperatoria

Se admite su necesidad, pero el régimen debe ser variable según laecología bacteriana de cada centro. Debe comenzar en el periodo intraope-ratorio y un modelo de pauta puede ser el siguiente: administración en lainducción anestésica de amoxilicina-clavulánico (2g/iv) y ceftazidima (2g/iv),repitiendo la dosis si se prolonga la cirugía más de 4 horas. Durante las pri-meras 48 horas postrasplante se continúa con estos mismos antibióticos adosis para la ceftazidima de 1 gr iv cada 6 horas y para la amoxilicina cla-vulánico de 1gr iv cada 8 horas. En caso de pacientes con alto riesgo deinfección puede prolongarse esta pauta durante 5 días. Si los pacientes tie-nen alergia a la penicilina se utilizará en la intervención quirúrgica aztreo-nam 1g iv y clindamicina 1,2 g iv. Se continuará después con 500 mg iv cada8 horas de aztreonam y 600 mg iv cada 8 horas de clindamicina durante 48


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horas.Profilaxis postoperatoria

Fúngica. Deberá plantearse de modo diferente según se trate depacientes de bajo o de alto riesgo. En los primeros se administrará nistati-na por via oral o sonda nasogástrica a dosis de 1.000.000 u cada 8 horashasta el alta hospitalaria del paciente, reintroduciéndola en caso de rein-tervenciones, y de tratamiento del rechazo o con antibióticos de amplioespectro. Puede prolongarse hasta los tres primeros meses en los pacien-tes diabéticos. No hay una pauta de implantación generalizada para lospacientes de alto riesgo, entre los que figuran aquellos trasplantados porhepatitis fulminante, los que requieren tiempos de cirugía prolongados otransfusiones de hemoderivados abundantes, los que precisan retrasplanteo reintervenciones, aquellos en los que se prolonga el tiempo de ventilaciónmecánica o precisan reintubación, y los que tienen infecciones graves porbacterias o herpes virus. Puede elegirse entre fluconazol a dosis de 100 mgal día durante un mes y siempre que se mantenga el factor de riesgo, o unapauta de anfotericina liposomal, administrada en dosis de 1.5 mg/Kg/día aintervalos variables durante el primer mes. El hallazgo de un cultivo positivopara un hongo filamentoso/Aspergilus sp obliga a intensificar los métodosdiagnósticos para establecer si se trata de una colonización o de enferme-dad invasiva. Entretanto es aconsejable comenzar una pauta de profilaxiscon anfotericina liposomal. Si el paciente es de alto riesgo debe comenzartratamiento con este fármaco a dosis de 1.5-3 mg/Kg/día hasta que se rea-licen todas las exploraciones necesarias y se resuelvan las dudas diagnós-ticas.

Citomegalovirus. Deben distinguirse tres grupos de riesgo depen-diendo del estado serológico del donante y receptor:

1) Pacientes de alto riesgo (D+/R-): Son los receptores negativospara CMV de un donante seropositivo. En estos casos debe realizarse profi-laxis universal con ganciclovir oral, 1 g cada 8 horas, durante 3 meses.Durante este periodo se realizarán PCR de CMV semanales.

2) Pacientes de riesgo intermedio (D+/R+ y D-/R+): Son los recep-tores seropositivos de un donante positivo o negativo para los Ac IgG-CMV.En estos casos se aconseja una monitorización de la viremia mediante PCRa partir del día 15º. Aunque no hay pautas uniformemente aceptadas, pue-de recomendarse el tratamiento con ganciclovir si la PCR es positiva en plas-ma durante dos semanas consecutivas, aunque el paciente esté asintomá-tico (terapia anticipada). Se administrará ganciclovir oral 1 g vo cada 8 horashasta superar el 3er mes postrasplante. Como mínimo, el paciente comple-tará un mes de tratamiento.

3) Pacientes de bajo riesgo (D-/R-): Cuando tanto el receptor comoel donante son negativos no está justificada ninguna profilaxis, tan sólo


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seguimiento virológico. Ante cualquier evidencia de primoinfección (incluyendo PCR positiva

repetida sin síntomas) se indica tratamiento con ganciclovir iv (5 mg/Kg/12horas), durante un mínimo de 15 días. Posteriormente se continua como sifuera un receptor seronegativo de donante seropositivo.

Pneumocystis carinii. Existen varias pautas de eficacia similar. Unaes la administración de trimetropim-sulfametoxazol (1comp forte/diario)durante seis meses postrasplante. Otra es pirimetamina-sulfadoxina (unatableta semanal) durante seis meses (esta estrategia evita tambien lasinfecciones por Nocardia y Listeria), o la pentamidina a dosis de 4 mg/Kg/ivuna vez al mes. La pentamidina es el fármaco de elección en pacientes alér-gicos a sulfamidas.

Virus de Epstein-Barr. Es posible que la profilaxis de CMV puedaser eficaz para evitar tambien las infecciones por VEB. Lo único demostradoes que se debe disminuir la inmunosupresión en los receptores seronegati-vos.

Tuberculosis. La actitud más generalizada es no realizar profilaxisen todos los pacientes con Mantoux positivo, debido al riesgo de hepatoto-xicidad de esta medicación. Es imprescindible, sin embargo, establecer unavigilancia muy estrecha con baciloscopias y cultivos frecuentes. En loscasos en los que se demuestre una baciloscopia o cultivo positivo se ini-ciará tratamiento con una combinación de estreptomicina, hidracida, etam-butol o pirazinamida, durante 9 a 12 meses. Debe evitarse la rifampicina,además de por su hepatotoxicidad, por su efecto inductor enzimático y elgrave riesgo de disminuir drásticamente los niveles de ciclosporina e inducirun rechazo.

TRATAMIENTO

Infecciones bacterianas. El tratamiento antibiótico se basará en elresultado del antibiograma, pero si no se dispone de él en un plazo razona-ble debe comenzarse un tratamiento empírico, variable según la ecologíadel centro. Una pauta puede incluir el uso de aminoglicósidos (amikacina, adosis de 7'5mg/Kg/cada 12 horas, por vía iv o im, ajustada a funciónrenal), asociados a piperacilina (2g/iv/4-6horas) o una cefalosporina (cef-tazidima a dosis de 1g/iv/8horas). En caso de disfunción renal se reco-mienda el uso de la pauta aztreonam (1-2g/iv/6-8horas) y piperacilina. Laduración del tratamiento es variable, pero debe mantenerse al menos 7-10días. Es esencial vigilar estrechamente la función renal y evitar asociacio-nes nefrotóxicas. Si la incidencia de infección por grampositivos es eleva-da esta pauta empírica puede comenzar con vancomicina a dosis de 500mg/6 horas iv, ajustada estrictamente a la función renal o teicoplanina adosis de 400 mg/iv cada 12 horas durante tres días, seguidos de una


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dosis de 400 mg/día.Infecciones por hongos. Cuando con el tratamiento antibiótico empí-

rico no se obtiene respuesta en un plazo de 5 días y en caso de ausenciade cultivos positivos, debe comenzarse tratamiento antifúngico tambiénempírico con anfotericina B liposomal a dosis de 1,5-3 mg/Kg/día, hasta untotal acumulado mínimo de 2-2.5 g. La candidiasis puede tratarse con flu-conazol a dosis de 400 mg /día iv durante 7-14 dias. El itraconazol no seha demostrado claramente eficaz en esta infección. Podría ser útil en su pro-filaxis secundaria.

El tratamiento empírico de la infección fúngica puede considerarseen las siguientes situaciones:

1) Síndrome febril persistente con cultivos bacterianos negativos(sobre todo hemocultivos), que no responde en 5 días a la antibioterapiaempírica cubriendo bacterias aerobias gram positivas (Staphylococcusaureus, coagulasa negativo, Enterococcus spp.), gram negativas (Pseudo-mona spp, Acinetobacter spp.) y bacterias anaerobias; 2) Síndrome febrilcon foco infeccioso (condensación pulmonar, colección abdominal, absce-so hepático, pielonefritis), que no responde a la antibioterapia empírica. Eneste caso se recomienda un abordaje diagnóstico agresivo del posible focopara intentar obtener el diagnóstico etiológico. Ello incluye TAC y biopsiapara cultivo y exámen anatomopatológico; 3) Desarrollo de un infarto/hemo-rragia cerebral en el curso de un cuadro febril, sobre todo si existe conden-sación pulmonar.

Infecciones por CMV. El tratamiento de elección es el ganciclovir adosis de 5mg /kg/12 horas iv durante 14-21 días. Debe ajustarse a la fun-ción renal, que debe ser monitorizada. En caso de neutropenia puede utili-zarse factor estimulante de las colonias de granulocitos. La respuesta deltratamiento suele ser buena en general. Como alternativa al ganciclovir sedispone de foscarnet, pero la experiencia con este fármaco es más reduci-da y es nefrotóxico. En todos los pacientes debe reducirse en lo posible lainmunosupresión.

Infecciones por herpes. Las infecciones por herpes simple se tra-tan con aciclovir a dosis de 5mg/Kg/8 horas, durante 7 días. El herpes zos-ter no diseminado se trata igualmente con aciclovir a dosis de 10mg/Kg/8horas, durante 7-14 días. Debe monitorizarse la función renal para ajustarlas dosis.

Infecciones por Penumocystis carinii. El tratamiento de elección esel trimetropim-sulfametoxazol a dosis de 20 mg/Kg/día iv, repartidos entres tomas, durante 21 días. En alérgicos a sulfamidas puede usarse pen-tamidina a dosis de 4mg/Kg/día durante 21 días.

Nocardiosis. El tratamiento de elección es trimetroprim-sulfameto-


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xazol (50 mg /Kg /día), en dos tomas, durante un tiempo muy prolongado,que según la tolerancía puede ser de 6 a 12 meses. Se puede añadir cef-triaxona 2 gr/iv cada 12 horas durante las primeras semanas de tratamien-to.

Enfermedad linfoproliferativa (ELP). Los pacientes con infección porel virus Epstein-Barr (son de alto riesgo los niños seronegativos para estevirus que reciben un donante seropositivo) tienen una mayor probabilidad dedesarrollar esta enfermedad. Aumentan también este riesgo la enfermedadpor CMV en receptores con una primoinfección por VEB y las situaciones deinmunosupresión intensiva.

Para el diagnóstico es esencial la obtención de biopsia para exá-men histológico y PCR de la lesión u órgano afecto, aunque el análisis cito-lógico de la orina, lavado broncoalveolar o líquido cefalorraquídeo, puedenser de utilidad.

Como ya se ha indicado no existe una profilaxis con eficacia reco-nocida para esta enfermedad, pero se recomienda una profilaxis agresivade la enfermedad por CMV. En líneas generales se recomienda identificar alos pacientes de alto riesgo(D+/R- para VEB) y establecer un alto índice desospecha ante un cuadro clínico compatible. Es muy importante diferenciarprecozmente la ELP del rechazo en el contexto de disfunción del injerto,sobre todo en pacientes de alto riesgo. En estos pacientes debe progra-marse una vigilancia de la carga viral y PCR cualitativa de VEB en sangreperiférica y en las biopsias del injerto. En cuanto a las opciones de trata-miento la medida más importante es reducir la inmunosupresión.


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Vacunación en pacientes trasplantados

Tabla de vacunaciones indicadas en cada período

Lista de espera Postrasplante

- Polio parenteral (VPI) - Polio parenteral (VPI)según calendario de según calendario de vacunaciones. vacunaciones.

- Sarampión-Rubeola-Parotiditis - No administrar Sarampión-según calendario de vacunaciones. Rubeola-Parotiditis La vacuna simple de sarampión puede adelantarse a los 9 meses.

- DTP (2,4,6,15 meses), TP (6 años), - DTP (2,4,6,15 meses), TP (14 años y recuerdo cada 10 años TP (6 años), TP (14 años y o por indicación médica). recuerdo cada 10 años

o por indicación médica).

- Haemophilus influenzae (Hib) - Haemophilus influenzaesegún calendario de vacunaciones; (Hib) según calendario de a todos los pacientes no vacunados. vacunaciones; a todos los

pacientes no vacunados en lista de espera

- Hepatitis B, según calendario de - Hepatitis B. según vacunaciones, y a todos los pacientes calendario de vacunaciones; sin inmunidad. pacientes sin inmunidad no

vacunados en lista deespera.

- Gripe, anual a principios de otoño. - Gripe, anual a principios de otoño.

- Neumococo, en no vacunados - Neumococo en no o vacunados hace más de 3 años. vacunados o vacunados

hace más de tres años.

- Varicela (pacientes seronegativos). - Varicela Esperar 1 mes para trasplantar.

- Hepatitis A. completar vacunación. - Hepatitis A. completarvacunación.

.


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RESUMEN

• Las complicaciones infecciosas son la causa más frecuente demorbimortalidad en el paciente trasplantado de hígado.

• La mayoría de las infecciones aparecen en las primeras semanaspostrasplante, pero este riesgo, en menor intensidad, persiste a medio ylargo plazo en el paciente inmunosuprimido.

• Un paciente de alto riesgo, una cirugía complicada y una inmuno-supresión excesiva son los factores que más contribuyen a su desarrollo.

• El diagnóstico debe ser muy rápido; hay que recurrir a todos losprocedimientos diagnósticos necesarios, aunque sean invasivos, y evitarretrasos en el inicio del tratamiento, usando empíricamente diferentes com-binaciones de antibióticos o antifúngicos.

• Aunque en ocasiones están justificados los tratamientos empíri-cos, deben ser los resultados de los cultivos los que determinen la eleccióndel fármaco empleado.

BIBLIOGRAFÍA

Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ transplant recipients. NEngl J Med 1998;338:1741-1751.

Lumbreras C. Complicaciones infecciosas. En: Trasplante hepático.Ed: J. Berenguer, P. Parrilla. Elba SA, Madrid 1999, pp 261-271.

Rubin RH. Infection in the organ transplant recipient. En Rubin RH,Young LS (Ed): Clinical approach to infection in the compromisedhost. New York, Plenum Medical Book Co, 3rd 1994, pp 629-705.

Torre-Cisneros J, de la Mata M, Pozo JC et al. Randomized trial ofweekly sulfadoxine/pyrimethamine vs daily low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole for the prophylaxis of pneumocystis carinii pneu-monia after liver transplantation. Clin Infect Dis 1999;29:771-774.

Torre-Cisneros J, de la Mata M, Rufián S et al. Importance of sur-veillance mycobacterial cultures after liver transplantation. Trans-plantation 1995;60:1054-1055.


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F Casafont E Fábrega

Los problemas médicos que pueden aparecer después del trasplan-te hepático son muy numerosos y en general están relacionados con la téc-nica quirúrgica, con el injerto o con el tratamiento inmunosupresor. Debidoa la larga supervivencia que actualmente pueden tener estos enfermos, elreconocimiento y tratamiento de todos estos problemas, es de gran impor-tancia. En este capítulo vamos tratar de las complicaciones más frecuentese importantes, diferentes de las infecciosas y del rechazo.

COMPLICACIONES BILIARES

La vía biliar sigue siendo un origen frecuente de complicaciones enel trasplante hepático, apareciendo entre el 7 y 34% de los pacientes, segúnlas series. Las más frecuentes son las fugas y las estenosis

FUGAS BILIARES

Las fugas aparecen en más del 25% de los pacientes y suelen pro-ducirse en el lugar de inserción del tubo en T o en la anastomosis, funda-mentalmente en la colédoco-coledocal. Con menos frecuencia, pueden pro-ducirse en la superficie de corte de un injerto reducido, en el remanente cís-tico o por algún conducto biliar accesorio . Las fugas a nivel de la anasto-mosis están provocadas en la mayoría de los casos por isquemia local, peropueden ser también un signo de una isquemia más generalizada por oclu-sión de la arteria hepática. Por este motivo, en este tipo de fugas es obli-gado realizar un estudio vascular mediante Doppler o arteriografía para des-cartar un problema vascular. Clínicamente pueden manifestarse como doloren hipocondrio derecho, pueden dar lugar a un cuadro de abdomen agudopovocado por una peritonitis biliar, o presentarse con los síntomas de unabsceso intrabdominal. Debido al tratamiento corticoideo, el cuadro clínicopuede quedar enmascarado y manifestarse únicamente por síntomas ines-pecíficos como febrícula o fluctuaciones en los niveles de ciclosporina y bili-rrubina. Ante la sospecha de que exista una fuga, ésta debe confirmarsemediante colangiografía a través del tubo en T, o bien por vía endoscópica(CPRE) o percutánea (CPT). La gammagrafía hepatobiliar puede ser tambiénde utilidad.

TRASPLANTE HEPÁTICO.OTROS PROBLEMAS MÉDICOS

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Tratamiento

Cuando la fuga por el sitio de inserción del tubo en T se producedespués del clampaje del mismo, el tratamiento consiste en la reaperturadel tubo de drenaje, lo que consigue controlar más del 80% de los casos.Estas fugas se asocian en ocasiones a problemas que dificultan el drenajebiliar, tales como estenosis, litiasis, hematomas o disfunciones papilares,que pueden hacer fracasar el tratamiento conservador. Cuando la medidaanterior no es suficiente, se puede realizar una esfinterotomía para favore-cer el drenaje biliar y en último caso, se puede dejar colocada una prótesiso un drenaje nasobiliar

Si la fuga se produce tras la retirada del tubo en T, algunos casostambién responden simplemente a la realización de una esfinterotomía. Sinembargo, la mayoría suele requerir la colocación de una prótesis o de undrenaje nasobiliar. La prótesis, habitualmente de 7 a 12 F, se puede colocarcon o sin esfinterotomía previa y suele dejarse durante un tiempo medio de6 semanas, con lo que se consigue la resolución en un 90% de los casos.Algunos autores prefieren la utilización del drenaje nasobiliar con sondas 5-7F, ya que permite realizar controles radiológicos periódicos cada 3-5 díasy su retirada es más sencilla. La fuga suele cerrarse en un tiempo medio de6 días y el porcentaje de éxitos con este procedimiento es similar a la pró-tesis.

El tratamiento conservador de las fugas a nivel de las anastomosises el mismo al descrito en el caso anterior, siendo el porcentaje de éxitosmuy elevado en el caso de anastomosis colédoco-coledocales, mientras queen las anastomosis biliodigestivas suele fracasar. Anecdóticamente, se hadescrito la utilización de octreótido por vía subcutánea en el manejo de fís-tulas biliares con resultados satisfactorios, si bien son precisos estudiosmás amplios antes de recomendar su uso. La cirugía es necesaria cuandofracasan las medidas conservadoras en cualquiera de los casos antes men-cionados y, como tratamiento de elección cuando la dehiscencia de la anas-tomosis colédoco-coledocal es completa y cuando la fuga se produce en elremanente cístico, en un conducto biliar accesorio o por la superficie de uninjerto reducido.

Como consecuencia de la fuga biliar, se puede formar un biloma enel interior de la cavidad abdominal que, si es pequeño puede resolverseespontáneamente tras el tratamiento de la fuga, pero si es grande o estáinfectado debe drenarse, lo cual se hace habitualmente mediante la coloca-ción de un catéter por vía percutánea con control radiológico, junto a laadministración de antibióticos por vía intravenosa.

ESTENOSIS BILIARES

Las estenosis son las complicaciones biliares tardías más frecuen-tes y pueden estar producidas por cinco causas fundamentales: técnica qui-


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rúrgica (edema, fibrosis), isquemia (trombosis arteria hepática, hipotensión,vasoconstrictores), daño inmunológico (rechazo crónico, incompatibilidadABO), tiempos de preservación elevados (>12 horas) e infecciones (bacte-rias, CMV, cándida y Cryptococcus). Se dividen en anastomóticas y no anas-tomóticas, y éstas a su vez en hiliares y difusas.

Las que se originan en la anastomosis son las más frecuentes yaparecen de forma relativamente precoz, habitualmente entre los 2 y 6 pri-meros meses del trasplante.

Las estenosis hiliares son las que se originan en la bifurcación delos conductos hepáticos y las difusas son las que aparecen de forma múlti-ple en los conductos intrahepáticos. Su pronóstico es peor que el de lasestenosis anastomóticas.

Clínicamente las estenosis biliares suelen ser asintomáticas y sepresentan con una elevación de las enzimas de colestasis. Con menos fre-cuencia, se pueden manifestar con dilatación ecográfica de la vía biliar intra-hepática o con cuadros de colangitis, que son más frecuentes en los casosde anastomosis bilodigestivas. En algunas ocasiones, ésta complicaciónsólo se sospecha cuando en la biopsia hepática aparecen signos de obs-trucción biliar o colangitis.

Para confirmar el diagnóstico se debe realizar una colangiografía,habitualmente por vía endoscópica o percutánea, con cobertura antibióticafrente a gérmenes entéricos. Por la frecuente asociación con problemasisquémicos de la arteria hepática, se debe realizar también un estudio vas-cular mediante Doppler o arteriografía.

Tratamiento

Estenosis de la anastomosis. El tratamiento de elección de estasestenosis es la dilatación con balón, bien por vía percutánea o endoscópi-ca, seguido de la colocación de una prótesis. Las dilataciones se realizande forma progresiva comenzando con catéteres de pequeño calibre (4-6mm), hasta conseguir un diámetro 1-2 mm superior al tamaño de la vía biliardistal a la estenosis. Las prótesis se deben retirar al cabo de 3 o 4 mesespara prevenir su obstrucción y el desarrollo de colangitis. Si al retirarla, laestenosis persiste y necesita nuevas dilataciones o la eliminación del con-traste está muy retardada (superior a 45 minutos), se recomienda volver acolocar una nueva. El tratamiento conservador logra resolver las estenosisen un 30-67% de los casos, con un porcentaje de complicaciones del 8-17%, siendo las más frecuentes la colangitis y pancreatitis. Para prevenirlas complicaciones infecciosas se recomienda la administración de antibió-ticos de amplio espectro, antes y durante 3-5 días después del procedi-miento.

453TRASPLANTE HEPÁTICO OTROS PROBLEMAS MÉDICOS

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En los casos en los que se necesitan múltiples dilataciones conrepetidos cambios de prótesis, se puede plantear la colocación de una pró-tesis expandible o el tratamiento quirúrgico, que suele consistir en la con-versión de la anastomosis a una colèdoco-yeyunostomía.

El tratamiento conservador de las estenosis en las anastomosisbiliodigestivas es el mismo, con la diferencia de que el éxito es muchomayor, consiguiéndose la resolución del problema hasta en el 80% de loscasos.

Estenosis no anastomóticas. La reparación quirúrgica de las este-nosis hiliares es muy difícil, por lo que debe intentarse en primer lugar untratamiento conservador con dilataciones y colocación de prótesis, realiza-do por vía percutánea, cuya eficacia está en torno al 30%. En las estenosisdifusas, se puede intentar el tratamiento conservador de la estenosis pre-dominante, pero los resultados son muy pobres. Por todo ello, en un eleva-do porcentaje de las estenosis hiliares y en la mayoría de las difusas, el úni-co tratamiento posible es el retrasplante. A pesar de los malos resultadosdel tratamiento conservador, éste debe intentarse, ya que disminuye la posi-bilidad de las infecciones al aliviar la obstrucción, enlentece la progresiónhacia la pérdida del injerto y permite que el paciente llegue en mejores con-diciones al retrasplante

OTRAS COMPLICACIONES BILIARES

Disfunción del esfinter de Oddi.- Esta complicación ocurre en el 5%de los pacientes trasplantados y suele aparecer entre la primera y la 330semana postrasplante. Clínicamente se manifiesta con elevación de lasenzimas de colestasis y una dilatación difusa de la vía biliar extrahepática.El diagnóstico se confirma por la mejoría de las pruebas hepáticas al des-clampar el tubo en T y el retraso en la eliminación del contraste tras la colan-giografía (superior a 15 minutos). Los estudios manométricos no handemostrado ser de utilidad. El tratamiento de elección es la esfinterotomíaendoscópica y si esta no da resultado, la realización de una anastomosisbiliodigestiva.

Coledocolitiasis.- La litiasis biliar se asocia en muchas ocasiones ala presencia de estenosis y en su aparición puede estar implicado el aumen-to en el índice litogénico de la bilis que se observa tras el trasplante hepá-tico, el tratamiento con ciclosporina, las infecciones biliares, la presencia decatéteres en el interior de la vía biliar y los detritus provenientes de la des-camación del epitelio biliar. El tratamiento de elección es su extracción porvía endoscópica o percutánea. En algunos casos también se ha utilizado lalitotricia extracorpórea con ondas de choque.


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Hemobilia.- Esta complicación es poco frecuente y suele aparecertras la relización de una biopsia hepática o una colangiografiá percutánea.En ocasiones puede dar lugar a un cuadro hemorrágico grave o producir unaobstrucción temporal de la vía biliar, por la formación de un coágulo. Estecoágulo suele desaparecer espontáneamente en 48 horas por el efectotrombolítico de la bilis, pero si es de gran tamaño puede persistir, favore-ciendo la aparición de colangitis e incluso de estenosis. Si la hemobilia seproduce después de la colocación percutánea de una prótesis, esta puedetratarse recambiándola por una de mayor longitud. Si esta medida falla o seha producido tras una biopsia hepática, el tratamiento de elección es laembolización selectiva mediante arteriografía. Cuando el coágulo persiste yda complicaciones, se debe intentar extraer por vía endoscópica o percutá-nea y, si no es posible, mediante cirugía.

COMPLICACIONES VASCULARES

TROMBOSIS DE LA ARTERIA HEPÁTICA

Aparece aproximadamente en el 5 % de los pacientes adultos y has-ta en el 30% de la población infantil. En su aparición se han implicado fac-tores de tipo técnico (arteria hepática con un diámetro menor a 3 mm, eluso de un injerto para la reconstrucción arterial y la necesidad de revisiónde la anastomosis arterial), y de tipo médico ( uso de plasma fresco intrao-peratorio, la no utilización de heparina o dextrano-40 y la presencia dehematocritos elevados >44 %).

Suele ocurrir durante el primer mes después del TH y generalmentese manifiesta con fallo hepático fulminante. Otras formas de presentaciónson la fiebre, fuga biliar, infarto biliar y hepático con formación de abscesosy episodios recurrentes de bacteriemia. Sin embargo, hasta en un 20-30 %los pacientes permanecen totalmente asintomáticos. Excepcionalmente, latrombosis arterial aparece varios meses despues del TH, manifestándosecon estenosis de la vía biliar única o múltiple, o también por episodios reci-divantes de bacteriemia

El diagnóstico de sospecha se realiza mediante ecografía-doppler, yse confirma mediante arteriografia mesentérica.

Profilaxis. En los pacientes de alto riesgo se debe realizar un trata-miento profiláctico con las siguientes medidas:

1) Mantener al paciente con hematocrito<35 % y hemoglobina <11g/dl.

2) Tratamiento anticoagulante: Se han utilizado distintas pautas de


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forma aislada o en combinación: a) Dextrano-40: Se inicia intraoperatoria-mente a dosis de 5-10 ml/h durante 5 días. b) Heparina: Se administran 25U/Kg/12 h de forma subcutánea, iniciándose cuando el tiempo de protrom-bina y tromboplastina parcial son menores de 20 y 40 segundos, respecti-vamente, manteniéndose durante todo el ingreso hospitalario. c) Aspirina:Durante 3 meses 20 mg/día via oral en pacientes con peso <10 Kg o 40mg/día via oral si el peso es >10 Kg. d) Dipiridamol: Durante 3 meses 12.5mg/8 h via oral en paciente con peso <20 Kg o 25 mg/8h si el peso es >20Kg.

3) Utilizar plasma fresco únicamente cuando los factores V y VIII seencuentran por debajo del 25% del valor normal.

Tratamiento. La trombosis de la arteria hepática en el postoperato-rio inmediato requiere la realización de retrasplante, en la mayoría de loscasos. No obstante, si la detección de la trombosis es precoz, ocasional-mente la revascularización urgente puede evitar el retrasplante. Para con-seguir esta revascularización de la arteria hepática se han utilizado diversastécnicas: a) Trombectomía aislada pasando una sonda de Fogarty. b) Revi-sión de la anastomosis con extracción del trombo. A continuación la arteriahepática del donante se perfunde con suero salino heparinizado (10 U/ml)y se procede a la reconstrucción arterial termino-terminal o con interposi-ción de un injerto arterial. Antes de proceder a la revisión de la anastomo-sis algunos autores han utilizado estreptocinasa 10.000 U en bolus, tantoa nivel sistémico como a nivel del injerto. c) Administración de urocinasaintraarterial sin posterior extracción quirúrgica del trombo.

La trombosis tardía produce problemas de fugas y estenosis en lavia biliar, cuyo manejo queda detallado en otra sección de este capítulo. Silo que aparecen son abscesos intrahepáticos, estos requerirán tratamientomédico con drenaje percutáneo y antibioterapia de amplio espectro.

ESTENOSIS DE LA ARTERIA HEPÁTICA

La estenosis a nivel de la anastomosis suele manifestarse de unamanera insidiosa con alteración del funcionalismo hepático, o bien ser el ori-gen de las complicaciones biliares tardías. Su diagnóstico requiere un altogrado de sospecha y se realiza mediante Eco-doppler, precisando arterio-grafia para su confirmación.

Para su tratamiento utilizaremos en primer lugar la angioplastiatransluminal percutánea y, si esta es inefectiva la cirugía reparadora.Recientemente algunos autores propugnan la colocación de endoprótesismetálicas en la zona estenosada.


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TROMBOSIS DE LA VENA PORTA

Aparece en 1.9 - 2.2 % de los pacientes trasplantados y suele ocu-rrir cuando el lecho vascular esplácnico del receptor ha sido previamentemanipulado con cirugía (shunts porto-sistémicos, esplenectomía), cuandoexiste bajo flujo (porta hipoplásica, redundante, con torsiones o estenosis)y en casos de trombosis portal previa.

Se puede manifestar como fallo hepático fulminante, o bien comocomplicaciones de la hipertensión portal (sangrado por varices esofagogás-tricas, ascitis, edema intestinal), con función hepatocelular conservada . Seconfirmará con Eco-doppler.

Tratamiento. En los casos de diagnóstico precoz, con repercusiónsobre la función hepática, debe realizarse trombectomia quirúrgica urgente,aunque algunos autores han sugerido la utilización de trombolíticos por víaintraportal.Si se produce un fallo fulminante, estará indicado la realizaciónde un retrasplante. Por último, en los pacientes que desarrollen hiperten-sión portal, el tratamiento se dirigirá a las complicaciones de la misma.

DISFUNCIÓN PRIMARIA DEL INJERTO

Dentro de este apartado englobamos los conceptos de fallo prima-rio (FPI) y funcionamiento pobre inicial del injerto.

FALLO PRIMARIO DEL INJERTO

Se define como el fallo irreversible en el funcionamiento del injerto,en las primeras 48 horas y ocurre aproximadamente en el 6% de los casos.En su etiopatogenia se han involucrado factores intraoperatorios (tiempo deisquemia caliente superior a 90 minutos) y del donante (esteatosis > 60%,tiempo de isquemia fría superior a 30 horas y edad superior a 50 años).

Los pacientes con FPI normalmente persisten en coma tras su sali-da del quirófano (excepcionalmente pueden permanecer vigiles durante lasprimeras 36 horas) , presentan inestabilidad hemodinámica y no producenbilis o ésta es clara y en escasa cantidad . Analíticamente, se objetiva unrápido aumento de ALT por encima de 4000 IU/L, de protrombina <20 % apesar de reposición con plasma fresco, acidosis metabólica e hiperpotase-mia. En la biopsia hepática realizada tras la reperfusión, objetivaremos unanecrosis coagulativa de más de un tercio del lobulillo.

Tratamiento. La mortalidad en la primera semana es superior al 80%, por lo que debe realizarse un retrasplante con carácter de urgencia.


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POBRE FUNCIÓN INICIAL DEL INJERTO

Aparece aproximadamente en un 15 % de los hígados trasplanta-dos. Clínicamente aparecen las mismas alteraciones que en el FPI, pero deforma menos grave o incompleta. Su evolución es impredecible.

Tratamiento. El único tratamiento eficaz en los pacientes con malaevolución, es el retrasplante. En algunos pacientes se ha utilizado la pros-tagladina E1 en perfusión endovenosa, para intentar evitar el retrasplante.La infusión se inicia a dosis de 10 µg/h, incrementando 10 µg/h hasta queaparecen los efectos secundarios, o bien hasta un máximo de 0.6 µg/Kg/h.Si aparece efecto beneficioso, éste se objetiva a las doce horas de iniciar lainfusión. Se suspende la perfusión endovenosa cuando el tiempo de pro-trombina se ha normalizado y el FV y FVIII se encuentran entre los limites de68-150% y 45-78%, respectivamente. Ello ocurre entre los 4 y 7 días de suiniciación. Los efectos secundarios que pueden aparecer con esta trata-miento son: diarrea, dolor abdomial e hipotensión arterial.

COMPLICACIONES RENALES

NECROSIS TUBULAR AGUDA (NTA)

Es la causa más frecuente del fallo renal agudo que puede obser-varse en el postoperatorio inmediato.

Tratamiento. La NTA responde habitualmente a la corrección de lavolemia y la infusión de dopamina, pero en casos de mala evolución preci-sará hemodiálisis o hemofiltración. Recientemente, se ha utilizado urodilati-na, con resultados esperanzadores. La urodilatina es un péptido natriuréti-co y vasodilatador que se encuentra en la aurícula cardiaca. Se utiliza enperfusión endovenosa a una dosis de 10-30 ng/kg por minuto. Su efectobeneficioso sobre natriuresis, diuresis y funcion renal aparece a las 2-4horas de iniciar su infusión.

NEFROTOXICIDAD POR INHIBIDORES DE LA CALCIONEURINA(CICLOSPORINA/TACROLIMUS)

Estos fármacos son la segunda causa de fallo renal agudo en elpostoperatorio inmediato. La mejor estudiada es la nefrotoxicidad porciclosporina de la que se distinguen dos tipos. La primera de ellas es dosisdependiente, funcional, y por tanto reversible. Este efecto tóxico ocurre enlos 3 primeros meses del trasplante, estabilizándose la función renal a par-tir de este punto, a pesar de continuar con ciclosporina. Fisiopatológica-mente, consiste en una vasoconstricción de la arteriola renal aferente, pro-vocado por un desequilibrio en los sistemas vasoactivos.

El segundo tipo de lesión es estructural y, por tanto, irreversible.


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Consiste en fibrosis intersticial, atrofia tubular y nefroesclerosis arterial yarteriolar. Este tipo de nefrotoxicidad se desarrolla en los primeros 6 mesesdel trasplante y suele permanecer estable a lo largo de los años, si bienpuede progresar en algunos casos hacia una insuficiencia renal crónica ter-minal.

Tratamiento. Una de las medidas más importantes para prevenir laaparición de esta nefrotoxicidad es evitar dosis altas de estos fármacos. Dehecho se ha objetivado que mantener unos niveles de ciclosporina superio-res a 250 ng/ml durante el primer mes después del trasplante, se asocia aldesarrollo de insuficiencia renal. Para el tratamiento de la disfunción renalprecoz se han ensayado diferentes fármacos como la prostaglandina E1 yE2 y sus análogos, los antagonistas del calcio, la pentoxifilina, inhibidoresde los tromboxanos, pero los resultados obtenidos no son concluyentes, porlo que sólo es aconsejable su utilización en estudios controlados.

En los casos de nefrotoxicidad tardía se ha intentado la supresióntotal de la ciclosporina reintroduciendo azatioprina, con resultados contro-vertidos. Recientemente se ha comunicado que la utilización de mofetil-micofenolato mejora la función renal al permitir disminuir e incluso supri-mir los inhibidores de la calcioneurina. La aparición de nuevos inmunosu-presores como la rapamicina, carentes de toxicidad renal, abre nuevas pers-pectivas en el manejo de estos pacientes.

Los pacientes en los que el daño progrese hacia una insuficienciarenal crónica terminal serán subsidiarios de hemodiálisis e incluso de untrasplante renal.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

El desarrollo de hipertensión arterial después del trasplante hepático esmuy frecuente, observándose en más del 80% de los pacientes. Suele apa-recer en las primeras semanas, en general no es progresiva, está relacio-nada con las dosis de ciclosporina, tacrolimus y corticoides, y puede per-sistir a lo largo del tiempo. Clínicamente suele originar cefaleas y puede darlugar a complicaciones serias como miocardiopatías hipertróficas de rápidainstauración y hemorragias cerebrales.

Su mecanismo es multifactorial habiéndose implicado el aumento de lasresistencias vasculares renales, la hipomagnesiemia y fundamentalmentealteraciones en los mecanismos locales de regulación vascular. Los enfer-mos tratados con tacrolimus también desarrollan hipertensión, aunque conmenos frecuencia y de más fácil manejo.

Tratamiento. La primera línea de tratamiento consiste en una dietahiposódica y el uso de antagonistas del calcio, fundamentalmente nifedipi-na o isradipina, debido a su potente acción vasodilatadora y su capacidad


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de inhibir la acción vasoconstrictora de la ciclosporina y tacrolimus. Lasegunda línea consiste en el uso de los alfa y beta bloqueantes; y en tercerlugar están los inhibidores de la ECA, vasodilatadores, agonistas alfa cen-trales y bloqueadores alfa adrenérgicos. En casos de difícil control, la dis-minución de la dosis de inmunosupresores facilita el manejo de la misma.

Existen situaciones en los que un determinado fármaco puede estarmás indicado, en función de la patología asociada: En casos de insuficien-cia cardíaca deben utilizarse los IECA y los diuréticos; si existe una cardio-patía isquémica los betabloqueantes y los calcioantagonistas están espe-cialmente indicados; en los enfermos diabéticos son de elección los IECA ycuando existe una insuficiencia renal con creatinina superior a 2,5mg/dl,deben utilizarse diuréticos del tipo de la furosemida. Los diuréticos ahorra-dores de potasio sólo deben ser utilizados en casos excepcionales.

Siguiendo estas pautas, aproximadamente el 30-50% de los pacien-tes están bien controlados con la administración única de un fármaco, alre-dedor del 30% requiere la asociación de un segundo y en el 20% restanteson necesarios tres o más fármacos. Las asociaciones más habituales sondiuréticos con betabloqueantes e inhibidores de la ECA; y antagonistas delcalcio con betabloqueantes e IECA.

En cuanto a los efectos secundarios, los diuréticos deben ser utili-zados con precaución por el riesgo de desarrollar insuficiencia renal prerre-nal y agravar la hiperuricemia, la hipomagnesiemia y la hiperlipidemia. LosIECA pueden empeorar la insuficiencia renal y la hiperpotasemia. Algunosantagonistas del calcio como el diltiazem y el verapamil, interfieren con elmetabolismo de la ciclosporina y tacrolimus provocando un aumento de susniveles y aumentan la incidencia de hiperplasia gingival. Por último, los beta-bloqueantes pueden agravar la hiperlipidemia y deben usarse con precau-ción en los pacientes diabéticos.

HIPERLIPIDEMIASLa hiperlipidemia definida como un aumento en los niveles plasmá-

ticos de colesterol (>200-240 mg/dl) o triglicéridos (>160-200 mg/dl), esuna complicación frecuente después del trasplante hepático, que apareceen un 20-50% de los casos. El tipo más habitual es el IIb (elevación de LDLy VLDL), pero también existen elevaciones aisladas de colesterol (tipo IIa) otriglicéridos (tipo IV).

La patogenia de esta complicación es multifactorial: tratamiento coninhibidores de la calcioneurina y corticoides, diabetes, obesidad, colestasisprolongadas, hipotiroidismo.

Un aspecto que aún no está bien definido, es el riesgo que tienenlos pacientes hiperlipémicos con trasplante hepático, de desarrollar unaenfermedad cardiovascular, pero probablemente es elevado.


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Tratamiento

Parece razonable considerar el tratamiento de la hiperlipidemia,cuando persiste durante más de 6 meses después del trasplante. Existen3 estrategias fundamentales: tratamiento dietético, modificación del trata-miento inmunosupresor y fármacos hipolipemiantes.

Tratamiento dietético: Es el tratamiento de primera línea y consisteen una dieta pobre en grasas saturadas (8-10% de las calorías totales) y encolesterol (menos de 300mg/día), evitando además el consumo de alcoholy de tabaco. En los pacientes obesos, la dieta deberá ser además hipocaló-rica. Estas medidas deben complementarse con un aumento en la actividadfísica diaria. En los pacientes diabéticos, se debe de conseguir un controlmuy ajustado de la glucemia.

Modificación del tratamiento inmunosupresor: Tanto la ciclosporinacomo los corticoides son factores de riesgo independientes para el des-arrollo de hiperlipidemia. Es controvertido si el tacrolimus produce menoshiperlipidemia. Se ha observado que la disminución de las dosis de estosinmunosupresores suele acompañarse de una reducción en los niveles delipidos en sangre.

Tratamiento farmacológico: Los fármacos deben utilizarse si des-pués de 6 meses de tratamiento dietético no se ha obtenido una respues-ta adecuada y, especialmente si el paciente presenta además de la hiperli-pidemia algún otro factor de riesgo coronario como la edad superior a 45años (en varones) o 55 (en mujeres), antecedentes familiares de enferme-dad cardiovascular prematura, tabaquismo, hipertensión arterial, diabeteso niveles de HDL-colesterol inferiores a 35mg/dl. De forma más precoz,estarían indicados en aquellos casos con cifras muy elevadas de colesterolo triglicéridos y en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardio-vascular. Los fármacos potencialmente utilizables en casos de hiperlipide-mia son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, los quelantes de ácidosbiliares (colestiramina y colestipol), el ácido nicotínico, los derivados del áci-do fíbrico (gemfibrocilo) y el probucol.

Los más utilizados son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.Estas sustancias producen fundamentalmente una reducción de los nivelesde LDL-colesterol en un 20-40% y tienen un efecto moderado sobre los nive-les de triglicéridos (10-20%), aumentando ligeramente el HDL-colesterol (5-15%). En el trasplante hepático la experiencia es limitada,habiéndose ensa-yado fundamentalmente la lovastatina y la pravastatina. Se han descritocomo efectos secundarios molestias gastrointestinales, elevaciones de lastransaminasas y miopatía, siendo mayor el riesgo de esta última si se admi-nistran a dosis altas junto con ciclosporina, gemfibrozilo o ácido nicotínico.Las dosis diarias recomendadas en la actualidad son 10-20 mg de lovasta-tina y 20 mg de pravastatina.


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Los quelantes de los ácidos biliares están también indicados encasos de hipercolesterolemia, ya que disminuyen el LDL-colesterol en un 15-30% y aumentan el HDL-colesterol en un 3-5%. Tienen el incoveniente deque pueden aumentar los niveles de triglicéridos, por lo que están contrain-dicados en pacientes con cifras de triglicéridos superiores a 500 mg/dl. Seadministran con las comidas disueltos en agua o zumos, habitualmente dosveces al día, a unas dosis de 4-24 gr/día de colestiramina o de 5-30 gr/díade colestipol. No se absorben, por lo que carecen de toxicidad sistémica,pero pueden interferir con la absorción de otros fármacos, por lo que losinmusupresores deberán administrarse 1 hora antes o 4 horas después delos mismos. Los efectos secundarios más habitules son las molestias gas-trointestinales (estreñimiento, pesadez, náuseas, flatulencia) y ocasional-mente pueden producir una leve y transitoria elevación de las transamina-sas y de la fosfatasa alcalina.

El ácido nicotínico a pesar de reducir los niveles de colesterol y tri-glicéridos, tiene gran número de efectos secundarios que se potencian conla administración de inmunosupresores, por lo que su utilidad en los pacien-tes trasplantados es escasa. El tratamiento con probucol disminuye losniveles de LDL-colesterol, pero de forma muy moderada (5-15%), sin afectarlos niveles de triglicéridos. Los efectos secundarios más habituales son anivel gastrointestinal y cardiaco, provocando alargamiento del QT. La expe-riencia de este fármaco en estos pacientes es muy escasa.

En casos de hipertrigliceremia aislada después del trasplante, lasmedidas higiénico-dietéticas son la base del tratamiento. En caso de preci-sar fármacos, los más indicados son los derivados del ácido fíbrico. Ladosis habitual de gemfibrocilo es de 450-600 mg, dos veces al día, fárma-co que potencia el efecto tóxico muscular de las estatinas y el anticoagu-lante de los dicumarínicos, y aumenta el índice litogénico de la bilis.

DIABETES MELLITUS

La diabetes es una complicación frecuente en los pacientes cirróti-cos, que puede empeorar el pronóstico de los que se someten a trasplantehepático. Su incidencia después del mismo oscila entre el 10 y 30%. A suaparición contribuye fundamentalmente el uso de los fármacos inmunosu-presores, especialmente los corticoides. De hecho se ha observado unadisminución significativa en la prevalencia de la diabetes durante los 3 pri-meros años post-trasplante, relacionada con la reducción progresiva en ladosis de corticoides. Su tratamiento es el convencional con dieta, hipogli-cemiantes orales o insulina, según los requerimientos individuales de cadapaciente.


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HIPERURICEMIA Y GOTA

La hiperuricemia es un hallazgo muy frecuente, que puede obser-varse hasta en el 84% de los pacientes trasplantados. Suele aparecer enlos primeros 90 días y se debe a una disminución de su excreción renal, pormecanismos mal definidos. La prevalencia de la artritis gotosa en la pobla-ción trasplantada es 8 veces superior a la de la población general. Hastaun 13% de los trasplantes hepáticos presentará un ataque de gota. El pri-mer brote suele aparecer en los primeros dos años y, aproximadamente lamitad de ellos progresarán a una forma poliarticular. Por tanto, el curso clí-nico en estos pacientes es mucho más agresivo que en la población gene-ral.

Tratamiento

Tratamiento de la inflamación articular: Se puede realizar con antiin-flamatorios no esteroideos ( AINE ) o colchicina. Los AINE se administrarána las mismas dosis que en la población no trasplantada, teniendo en cuen-ta que al disminuir la síntesis de protaglandinas, pueden provocar un empe-oramiento de la función renal y potenciar el efecto tóxico de la ciclosporinasobre el flujo renal. La respuesta a los AINE es tanto más rápida cuanto másprecoz es el tratamiento.

El tratamiento con colchicina suele iniciarse con una dosis de 1 mg,seguido de 0,5-1 mg cada 1-2 horas, hasta que ceda el ataque o aparezcanefectos secundarios, consistentes en náuseas, vómitos o diarrea. La dosismáxima tolerada suele ser 4-6 mg. En presencia de insuficiencia renal, seincrementa el riesgo de toxicidad medular y neuromuscular.

Profilaxis de los ataques de gota: En la profilaxis de nuevas crisis elfármaco de elección es el alopurinol, habitualmente a una dosis de 300mg/día, que deberá ajustarse en casos de insuficiencia renal. Durante los2-3 primeros meses se debe asociar colchicina, para prevenir un nuevo ata-que de gota.

El alopurinol inhibe el metabolismo de la azatioprina, por lo que lasdosis de ésta deben disminuirse en un 50-75%. Otros efectos secundariosdel alopurinol son vasculitis, erupciones, necrolisis epidérmica y hepatitisgranulomatosa.

Hiperuricemia asintomática: Generalmente no requiere tratamientofarmacológico. Está en discusión si se deben tratar los pacientes con ácidoúrico sérico muy elevado (>12mg/dL), con excreción urinaria > 1100 mg/dLen 24 h. El fármaco a emplear en este caso tambien sería el alopurinol.


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COMPLICACIONES ÓSEAS

Estos problemas son fundamentalmente de dos tipos, osteopenia yosteonecrosis, que pueden coincidir en el mismo paciente. (Ver cap 23)

OTROS PROBLEMAS MÉDICOS

Complicaciones neurológicas: Son frecuentes e incluyen crisiscomiciales, accidentes cerebrovasculares, mielinolisis pontina central, leu-coencefalopatía, delirios y otros tipos de síndromes cerebrales orgánicos.De menor importancia y más frecuentes son los temblores, parestesias,cefaleas e insomnio. La mayor parte de estas complicaciones son secun-darias a la inmunosupresión, fundamentalmente la ciclosporina y tacroli-mus, y responden a la disminución de la dosis.

Hiperplasia gingival: Es uno de los efectos secundarios a largo pla-zo más frecuentes del tratamiento con ciclosporina. Para su prevención serecomienda una adecuada higiene bucodental y evitar la asociación de fár-macos que favorecen su aparición, tales como los antagonistas del calcio yla fenitoina. Una vez instaurada, el tratamiento con azitromicina (500 mg/d)durante 3 días resulta eficaz. En casos muy pronunciados se puede realizaruna gingivectomía o plantear el cambio de inmunosupresión.

Tumores de novo: Se estima que los pacientes trasplantados tienenun riesgo de padecer cáncer, 100 veces superior a la población general. En unestudio realizado por el Grupo Español de Trasplante Hepático se encontró unaincidencia de 3,8%. Los más frecuentes fueron los viscerales sólidos (47,6%),seguido de los cutáneos (22,6%), hematológicos (19,6%) y sarcomas (9,5%).En los pacientes alcohólicos y además si son fumadores, puede ser recomen-dable la vigilancia periódica para la detección precoz de tumores del área oto-rrinolaringológica, ya que su incidencia está especialmente aumentada. Conrespecto a la prevención de los tumores cutáneos, es aconsejable evitar laexposición solar prolongada, así como el uso de cremas protectoras.

Una de las neoplasias más características de la población tras-plantada son los trastornos linfoproliferativos. Suelen aparecer durante elprimer año, pero hay casos descritos 16 años después del trasplante. Losderivados de los linfocitos B del receptor son los más frecuentes y su pre-sentación clínica es muy heterogénea. El espectro abarca desde una proli-feración policlonal de células B y que se manifiesta como una enfermedadmononucleosis-like y responde a la reducción o suspensión de la inmuno-supresión y a la terapia con aciclovir o ganciclovir, hasta auténticos linfomasmonoclonales, que no suelen responder a las medidas anteriores y cuya res-puesta a tratamientos más agresivos con poliquimioterapia, radioterapia einmunoterapia, es muy escasa.


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Trasplante hepático y reproducción: En las mujeres en edad fértil,el ciclo menstrual reaparece antes de los 10 primeros meses después deltrasplante, pero se aconseja retrasar la posibilidad de un embarazo hastadespués del primer año. Los embarazos deben ser considerados de altoriesgo, pues la incidencia de hipertensión, pre-eclampsia y parto prematuro,es elevada. En el recién nacido es frecuente el bajo peso, pero no se handescrito malformaciones, ni muertes durante el período neonatal. Está dis-cutido si durante el embarazo está aumentado el riesgo de rechazo.

BIBLIOGRAFÍA

Ben-Ari Z, Allot P, Lachmanan SR et al. Posttransplantation lympho-prolipherative disorder in liver recipients: characteristics, manage-ment, and outcome. Liver Transpl Surg 1999;5:175-183.

Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK et al. Chronic renal failurefollowing liver transplantation. Transplantation 1998;66:59-66.

Galve ML, Cuervas-Mons V, Figueras J et al. Incidence and outcomeof the novo malignancies after liver transplantation. Transplant Proc1999;31:1275-77.

Gisbert C, Prieto M, Berenguer M et al. Hyperlipidemia in liver trans-plant recipients: prevalence and risk factors. Liver Transpl Surg1997;3:416-422.

Haskal ZJ, Naji A. Treatment of portal vein thrombosis after livertransplantation with percutaneous thrombolysis and stent place-ment. J Vasc Interv Radiol 1993; 4: 789-92.

Langnas AN, Marujo W, Stratta RJ et al. Hepatic allograft rescuefollowing arterial thrombosis. Role of urgent revascularization.Transplantation 1991; 51: 86-90.

López OL, Estol C, Colina I et al. Neurological complications afterliver transplantation. Hepatology 1992;162-166.

Monsour HP, Wood RP, Dyer CH et al. Renal insufficiency and hyper-tension as long-term complications in liver transplantation. Sem LivDis 1995;15:123-132.

Navasa M, Bustamante J, Marroni C et al. Diabetes mellitus afterliver transplantation: prevalence and predictive factors. J Hepatol1996;25:64-71.


Cap. 45 31/10/01 16:36 Página 465


Platz KP, Mueller AR, Blumhardt G et al. Nephrotoxicity following livertransplantation. Transplantation 1994; 58: 170-78.

Ploeg RJ, D´Alessandro AM, Knechtle SJ et al. Risk factors for pri-mary disfunction after liver transplantation: a multivariate analysis.Transplantation 1993; 55: 807-813.

Porayko MK, Kondo M, Steers JL. Liver transplantation: Late compli-cations of the biliary tract and their management. Sem Liv Dis1995;15:139-155.

Sawyer RG, Punch JD. Incidence and management of biliary compli-cations after 291 liver transplantation following the introduction oftranscystic stenting. Transplantation 1998;66:1202-1207.

Ville Y, Fernandez H, Samuel D et al. Pregnancy in liver transplantrecipients: Course and outcome in 19 cases. Am J Obstet Gynecol1993;168:896-902.

Yanaga K, Lebeau G, Marsh JW et al. Hepatic artery reconstructionfor hepatic artery thrombosis after orthotopic liver transplantation.Arch Surg 1990; 125: 628-31.


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M PrietoM Berenguer J Berenguer

HEPATITIS B RECURRENTE

Durante los últimos años se ha asistido a un cambio de actitud enlo que respecta a la indicación de trasplante hepático (TH) en los pacientescon cirrosis secundaria a infección crónica por el virus de la hepatitis B(VHB). Esto se ha debido a la disponibilidad de fármacos muy efectivos tan-to en la profilaxis como en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante.Hoy en día, el TH se considera el mejor tratamiento en estos pacientes y, enconsecuencia, el debate no se plantea en si deben o no ser trasplantadossino en cuál es el manejo más apropiado antes y después del TH. Global-mente, la hepatopatía por el VHB supone el 10% de los TH realizados enadultos en España. La recidiva de la infección VHB representa el factor prin-cipal que condiciona la evolución post-trasplante de estos pacientes. A suvez, el riesgo de recidiva está muy relacionado con el estado de replicaciónviral pretrasplante, siendo muy alto en los pacientes con replicación viralactiva (positividad del HBeAg y/o ADN-VHB sérico detectable por técnicascuantitativas convencionales) y menor en aquellos con coinfección delta ocon Insuficiencia hepática aguda grave.

La historia natural de la hepatitis B recurrente post-TH suele sermucho más agresiva que en la población no trasplantada. En estos pacien-tes, la replicación del VHB aumenta de forma importante, habiéndose suge-rido que el VHB actuaría mediante un mecanismo citopático directo.

Habitualmente, después de la positivización del HBsAg sérico, lamayoría de los pacientes presentan un episodio de hepatitis aguda, quesuele evolucionar de forma invariable y rápida hacia la cronicidad de modoque, en ausencia de tratamiento, puede desarrollarse una cirrosis en unperíodo de tiempo tan corto como 1-2 años después del trasplante. La hepa-titis colestásica fibrosante es una entidad específica del trasplante, carac-terizada histológicamente por una extensa fibrosis periportal, colestasis ybalonización hepatocitaria, asociadas a una respuesta inflamatoria escasa.Clínicamente, estos pacientes presentan una evolución rápidamente pro-gresiva hacia la insuficiencia hepática.

HEPATITIS B POST-TRASPLANTE HEPÁTICO: PROFILAXIS Y TRATAMIENTO

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PROFILAXIS DE LA REINFECCIÓN DEL INJERTO POR EL VHB

El riesgo de recidiva de la infección VHB post-trasplante es muyalto (80%-90%) cuando no se utilizan estrategias farmacológicas dirigidas aprevenirla. La inmunización pasiva, mediante la administración de gamma-globulina hiperinmune (GGHI) específica policlonal frente al VHB, constituyeen la actualidad el tratamiento estándar para prevenir la recidiva de la infec-ción VHB después del TH. En los últimos años, se han utilizado otros fár-macos muy prometedores, como la lamivudina.

Medidas generales

Se ha sugerido que los corticoides podrían favorecer la recidiva dela hepatitis B post-TH, por lo que se recomienda su retirada precoz. Con laspautas inmunopresoras actuales, es posible retirar los corticoides en lamayoría de los casos dentro de los 6 primeros meses del trasplante, conescaso o nulo riesgo de provocar rechazo agudo.

Gammaglobulina hiperinmune (GGHI) específica policlonal antihe-patitis B

Mecanismo de acción. La GGHI actúa neutralizando el HBsAg querecubre los viriones circulantes evitando, de esta forma, la entrada del virusen los hepatocitos.

Pautas de administración. Existen dos formulaciones de la GGHIantihepatitis B, una que se administra por vía intramuscular y otra de usoexclusivo por vía intravenosa, permitiendo la administración de dosis altas.Para ser eficaz, la GGHI debe administrarse probablemente de forma indefi-nida, con dosis suficientes para mantener los niveles de anti-HBs por enci-ma de 100 UI/ml. Las pautas existentes son muy variables de unos centrosa otros. Algunos centros recurren a la administración de dosis altas de GGHIpor vía intravenosa mientras que otros utilizan dosis más bajas por vía intra-muscular o una combinación de ambas. Aunque no existen estudios contro-lados comparando diferentes pautas y dosis de GGHI, los mejores resulta-dos parecen obtenerse con la administración de dosis altas y fijas de GGHIpor vía intravenosa de forma indefinida. Durante la fase anhepática, seadministran 10.000 U iv, seguidas de 10.000 U iv al día durante los siguien-tes 6 días post-trasplante. A partir del 1º mes, se administran 10.000 Uiv/mes durante el primer año. A partir de entonces, se pueden espaciar lasdosis de GGHI (10.000 U iv) a cada 2-3 meses, intentando mantener nive-les de anti-HBs predosis de al menos 100 UI/ml.

Resultados esperados. La eficacia de la GGHI se valora, en la prác-tica, mediante la determinación del HBsAg y del ADN-VHB en suero. Si estosmarcadores siguen siendo negativos post-trasplante y esto se acompaña denormalidad de las pruebas bioquímicas y de la histología hepática, se con-


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sidera que el fármaco ha sido eficaz en evitar la recidiva de la infección VHBen el injerto.

Efectos secundarios. El fármaco es, en general, bien tolerado. Al tra-tarse de un derivado proteico, la administración de GGHI puede provocarreacciones anafilácticas que, afortunadamente, son excepcionales. Comocon todos los productos derivados del plasma, existe el riesgo, probable-mente muy bajo, de transmisión viral, como el virus de la hepatitis C u otrosvirus todavía desconocidos.

Limitaciones. Un inconveniente importante de la GGHI es su altocoste cuando se utilizan pautas basadas en la administración de dosis altaspor vía intravenosa. El uso prolongado de GGHI se asocia con la apariciónde mutantes de escape, con mutaciones en la región del gen S que les per-mite escapar al efecto neutralizante de los anticuerpos anti-HBs. La princi-pal limitación de la GGHI es su falta de eficacia en sujetos con replicaciónviral activa pre-trasplante. En estos casos, la administración aislada de gam-maglobulina no resulta suficiente en la mayoría de los casos para prevenirla recidiva de la infección VHB, necesitándose la administración pretras-plante de un fármaco con actividad antiviral, por ej. lamivudina, que permitanegativizar el ADN-VHB sérico. Globalmente, la tasa de fracaso de la GGHIse sitúa entre 10% y 30%.

Lamivudina

Mecanismo de acción. La lamivudina es un análogo de nucleósidocon gran actividad inhibitoria de la replicación del VHB. Posee una serie deventajas frente a la GGHI, en particular la administración por vía oral y sumenor coste.

Pauta de administración. La dosis habitual es 100 mg al día por víaoral, en una sola toma. Su eliminación se altera cuando existe insuficienciarenal moderada o importante, requiriéndose ajuste de dosis en estas cir-cunstancias. La lamivudina se ha utilizado como único fármaco para preve-nir la recidiva de la infección VHB, iniciándola unos meses antes del tras-plante y prosiguiendo su administración post-trasplante.

Efectos secundarios. Es un fármaco muy bien tolerado, con escasosefectos secundarios. Deben controlarse los niveles séricos de creatinfos-fokinasa (CPK), que se elevan en algunos pacientes.

Limitaciones. El principal inconveniente de la lamivudina es la apari-ción de resistencias tras su uso prolongado, en relación con la aparición demutaciones en la región YMDD de la ADN-polimerasa. Aparecen a partir del6º mes de tratamiento con una prevalencia entre 25% a 30%, incrementán-dose con la prolongación del tratamiento. La aparición de estas mutaciones

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se asocia con repositivización del HBsAg (y del ADN-VHB sérico) y con hepa-titis en el injerto. El desarrollo de mutaciones es más frecuente en lospacientes con un nivel alto de replicación viral antes del trasplante. Basán-dose en los datos disponibles en la actualidad, parece que la administra-ción aislada de lamivudina, sin GGHI acompañante, es probablemente insu-ficiente como profilaxis de la infección VHB post-trasplante.

Lamivudina asociada a gammaglobulina hiperinmune específicaanti-hepatitis B

La administración combinada de GGHI y lamivudina constituye laasociación más interesante en la actualidad por varios motivos. En primerlugar, permite reducir de forma importante la dosis de GGHI a administrar(1000-2000 u por vía i.m.) y, por lo tanto, su coste. Pero, sobre todo, la uti-lización combinada de estos dos fármacos parece reducir la tasa de apari-ción de mutaciones. En la actualidad, quedan por establecer diversosaspectos, tales como la dosis óptima de GGHI o el tiempo que este fárma-co debe administrarse (indefinidamente frente a períodos cortos como 1-6meses).

TRATAMIENTO ANTIVIRAL ANTES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO

La presencia de replicación viral activa pretrasplante era conside-rada hasta hace poco tiempo una contraindicación absoluta al TH en lamayoría de los centros, debido al riesgo altísimo de recidiva de la infecciónpost-trasplante. El interferón alfa es difícil de administrar a dosis plenas yefectivas en estos pacientes sin condicionar efectos secundarios graves. Laintroducción de la lamivudina ha provocado un cambio importante en lasposibilidades de trasplante de este grupo de pacientes. La administraciónde este fármaco durante períodos cortos de tiempo (1-6 meses) permitenegativizar el ADN-VHB sérico y la inclusión del paciente en lista de esperade trasplante hepático en una fase no virémica. Debe tenerse en cuentaque, al igual que ocurre cuando se administra como profilaxis de la infecciónVHB post-trasplante, existe riesgo de aparición de mutaciones a partir del 6ºmes de tratamiento por lo que el tiempo estimado de permanencia en listade espera de trasplante debe ser un factor a considerar a la hora de esta-blecer el inicio del tratamiento. La aparición de mutaciones se asocia conrepositivización del ADN-VHB sérico y obliga a retirar al paciente de la listade espera.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B RECURRENTE

Tratamiento farmacológico

El tratamiento farmacológico de la hepatitis B post-trasplante sue-le ser difícil debido al alto nivel de replicación viral presente en estos pacien-


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tes, al tratamiento inmunosupresor asociado y a la rápida evolución de lahepatitis B después del trasplante hepático.

Interferón alfa. En contraste con los numerosos estudios disponi-bles en los sujetos inmunocompetentes, apenas existe experiencia con eluso del interferón alfa en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante.

Pauta de administración. En el paciente inmunocompetente, lasdosis habituales son 5 millones de unidades (mu) diarios o 10 mu 3 días ala semana durante 4-6 meses. En el paciente trasplantado, se han utilizadodosis menores, 3 mu 3 días a la semana durante 4-6 meses.

Resultados esperados. En los pacientes que responden, la admi-nistración de interferón se acompaña de una negativización del ADN-VHBsérico, determinado por técnicas cuantitativas convencionales, en 25-30%de los casos. En ocasiones, esto se acompaña de negativización del HBeAgy, excepcionalmente, de desaparición del HBsAg.

Efectos secundarios. La administración de interferón alfa se ha aso-ciado, debido a su capacidad inmunoestimulante, con el desarrollo derechazo agudo y crónico, hecho no confirmado en todos los estudios. Véan-se también los capítulos hepatitis crónica por virus de la hepatitis C (capí-tulo 4) y hepatitis crónica por virus de la hepatitis B (capítulo 2).

Análogos de nucleósidos. Constituyen los fármacos más promete-dores en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante. Poseen una seriede ventajas frente al interferón como la posibilidad de administración por víaoral, ausencia de efectos sobre el sistema inmunitario, su potente efectoantiviral y escasos efectos secundarios.

Ganciclovir. Fue el primer análogo nucleósido utilizado en el trata-miento de la hepatitis B post-trasplante. Su potencia inhibidora del VHB esmenor que la de la lamivudina. Se ha utilizado a dosis de 5 mg/Kg peso dosveces al día, por vía iv, durante períodos variables de tiempo, entre 3 y 12meses. La dosis debe modificarse según el grado de función renal. Su prin-cipal efecto secundario es la neutropenia. Las principales limitaciones delganciclovir son su modesta potencia antiviral y la necesidad de administrar-lo por vía parenteral. La formulación oral, recientemente introducida, tieneuna biodisponibilidad muy baja por lo que es muy poco probable que tengaalguna utilidad en el tratamiento de la hepatitis B post-trasplante, con laposible excepción de su uso en combinación con otros fármacos antivirales.La dosis es 1 gramo cada 8 horas.

Famciclovir. Famciclovir, forma oral del penciclovir, es un análogonucleósido que inhibe la ADN-polimerasa. La dosis habitual es 500 mg v.o,cada 8 horas, requiriéndose ajuste en caso de insuficiencia renal. Este fár-maco suprime la replicación del VHB con menos rapidez y potencia que la


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lamivudina, por lo que la seroconversión del HBeAg es menos frecuente. Sehan descrito la aparición de resistencias, que se asocian con mutaciones enel residuo 528 de la ADN-polimerasa. Debido a esto, no tiene utilidad en eltratamiento de los pacientes con resistencia a lamivudina.

Lamivudina. Es el más interesante de los análogos de nucleósidosdisponibles actualmente.

Pauta de administración. La dosis a administrar es 100 mg al díapor vía oral, en una sola dosis. La duración óptima del tratamiento no estáestablecida, debiendo ser como mínimo de 1 año.

Resultados esperados. En los pacientes con hepatitis crónica Bpost-trasplante, la administración durante 1 año induce negativización delADN-VHB sérico en 60% de los casos, negativización del HBeAg en 30% ydesaparición del HBsAg en 5% de los pacientes. Las transaminasas se nor-malizan en 70% de los casos. En los pacientes con respuesta virológica(negativización del ADN-VHB sérico por técnicas convencionales), se cons-tata una mejoría de la actividad inflamatoria en la biopsia hepática realizadaal cabo de 1 año de tratamiento.

Limitaciones. La principal limitación de la lamivudina es el desarro-llo de mutaciones cuya prevalencia alcanza el 30% tras 1 año de tratamien-to, aumentando con la prolongación del tratamiento. El manejo óptimo delos pacientes que desarrollan mutaciones no está definido en la actualidad.En principio, se aconseja mantener el fármaco, pues el desarrollo de muta-ciones no parece acompañarse de deterioro clínico o histológico en la mayo-ría de los casos. Sin embargo, si la situación clínica empeora, debe sus-penderse la lamivudina o combinar ésta con otro agente antiviral (adefovir)o con interferón alfa. Se ha sugerido que el tratamiento combinado con dosfármacos antivirales desde el primer momento podría reducir la incidenciade mutaciones a largo plazo, de forma similar a lo observado en los pacien-tes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No exis-ten, por el momento, estudios clínicos que confirmen esta hipótesis.

Adefovir. Es un análogo nucleótido con actividad in vitro frente a lascepas resistentes a la lamivudina y al famciclovir y con actividad in vivo e invitro frente al VHB salvaje. Se ha utilizado en algunos pacientes trasplanta-dos con resistencia a la lamivudina con éxito. Hasta el momento, no se handescrito mutaciones ni resistencia fenotípica asociados a este fármaco. Noexisten estudios que valoren su eficacia y seguridad a largo plazo.

Retrasplante

En ocasiones, la hepatitis B post-TH evoluciona hacia la cirrosis y ala insuficiencia hepática siendo el retrasplante la única opción terapéuticaposible. Es necesario que el paciente no esté virémico en el momento del


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trasplante hepático. Ello implicará la administración de lamivudina pre-tras-plante durante el tiempo necesario para negativizar el ADN-VHB sérico. Post-trasplante, la pauta de profilaxis debe incluir, además de lamivudina, GGHIa dosis altas.

HEPATITIS B DE NOVO

Es la que aparece en pacientes sin evidencia de infección por elVHB antes del trasplante. Su prevalencia es variable, oscilando entre 2% y8%. En la actualidad, la mayoría de las hepatitis B de novo están en relacióncon el donante. Se ha demostrado que los receptores de TH que reciben unhígado de un donante HBsAg-negativo pero anti-HBc-positivo tienen un ries-go aumentado de adquirir una hepatitis B de novo. La detección de ADN-VHBpor técnicas muy sensibles en el hígado de estos donantes anti-HBc-positi-vos explica su capacidad para transmitir hepatitis B. En nuestro medio, estasituación adquiere una relevancia especial, ya que la prevalencia de positi-vidad del anti-HBc entre los donantes de órganos es del 12% (25% en losdonantes de >60 años). El estado serológico del receptor frente al VHB enel momento del TH constituye el factor predictivo más importante del riesgode adquisición de hepatitis B de novo a partir de un donante anti-HBc posi-tivo. El riesgo es prácticamente nulo si el receptor es anti-HBs-positivo pre-TH. Por contra, la tasa de adquisición de hepatitis B de novo es 50%-70% siel receptor carece de marcadores serológicos de exposición previa al VHB(anti-HBs o anti-HBc). En los receptores con anti-HBc positivo aislado, elriesgo, aunque muy bajo (10%), no es nulo.

La historia natural de la hepatitis B de novo es, en general, másbenigna que la de la hepatitis B recurrente si bien se han descrito casos conevolución rápida hacia la cirrosis o hacia la IHAG.

PROFILAXIS DE LA HEPATITIS B DE NOVO

Vacuna de la hepatitis B. Dado que el riesgo de adquirir una hepati-tis B de novo es mayor en los pacientes anti-HBs-negativos antes del TH, laestrategia profiláctica más lógica consiste en la vacunación de todos los can-didatos potenciales a TH que no tengan anti-HBs detectable. Desafortunada-mente, el porcentaje de pacientes con respuesta a la vacuna (título de anti-HBs al mes de la última dosis >10 mU/ml), utilizando incluso pautas rápidascon dosis dobles de lo habitual (40 mg por vía i.m. al día 0, al mes y a los dosmeses) no supera el 40%. Este porcentaje es más alto en los pacientes conhepatopatías colestásicas. En los no respondedores, la repetición de la pau-ta de vacunación, a la misma dosis y plazos que la primera vez, consigue incre-mentar un poco la tasa de respuesta. A pesar de los resultados poco satis-factorios, debe seguir recomendándose la vacunación frente a la hepatitis Ben los candidatos potenciales a TH que sean anti-HBs-negativos.


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Determinación del anti-HBc en el donante de órganos. Dado que lamayoría de las infecciones VHB de novo están en relación con la presenciade anti-HBc en el donante, el principal paso para reducir la tasa de infecciónVHB de novo consiste en determinar este marcador en todo donante deórganos. La determinación del anti-HBc en el donante no es todavía obliga-toria en España, si bien un número cada vez mayor de centros están reali-zándola. Conocidos el anti-HBc del donante y el estado serológico VHB delos receptores en lista de espera de TH, se pueden establecer estrategiasantes del TH que permitan un aprovechamiento óptimo de los donantes anti-HBc-positivos con, al mismo tiempo, escaso o nulo riesgo de transmisión dehepatitis B de novo: 1) El donante anti-HBc-positivo debe ser dirigido, en pri-mer lugar, al receptor anti-HBs-positivo, no requiriéndose en estos casosmedidas adicionales; 2) Si no existen receptores anti-HBs-positivos en la lis-ta de espera, estos donantes deben dirigirse al receptor con positividad delanti-HBc de forma aislada (sin anti-HBs asociado), que tienen un riesgo muybajo de adquirir hepatitis B de novo cuando reciben un hígado de un donan-te anti-HBc-positivo. En estos casos, la pauta a seguir post-TH no está bienestablecida, existiendo dos opciones: a) Realizar controles serológicosperiódicos post-TH (p.e. cada 6 meses) para detectar precozmente el des-arrollo de hepatitis B y poder establecer un tratamiento antivírico lo antesposible; b) Administrar una pauta de profilaxis a todos estos receptores conlo que probablemente estaríamos tratando a un gran número de pacientesque, en realidad, no van a desarrollar infección VHB de novo; 3) Si en la lis-ta de espera no hay receptores con marcadores serológicos de exposiciónprevia al VHB, los hígados de donantes anti-HBc-positivos sólo deberían serdirigidos a receptores que necesiten con urgencia un TH, previo consenti-miento informado del paciente. En estos casos, es obligado establecer algu-na estrategia farmacológica de prevención de la infección VHB, tal como laadministración de GGHI a dosis bajas o lamivudina o una combinación deambos fármacos. El tiempo que debería prolongarse el tratamiento no estáestablecido.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B DE NOVO

Lo referido al tratamiento de la hepatitis B recurrente es aplicablea la hepatitis B de novo. Debe destacarse, sin embargo, que si el trata-miento con lamivudina se inicia precozmente, las tasas de seroconversióndel HBeAg y de negativización del HBsAg son superiores a las obtenidas enla hepatitis B recurrente. Desafortunadamente, la prevalencia de resisten-cia a la lamivudina es similar a la observada en la hepatitis B recurrente.


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RESUMEN

• Hepatitis B recurrente.

Profilaxis. La administración de gamaglobulina hiperinmune especí-fica policlonal antihepatitis B a dosis altas de forma indefinida es el están-dar en la actualidad. La combinación de lamivudina y gammaglobulina adosis bajas probablemente lo sea en el futuro inmediato.

Tratamiento. Lamivudina 100 mg (1 comp) al día por vía oral. Laduración del tratamiento está por definir, siendo como mínimo de 1 año. Elmanejo óptimo de los pacientes que desarrollan mutaciones no está bienestablecido.

Tratamiento antiviral pre-trasplante. En los pacientes con replicaciónviral activa pre-trasplante, el tratamiento con lamivudina durante un períodocorto de tiempo, induce una negativización del ADN-VHB sérico, posibilitan-do la inclusión de estos pacientes en lista de espera.

• Hepatitis B de novo.

Profilaxis. Administrar vacuna de la hepatitis B (pauta rápida y dosisdoble) a todo candidato potencial de TH. Determinación del HBcAc en tododonante de órganos. Reservar los donantes anti-HBc-positivos para losreceptores que sean anti-HBs-positivos o anti-HBc-positivos.

BIBLIOGRAFÍA

Angus PW, McCaughan G, Gane EJ et al. Combination low-dose hepa-titis B immune globulin and lamivudine therapy provides effectiveprophylaxis against posttransplantation hepatitis B. Liver Transplant2000; 6: 429-433.

Crespo J, Fábrega E, Casfont F et al. Severe clinical course of denovo hepatitis B infection after liver transplantation. Liver TransplantSurg 1999; 5: 175-183.

Dickson RC, Everhart JE, Lake JR et al. Transmission of hepatitis Bby transplantation of livers from donors positive for antibody to hepa-titis B core antigen. Gastroenterology 1997; 113: 1668-1674.

Grellier L, Mutimer D, Ahmed M et al. Lamivudine prophylaxisagainst reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis. Lancet1996; 348: 1212-1215.


Cap. 46 31/10/01 16:38 Página 475


Ishitani M, McGory RW, Dickson R et al. Retransplantation of patients withsevere posttransplant hepatitis B in the first allograft. Transplantation1997; 64: 410-414.

Perrillo R, Rakela J, Dienstag J et al. Multicenter study of lamivudine the-rapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999; 29: 1581-1586.

Perrillo R, Schiff E, Yoshida E et al. Adefovir Dipivoxil for the treatment oflamivudine-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000; 32: 129-134.

Prieto M, Gómez MD, Berenguer M et al. De novo hepatitis B after livertransplantation from hepatitis B core antibody-positive donors in an areawith high prevalence of anti-HBc positivity in the donor population. LiverTransplant (aceptado para publicación).

Roche B, Samuel D, Gigou M et al. Long-term ganciclovir therapy for hepa-titis B virus infection after liver transplantation. J Hepatol 1999; 31: 584-592.

Samuel D, Muller R, Alexander G et al. Liver transplantation in Europeanpatients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329:1842-1847.

Terrault NA, Combs C, Ferrell L et al. Interferon alfa for recurrent HepatitisB infection after liver transplantation. Liver Transplant Surg 1996; 2: 132-138.

Terrault NA, Zhou S, Combs C et al. Prophylaxis in liver transplant reci-pients using a fixed dosing schedule of hepatitis B Immunoglobulin. Hepa-tology 1996; 24: 1327-1333.


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M Berenguer M Prieto

La cirrosis secundaria a la infección crónica por el virus de la hepa-titis C (VHC) es la principal indicación de trasplante hepático (TH) en nues-tro medio (50%). Tras el trasplante, la recurrencia de la infección o viremiaes universal con desarrollo de hepatitis en una elevada proporción (80%-100%). Al igual que sucede en el paciente inmunocompetente, la historianatural de la hepatitis C recurrente es altamente variable, existiendo pacien-tes que mantienen hígados con apenas lesiones histológicas frente a otrosque desarrollan una hepatopatía terminal en menos de un año. Lo que pare-ce evidente es que esta historia natural se encuentra acortada respecto ala descrita en los pacientes con función inmune intacta, y mientras en éstosel desarrollo de cirrosis se mide en 2-3 décadas, en los trasplantados estetiempo es significativamente menor. En general, tras seguimientos de 5-7años, hasta un tercio de los pacientes desarrolla una cirrosis del injerto porreinfección del VHC, y un bajo porcentaje (4%- 8%) desarrolla una formapeculiar de hepatitis denominada colestásica fibrosante con fallo del injertoen pocos meses. Pese a ello, la supervivencia del injerto y del paciente, almenos durante los primeros 5 años, es equiparable a la observada en otrosgrupos de pacientes sometidos a trasplante por hepatopatías no víricas,con tasas en torno al 70%-80%.

La elevada variabilidad en la historia natural de la hepatitis C recu-rrente parece depender de la interacción de distintos factores, dependien-tes tanto del virus, como del huésped y del entorno. Entre estos, aquellosque se asocian mas significativamente con la evolución de la hepatitis Cpost-trasplante son los niveles de viremia pre-trasplante, los hallazgos his-tológicos precoces y el grado de inmunosupresión. Persiste controversiarespecto al papel desempeñado por el genotipo o el grado de aparejamien-to de los antígenos de histocompatibilidad entre el donante y el receptor.

EVALUACIÓN PRE-TRASPLANTE

Es similar a la realizada en otros candidatos a TH. Existen dosaspectos importantes en esta evaluación. El primero es la necesidad dedeterminar la contribución de otras posibles causas en el desarrollo decirrosis, tales como la coinfección por el virus de la hepatitis B o el alcohol,teniendo en cuenta la elevada frecuencia con que estas etiologías coexistenen un mismo individuo. El segundo es la búsqueda sistemática de un carci-

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noma hepatocelular (CHC), hallazgo especialmente frecuente en los pacien-tes infectados por el VHC. La presencia de un CHC no comporta un riesgoañadido de mortalidad post-trasplante siempre y cuando se sigan los crite-rios aceptados para los CHC en general (ver capítulo 26).

SEGUIMIENTO POST-TRASPLANTE

El seguimiento debe ser similar al realizado en otros pacientes. Lahepatitis aguda C del injerto puede hacer su aparición a partir de la 3ªsemana post-trasplante, cursando por lo común de forma asintomática. Porlo general, se pone de manifiesto por disfunción del injerto, al igual quesucede con el rechazo agudo celular. El examen histológico de la biopsiahepática es, pues, esencial para confirmar el diagnóstico, si bien la distin-ción histológica entre hepatitis y rechazo, a menudo, resulta difícil por lasuperposición de hallazgos histológicos.

MANEJO DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Ninguno de los fármacos inmunosupresores disponibles hasta lafecha se ha asociado con una mejor o peor evolución de la hepatitis C recu-rrente, por lo que no existen pautas establecidas sobre la inmunosupresiónidónea en estos pacientes. La inmunosupresión sobreañadida, en forma debolos de corticosteroides o de anticuerpos monoclonales, parece tener unefecto deletétero sobre la hepatitis C, por lo que debe evitarse.

TRATAMIENTO

Teniendo en cuenta la naturaleza progresiva de la hepatitis C recu-rrente y la alta tasa de hepatitis relevante del injerto, parece razonable rea-lizar biopsias de protocolo para identificar precozmente a aquellos pacien-tes con mayor agresividad de la hepatitis post-trasplante, y poder iniciar untratamiento anti-vírico precoz.

La información de que disponemos sobre el tratamiento de la hepa-titis recurrente con fármacos anti-víricos es muy escasa

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

Tratamiento profiláctico

En las primeras semanas post-trasplante, con el objetivo de reducir lareinfección del injerto y consiguiente desarrollo de hepatitis crónica.


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Interferón alfa a dosis estándar (3 MU 3 veces por semana s.c.durante 12 meses): Solamente parece retrasar la aparición de hepatitis.

Interferón alfa (dosis estándar) + Ribavirina (1000-1200 mg/díapor vía oral). Los resultados parecen mejores pero requieren confirmaciónmediante ensayos bien diseñados.

Tratamiento de la hepatitis C recurrente establecida, bien en sufase aguda o en la crónica

Interferón alfa a dosis estándar: se obtienen respuestas bioquími-cas hasta en un tercio de los pacientes tratados, pero la recidiva es la nor-ma una vez se interrumpe el tratamiento, rarísima vez se obtiene una res-puesta virológica con negativización del ARN del VHC, y no parece asociarsea una mejoría histológica.

Tratamiento combinado (IFN a dosis estándar + Ribavirina 1000-1200 mg/día por v.o.): La respuesta bioquímica es frecuente durante el tra-tamiento (>80%), y en un elevado porcentaje de casos se asocia a una dis-minución de los niveles de viremia e incluso negativización de la viremia(50%). Sin embargo, la recaida virológica es relativamente frecuente al inte-rrumpir el interferón. Generalmente, esta respuesta bioquímica se asocia auna mejoría de la actividad necroinflamatoria.

Pauta de administración y efectos secundarios (Véanse capítulos 4y 5): La administración de interferón alfa se ha asociado con el desarrollode rechazo agudo y crónico en algunos estudios. La tolerancia del trata-miento combinado parece ser aceptable, destacando el desarrollo de ane-mia hemolítica (15%). Se requieren controles analíticos semanales duranteel primer mes y posteriormente mensuales (hemograma, pruebas funciónhepática y renales, niveles de inmunosupresor de mantenimiento).

Limitaciones: Las limitaciones principales del tratamiento con inter-ferón administrado aisladamente o en combinación incluyen: 1) falta de efi-cacia en una proporción elevada de pacientes, aún no claramente estable-cida; 2) imposibilidad de administrar la pauta estándar de tratamiento, fun-damentalmente por anemia/leucopenia, frecuentes en el paciente trasplan-tado (a este respecto, se ha propuesto iniciar el tratamiento con dosis muybajas de ribavirina – 200 a 400 mg al día -- y de interferón - 1,5 MU 3 vecespor semana; 3), el elevado número de dudas sin aclarar, tales como: dosisy duración óptima del tratamiento combinado, necesidad de ribavirina demantenimiento, tasa de respuesta tras la interrupción de todos estos fár-macos, tolerancia a largo plazo de esta terapia, y efecto sobre la progresiónhistológica. De momento, y teniendo en cuenta todas estas incógnitas, lospacientes con hepatitis C recurrente deberían incluirse en ensayos terapéu-ticos bien diseñados.

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RETRASPLANTE

A medida que el seguimiento post-trasplante de estos pacientes seacerca a la segunda década aumentan los casos de fallo del injerto por elVHC y la necesidad del retrasplante. Desafortunadamente, el aumento en elnúmero de candidatos a trasplante hepático no se asocia con un aumentoparalelo en el número de donantes. Además, existe un temor generalizado aque la hepatitis recurra tras el segundo trasplante con una agresividad simi-lar a la observada en el primer injerto. Finalmente, la mortalidad precozpost-retrasplante parece ser mas elevada en estos pacientes que en retras-plantados por otras etiologías. Hasta la fecha, no existe consenso sobre lamejor actitud, y cada centro ha establecido sus propias normas al respecto.En caso de considerar el retrasplante como una opción terapéutica, estedebería realizarse antes del deterioro significativo del estado general delpaciente, ya que esta circunstancia, y en particular la disfunción renal y lahiperbilirrubinemia mayor de 10 mg/dl, se asocian con una elevada morta-lidad.

RESUMEN

• La cirrosis secundaria a la infección crónica por el VHC es la prin-cipal indicación de trasplante hepático.

• La recurrencia de la infección o viremia es universal, con des-arrollo de hepatitis recurrente en la gran mayoría de pacientes.

• La historia natural de la hepatitis C recurrente es muy variable,pero significativamente mas agresiva que la observada en pacientes inmu-nocompetentes, con desarrollo de cirrosis del injerto entre un 8%-30% tras5 años de seguimiento.

• De los múltiples factores potencialmente involucrados en estaelevada variabilidad, aquellos que parecen desempeñar un papel mas rele-vante son los niveles de viremia pre-trasplante, la gravedad de los hallazgoshistológicos precoces y la intensidad de la inmunosupresión.

• El interferón y la ribavirina administrados aisladamente no pare-cen ser eficaces tanto cuando se administran de forma profiláctica comoterapéutica. La combinación de ambos fármacos parece obtener mejoresresultados.

• En caso de considerar el retrasplante como una opción terapéuti-ca, éste debería ralizarse antes del deterioro significativo del paciente.


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BIBLIOGRAFÍA

Berenguer M, Ferrell L, Watson J et al. HCV-related fibrosis pro-gression following liver transplantation: increase in recent years. JHepatol 2000; 32: 673-684.

Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C et al . Pilot study of the combinationof interferon alfa and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis Cafter liver transplantation. Hepatology 1997; 26: 500-4.

Charlton M, Seaberg E, Wiesner R et al. Predictors of patient andgraft survival following liver transplantation for hepatitis C. Hepato-logy 1998; 28: 823-30.

Gane EJ, Lo SK, Riordan SM et al. A randomized study comparingribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrenceafter liver transplantation. Hepatology 1998; 27: 1403-07.

Mazzaferro V, Regalia E, Pulvirenti A et al. Prophylaxis against HCVrecurrence after liver transplantation. Effect of interferon and ribavi-rin combination. Transpl Proc 1997; 29: 519-21.

Prieto M, Berenguer M, Rayón M et al. High incidence of allograft cir-rhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplan-tation: Relationship with rejection episodes. Hepatology 1999; 29:250-6.

Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Liver Transplantation inhepatitis C: a Spanish multicenter experience. Eur J GastroenterolHepatol 1998; 10: 771-776.

Rosen HR, Madden JP, Martin P. A model to predict survival followingliver retransplantation. Hepatology 1999;29:365-70.

Sheiner P, Boros P, Klion FM et al. The efficacy of prophylactic inter-feron alfa-2b in preventing recurrent hepatitis C after liver transplan-tation. Hepatology1998;28:831-8.

Singh N, Gayowski T, Wannstedt C et al. Interferon-a for prophylaxisof recurrent viral hepatitis C in liver transplant recipients. Transplan-tation 1998; 65: 82-6.

Wright TL, Donegan E, Hsu H et al. Recurrent and acquired hepatitisC viral infection in liver transplant recipients. Gastroenterology1992; 103: 317-22.

481HEPATITIS C RECURRENTE POST-TRASPLANTE

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M García BengoecheaA Fraile A Castiella

El hígado desempeña un papel muy importante en el control de lahemostasia, protegiendo tanto de la hemorragia como de la activación inne-cesaria de la coagulación. Las enfermedades hepáticas son, por lo tanto,con frecuencia responsables de anomalías de la hemostasia. Con la excep-ción de la colestasis, y en ausencia de una situación especial, como elembarazo, las anomalías son las mismas, sea cual sea la causa que las ori-gine, y su intensidad varía en función del grado de insuficiencia hepatocelu-lar.

ALTERACIONES DE LA HEMOSTASIA EN LAS HEPATOPATÍAS

Los mecanismos patogénicos responsables de las alteraciones dela hemostasia en las hepatopatías pueden incluir:

ALTERACIONES DE LA SÍNTESIS HEPÁTICA DE PROTEINAS

Con la excepción del factor VIII, que también se sintetiza en muchasotras células y tejidos del organismo, el hígado es el principal autor de lasíntesis de los factores de coagulación y de los inhibidores de la coagula-ción (antitrombina-III, proteina C, proteina S) y de la fibrinolisis (d-2-antiplas-mina).

En las alteraciones graves del parénquima hepático la alteración dela síntesis proteica conduce a un déficit de las proteínas plasmáticas impli-cadas en la hemostasia. Los factores vitamina K dependientes, como el II,IX, X y sobre todo el VII parecen ser los índices más sensibles, aunque noestá claro si esto depende de su corta vida media (6 horas para el factor VII)o de una especial sensibilidad al daño hepatocelular. El tiempo de protrom-bina (TP) que explora la actividad de los factores vitamina K dependientes,y la determinación de la actividad del factor VII, son dos de los índices mássensibles para evaluar el daño hepatocelular. Sin embargo, en el caso delfallo hepático fulminante, el mejor índice pronóstico es el nivel de factor V.Otros tests globales, como el tiempo de tromboplastina activada (TTPA),pueden estar alterados aunque su alargamiento puede depender de la pre-

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sencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúpico que alargan elTTPA in vitro.

Déficit de vitamina K. La vitamina K es liposoluble, por lo que preci-sa de los ácidos biliares para su absorción intestinal. Por lo tanto, puedehaber déficit de vitamina K por malabsorción en las colestasis intra o extra-hepáticas y durante el tratamiento con colestiramina. Por otra parte, la vita-mina K es sintetizada en gran medida por las bacterias intestinales, por loque el uso de antibióticos orales que alteran la flora intestinal normal, pue-de llevar a déficits importantes de vitamina K.

Disfibrinogenemia. En algunos pacientes con hepatopatía se ha des-crito una forma cualitativamente anormal de fibrinógeno. La acción de latrombina sobre éste da lugar a la formación de monómeros de fibrina defec-tuosos que no pueden polimerizar correctamente. En estos casos el tiempode trombina está alargado, aunque la cuantificación del fibrinógeno sueleser normal.

Hiperfibrinolisis. Es debida a la disminución de la síntesis hepáticade d-2-antiplasmina, que es el principal inhibidor de la plasmina. Se mani-fiesta por la disminución de los niveles de fibrinógeno y el aumento de losproductos de degradación de la fibrina (DD). Desde el punto de vista tera-péutico, los intentos de inhibir la fibrinolisis con agentes antifibrinolíticos(épsilon-aminocapróico, ácido tranexámico) no han tenido resultados unifor-memente satisfactorios, y están contraindicados si existe coagulación intra-vascular diseminada.

Coagulación intravascular diseminada (CID). Es difícil concretar elpapel que desempeña la CID en la patogenia del sangrado anormal en lashepatopatías. Se han sugerido diversos mecanismos causantes de CID debajo grado en estos pacientes: entrada de endotoxinas del tracto gastroin-testinal al torrente sanguíneo en pacientes con hipertensión portal, paso decélulas del líquido ascítico a la circulación en el caso de pacientes cirróticosportadores de shunts de Le Veen y de Denver, niveles disminuidos de anti-trombina-III debido a la disminución de la síntesis hepática.

Actualmente se considera que la CID no es una fenómeno habitualde la coagulopatía de la cirrosis estable y que los hallazgos de laboratoriosugestivos de CID son un reflejo de la disminución de la síntesis de los fac-tores de coagulación, y de la disminución del aclaramiento hepático de pro-ductos de activación de la coagulación y de la fibrinolisis.

Trombopenia. El origen de la trombopenia en la cirrosis se debe fun-damentalmente a la esplenomegalia congestiva, y consecuente secuestroplaquetario en el bazo, que acompaña a la hipertensión portal (trombopeniaperiférica). En la cirrosis alcohólica pueden estar presentes otras dos cau-


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sas, en este caso central: deficiencia de ácido fólico y acción tóxica directadel alcohol sobre los megacariocitos medulares. En las hepatopatías gravesexisten alteraciones cualitativas de las plaquetas (trombopatías).

PRUEBAS BÁSICAS DE LABORATORIO

1. El alargamiento del TP y del TTPA generalmente indican un déficitde los factores plasmáticos de coagulación de las vías extrínseca e intrín-seca, que puede ser debido a disminución de la síntesis hepática y/o défi-cit de vitamina K. Hay que tener en cuenta que para que se alarguen el TP yel TTPA los factores correspondientes han de disminuir por debajo del 30%de su valor normal o el fibrinógeno a 60-80 mg/dl.

2. Un nivel bajo de fibrinógeno puede deberse a hiperfibrino /fibri-nogenolisis, a disminución de la síntesis, a CID o a un fibrinógeno estructu-ralmente anormal.

3. El aumento de los productos de degradación de la fibrina puededeberse a hiperfibrinolisis o a CID. Dichos productos tienen actividad inhi-bitoria en el plasma y también son responsables, en parte, de las alteracio-nes cualitativas de las plaquetas.

4. La disminución del número de plaquetas puede deberse a hipe-resplenismo, abuso de alcohol reciente o, si la trombopenia es especial-mente marcada, a CID.

TRATAMIENTO

1 Si el TP está alargado más de 3 segundos por encima del límitenormal y el paciente no está sangrando activamente se puede hacer unintento con vitamina K: una dosis de 10 mg/día, vía subcutánea, durante 3días consecutivos corrige el TP en los pocos pacientes en los que la altera-ción se debe a malabsorción de vitamina K. La vitamina K tarda 12-36 horasen corregir el TP, por lo que no es un tratamiento adecuado para los pacien-tes con sangrado activo.

2 Los pacientes que no presentan sangrado activo y no deben sersometidos de forma inmediata a intervenciones quirúrgicas ni a maniobrasinvasivas diagnósticas o terapéuticas, no requieren tratamiento aunque pre-senten alteraciones de las pruebas de laboratorio.

3 En pacientes que presentan sangrado activo o que van a sersometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos:

Plasma fresco congelado (PFC). Es la piedra angular del tratamien-to, ya que aporta todos los factores de la coagulación. Su mayor inconve-niente es el riesgo de hipervolemia en pacientes con condiciones cardio-

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vasculares inestables. La dosis de PFC es de 10-15 ml/kg. Si continua elsangrado activo, la mitad de la dosis inicial se debe repetir cada 6 horas, yaque la vida media de muchos de los factores de coagulación oscila entre 5y 8 horas. Si existe ascitis, debido a que el volumen de distribución estáaumentado, o en presencia de hiperfibrinolisis o CID, puede ser necesariouna dosis mayor, lo que será determinado por las mediciones seriadas delTP y del TTPA.

Crioprecipitado. En casos de enfermedad hepática avanzada puedeexistir hipobrinogenemia marcada (fibrinógeno < 100 mg/dl); en estoscasos hay que administrar crioprecipitado a dosis de 1 U/10 kg de peso.Como la vida media del fibrinógeno es de 3-4 días, será suficiente transfun-dir la mitad de la dosis inicial de crioprecipitado cada 24 horas para mante-ner unos niveles adecuados de fibrinógeno. Si se dispone de fibrinógenocomercial se administrará éste en lugar del crioprecipitado (dosis: 0.5-1gr/10 Kg de peso).

Plaquetas. Si su recuento es inferior a 50.000 / mm3 hay que trans-fundir plaquetas (dosis: 1 unidad/10Kg de peso). Se debe hacer un nuevorecuento al cabo de una hora de finalizada la transfusión para comprobar larecuperación.

Desmopresina Si se sospecha alteración de la función plaquetar, yla cifra de plaquetas es inferior a 30.000/mm3, se puede administrar des-mopresina (DDAVP 0.3 µg/Kg i.v.).

Factor VII activado recombinante (rFVIIa). Actualmente está en estu-dio la utilización de este preparado en lugar del PFC para la corrección de lacoagulopatía de la cirrosis. Una sola dosis i.v. de rFVIIa corrige a los 10minutos el TP y los defectos de la función plaquetaria, y además, al contra-rio que el complejo protrombínico, carece de trombogenicidad. El rFVIIa pare-ce presentar muchas ventajas sobre el PFC: no es de origen humano, con loque se elimina la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos; esefectivo en volumen pequeño, por lo que su administración no aumenta lavolemia; la duración del efecto del rFVIIa 80 µg/Kg es de 12 horas, mien-tras que la del PFC es de 6 horas; su inconveniente puede estar en el costeeconómico. Se necesitan estudios controlados para determinar si el rFVIIapodría sustituir a los componentes sanguíneos (PFC, plaquetas) en la pre-vención del sangrado en procedimientos invasivos y en el manejo del san-grado agudo en pacientes cirróticos.

Establecer el diagnóstico de CID en pacientes hepatópatas con clí-nica de sangrado es especialmente complicado. Su tratamiento es funda-mentalmente sustitutivo, con PFC, crioprecipitado y plaquetas. El uso deheparina en la CID ha sido siempre controvertido, especialmente si existe


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sangrado activo. Por otra parte, en el contexto de CID y enfermedad hepáti-ca no se ha establecido un papel beneficioso de la administración de con-centrados de antitrombina-III.

SITUACIONES CLÍNICAS

En los distintos tipos de enfermedad hepática pueden encontrarseproblemas específicos.

FALLO HEPÁTICO FULMINANTE (FHF)

En el FHF se produce la alteración de todos los factores relaciona-dos con la hemostasia cuya síntesis o destrucción dependen del hígado. Enel tratamiento hay que tener en cuenta algunos aspectos:

a) Plaquetas.- En los trastornos hematológicos primarios, cifrasmayores de 20.000 mm3 protegen frente a la hemorragia espontánea. En elFHF, si se va a realizar un procedimiento invasivo o si existe hemorragia acti-va, las complejas alteraciones de la hemostasia aconsejan transfundir pla-quetas si su recuento es inferior a 50.000 mm3

b) Plasma fresco congelado: Su empleo profiláctico no resulta efi-caz en el FHF y no es útil en ausencia de sangrado, excepto si se van a rea-lizar procedimientos de riesgo, como una biopsia hepática o la inserción deun transductor de presión intracraneal. Sin embargo, si hay hemorragia acti-va y/o grandes requerimientos de transfusión, a pesar de que las cifras deplaquetas sean normales, el plasma fresco congelado, con o sin criopreci-pitados, puede ser necesario para una corrección parcial del defecto de coa-gulación, especialmente si se transfunden concentrados de hematíes en vezde sangre total. Un argumento en contra de su uso en el FHF es que puedecorregir parcialmente el TP y los niveles del factor V, que son marcadoresdinámicos importantes de la función hepática y forman parte de los criteriosde selección del transplante hepático de urgencia.

c) Vitamina K: No existe evidencia de que la necrosis hepatocelularper sé induzca su déficit. Su administración a dosis de 10 mgr/vía i.v. sesuele prescribir en el momento de la aparición del cuadro y cuando empeo-ra la coagulación. Si mejora el TP, lo hará dentro de las primeras 24 horas.

d) Inhibidores de la coagulación y de la fibrinolisis: No está suficien-temente demostrada la eficacia de inhibidores de la coagulación (antitrom-bina III) y de los inhibidores de la fibrinolisis (épsilon aminocapróico, ácidotranexámico) en el tratamiento del FHF.

e) Heparina: Su administración i.v. para prevenir la CID no hademostrado un incremento en la supervivencia y puede aumentar la grave-


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dad de la hemorragia. Podría utilizarse en los pacientes que requieran diáli-sis para prevenir la formación de trombos dentro del circuito. No ha sidodeterminada la utilidad de las heparinas de bajo peso molecular.


Debido a la intervención de diversos factores resulta difícil conocerla patogenia de las alteraciones de la hemostasia que ocurren en el trans-plante hepático. Estas alteraciones son la causa más importante de even-tuales hemorragias y su origen es multifactorial; están relacionadas con lacoagulopatía preexistente debida a la enfermedad hepática de base, y conel procedimiento del transplante hepático en sí mismo. La hiperfibrinolisises la alteración más importante y ocurre principalmente de forma tardía enla fase anhepática e inmediatamente después de la revascularización delhígado transplantado.

Profilaxis

a) Tratamiento antifibrinolítico profiláctico durante el acto quirúrgico:Aprotinina (Trasylol(r)). Su empleo endovenoso continuo intraoperatorioreduce significativamente la pérdida de sangre y las necesidades de trans-fusión de hematíes y debe recomendarse su uso rutinario en todos lospacientes adultos sometidos a transplante ortotópico de hígado.

b) Corrección profiláctica de las alteraciones hemostáticas: sólo serealiza cuando las plaquetas son inferiores a 40.000-50.000 / mm3, cuan-do el tiempo de protrombina (TP) es superior a 2 veces el normal o cuandoel fibrinógeno es inferior a 75 g/dl.

Tratamiento

En la fase de extracción del hígado, si se produce hemorragia, el tra-tamiento sustitutivo (guiado por los parámetros hemostáticos) debe sergeneroso e instaurarse rápidamente para evitar trastornos hemodinámicosque pueden conducir a un desequilibrio hemostático irreversible. La obten-ción de los parámetros hemostáticos y la indicación y realización del trata-miento antihemorrágico deben llevarse a cabo con rapidez, a ser posible enel área quirúrgica; si aparece hemorragia microvascular, debe transfundirseel componente sanguíneo adecuado (plaquetas, PFC, crioprecipitado).

HEPATITIS CRÓNICA Y CIRROSIS HEPÁTICA

Existe una disminución de los factores de coagulación en funcióndel grado de insuficiencia hepatocelular, reflejado por un alargamiento en elTP. Además, se produce una anomalía en la polimerización de la fibrina,siendo la tasa de fibrinógeno generalmente normal. Esta anomalía puedeacentuarse en caso de cirrosis evolucionada y suele ser de mal pronóstico.


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ENFERMEDADES BILIARES

La bilis es fundamental en la absorción intestinal de las vitaminasliposolubles, y entre ellas de la vitamina K, indispensable en la síntesishepática de los factores II, VII, IX, X, proteinas S y C. El déficit de vitaminaK complica las enfermedades hepáticas en las que existe colestasis, comola colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria. Cuando laobstrucción biliar es completa, como en el caso de neoplasias de cabeza depáncreas, el déficit puede ser marcado y los niveles de vitamina K ser infe-riores al 10% de lo normal.

NEOPLASIAS

En el hepatocarcinoma y en las metástasis hepáticas los factoresde coagulación suelen estar normales, en ausencia de invasión masiva.

EMBARAZO

El embarazo predispone, fundamentalmente a partir del tercer tri-mestre, a la aparición de CID o de trombosis, sobre todo si existen factoresde riesgo asociados y particularmente enfermedad hepática (síndromeHellp, esteatosis del embarazo, ictericia ).

TROMBOSIS PORTAL Y SÍNDROME DE BUDD-CHIARI

Las anomalías de la hemostasia solo se observan en presencia deinsuficiencia hepatocelular acompañante o están en el propio origen de lasmanifestaciones trombóticas.

RESUMEN

• Las alteraciones de la hemostasia que aparecen en las hepato-patías (generalmente en el sentido de un sangrado anormal) son de origenmultifactorial.

• Las pruebas básicas de laboratorio para evaluar dichas alteracio-nes de la hemostasia son: TP, TTPA, fibrinógeno, plaquetas, dímero D.

• Como norma general, si el paciente no está sangrando activa-mente y no va a ser sometido a maniobras diagnósticas o terapéuticas inva-sivas, no requiere tratamiento aunque presente alteraciones de las pruebasde laboratorio.

• Si existe sangrado activo o el paciente va a ser sometido a manio-bras invasivas sí se requiere tratamiento encaminado a la corrección de la


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coagulopatía. En estos casos la piedra angular del tratamiento es actual-mente el PFC, que contiene todos los factores de la coagulación. Además sepueden añadir crioprecipitado, plaquetas o desmopresina en los casos enque exista hipofibrinogenemia o trombopenia graves o trombopatía, respec-tivamente.

BIBLIOGRAFÍA

Ben-Ari Z, Osman E, Hutton RA et al. Disseminated intravascularcoagulation in liver cirrhosis: fact or fiction?. Am J Gastroenterol.1999; 94: 2977-2982.

Castillo R. Hipocoagulabilidades adquiridas. Síndrome de la coagu-lación intravascular diseminada (CID). Deficiencias complejas de lahemostasia. En: Sans-Sabrafen J, Besses C, Castillo R, Florensa R,Pardo P, Vives JL, Woessner S, eds. Hematología Clínica, 3ra ed.Barcelona: Mosby / Doyma libros, 1994: 543-544.

Denninger MH. Maladies du foie et hémostase. Pathol Biol 1999;47: 1006-1015.

Hedner U. Recombinant activated factor VII as a universal haemos-tatic agent. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 1998, 9 (suppl 1):S147-S152.

Kovacs MJ, Wong A, MacKinnon K et al. Assessment of the validityof the INR system for patients with liver impairment. Thromb Hae-most, 1994; 71: 727-730.

Lewis JH, Botempo FA, Kang YG et al. Liver transplantation: intrao-perative changes in coagulation factors in 100 first transplants.Hepatology 1989; 9: 710-714.

Llamas P, Cabrera R, Gómez-Arnau J et al. Hemostasis and bloodrequirements in orthotopic liver transplantation with and withouthigh-dose aprotinin. Haematologica 1998; 83: 338-346.

Pereira SP, Langley PG, Williams R. The management of abnormali-ties of hemostasis in acute liver failure. Sem Liver Dis 1996; 16:403-414.

Porte RJ, Knot EAR, Botempo FA. Hemostasis in liver transplanta-tion. Gastroenterology 1989; 97: 488-501.

Porte RJ, Molenaar IQ, Begliomini B et al. Aprotinin and transfusionrequirements in orthotopic liver transplantation: a multicentre ran-


Cap. 48 31/10/01 16:42 Página 490


domised double-blind study. EMSALT Study Group. Lancet 2000;355: 1303-1309.

Zalusky R, Furie B. Hematologic complications of liver disease andalcoholism. In: Hematology: Basic principles and practice.Eds. Hoff-man R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, McGla-ve P. Churchill Livingstone, 1999: pag. 2350-2357.


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J del Olmo

INFLUENCIA DEL HIGADO EN LA FARMACODINAMIA

En la historia natural del paciente con hepatopatia crónica es habi-tual que puedan producirse otras enfermedades, bien agudas, tales comogripe, infecciones estomato-odontológicas, traumatismos, infecciones pul-monares o gastrointestinales, o bien crónicas, tales como diabetes melli-tus, patología pulmonar crónica, artropatías y enfermedades cardiacas, porlo que con relativa frecuencia puede necesitarse la utilización de algún tipode medicamento.

La administración de un fármaco a un paciente con enfermedadhepática puede producir una respuesta anómala dado que el hígado inter-viene en la farmacocinética de la mayoría de las sustancias. Estas anoma-lias pueden ser debidas a una alteración del metabolismo del fármaco porafectación de los enzimas hepáticos, por disminución del flujo sanguíneohepático, por la existencia de shunts intrahepáticos o por una concentraciónbaja de albúmina sérica.

En ciertos casos la enfermedad hepática ocasiona secundariamen-te una alteración de la “sensibilidad” de ciertos órganos –cerebro y riñónparticularmente- con lo cual los fármacos administrados provocan un efectosuperior al deseado. Este efecto se ha observado con benzodiacepinas ysistema nervioso central, diuréticos y riñón, antiinflamatorios no esteroidesy función diurética, ciertos antibióticos aminoglucósidos y nefrotoxicidad.

Además en los pacientes con enfermedad hepática crónica se pro-ducen ciertas circunstancias –alteración de la barrera mucosa gástrica, dis-minución del metabolismo de sustancias estimulantes de la secreción áci-da, alteración de la circulación intestinal por la hipertensión portal, sobre-crecimiento bacteriano intestinal- que facilitan la lesión gástrica y disminu-yen la capacidad de absorción intestinal, pudiendo los fármacos favorecer laaparición de erosiones, ulceras y malabsorcion.

En hepatopatías avanzadas puede ocasionarse una disminución delfuncionalismo de otros órganos -riñón y pulmón principalmente- que puedeafectar a aquellos fármacos cuya eliminación se realiza por vía urinaria opulmonar.

USO DE FÁRMACOS EN EL PACIENTE HEPÁTICO

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Por último, hay que considerar siempre la posibilidad de una hepa-totoxicidad intrínseca del fármaco en un paciente con una enferme-dad hepática previa.

POSIBILIDAD DE MEDIR LA GRAVEDADDEL DAÑO HEPATICO

La intensidad de la afectación hepática puede ser muy variable y, alcontrario de lo que ocurre con la función renal en donde es posible ajustarlas dosis de los fármacos en relación con la medida de la filtración glome-rular, no existen pruebas hepáticas especificas que nos permitan medir lasalteraciones de cada una de las funciones hepáticas que intervienen en lafarmacocinética de los fármacos. Existen algunos tests que miden global-mente la función hepática (aclaración de BSP, de galactosa, o de antipirina),mientras que otros orientan más hacia la medición del flujo hepático (acla-ración de verde indocianina o de lidocaina).

Como norma general se puede utilizar la clasificación de Child-Pughpara estimar las dosis iniciales de los fármacos (Tabla 1).

Tabla 1. Dosificación según gravedad de la hepatopatía

Grado Child-Pugh Primera Dosis

A normalB reducir 10-40%C reducir 50%

USO DE FÁRMACOS

Se conocen una serie de fármacos cuya administración en el enfer-mo con hepatopatía ocasiona con frecuencia efectos no deseados (nefroto-xicidad, hemorragias, encefalopatía etc) por lo que su uso debe evitarse omonitorizarse en caso de que su administración resulte imprescendible. Enla Tabla 2 se detallan algunos de éstos medicamentos.

Analgésicos: El paracetamol, a dosis inferior a 4 g/día es el fárma-co habitualmente utilizado para el dolor en pacientes con hepatopa-tia. Esta dosis debe reducirse si la etiología de la enfermedad hepá-tica es tóxica (alcohol y otros).


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Tabla 2 Fármacos con riesgo elevado de producir efectos no deseados

Antiinflamatorios no esteroideos Diazepam

Aminoglucósidos Diuréticos

Barbitúricos Dicumarínicos

Cimetidina Fenitoína

Cloramfenicol Rifampicina

Clorpromazina Teofilina

La administración de codeína o morfina debe regularse en cadacaso para evitar la sedación excesiva dado que en ambos casos, asícomo con la metadona, existe metabolización hepática. Además,con la morfina se ha observado alteración de la “sensibilidad” cere-bral. La meperidina muestra disminución del aclaramiento en el cur-so de las enfermedades hepáticas con alargamiento de la vidamedia.

La posibilidad de alterar la mucosa gástrica y/o interferir en la fun-ción renal hacen recomendable evitar el uso del ácido acetil salicili-co y de los antiinflamatorios no esteroideos. En caso de necesidadpuede utilizarse algún AINE de vida media corta, con la adecuadaprotección gástrica y la valoración periódica del funcionalismo renal.

Los tratamientos antimigrañosos con derivados de ergotaminadeben ser utilizados a dosis muy bajas (incluso menos de 10 veceslo normal) pues se trata de fármacos con elevada eliminación duran-te el “primer paso” por el hígado y la existencia de shunts aumen-tarán la disponibilidad del fármaco en el resto del organismo.

Antibióticos: la amoxicilina por su amplio espectro y su eliminaciónprincipalmente renal, es el fármaco de elección en los pacientescon enfermedad hepática ante procesos infecciosos bacterianosextrahepáticos. Si se necesita la administración de otros antibióti-cos durante periodos cortos de tiempo, pueden utilizarse ofloxaci-no, ciprofloxacino, sulfametoxazol y trimetoprim, aunque la capaci-dad de eliminación renal de estos agentes es menor y pueden pre-sentarse efectos tóxicos.

Tuberculostáticos: En el paciente con enfermedad hepática la admi-nistración de estreptomicina y etambutol, por su eliminación princi-palmente renal puede realizarse sin cambios de posología. El restode medicamentos deben adaptarse en cada situación con reducciónde dosis y valorando la probable hepatotoxicidad (isoniacida, rifam-picina y piracinamida). La isoniacida y la rifampicina muestran tam-bién un alargamiento de la vida media.

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Hipotensores. En los hepatópatas deben evitarse los hipotensoresque presentan elevado “efecto de primer paso” como los antago-nistas del calcio, así como también los que son convertidos enmetabolitos activos en el hígado o los que intervienen en los meca-nismos de la regulación de la presión como los inhibidores de laenzima de conversión de la angiotensina.

Sedantes y tranquilizantes. Se aconseja evitar su empleo rutinario.En caso de necesidad se recomienda la administración de oxace-pam o lormetacepam, y ajustar la dosis según la respuesta delpaciente. Si se produce excesiva sedación se puede regular con lautilización de flumazenil. El diazepam y clordiazepóxido tienen dis-minuido su aclaramiento y aumentada su distribución en las hepa-topatías. Los barbitúricos tipo fenobarbital, meprobamato y clorpro-macina tienen alargada la vida media en las enfermedades hepáti-cas.

Neurolépticos. Su eliminación se realiza fundamentalmente pormetabolismo hepático. Tienen efectos antimuscarínicos, antiadre-nérgicos y sedantes. Los cambios farmacológicos en los pacientescon enfermedad hepática exigen obrar con precaución y utilizarmenores dosis de mantenimiento.

Antidepresivos: los tri y tetracíclicos se eliminan principalmente trasmetabolismo hepático. Es conveniente el uso de compuestos des-metilados como la nortriptilina y la desipramina y es aconsejable uti-lizar inicialmente la mitad de la dosis. La administración de litiodebe evitarse si existe alteración de la función renal, retención delíquidos o se están administrando diuréticos. Asimismo pueden pro-ducir alteraciones difíciles de distinguir de las ocasionadas por lahepatopatía: disminución de la función sexual, formación de anti-cuerpos antinucleares, debilidad muscular, temblores y estado con-fusional.

Anticonceptivos orales. Se debe evitar su uso en las hepatopatías.Producen agravamiento de la colestasis gravídica recurrente y sín-dromes de hiperbilirrubinemia conjugada. Algunos estrógenos y pro-gestágenos se encuentran sometidos a un metabolismo significati-vo de su “primer paso” por el hígado, por lo que en caso de existirderivaciones portosistémicas se producen niveles plasmáticos máselevados de lo esperado. También se ha descrito su capacidadhepatotóxica.

RESUMEN

• El enfermo con hepatopatía puede responder de manera anóma-la ante cualquier medicamento.


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• La intervención del hígado en la farmacocinética del medicamen-to es tan compleja que no es posible predecir con los tests habituales larespuesta farmacológica. Una aproximación de la respuesta necesita de unconocimiento de la metabolización y distribución del fármaco (lugar y vía demetabolización, capacidad de extracción hepática, forma activa o inactiva,proporción de circulación libre y unida a albúmina, aclaramiento y vidamedia) y del daño hepático (disminución de la capacidad funcional, flujohepático y shunts, alteraciones secundarias en otros órganos).

• Ajustar adecuadamente las dosis en los casos de fármacos conelevada extracción hepática, metabolización en el hígado y elevada propor-ción de unión a albúmina y, en los pacientes con grado B y C de Child-Pugh.

• Emplear los fármacos mejor conocidos por su poca alteración enlas enfermedades hepáticas y evitar los que se alteran con facilidad ante ladisminución de la función hepática.

• Evitar fármacos con elevado “efecto de primer paso”, que, engeneral, corresponde a los fármacos cuya posología por vía oral es muysuperior a la utilizada por vía parenteral.

• Ante el uso de fármacos no utilizados habitualmente, valorar suposible hepatotoxicidad.

• En caso de administrar fármacos de forma prolongada, utilizar losniveles sanguíneos y ajustar de forma individualizada según la respuestaobtenida.

BIBLIOGRAFÍA

Armijo J. Influencia de la patología hepática y digestiva sobre lasacciones de los fármacos. En Terapéutica farmacológica de lasenfermedades del Aparato Digestivo. J.V.Esplugues, J.M. Pique yJ.Ponce (Eds). Univ. Navarra. EUNS, 1996, pp:449-467.

Bircher J, Sharifi S. Posologia de los fármacos en los pacientes conenfermedades del higado. En: Tratado de Hepatologia Clinica.J.Rodés, J.P.Benhamou, J.Bircher; N.McIntyre, M.Rizzetto (Eds) Ed.Científicas y Técnicas. S.A. 1993,pp:1639-1652.

Gariepy L Villeneuve JP. Drug use in patients with hepatic disease.En Current Therapy in Gastroenterology and Liver Disease. 3,T.M.Bayles,C.B. Deker (Eds),1990, pp 420-424.

Laporte JR. Hígado y Fármacos. En Avances en Terapéutica. J. Lapor-te y J.A. Salvá (Eds). Salvat Ed. Barcelona 1974, pp 149-167.

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N Gómez J Herrero J Quiroga

Las alteraciones del estado nutricional constituyen un fenómeno fre-cuente en los pacientes con hepatopatía tanto aguda como crónica. Debidoa su elevada prevalencia, para algunos autores la desnutrición constituye lacomplicación más frecuente de la cirrosis hepática.

La incidencia de la desnutrición proteico-calórica en pacientes cirró-ticos varía entre el 10 y el 100% según diferentes series. Se ha observadoque esta complicación está presente entre el 88 y el 100% de los cirróticoshospitalizados y que su incidencia y gravedad muestran relación directa conel estadio evolutivo de la enfermedad. La desnutrición proteico-calóricaconstituye un factor de riesgo para el desarrollo de ascitis, hemorragiadigestiva e infecciones en los pacientes cirróticos y aumenta el riesgo demortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica, en cirróticos con ascitishospitalizados y en pacientes sometidos a cirugía de derivación portal ytrasplante hepático.

Clínicamente la desnutrición del cirrótico se reconoce por la dismi-nución de la grasa subcutánea y sobre todo por una marcada pérdida demasa muscular en los estadios más avanzados, en general asociados aldesarrollo de ascitis. Además de la desnutrición proteico-calórica, puedenexistir déficits de oligoelementos y algunos pacientes, sobre todo alcohóli-cos y los afectos de colestasis crónica pueden desarrollar déficits de vita-minas hidro y/o liposolubles.

Los mecanismos responsables de la desnutrición proteico-calóricade la cirrosis no están aclarados en su totalidad. Varios factores, tales comodisminución de la ingesta, dieta incorrecta, alteraciones en la digestión yabsorción de nutrientes, aumento del consumo de energía y alteraciones delmetabolismo intermediario participan en la génesis de la desnutrición enestos enfermos. El principal disturbio metabólico conocido con influencia enel estado nutricional en los pacientes cirróticos es la alteración de las hor-monas que gobiernan las fase anabólica (insulina) y catabólica (glucagón)del metabolismo intermediario: Existe hiperinsulinemia e hiperglucagonemiacon resistencia periférica a la acción de la insulina en la mayor parte de lospacientes cirróticos. Esta combinación tiende a desplazar el equilibrio meta-bólico hacia el lado catabólico, dificultando el almacenamiento de principiosinmediatos (glucógeno, triglicéridos y proteínas) y favoreciendo la glucoge-

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nolisis, lipolisis y proteolisis. Además, los depósitos hepáticos de glucóge-no son menores en los cirróticos que en los sujetos sanos debido a la dis-minución de la masa hepatocelular funcionante. En consecuencia, el tiempodurante el cual los cirróticos se mantienen normoglucémicos durante el ayu-no a expensas de la glucogenolisis hepática es más breve de lo normal. Elloocasiona la estimulación más precoz de la gluconeogénesis a partir de piru-vato, lactato, alanina y glicerol, lo que requiere lipolisis y proteolisis paraliberar los precursores de la glucosa. Por tanto, en los cirróticos durante lasfases de ayuno hay una mayor utilización de depósitos y un mayor consumode energía puesto que, a diferencia de la glucogenolisis, la gluconeogénesisrequiere energía. Probablemente, anomalías metabólicas adicionales aúnno tipificadas contribuyan al desarrollo de la desnutrición de la cirrosis.

EVALUACIÓN NUTRICIONAL ENLOS PACIENTES HEPÁTICOS

En líneas generales, la valoración del estado nutricional en la prác-tica clínica incluye los siguientes elementos:

1) Historia clínica y exploración física (incluída historia dietética), 2)Antropometría y estudio de la composición corporal, 3) Parámetros de labo-ratorio que estiman el estado del compartimento proteico somático y visce-ral.

Sin embargo, las características de las enfermedades hepáticashacen que muchos de los parámetros utilizados habitualmente en la eva-luación nutricional no sean aplicables, lo que dificulta la valoración objetivadel estado nutricional de estos pacientes.

La evaluación nutricional incluye una anamnesis dirigida (ver Adden-dum 1), datos de exploración física (medidas antropométricas) (ver adden-dum 2) y determinaciones analíticas.

El examen nutricional inicial debe incluir el peso (aunque en lospacientes con hepatopatías es poco fiable, ya que puede estar falsamenteincrementado por la presencia de ascitis y/o edemas), la talla y la evalua-ción de la masa muscular y de los depósitos subcutáneos de grasa. La ins-pección simple permitirá detectar únicamente grados de desnutrición avan-zados. La evaluación de la grasa subcutánea puede hacerse midiendo lospliegues cutáneos subescapular y tricipital. La evaluación de la masa mus-cular por medio de la relación peso/altura no será válida en pacientes conascitis o edemas; por ello tiene mayor validez la medida de la circunferenciamuscular en el brazo. El índice creatinina/altura permite una buena evalua-ción del peso magro, siempre que el paciente no presente disfunción renal,circunstancia que no es infrecuente en pacientes con enfermedad hepáticaavanzada. Otros parámetros utilizados son el índice de masa corporal y lafuerza ejercida al cerrar el puño.


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Las concentraciones séricas de albúmina, transferrina, prealbúminao proteína ligadora de retinol, habitualmente usadas para evaluar el estadonutricional, son de síntesis hepática, por lo que su déficit en pacientes cirró-ticos puede tener más relación con la gravedad de la enfermedad hepáticaque con el grado de desnutrición del paciente. De hecho, sus niveles séricosno se correlacionan con las medidas antropométricas en este grupo deenfermos.

Los tests de hipersensibilidad retardada, el recuento linfocitario ylos niveles séricos de inmunoglobulinas o complemento, también utilizadosen la evaluación nutricional, pierden su validez en los pacientes hepáticosporque se alteran frecuentemente en relación con la enfermedad de base.

Los estudios más rigurosos en la evaluación nutricional de los enfer-mos deben incluir un análisis detallado de la composición corporal, ya seapor métodos relativamente sencillos, como la antropometría o por métodosmás sofisticados, como análisis de impedancia bioeléctrica, métodos dedilución de isótopos, medida de potasio corporal total, absorciometría derayos X de doble frecuencia o pletismografía (BOD-POD). Estos métodos seutilizan en investigación pero no son aplicables en la práctica clínica diaria.

El enfoque más práctico para la evaluación del estado nutricional sebasa en el uso de datos anamnésicos específicos relativos al área nutricio-nal y en la obtención de datos antropométricos fidedignos. En el addendum1 figura un modelo de “valoración subjetiva del estado nutricional” que pue-de ser aplicado en pocos minutos, tanto a enfermos ambulatorios comohospitalizados y que permite clasificarlos en 3 grados según el estado nutri-cional. Esta aproximación permite una valoración clínica para la toma dedecisiones terapéuticas en el área nutricional. La valoración subjetiva delestado nutricional ha demostrado ser una herramienta válida y fiable para laestimación del estado nuricional de los pacientes, y según algunos autores,es el método preferido para la valoración del estado nuricional de los pacien-tes candidatos a trasplante hepático.

NORMAS GENERALES

1. Realizar una evaluación nutricional del paciente. Puede utilizarseel método descrito de Evaluación nutricional subjetiva, que figura en elAddendum 1. A continuación debe hacerse un cálculo de las necesidadescalóricas y proteicas diarias, teniendo en cuenta la enfermedad de base, lasituación clínica en el momento y el estado nutricional actual del paciente.

2. Siempre que sea posible, se preferirá la alimentación por vía oralo enteral, usando la vía parenteral únicamente cuando sea imprescindible.

3. Deben indicarse limitaciones dietéticas únicamente cuando sean

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necesarias. Las únicas establecidas en enfermos hepáticos son: la desodio en pacientes con ascitis y/o edemas, la de proteínas en pacientescon encefalopatía y la de grasas en pacientes con colestasis y esteatorrea.Aún en fases pre-ascíticas de la cirrosis están contraindicadas las dietasricas en sodio. Además, debe indicarse a los pacientes que eviten alimen-tos que toleren mal por síntomas dispépticos. Dentro de lo posible, debenrespetarse los gustos gastronómicos del paciente, haciendo las comidas lomás atractivas posible.

4. Aunque no es necesario contraindicar de forma absoluta el con-sumo de pequeñas cantidades de alcohol en pacientes con enfermedadeshepáticas de causa no alcohólica, la prudencia y el uso médico habitualaconsejan hacerlo.

5. Debe indicarse la realización de 5 comidas cada día y evitar siem-pre periodos de ayuno de más de 6 horas (respetando el sueño nocturno).Es especialmente importante, como se comenta posteriormente, la ingestade una pequeña cantidad de alimento unas horas antes de acostarse, a finde evitar el catabolismo nocturno.

6. Deben tenerse en cuenta enfermedades asociadas que requieranmedidas nutricionales adicionales (fundamentalmente diabetes mellitus).

REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS

Los requerimientos de energía de los pacientes cirróticos son simi-lares a los de otros individuos (25-35 Kcal/kg/día), según la mayoría de losautores, aunque existe una gran variabilidad individual cuando éstos semiden por calorimetría indirecta, sin que los requerimientos medidos coinci-dan exactamente con los calculados según la ecuación de Harris-Benedict.Por este motivo, en los casos en los que sea posible, se recomienda medirlos requerimientos energéticos mediante calorimetría indirecta. En loscasos en los que no se pueda realizar, las necesidades energéticas se pue-den calcular con las pautas que se describen a continuación.

En general, se recomienda un aporte de 35-40 Kcal/kg/día a fin demantener condiciones de anabolismo, fundamentalmente en pacientes condesnutrición, en los que puede incrementarse hasta 50 Kcal/kg/día.

En la hepatitis alcohólica habitualmente se administra una dietahipercalórica de modo empírico.

En la hepatitis aguda (farmacológica o viral) los requerimientos ener-géticos se encuentran ligeramente incrementados, en torno a 30-40Kcal/kg/día. En la insuficiencia hepática aguda grave debe administrarse unaporte energético de 35-50 Kcal/kg/día (ver capítulo correspondiente).


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En la tabla 1 se detallan las recomendaciones nutricionales para losenfermos con hepatopatía en distintas situaciones.

Proteínas

El aporte proteico debe ir dirigido a obtener un balance nitrogenadoneutro o positivo, según exista o no desnutrición proteica. Los requerimien-tos proteicos para obtener un balance nitrogenado neutro en un pacientecon una cirrosis compensada se encuentran moderadamente elevados conrespecto a los de un individuo sano, situándose en 0.8-1 gramos de proteí-na por kilogramo de peso al día (g/kg/día), aunque en algunos pacientespuede ser de hasta 1.2 g/kg/día. En pacientes con cirrosis descompensa-da, desnutridos o con hepatitis alcohólica puede ser necesaria la adminis-tración de 1.5-2 g/kg/día, la misma cantidad requerida en situaciones dehipercatabolismo (infección, postoperatorio). El uso de beta-bloqueantespuede causar un aumento de la oxidación proteica y, por tanto, aumentar losrequerimientos proteicos.

La utilización de las proteínas administradas en los pacientes cirró-ticos es altamente eficaz, y a diferencia de lo que ocurre con los hidratos decarbono y con los lípidos, la retención nitrogenada no se satura con un apor-te proteico determinado. El único factor limitante del aporte proteico en elpaciente cirrótico es la aparición de encefalopatía hepática.

En los pacientes que no toleren una ingesta proteica que permita unbalance nitrogenado neutro porque provoque encefalopatía hepática, pue-den sustituirse las proteínas de origen animal por proteínas vegetales o die-tas basadas en caseína que se han mostrado útiles en el manejo de pacien-tes con encefalopatía. Su principal problema consiste en su mala toleranciadigestiva cuando se administran más de 50 gramos de proteína vegetal aldía. Otras alternativas son el uso de soluciones de aminoácidos ramificados(muy caros), caseína o alfa-cetoanálogos de los aminoácidos ramificados(aún no disponibles).

En el tratamiento de los episodios de encefalopatía aguda, la inges-ta proteica oral se limita a 20 g/día, incrementándose posteriormente deforma paulatina (10 g/2-3 días) hasta la máxima cantidad tolerada o hasta60-80 g/día. A fin de evitar catabolismo proteico deben administrase con-comitantemente soluciones de aminoácidos por vía intravenosa (no necesa-riamente aminoácidos ramificados, puesto que no se ha comprobado quelas soluciones estandar de aminoácidos por vía intravenosa induzcan la apa-rición o el empeoramiento de la encefalopatía).

Es importante insistir en que la limitación de la ingesta proteica hade realizarse exclusivamente en los pacientes en los que sea necesario y node manera indiscriminada, ya que la restricción nitrogenada mantenida pue-


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de ser perjudicial para estos pacientes. El mantener un balance nitrogenadopositivo es necesario para promover la regeneración hepática y la elimina-ción muscular de nitrógeno en forma de glutamina.

En las hepatitis agudas de origen viral o farmacológico los requeri-mientos proteicos aumentan habitualmente hasta 1.5 g/kg/día. Los pacien-tes con insuficiencia hepática aguda grave presentan un hipercatabolismomuy intenso y requieren un tratamiento nutricional específico y controlado(ver capítulos correspondientes).

Cuando se requiera el uso de nutrición parenteral, los aminoácidosdeben administrase junto con los demás principios inmediatos a fin de quepuedan ser asimilados correctamente. Además, todos los aminoácidosesenciales deben administrarse simultáneamente a fin de permitir una sín-tesis proteica adecuada. Por último, en los pacientes cirróticos, la síntesisde cisteína y tirosina a partir de metionina y fenilalanina, respectivamente,puede hallarse muy disminuida, convirtiéndose así la cisteína y la tirosinaen aminoácidos esenciales. Este hecho debe tenerse en cuenta por la bajaconcentración de estos dos aminoácidos en las soluciones comercialesestandar de aminoácidos.

La administración de hormona de crecimiento (GH) con el fin de con-seguir un balance nitrogenado positivo en los pacientes con hepatopatía cró-nica podría tener alguna aplicación en la práctica clínica, pero hasta ahorasólo se dispone de estudios preliminares. Su administración durante 10días a un grupo de pacientes con cirrosis hepática se tradujo en una mejo-ría del balance nitrogenado, pero los resultados no pudieron ser confirma-dos en un estudio posterior.

Hidratos de carbono

En la cirrosis hepática se produce frecuentemente hiperglucemia yresistencia insulínica (se puede considerar que existe intolerancia hidrocar-bonada en el 70% de los pacientes cirróticos, y de ellos 40% son diabéti-cos). Sin embargo, es infrecuente que esto suponga un problema clínicoimportante. Los carbohidratos deben suponer el 40-50% del aporte calóricototal, utilizando insulina si es necesario. Deben evitarse los carbohidratosde absorción rápida en los pacientes con intolerancia hidrocarbonada. Esimportante facilitar una fuente constante de hidratos de carbono durantetodo el día, a fin de evitar la lipolisis y el catabolismo proteico que se pro-ducen durante el ayuno con mayor precocidad que en la población general;esto se puede conseguir durante la noche con una cena tardía acompañadade algún agente que retrase la absorción de los hidratos de carbono, comola acarbosa.

En la insuficiencia hepática aguda grave la glucogenolisis y la neo-


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glucogénesis están muy disminuidas, lo que condiciona una marcada ten-dencia a la hipoglucemia recurrente. Por ello, es preciso un control glucémi-co estricto y mantener un aporte continuado de dextrosa parenteral (solu-ciones del 10 al 40%, según la necesidad de restricción de volumen) paraadministrar 100-200 gramos de glucosa al día (o la necesaria para mante-ner normoglucemia).

Lípidos

Aproximadamente el 50% de los cirróticos, en ausencia de colesta-sis, presentan cierto grado de malabsorción grasa. En los pacientes cirróti-cos la utilización celular de los lípidos es normal pero su oxidación se satu-ra cuando el aporte de grasa supera 1 g/kg/día, y en esta situación el exce-so de grasa se metaboliza por vía no oxidativa y se destina a almacena-miento. Su uso como fuente de energía permite un menor catabolismo pro-teico, por lo que se recomienda un aporte de 1-2 g/kg/día, para administrar30-35% de los requerimientos energéticos en forma de grasa. Para cubrirlos requerimientos de ácidos grasos esenciales, deben administrarse dia-riamente 3 gr de ácido linoleico. En pacientes con esteatorrea debida acolestasis o cualquier otra alteración en el metabolismo de las sales bilia-res deben administrarse triglicéridos de cadena media, ya que estos lípidosse absorben directamente sin depender de la presencia de sales biliares ólipasa pancreática para su hidrólisis. Los triglicéridos de cadena media sepresentan en forma de aceite que puede añadirse fácilmente a ensaladas ysalsas. Su aporte calórico es de 8 Kcal/g y la administración de 15-20 ml.,tres veces al día proporciona un suplemento calórico de 350-480 caloríasdiarias.

En el caso de que los triglicéridos de cadena media sean la únicafuente de lípidos, es necesario administrar un suplemento de ácido linolei-co, puesto que no contienen ácidos grasos esenciales.

Vitaminas

Los déficits vitamínicos son frecuentes en la cirrosis hepática decualquier etiología y especialmente en la alcohólica (hidro y liposolubles) yen las colestasis crónicas (liposolubles). Ello se debe a dieta inadecuada,malabsorción, alteraciones en el metabolismo hepático, aumento de nece-sidades o uso de fármacos que impiden su absorción como la colestiraminaen el caso de las vitaminas liposolubles.

Las concentraciones sanguíneas de las vitaminas no reflejan fiel-mente su nivel tisular, por lo que la investigación de los déficits vitamínicossubclínicos es poco fiable y muy costosa. En consecuencia, existe el hábitode indicar complejos polivitamínicos que, aunque poco científico, es inocuo,económico y en ocasiones útil (excepto las vitaminas A y D).


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A continuación se detallan aspectos relacionados con las vitaminascuyo déficit puede ser sintomático con mayor frecuencia.

Vitamina A: Su déficit, como el de las demás vitaminas liposolubles,es frecuente en las colestasis crónicas. Estos pacientes deben recibir men-sualmente una dosis de 10.000 UI (3 mg) de vitamina A por vía intramuscu-lar. Por otro lado, los consumidores crónicos de alcohol pueden sufrir hipo-gonadismo y mala adaptación a la luz por déficit de vitamina A; su trata-miento consiste en abandonar el hábito etílico, iniciar una dieta equilibraday recibir 30.000 UI (9 mg) de vitamina A por vía oral durante 3-5 días. Debetenerse en cuenta la toxicidad de la vitamina A administrada a altas dosispor periodos prolongados.

Vitamina D: Los pacientes con colestasis crónicas deben recibirmensualmente una dosis profiláctica de 10.000 UI (2,5 mg) de vitamina D3intramuscular.

Vitamina E: Su déficit es infrecuente en adultos con hepatopatíascrónicas parenquimatosas o colestásicas. En cambio, en niños con colesta-sis crónica puede existir déficit, por lo que es conveniente administrar 68-272 mg (50-200 UI) por kg de peso de α−tocoferol por vía oral. En los casosen los que el suplemento oral no sea suficiente, se recomienda administrar1-2 mg (1-2 UI) diarias/kg de peso por vía parenteral inicialmente, y poste-riormente suplementos periódicos en función de los niveles plasmáticos.

Vitamina K: Imprescindible como cofactor de los factores de coagu-lación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Los pacientes con coles-tasis crónicas deben recibir 10 mg de vitamina K1 por vía intramuscularcada mes. La coagulopatía de los pacientes con enfermedades hepáticasparenquimatosas mejora también en ocasiones con la administración devitamina K parenteral. Sin embargo, debe recordarse que la administraciónde dosis elevadas de vitamina K en pacientes con hepatopatías parenqui-matosas avanzadas puede provocar un mayor descenso de la tasa de pro-trombina.

Tiamina: Su déficit es frecuente en los consumidores crónicos dealcohol, habitualmente de forma subclínica, en cuyo caso está indicadoadministrar 10-100 mg/día de tiamina como corrección. Los déficits sinto-máticos (beri-beri, encefalopatía de Wernicke o psicosis de Korsakoff)requieren tratamiento con dosis más elevadas (hasta 600 mg/día) por víaoral o intramuscular.

Otras vitaminas: Las manifestaciones clínicas debidas a déficit deriboflavina, cianocobalamina, ácido pantoténico, ácido fólico o ácido ascór-bico son muy infrecuentes en pacientes cirróticos, por lo que no suelenrequerirse suplementos de estas vitaminas.


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Oligoelementos

Hierro: La deficiencia de hierro es rara en la cirrosis en ausencia demalabsorción o hemorragia digestiva manifiesta u oculta, y afecta aproxi-madamente a un 25% del total de los pacientes cirróticos. Además de comoanemia ferropénica puede manifestarse por glositis, queilitis angular, alte-raciones ungueales y disfagia. El déficit de hierro se evalúa mediante ladeterminación en suero de hierro, capacidad total de fijación de transferrinay ferritina.

Calcio: La deficiencia de calcio es frecuente en pacientes con enfer-medades colestásicas crónicas debido a malabsorción de grasas y vitaminaD presente en estos enfermos debido a la disminución de sales biliares enla luz intestinal. El alcohol puede interferir también la absorción de calcio.La hipocalcemia da lugar a calambres musculares y, si es suficientementeintensa a tetania. La alcalosis y la hipomagnesemia aumentan la sensibili-dad a la hipocalcemia. El déficit crónico de calcio contribuye al desarrollo deosteopenia en estos enfermos. En algunas pacientes con cirrosis biliar pri-maria la administración intravenosa de calcio corrige el dolor óseo previa-mente refractario a vitamina D y calcio oral. La evaluación correcta del meta-bolismo del calcio requiere la determinación de calcio y fósforo en suero yorina de 24 horas y, en ocasiones, la determinación concomitante de para-tohormona.

En estos pacientes se recomienda la ingesta de una dieta rica encontenido lácteo, asegurando el aporte de 800-1200 mg de calcio diarios.En los casos en los que la dieta sea insuficiente, se administrarán suple-mentos orales de calcio.

Zinc: Hay evidencias circunstanciales de que los pacientes cirróti-cos pueden presentar manifestaciones clínicas debidas a deficiencias dezinc, tales como hemeralopia resistente a vitamina A, alteraciones del olfa-to y el gusto, agravamiento de la encefalopatía hepática y anomalías delmetabolismo como la deficiente conversión de ornitina en citrulina, entreotras, todas ellas reversibles total o parcialmente con la administración dezinc. También se ha implicado al déficit de zinc en la producción de fibrosishepática inducida por alcohol. La determinación de zinc sérico tiene un valorlimitado en la evaluación de su posible deficiencia, ya que no existe buenacorrelación entre los niveles séricos de zinc y los depósitos corporales delmismo. El zinc puede administrarse en forma de sulfato de zinc, siendo ladosis aconsejada de 200 mg tres veces al día.

Magnesio: Los cirróticos pueden desarrollar déficit de magnesio,aunque raramente presentan clínica (calambres musculares). El déficit seproduce fundamentalmente por excesivas pérdidas urinarias en pacientescon hiperaldosteronismo tratados con diuréticos. La ingesta de alcoholaumenta la pérdida urinaria de magnesio. Aunque la determinación de mag-nesio en suero refleja fielmente el magnesio óseo intercambiable, no se


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correlaciona tan exactamente con el magnesio muscular. De hecho, en algu-nos cirróticos con calambres y magnesio sérico normal, la administración demagnesio hace remitir la irritabilidad muscular.

Selenio: Se han descrito deficiencias de selenio hepático y sérico enpacientes con cirrosis no etílica y en alcohólicos con y sin enfermedad hepá-tica secundaria. Es imprescindible para la actividad de la glutation peroxida-sa y, por tanto, su déficit conduce a un aumento de la peroxidación lipídica,por lo que se ha involucrado en la patogenia del daño hepático inducido poralcohol.

En las tablas 2 y 3 se muestran algunos de los suplementos nutri-cionales enterales y módulos lipídicos disponibles en España.

Tabla 2: Módulos lipídicos con MCT disponibles en España

LIQUIGEN ® MCT MAS MCT WANDER®(SHS) ESENCIALES® (Novartis)

(Clinical Nutrition)

Presentación Aceite Aceite (1L) Polvo (400 g) y (250 ml y 1L) aceite (240 ml)

(% MCT) 50% 67% 100%

Energía 450 860 784 Kcal/100 ml Kcal/100 ml Kcal/100 ml aceite

510 Kcal / 100 g polvo

Vitaminas No Sí Sí

Oligoelementos No Sí Sí

MCT: Triglicéridos de cadena media.

LA NUTRICIÓN EN EL PACIENTE TRASPLANTADO

La nutrición constituye un aspecto central en la evolución del pacien-te sometido a trasplante hepático, tanto en el periodo postoperatorio inme-diato como en el manejo posterior a medio y largo plazo.

La desnutrición preoperatoria influye de manera negativa en la evo-lución tras el trasplante, aumentando tanto su morbilidad como su mortali-


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dad. Sin embargo, a pesar de su importancia pronóstica, hasta el momentoactual no se ha realizado ningún estudio que evalúe la repercusión de laintervención nutricional en los pacientes candidatos a trasplante hepático.

Al analizar los requerimientos nutricionales del paciente trasplanta-do, debemos distinguir dos fases: el periodo postoperatorio y la evolución alargo plazo. Estas dos fases difieren tanto en los objetivos de la interven-ción nutricional como en los requerimientos metabólicos y en las complica-ciones asociadas a cada una de ellas.

REQUERIMIENTOS EN EL PERIODO POST-TRASPLANTE

En esta primera fase, que comprende los 2-3 primeros meses trasel trasplante hepático, el objetivo nutricional fundamental es la repleción delos depósitos nutricionales, especialmente deficitarios en los receptorescon insuficiencia hepatocelular avanzada antes del trasplante.

El elemento fundamental que va a determinar los requerimientosnutricionales en esta primera fase es la función del injerto. En los casos enlos que el injerto es normofuncionante, las necesidades nutricionales senormalizan rápidamente, mientras que si existe disfunción del injerto, sonsimilares a las del periodo pretrasplante.

En general, se recomienda reanudar la ingesta tras la cirugía tanpronto como sea posible. Al igual que ocurría con los pacientes no tras-plantados, se prefiere la ingesta oral en los casos en los que sea factible.Cuando ésta no sea posible, si el tracto gastrointestinal es funcionante, seprefiere la nutrición enteral a la parenteral, ya que ésta se asocia a mayornúmero de complicaciones, tiene un coste más elevado, y no ha demostra-do un efecto beneficioso en términos de supervivencia.

Energía. Los requerimientos energéticos tras el trasplante hepáticono varían con respecto a los valores pretrasplante. Como se ha mencionadopreviamente, existe una gran variabilidad individual con respecto al estadometabólico de los pacientes con hepatopatía crónica, encontrando pacien-tes con metabolismo normal, aumentado o incluso disminuido. Por estemotivo, al igual que en la fase pretrasplante, en los casos en los que seaposible se recomienda medir los requerimientos energéticos mediante calo-rimetría indirecta. En los casos en los que no sea posible, el cálculo de lasnecesidades energéticas se realizará con la ecuación de Harris-Benedict, yañadiendo un incremento del 20-30%.

Es importante tener en cuenta que en los pacientes hipermetabóli-cos antes del trasplante, el patrón hipermetabólico persiste aproximada-mente durante todo el primer año tras la cirugía.

Proteínas. El metabolismo de los pacientes con hepatopatía crónicase caracteriza por un marcado incremento del catabolismo proteico, que


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determina la existencia de un balance nitrogenado negativo. Si a esta situa-ción hipercatabólica se añade el estrés de la cirugía del trasplante, con libe-ración de gran cantidad de hormonas contrainsulares y las dosis elevadasde esteroides administradas en los primeros días tras la cirugía, el resulta-do final es un incremento marcado de la degradación proteica en el periodopostrasplante inmediato. Por este motivo, en este periodo inicial, los reque-rimientos proteicos se encuentran incrementados con respecto a la pobla-ción normal, y se estima que son similares a los de los pacientes sometidosa cirugía mayor. El aporte proteico para garantizar un balance nitrogenadoequilibrado en esta primera fase debe ser de 1,3-2 g de proteína /kg/día.

Hidratos de carbono. Los carbohidratos junto con los lípidos consti-tuyen la principal fuente de energía tras el trasplante. En esta primera fasese recomienda que los hidratos de carbono aporten el 70% de las caloríasno proteicas. Sin embargo, la liberación de hormonas contrainsulares duran-te la cirugía del trasplante y el tratamiento inmunosupresor, especialmentelos esteroides, contribuyen a que la hiperglucemia sea un problema fre-cuente en el periodo postrasplante.

En los casos en los que aparece hiperglucemia, se recomiendareducir el aporte calórico procedente de los carbohidratos a un 30-50% deltotal del aporte calórico no proteico, incrementando en estos casos la pro-porción de lípidos. Se recomienda asimismo suprimir el consumo de azuca-res refinados, y la utilización de insulina para conseguir un buen control glu-cémico cuando sea necesario.

Otras consideraciones. Con el fin de prevenir la osteopenia, fre-cuente en los pacientes con hepatopatía crónica, se debe asegurar la inges-ta diaria de al menos 800-1200 mg de calcio elemento diarios. En los casosen los que el aporte de calcio de la dieta sea insuficiente, se administraránsuplementos orales de calcio.

Los recomendaciones nutricionales a corto y largo plazo para lospacientes receptores de trasplante hepático se detallan en la tabla 4.

EVOLUCIÓN A LARGO PLAZO DE LOS PACIENTES TRAS ELTRASPLANTE HEPÁTICO

Una vez superada la fase inicial de recuperación nutricional, el obje-tivo posterior en el paciente trasplantado es mantener un estado nutricionalequilibrado. Sin embargo, el manejo de estos pacientes a largo plazo sehace más complejo por la aparición de distintas complicaciones metabóli-cas, tales como hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterole-mia, hipertrigliceridemia y obesidad.

La importancia de estas complicaciones metabólicas se debe a quealgunas de ellas son reconocidos factores de riesgo cardiovascular. Aunque


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hasta el momento actual no existen trabajos en pacientes con trasplantehepático con el suficiente seguimiento como para demostrar su asociacióncon la aparición de arteriosclerosis y eventos cardiovasculares, es probableque esta asociación exista, tal y como se ha demostrado en la poblacióngeneral y en los pacientes con trasplante renal.

Uno de los objetivos importantes en el manejo del paciente a largoplazo es evitar la aparición de sobrepeso, complicación frecuente en estospacientes, y que se asocia a varias de las complicaciones metabólicas enu-meradas previamente. Como medida preventiva, se recomienda la realiza-ción de ejercicio físico moderado de manera regular.

Requerimientos nutricionales

Con respecto al periodo postrasplante inmediato, disminuyen lasnecesidades energéticas totales. Asimismo, disminuyen las necesidadesproteicas con respecto a la primera fase. El aporte de 1 g de proteína por kgde peso y día es suficiente para garantizar un balance nitrogenado equili-brado. El 50-70% del aporte calórico se debe administrar en forma de hidra-tos de carbono y el 30% en forma de lípidos, sobre todo en forma de grasasinsaturadas.

En el caso de aparición de complicaciones metabólicas como hiper-lipidemia o diabetes mellitus, el tratamiento se centrará en la reducción depeso, combinando ejercicio físico con las restricciones dietéticas adecua-das e iniciando tratamiento farmacológico cuando sea necesario. Enmuchos pacientes, la reducción progresiva de la dosis de esteroides hastasu supresión supondrá un elemento fundamental para el control metabólicoa largo plazo.

En la tabla 4 se indican las recomendaciones dietéticas a largo pla-zo para los pacientes con trasplante hepático.

Un problema adicional a largo plazo en estos pacientes es la apari-ción de osteoporosis, especialmente en los trasplantados por colestasiscrónicas. Además de la malabsorción de calcio y vitaminas liposolublesantes del trasplante, se añade el efecto del tratamiento esteroideo tras elmismo. Al igual que se recomendaba a corto plazo, se debe garantizar unaporte diario de 1000-1500 mg de calcio elemento al día, administrandosuplementos del calcio por vía oral en los casos en los que el aporte dieté-tico no sea adecuado. Además debe valorarse la administración de suple-mentos de vitamina D. El tratamiento con estrógenos puede ser beneficiosoen las mujeres postmenopáusicas.


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Tabla 4: Orientación nutricional a corto y largo plazo tras el tras el trasplan-te hepático.

POSTRASPLANTE INMEDIATO SEGUIMIENTO A (2-3 meses) LARGO PLAZO

Aporte calórico moderado Mantenimiento del peso

ENERGÍA Medida REE por calorimetía Gasto energético basal indirecta o cálculo gasto +10-20% en función energético basal + 20-30% del grado de actividad

PROTEÍNAS 1,3 - 2 g/ kg /día 1 g /kg /día

HIDRATOS DE 50-70 % del aporte 50-70 % del aporte CARBONO calórico calórico

excepto si hiperglucemia Insulina según necesidad Restricción de azúcares30% del aporte calórico simples

LÍPIDOS Hasta 50% del aporte <10 % aporte calórico calórico en caso de como grasas saturadashiperglucemia importante

CALCIO 800 - 1200 mg /día 1200 - 1500 mg /díaConsiderar vitaminaD/estrógenos*

SODIO 90-180 mEq (2 - 4g) 90-180 mEq (2 - 4g)

MAGNESIO Suplementos según Suplementos segúnnecesidad necesidad

VITAMINAS Suplementos si no se Suplementos si no se ingiere la cantidad ingiere la cantidad diaria recomendada diaria recomendada

* Mujeres postmenopáusicas.


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ADDENDUM 1. VALORACIÓN SUBJETIVA DEL ESTADO NUTRICIONAL

HISTORIA

1. Cambio de peso

• Cambio global en los últimos 6 meses _____ kg

• Cambio en las 2 últimas semanas*: aumento disminución estable

*Tener en cuenta ascitis, valorar idealmente post-paracentesis eva-cuadora.

2. Cambio en la ingesta (con respecto a lo normal/habitual)

• Sin modificación

• Cambio Duración ______ semanas

Tipo dieta sólida subóptima dieta líquida

líquidos hipocalóricos ayuno

3. Síntomas gastrointestinales (> 2 semanas)

ninguno anorexia nauseas vómitos diarrea

4. Capacidad funcional

• Ninguna alteración

• Alteración Duración ______ semanas

Intensidad Trabajo subóptimo

No trabaja, no encamado

Encamado

5. Enfermedad de base y su relación con las necesidades nutricionales

Diagnóstico primario

Demandas metabólicas (grado de estrés) Ninguno Bajo

Intermedio Alto

EXPLORACIÓN FÍSICA Para cada item: 0: Normal; 1+: leve; 2+: moderado;

3+: grave

• Pérdida de grasa subcutánea (tríceps, tórax)

• Pérdida de masa muscular (cuádriceps, deltoides, temporales)

• Presencia de edema (distal, sacro)

• Presencia de ascitis

• Lesiones linguales o dérmicas sugestivas de déficit nutricional


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VALORACIÓN SUBJETIVA DEL ESTADO NUTRICIONAL

A. Bien nutrido (restricción de ingesta ausente o mínima, cambios mínimosen función, peso estable o incrementado)

B. Moderadamente desnutrido ( reducción de ingesta, algunos cambiosfuncionales, cambio de masa corporal ausente o escaso)

C. Gravemente malnutrido (evidente descensos de ingesta, función y masacorporal)

Modificado de Detsky AS, McLaughin JR, Baker JP, et al. What is subjectiveglobal assessment of nutrtional status. J Parenter Enterol Nutr 1987; 11: 8.

ADDENDUM 2. ALGUNOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS ÚTILES EN LAEVALUACIÓN Y TERAPÉUTICA NUTRICIONAL

Los valores de los parámetros que se citan, una vez obtenidos en un pacien-te dado, deben compararse con los que constan en Tablas de Valores Nor-males para la población general.

1. Evaluación del estado nutricional global

• Indice de masa corporal = Peso (Kg) / Estatura (m)2

• Cociente peso / estatura = Peso (Kg) / Estatura (cm)

• Circunferencia de la zona media del brazo (CMB) (mm)

Se mide con una cinta métrica la circunferencia del brazo en el punto mediode su eje longitudinal.

2. Evaluación de los depósitos de grasa

• Pliegue subcutáneo tricipital (PSCT) (mm)

Se mide con un calibrador específico en la zona media de la región tricipitaldel brazo.

3. Evaluación de la masa magra corporal (proteínas somáticas)

• Indice creatinina-estatura = Excreción urinaria de creatinina en 24 horas

Valor ideal para edad y estatura

La creatinina urinaria se expresa en mg/24 hExisten tablas normalizadas con valores ideales para edad y estatura

• Área muscular de la zona media del brazo (mm)2 = [CMB (mm) - π PSCT (mm)]2

4π• Circunferencia muscular de la zona media del brazo = CMB (mm) - [π

PSCT (mm)]

• Fuerza de cierre del puño (evaluación muscular funcional)*


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* Se evalúa con un dinamómetro diseñado para este fin y el resultado seexpresa como porcentaje del teórico (tablas de valores normales). Tienemucho valor y se correlaciona con las proteínas corporales totales, viscera-les y somáticas. Alternativamente puede medirse usando un manguito deesfigmomanómetro hinchado basalmente hasta 30 mm Hg y valorando lapresión alcanzada al ser apretado por el paciente.

Nota: todos los parámetros que incluyen el peso pueden dar resultados fala-ces en pacientes cirróticos debido al aumento del agua corporal total. Enpacientes ascíticos deberían medirse tras haber vaciado el líquido peritone-al en su totalidad.

BIBLIOGRAFÍA

Caregaro L, Alberino F, Amodio P et al. Malnutrition in alcoholic andvirus-related cirrhosis. Am J Clin Nutr 1996; 63: 602-9.

Crawford DHG, Shepherd RW, Halliday JW et al. Body composition innonalcoholic cirrhosis: The effect of disease etiology and severity onnutritional compartments. Gastroenterology 1994; 106: 1611-7.

Detsky AS, McLaughin JR, Baker JP et al. What is subjective globalassessment of nutritional status. J Parenter Enterol Nutr 1987;11:8.

Greco AV, Mingrone G, Benedetti G et al. Daily energy and substratemetabolism in patients with cirrhosis.Hepatology 1998; 27: 311-316.

Hasse J. Nutritional aspects of liver trasnplantation. En: BussutilRW, Klintmalm G (eds). Transplantation of the liver. Philadelphia:Saunders, 1996: 359-367.

Italian multicentre cooperative project on nutrition in liver cirrho-sis.Nutritional status in cirrhosis. J Hepatol 1994; 21: 317-325.

Kondrup J, Müller MJ. Energy and protein requirement of patientswith chronic liver disease. J Hepatol 1997; 27: 239-247.

Merli M, Riggio O, Dally L et al. Does malnutrition affect survival incirrhosis?. Hepatology 1996; 23. 1041-46.


Cap. 50 31/10/01 16:45 Página 515


Morgan MY. Nutritional aspects of liver and biliary disease. En: Bir-cher J, Benhamou J-P, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J (eds). OxfordTextbook of Clinical Hepatology (2ª Ed). Oxford University Press:Oxford, 1999: 1923-1981.

Muller J. Malnutrition in cirrhosis. J Hepatol 1995; 23.31-35.

Riordan SM, Williams R. Nutrition and liver transplantation. J Hepa-tol 1999; 31:955-962.

Selberg O, Böttcher J, Tusch G et al. Identification of high-and low-risk patients before liver transplantation: A prospective cohort studyof nutritional and metabolic parameters in 150 patients. Hepatology1997; 25: 652-657.


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V Vargas

PREPARACIÓN PARA LA CIRUGíA DE LOS PACIENTES HEPÁTICOS

Es un hecho bien conocido que la morbilidad y mortalidad periope-ratoria de los pacien-tes con enfermedades hepáticas es significativa.

Los pacientes con enfermedades hepáticas tienen alteraciones enla farmacocinética de medicamentos utilizados en la anestesia, tienen unmayor riesgo de hemorragia por su coagulopatía y también tienen mayorsusceptibilidad a infecciones postoperatorias. Además estos pacientes sonespecialmente susceptibles a cambios hemodinámicos que acompañan a lacirugía.

La anestesia y la cirugía general reducen el flujo sanguíneo hepáti-co, lo que puede favorecer el deterioro de la función hepática. Mientras quelos suje-tos normales pueden presentar elevaciones de transaminasas enrespuesta al estrés de la anestesia general, los pacientes con enfermedadhepática son más susceptibles al insulto hipóxico y con facilidad desarrollanalteración de su funcionalismo. En general, existe relación entre el empeo-ramiento del funcionalis-mo hepático y la morbi-mortalidad operatoria. Portanto, en estos enfermos es importante definir su grado de función hepáti-ca y valorar el riesgo quirúrgico.

Pacientes con hepatitis aguda. Se han considerado que tienen con-traindicada la cirugía electiva, basándose en la mortalidad histórica de entreel 9-13% de pacientes ictéricos sometidos a cirugía y que finalmente sediagnosticaron de hepatitis aguda. Los pacientes con hepatitis alcohólicaaguda también presentan contraindicación para la cirugía electiva por sualta mortalidad.

Pacientes con hepatitis crónica. El riesgo quirúrgico está en rela-ción con su gravedad clínica, bioquímica e histológica. Las cirugía electivaes segura si los pacientes están asintomáticos con formas histológicasleves. Los pacientes con hepatitis autoinmune en remisión toleran bien lacirugía, pero debe aumentarse la dosis de prednisona perioperativamente.En la enfermedad de Wilson se recomienda disminuir la dosis de D-penici-

PREPARACIÓN PARA LA CIRUGÍA DE LOS PACIENTES HEPÁTICOS Y DISFUNCIÓN HEPÁTICAPOSTOPERATORIA

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lamina en las 2 semanas después de la intervención pues interfiere con lacicatrización. En pacientes con hemocromatosis debe monitorizarse la dia-betes y valorar la posibilidad de miocardiopatía acompañante.

Pacientes con cirrosis.- Estos pacientes son propensos a alteracio-nes tanto operatorias como postoperatorias. La cirugía puede exacerbar yempeorar una enfermedad hepática preexistente. Se han descrito tasas demortalidad entre el 20-30% y morbilidad añadida del 30% en pacientes concirrosis sometidos a in-tervenciones abdominales. También es de destacarque en casos de colecis-tectomía la mortalidad puede ir de un 10% enpacientes con ligera alteración del tiempo de protrombina, a un 80% enaquellos con tasa de protrombina inferior al 20%. Cuando se realiza cirugíaurgente la mortalidad es aún mayor.

El método más utilizado para medir la función hepática es el esta-diaje de Child, y actualmente la modificación de Pugh-Child. Esta clasifica-ción es el mejor predictor de riesgo operatorio. En cirugía abdominal enpacientes con cirrosis alcohólica la mortalidad fue del 10% en los Child A,31% en los Child B y 76% en los Child C.

En resumen, a los pacientes con cirrosis grado A se les puede rea-lizar cirugía sin excesivo riesgo, a excepción de que se tenga que practicaruna resección hepática. Los pacientes grado B requieren preparación y con-trol cuidadoso, estando las resecciones hepáticas amplias contraindicadas.Los pacientes grado C tienen un alto riesgo quirúrgico y la cirugía debe con-templarse únicamente para pro-blemas que pongan en peligro de manerainmediata la vida del paciente.

EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO (ver tabla resumen)

La historia y la exploración física de todo paciente en fase preope-ratoria pueden orientar el diagnóstico de enfermedad hepática aguda o cró-nica. Se discute si a todos los pacientes que deben ser operados se lesdebe realizar una analítica hepática; obviamente a los que se conoce quetienen enfermedad hepática se les deben realizar pruebas de fun-cionalismohepático que incluyan AST, ALT, fosfatasas alcalinas, bilirrubina, albúmina yproteinograma, serología viral y pruebas de coagulación; con ello y la explo-ración física se podrá estimar el estadio de Pugh-Child y valorar el ries-goquirúrgico. Se estima que la mortalidad operatoria puede disminuir con unamejoría preoperatoria de los factores de la coagulación, el control de la asci-tis y quizás la mejoría del estado nutricional.

Las alteraciones de la coagulación deben corregirse antes de laintervención quirúrgica (Ver Capítulo 48).

Preoperatoriamente, debe estudiarse la ascitis y descartar otrasetiologí-as de la misma distintas de la cirrosis. El control preoperatorio de la


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ascitis dis-minuye el riesgo de dehiscencia de suturas y hernias en la paredabdominal, a la vez que mejora la función respiratoria durante la anestesia.La demostración de que la paracentesis masiva con reinfusión de albúminapobre en sal (8 g/L) es útil y presenta menos efectos adversos que la tera-pia diurética han hecho que este procedimiento se pueda usar como trata-miento preoperatorio de la ascitis. En estos pacientes es frecuente la hipo-natremia y la alcalosis hipocalié-mica como resultado de la terapia diurética.Dado que la hiponatremia con asci-tis es dilucional, debe tratarse con res-tricción de líquidos; cabe recordar que una corrección de la natremia bruscapuede desencadenar mielinolisis central ponti-na en pacientes sometidos acirugía. La alcalosis y la hipocaliemia convienen ser corregidas preoperato-riamente para obviar la posibilidad de arritmias.

También en los pacientes con cirrosis debe cuidarse el posible com-promiso respiratorio. La función respiratoria puede estar alterada en estospacientes por enfermedad pulmonar restrictiva causada por ascitis o derra-me pleural, síndrome hepatopulmonar, hipertensión pulmonar o enferme-dad intersticial asociada a enfermedades autoinmunes hepáticas. La hipo-xemia grave (pO2 < 60 mm Hg) es una contraindicación relativa a la cirugía.

La alteración de la función renal es un fenómeno que puede tenergran trascendencia después de la intervención quirúrgica (ver después). Deforma preoperatoria conviene evitar terapia con antibióticos aminoglicósidosy antiinflamatorios no esteroideos. Aunque se había recomendado comoantiinflama-torio no esteroideo el sulindac porque parecía inhibir menos laciclooxigenasa, se ha demostrado que este fármaco disminuye la excreciónurinaria de prostaglandinas y también deteriora la hemodinámica renal. Tam-bién conviene evitar situaciones que favorezcan el fallo renal, como la des-hidratación.

El cuidado del estado nutritivo en la fase preoperatoria es difícil.Muchos pacientes cirróticos presentan desnutrición y teóricamente podríanmejorar con suplementos proteicos. Pero la posibilidad de desencadenarencefalopatía hepática por un aumento de la ingestión proteica limita el tra-tamiento. Desde un punto de vista teórico, la administración de solucionescon alto contenido en aminoácidos ramificados disminuiría esta posibilidad,pero no existen estudios controlados que demuestren mejorías del estadonutritivo sin empeoramiento de la encefalopa-tía en pacientes con cirrosis.Por otro lado, en la mayoría de casos la urgencia de la cirugía no permiteintentar una mejoría nutritiva.

Los pacientes con cirrosis no parecen tener mayor riesgo de hepa-totoxi-cidad por halotano y anestésicos de su misma familia. Dentro de losanestésicos fluorados se recomienda el uso del isoflurano, pues al contra-rio del halotano y enflurano, no reduce el flujo sanguíneo arterial hepático.Además el isoflurano, como los nuevos haloalcanos desflurane y sevoflura-no, parece tener menos riesgo de hepatitis tóxica que el halotano. Lossedantes y analgésicos narcóticos tienen efectos exagerados en pacientes

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con enferme-dad hepática, por lo que deben ser usados a dosis menores enel período pre-operatorio. El fentanilo y sufentanilo son los agentes narcóti-cos preferidos, pues su metabolismo hepático no se altera tanto como lameperidina o morfina. Las benzodiacepinas preferidas son el oxacepan y elloracepan, pues se eliminan por glucuronoconjugación sin metabolismohepático.

Cuando se plantee una resección hepática es especialmente impor-tante valorar la función hepática y estimar de alguna forma si la funciónresidual del hígado será suficiente. Aparte de los estadios de Pugh-Child,otros métodos que cuantifican la función hepática -(ej: el aclaramien-to delverde de indocianina) y métodos de estimación volumétrica del hígado porTAC con valoración del porcentaje de hígado no tumoral a resecar no han lle-gado a ser utilizados ampliamente. Recientemente se ha observado que enlos pacientes cirróticos Child A a los que se les practica resección hepáticapor hepatocarcinoma el factor que mejor predice el riesgo de descompen-sación es la hipertensión portal; solo tuvieron descompensación los quetenían un gradiente de presión venosa hepática > 10 mm Hg.

DISFUNCIÓN HEPÁTICA POSTOPERATORIA

La disfunción hepática postoperatoria es un cuadro relativamentecomún y que puede presentarse tanto en pacientes con enfermedad hepáti-ca como en los que no la presentan. La presencia de enfermedad hepáticaprevia favorece el desarrollo de disfunción postoperatoria. Pueden obser-varse patrones de disfunción hepatocelular no colestási-cos que simulan uncuadro de hepatitis y otros en los que predomina un patrón colestásico.Dentro de las causas de disfunción hepatocelular no colestásica se pue-dencitar la isquemia hepática y la hipoxia, la disfunción hepática secundaria afármacos y las infecciones virales. Entre las causas colestásicas cabe citarla colestasis postoperatoria benigna, la ingestión de algunos fármacos, epi-sodios de sepsis, fallo multior-gánico, tirotoxicosis y la nutrición parenteraltotal. Las alteraciones del árbol biliar extrahepático también se puedenmani-festar como disfunción hepática postoperatoria. Entre éstas causaspodemos citar la colecistitis aguda, la obstrucción biliar extrahepática y lasfugas biliares. La colecistitis aguda, muchas veces acalculosa, se puedepresentar en el postoperatorio de pacientes ancianos. La obstrucción extra-hepática suele deberse a coledocolitiasis, lesiones del conducto biliar opancreatitis postoperatoria como compresión del colédoco.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

Debe valorarse la historia clínica previa, con objeto de descubrirpotenciales enfermedades que puedan producir ictericia postoperatoria.Debe investigarse si el paciente fue sometido a cirugía previa-mente y que


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tipo de anestesia fue utilizado. Especialmente en los casos en que el pro-cedimiento quirúrgico se haya realizado de urgencia es importante valorarposibles situaciones pre o peroperatorias de hipotensión, shock o sepsis.Se deben analizar los fármacos anestésicos utilizados, conocer con exacti-tud el tipo de cirugía realizada, para saber si pueden existir lesiones de víasbiliares o páncreas que puedan producir una colestasis extrahepática. Tam-bién se recogerá en la historia las unidades de sangre o derivados trans-fundidos y los fármacos utilizados en los períodos perioperatorios.

Es importante la determinación de AST, ALT, fosfatasas alcalinas ygamma-GT. Ello nos orientará hacia un patrón de necrosis hepatocelular ode disfunción colestásica, ya sea intra o extrahepática. La determinación dela amila-sa nos ayudará a descartar el diagnóstico de pancreatitis postope-ratoria. Es imprescindible la realización de ultrasonografía, que especial-mente en los casos de colestasis nos ayuda a conocer si ésta es intrahe-pática (p. ej.: por fár-macos) o extrahepática (ej: ligadura colédoco, litiasisresidual). El patrón evolu-tivo de los datos analíticos nos puede servir deayuda; un aumento precoz de bilirrubina conjugada con posterior descensosin gran alteración de transami-nasas apoya la ictericia postoperatoriabenigna, mientras que las elevaciones de bilirrubina con elevación de fosfa-tasas alcalinas de forma persistente apo-yan más la presencia de una obs-trucción biliar. Un aumento y descenso precoz de bilirrubina no conjugadacon el resto de pruebas hepáticas normales apoya la existencia de hemóli-sis o reabsorción de hematomas.

TRATAMIENTO

Irá dirigido a tratar la causa subyacente y que en la mayo-ría deocasiones es la responsable de la alteración. El mantener al paciente encondiciones estables de función cardiorespiratoria ayudará a solucionar losepi-sodios secundarios a hepatitis isquémica o hipóxica. La colecistectomíaserá la solución para la colecistitis, y la obstrucción biliar se tratará depen-diendo de la causa; la esfinterotomía endoscópica puede ser un buen reme-dio para la coledocolitiasis; la estenosis biliar postquirúrgica puede sermejorada con colocación de prótesis, aunque son más efectivos los proce-dimientos quirúrgicos. Los epi-sodios de sepsis serán tratados con antibio-ticoterapia intensa y con la elimi-nación del foco de dicha sepsis. En casosde toxicidad farmacológica se sus-penderá el fármaco implicado y en loscasos en que se sospeche hepatotoxici-dad por la nutrición parenteral, seintentará si es posible el cambio a nutrición enteral; si ello no es posible, ladisminución del porcentaje de hidratos de car-bono, puede mejorar el cua-dro. Los episodios de pancreatitis postoperatoria se tratarán de la formahabitual. La colestasis postoperatoria benigna se solucio-na espontánea-mente y no requiere un tratamiento especial.

Disfunción hepática postoperatoria en pacientes cirróticos. Ade-más de las disfunciones hepáticas descritas anteriormente en pacientes sin


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hepatopa-tía, cabe recordar que los pacientes con cirrosis son especial-mente propensos a la insuficiencia hepática postoperatoria, especialmentesi se realiza resección hepática o cirugía de hipertensión portal.

Obviamente la prevención de estas complicaciones se basará enrealizar resecciones pequeñas (ej: segmentectomía, tumorectomía) paraconservar el máximo de parénquima funcionante y en no utilizar en la faseperioperatoria fármacos que favorezcan el desarrollo de encefalopatía hepá-tica.

Los pacientes con cirrosis con intervenciones mayores que requie-ren más de 2 unidades de sangre están especialmente predispuestos aldesarrollo de complicaciones postoperatorias. La sepsis con posterior fallomultiorgánico es causa frecuente de muerte. El tratamiento de estospacientes debe indi-vidualizarse, pero en general debe mantenerse lahemostasia con vitamina K y plasma fresco, realizar un correcto balancehemodinámico monitorizando pre-siones (catéter Swan-Ganz), intentar dis-minuir el riesgo de hemorragia y si se produce tratarla rápidamente, preve-nir la encefalopatía hepá-tica evitando factores favorecedores (hipocaliemia,hemorragia, uso de sedan-tes, estreñimiento) y preservar la función hepáti-ca y renal. La cirugía en cirróti-cos puede inducir la descompensación condesarrollo de ascitis y aparición de insufi-ciencia renal funcional (síndromehepatorrenal).

El síndrome hepatorrenal puede tratarse con sustancias vasocons-trictoras esplácnicas (ej: ornipresina, terlipresina)- Además debe inten-tarseevitar factores favorecedores, especialmente aquellos que reduzcan el volu-men sanguíneo arterial (hemorragia gastrointestinal, vómitos o diarrea) ydeterminados fármacos, aminoglicósidos, y antiinflamatorios no esteroide-os.

TABLA RESUMEN

• Preparación para la cirugía en pacientes hepáticos

• Control de las alteraciones de la coagulación

Hipotrombinemia debida a colestasis:vit K1 (fitomenadiona): 10 mg vía im. o ev. (Konakion amp. 10 mg)

Hipotrombinemia por insuficiencia hepatocelular (no se corrige con vit. K)

plasma fresco congelado:1 bolsa = 220 mldosis habitual: 15 ml/Kg ev. y ver el efecto


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(no hay relación reproducible entre resultados de test de coa-gulación y el volumen necesario para la corrección).

Trombopenia (<50000 plaquetas)Transfusión de plaquetas1 bolsa : 50-870 ml.: contiene 5,5 x 1010 plaquetas1 bolsa aumenta en un adulto entre 5000 y 7500plaquetas/mm3.dosis habitual: 1 bolsa plaquetas/ 10 Kg de peso.

Hipofibrinogenemia:crioprecipitado: bolsas 30 ml (=1 uu)1 uu crioprecipitado/10 Kg peso: aumenta el fibrinógeno 200mg/dl dosis habitual: 1 uu crioprecipitado/15 Kg peso/día

• Tratamiento de la ascitis preoperatoria y trastornos electrolíticos

Paracentesis masiva con reinfusión de albúmina Cantidad de albúmina a reinfundir: 8 g albúmina por litro de asci-tis extraídaSeroalbúmina: 1 frasco de 50 ml al 20% contiene 10 g de albú-mina

Precaución en la corrección de hiponatremia: evitar mielinolisisCorrección hipocaliemia y alcalosis

• Valoración función cardiorespiratoria

Descartar hipoxemia grave.Valorar presencia derrame pleural, s. hepatopulmonar o hiperten-sión pulmonar primariaDescartar miocardiopatía asociada, especialmente en alcohólicos

• Prevención de lesión renal

Evitar antibióticos aminoglicósidos y antiinflamatorios no esteroide-os

• Uso de anestésicos y medicación perioperatoria

Usar anestésicos fluorados: isoflurano el preferidoAgentes narcóticos: fentanilo el preferidoPrecaución con fármacos sedantesUso cuidadoso de benzodiacepinas: oxacepan o loracepan

• En resecciones hepáticas


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Valorar el estadio de Pugh-ChildEstimar la presencia de hipertensión portal:Pacientes Pugh-Child A con gradiente venoso portal < 10 mm Hg:poco riesgo de descompensación.

BIBLIOGRAFÍA

Aldridge MC, Bismuth H. Aspectos quirúrgicos generales y riesgosde la cirugía sobre el hígado en los pacientes con enfermedad hepá-tica. En: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J, Mclntyre N, Rizzetto M.(eds) Tratado de Hepatología Clínica. Ediciones Científicas y Técni-cas SA. Barcelona,1993. Pp. 1658-1664.

Bruix J, Castells A, Bosch J et al. Surgical resection of hepatocellu-lar carcinoma in cirrhotic patients: prgnostic value of preoperativeportal pressure. Gastroenterology 1996; 111:1018-1022.

Friedman LS, Maddrey WC. Surgery in the patient with liver disease.Med Clin North Am 1987; 71: 453-476.

Friedman LS. The risk of surgery in patients with liver disease. Hepa-tology 1999; 29:1617-1623.

Gholson CF, Provenza JM, Bacon BR. Hepatologic considerations inpatients with parenchymal liver disease undergoing surgery. Am JGastroenterol 1990; 85: 487-496.

Gitlin N. Liver disease. En: Lubin MF., Walker HK., Smith III RB. Medi-cal management of the surgical patients. J.B. Lippincott Company,Philadelphia. 3ª Edición, 1995. pags. 165-175.

Iaconetti DJ. Consideraciones específicas en las hepatopatías. En:Davison JK, Eckhart III WF, Perese DA. (eds) Procedimientos deanestesia clínica del Massachusetts General Hospital. Masson-Lit-tle, Brown, 2ª Ed. Barcelona 1995. pp.56-65.

Levine S. Toma de decisiones en Gastroenterología. Edika-Med, 2ª.Edición. Barcelona, 1993.


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F Sánchez-Bueno P Parrilla A Ríos

Los traumatismos, en general, constituyen actualmente la primeracausa de muerte en los individuos jóvenes. Entre los traumatismos abdo-minales, las lesiones hepáticas, dado el volumen, situación y estructura fria-ble de esta víscera, son muy comunes. Por orden de frecuencia ocupan elsegundo lugar tras las lesiones esplénicas, en los traumatismos cerrados(contusiones abdominales), e igualmente el segundo lugar tras las lesionesde intestino delgado, en los traumatismos abdominales abiertos (heridaspenetrantes).

En los últimos 30 años, la mortalidad ha descendido, estabilizán-dose por debajo del 10% de los casos, y relacionándose fundamentalmentecon la gravedad de las lesiones extrahepáticas asociadas. La mejoría en losresultados se debe, por una parte, a la adecuada utilización de las técnicasde reanimación preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias y, porotra, a los avances técnicos operatorios en el control de la hemorragia, des-bridamiento de tejidos desvitalizados y drenaje de los espacios perihepáti-cos.

ETIOLOGÍA

Lesión hepática en traumatismos abdominales abiertos. La exten-sión de la lesión depende fundamentalmente de la velocidad del agente cau-sal.

Lesión hepática en traumatismos abdominales cerrados. La cir-cunstancia etiológica más frecuente son los accidentes de tráfico, pudiendoocurrir también en accidentes laborales o domésticos, por aplastamiento,por precipitacioens o caídas.

La lesión hepática puede producirse por un mecanismo de contra-golpe (precipitación o caída sobre los pies o las nalgas) que determina fisu-raciones paralelas a los ligamentos falciforme y coronarios, o por un meca-nismo de atrapamiento, en el que el hígado es comprimido entre las costi-llas o la pared abdominal y la columna vertebral, sobreviniendo una lesiónpor estallido con múltiples fisuraciones estrelladas de profundidad variableque se localizan con frecuencia en el lóbulo derecho. Conviene recordar queel hígado se lesiona en el 60% de las heridas abdominales por arma de fue-

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go, en el 20% de las heridas por arma blanca y en el 20% de los traumatis-mos abdominales cerrados no penetrantes.

DIAGNÓSTICO

La sospecha e identificación precoz de las lesiones hepáticasconstituye el punto fundamental para mejorar los resultados terapéuticos.

La lesión hepática, como la del bazo (vísceras macizas intraabdomi-nales), produce fundamentalmente una situación clínica de hemoperitoneo,que se manifiesta por: a) un estado general de anemia aguda y shock hipo-volémico o tendencia a él en grados variables; y b) una situación local deocupación intraperitoneal por líquidos (timpanismo periumbilical, matidezcambiante en flancos, signo de la oleada positivo) y cierto grado de irrita-ción peritoneal (dolor en hipocondrio derecho, defensa abdominal ligera,dolor referido al hombro derecho), igualmente en grados variables.

La confirmación del hemoperitoneo se obtendrá mediante para-centesis en fosas ilíacas, aunque este procedimiento tiene un porcentajeelevado de falsos negativos. Es mejor utilizar la técnica de punción lavadoperitoneal con cateter de diálisis insertado en el fondo de saco de Douglas,que elimina el error diagnóstico en la casi totalidad de los casos. Un recuen-to superior a 100.000 hematíes/mm3 en el líquido del lavado peritoneal esindicativo de hemoperitoneo.

La ecografía y la TAC abdominales han mostrado ser de gran utili-dad para diagnosticar el grado de lesión hepática y la severidad del hemo-peritoneo. Sin embargo, no son exploraciones imprescindibles para realizarla indicación de una laparotomía exploradora urgente en estos enfermos,aunque pueden evitar algunas punciones abdominales diagnósticas. Estasexploraciones permiten, además, un buen control postoperatorio de lospacientes intervenidos por lesiones hepáticas. Por otro lado, algunos auto-res están utilizando la laparoscopia como procedimiento diagnóstico en loscasos de sospecha de traumatismo hepático. Por último, hay que indicarque la radiología simple torácica o abdominal puede ser útil para diagnosti-car un neumotórax o hemotórax concomitantes, o para evidenciar un neu-moperitoneo.

En cualquier caso, el estudio preoperatorio debe ser muy rápido,con el fin de no demorar la intervención quirúrgica. En este sentido tieneinterés valorar la etiología del traumatismo:

1. Las heridas abdominales penetrantes por arma de fuego sedeben explorar sistemáticamente por laparotomía.

2. En las heridas por arma blanca la indicación de laparotomíadependerá de la valoración del estado clínico del paciente, de la exploración


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local de la herida y, sobre todo, de los resultados de la punción lavado peri-toneal y/o de la ecografía o TAC.

3. En los traumatismos cerrados debe practicarse siempre la pun-ción lavado peritoneal y/o una ecografía o TAC ante la menor sospecha delesión de víscera, siendo el resultado de éstas el que decida. En casos detraumatismo múltiple, sobre todo si existe disminución del nivel de concien-cia por traumatismo craneo-encefálico asociado, puede ser convenienteemplear sistemáticamente la punción lavado peritoneal y/o la ecografía oTAC para descartar el hemoperitoneo y la rotura de vísceras macizas.

TRATAMIENTO

REANIMACIÓN INICIAL

Lo primero que hay que hacer con estos pacientes es reanimarlosadecuadamente. No obstante, conviene tener presente que en algunaslesiones hepáticas la hemorragia es tan intensa que el control operatorio deésta constituye la única reanimación posible, sin dar tiempo a cuidados pre-operatorios.

Los pasos fundamentales en la reanimación de estos pacientes,dirigidos por un responsable único del paciente, preferentemente un ciruja-no general, son los siguientes:

a) Atender la función respiratoria, asegurando la permeabilidad dela vía aérea e insertando un tubo endotraqueal si fuera necesario.

b) Colocar un catéter intravenoso de buen calibre en las extremi-dades superiores (puede haber lesiones de la vena cava inferior) para con-trol de la presión venosa central y tratamiento de la hipovolemia por lahemorragia, administrando con rapidez líquidos (solución de Ringer-Lactadocalentada) hasta normalizar la presión arterial y la presión venosa central, yconseguir una diuresis adecuada. Tan pronto como se pueda, hay que trans-fundir sangre, que debe ser cruzada, con los test serológicos de la hepatitisvíricas y VIH negativos y, a ser posible, fresca; mientras llega la sangre, ade-más de la solución de Ringer, pueden ser útiles expansores plasmáticos,tales como el dextrano de bajo peso molecular.

c) Se debe controlar periódicamente la presión arterial y la diure-sis. Se harán determinaciones seriadas de pH y gases arteriales, electróli-tos, glucemia, BUN y, si es posible, calcio iónico.

d) Es conveniente iniciar una antibioticoterapia de amplio espectro.

527TRAUMATISMOS HEPÁTICOS

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TRATAMIENTO CONSERVADOR NO QUIRÚRGICO

Clásicamente los traumatismos hepáticos han sido siempre unaindicación absoluta de tratamiento quirúrgico, o cuanto menos de laparoto-mía exploradora, o más modernamente de una laparoscopia exploradora. Enlas últimas décadas, debido a la mejoría de las técnicas de imagen y moni-torización de los pacientes en las unidades de cuidados intensivos, que per-miten el control estricto de los mismos, el tratamiento conservador no qui-rúrgico se está realizando cada vez más en un subgrupo de traumatismoshepáticos.

Esta actitud precisa que el paciente esté hemodinámicamenteestable, y se excluyen los que cumplan cualquiera de los siguientes criterios(indicación absoluta de cirugía): 1.-Inestabilidad hemodinámica; 2.-Signosabdominales de peritonitis; 3.-Lesiones asociadas no hepáticas que requie-ran cirugía (rotura de bazo, etc.); 4.-Hemoperitoneo masivo

En estos pacientes es necesario un estricto control y medidas desoporte en UCI, con analítica (hemograma) repetida cada 6-8h, y TAC de con-trol durante los siguientes 7-10 días. Si durante la evolución se presentainestabilidad hemodinámica, descenso brusco de las cifras de hemoglobinaen los controles analíticos, o la TAC muestra imágenes de crecimiento delas lesiones hepáticas, debe indicarse la cirugía de urgencia. La necesidadde transfusión sanguínea no constituye una indicación de cirugía si se man-tiene la estabilidad hemodinámica y no se presenta ninguno de los criteriosde exclusión.

Este tratamiento conservador supone en las mayores series un 20-50% del global de los pacientes, y generalmente son en lesiones de gradosbajos (I–II). Son ya varios los autores, algunos con estudios prospectivos,que han demostrado los beneficios de esta nueva actitud terapéutica eneste subgrupo de pacientes, disminuyendo el número de laparotomías inne-cesarias. Con estos criterios hasta el 97% de los pacientes son manejadosexitósamente sin cirugía, con un índice de complicaciones inferior al 3% ycon escasa necesidad de transfusión sanguínea. Entre un 3-10% precisancirugía. En los pacientes en los que el tratamiento es efectivo, pueden pre-sentarse posteriormente complicaciones relacionadas con el traumatismo(bilomas, hemorragias tardías, etc.), aunque el índice de estos problemasno supera el 2%.

El TAC nos permite diagnosticar el grado de lesión hepática, perono predice la necesidad o no de cirugía. Así se han descrito casos de lesio-nes grado III y IV tratados de forma conservadora al cumplir los criteriosexpuestos anteriormente, con buenos resultados y sin necesidad de recon-vertir a la cirugía.

Hay que recordar que basados en las características clínicas alingreso y el TAC no es posible predecir los fallos y los pacientes que preci-


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sarán posteriormente una intervención quirúrgica; sin embargo es funda-mental la monitorización en una unidad de cuidados intensivos.


La finalidad de la intervención quirúrgica es triple: en primer lugar,inhibir la hemorragia, en segundo lugar, evitar los focos de necrosis en elparénquima desvitalizado, y, por último, drenar la cavidad peritoneal paraevitar los abscesos residuales por acumulación de sangre y/o bilis.

El cirujano que se enfrenta a estas lesiones debe estar preparadotécnicamente para tratar incluso el 10% de los traumatismos hepáticos queson extraordinariamente graves (grado IV y V de la clasificación de Moore).Y con frecuencia no son los cirujanos con mayor experiencia los que inter-vienen a estos pacientes. Por tanto, una actitud prudente por parte de éstosen las lesiones hepáticas graves, como puede ser la utilización de un tapo-namiento temporal con compresas en la lesión hepática, para conseguir lahemostasia y reponer la volemia mientras se avisa a otro cirujano de mayorexperiencia o se traslada al paciente a un centro de referencia, pueden sermedidas que en algunas ocasiones salven la vida de estos enfermos.

Respecto a la vía del abordaje, en la mayoría de las ocasiones serealiza una laparotomía media, debido a su rapidez de ejecución y a la posi-bilidad de ser ampliada. Si hay un diagnóstico preoperatorio de sólo lesiónhepática severa, la incisión subcostal bilateral es la vía de abordaje de elec-ción. En pacientes clínicamente estables la laparoscopia puede ser utiliza-da como vía de abordaje, con buenos resultados.

Una vez abierto el abdomen, el cirujano debe explorar el hígado,las venas suprahepáticas y la vena cava inferior, previa sección de los liga-mentos de fijación hepática. Las técnicas quirúrgicas que hay que empleardependerán del grado de lesión hepática.

GRADO I: En caso de que exista hemorragia activa, la hemostasiase consigue fácilmente con la simple compresión o la electrocoagulación.No es preciso suturar los desgarros hepáticos que no sangran. Convienedejar drenajes blandos cerca de las lesiones.

GRADO II: Si existe hemorragia activa en el momento de la explo-ración, la hemostasia se consigue fácilmente por compresión, electrocoa-gulación o sutura simple de la herida apoyada sobre epiplon o sustanciashemostáticas locales. Si se identificara un vaso sanguíneo o un conductobiliar, hay que pinzarlo y ligarlo. Generalmente no es necesario realizar des-bridamiento hepático. No hay que empeñarse en cerrar las soluciones decontinuidad si no sangran, dada la posibilidad de originar un absceso intra-parenquimatoso o una hemobilia. Conviene dejar drenajes blandos cerca delas lesiones.


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GRADO III: Se trata de desgarros importantes del parénquima, conhemorragia activa importante. Hay que realizar un taponamiento transitoriocon compresas o incluso, en ocasiones, un pinzamiento temporal de la arte-ria hepática y vena porta (maniobra de Pringle) para dar tiempo a la recupe-ración hemodinámica. A continuación se explora el desgarro, ligando indivi-dualmente los vasos o conductos biliares que se identifiquen. Todo tejidodesvitalizado debe ser cuidadosamente desbridado. Los puntos de U consutura de parénquima hepático pueden ser eficaces para resolver la hemo-rragia.

Dentro de las lesiones de grado III se incluyen también las heridaspenetrantes, en las que la hemostasia se consigue generalmente mediantecompresión o puntos en U. Es aconsejable dejar drenajes blandos en la pro-ximidad de las lesiones hepáticas.

GRADO IV: Se trata de destrucciones lobulares importantes, inclu-yéndose en este grado los hematomas centrales voluminosos. Ante estalli-dos lobulares se practicará control temporal de la hemorragia mediantetaponamiento con compresas, asociando o no una maniobra de Pringlepara, a continuación, ir ligando selectivamente las ramas distales de la arte-ria hepática y vena porta responsables de la hemorragia. Si no conseguimosyugular la hemorragia y ésta es de origen arterial, puede ser preciso ligar laarteria hepática en una de sus ramas o incluso en su tronco común. Se hacomprobado que esta ligadura en la mayoría de los casos carece de reper-cusiones funcionales por el establecimiento precoz de una circulación arte-rial vicariante siempre y cuando coexista una vena porta indemne.

Una vez conseguido el control de la hemorragia y con el campo ope-ratorio exangüe, el cirujano debe valorar la extensión de las lesiones extir-pando todos los fragmentos hepáticos desvitalizados, es decir, completan-do la hepatectomía realizada por el propio traumatismo (hepatectomía atípi-ca). La mayoría de los autores están de acuerdo en que la alta morbimorta-lidad de las hepatectomías regladas en este tipo de lesiones aconseja la norealización de las mismas. Es conveniente dejar siempre un drenaje blandocerca de las lesiones. No juzgamos útil la descompresión sistemática de lavía biliar por medio de un tubo de Kehr, como han sugerido algunos autores.

Los hematomas centrales son generalmente alimentados porvasos de baja presión, por lo que la barrera que constituye el tejido sano cir-cundante es suficiente para conseguir la hemostasia y evitar su expansión.No se aconseja su drenaje y en el caso de que sean diagnosticados preo-peratoriamente no se indica el tratamiento quirúrgico, aunque obligan a unaestrecha vigilancia mediante ecografía o TAC, comprobándose con frecuen-cia como se reabsorben al cabo de varias semanas.

GRADO V: La lesión de las venas suprahepáticas o de la vena cavaretrohepática se sospechará cuando se mantiene una hemorragia masivaretrohepática a pesar del pinzamiento de la vena porta y arteria hepática.


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Muchos de estos pacientes fallecen antes de llegar al hospital y los quesobreviven presentan una mortalidad del 80-100%, casi siempre en el mis-mo acto operatorio. La primera medida será el control de la hemorragiamediante compresión y taponamiento mantenido, siendo necesario con fre-cuencia clampar la aorta abdominal por encima del tronco celíaco para con-seguirlo.

Una vez restablecida la volemia, para reparar las lesiones de lavena cava se pueden realizar fundamentalmente dos procedimientos quirúr-gicos.

a) en la mayoría de los casos se realiza un aislamiento vascular dehígado. Para conseguirlo, tras realizar una amplia incisión abdominal media,se realiza clampaje de los elementos vasculares del hilio hepático (manio-bra de Pringle) y de la vena cava inferior por encima y por debajo del hígado.A partir de este momento el cirujano dispone de 15-20 minutos para repa-rar las lesiones. Este período puede alargarse, si se establece un by-passvenovenoso femoroyugular o femoroaxilar con circulación extracorpórea,como el que se realiza durante la fase anhepática del trasplante hepático,al mejorar con ello el retorno venoso a la aurícula derecha, que disminuye2/3 al clampar la vena cava inferior suprahepática

b) se han descrito otros procedimientos como el establecimientode un corto-circuito interno intracava, asociando una maniobra de Pringle.Ello nos permite reconstruir la vena cava sin interrumpir el flujo a su través.La aplicación de estos procedimientos quirúrgicos complejos puede salvarla vida de alguno de estos pacientes, que la mayoría de las veces, como yahemos indicado, fallecen por shock hipovolémico secundario a la gravedadde las lesiones vasculares.

Cuando en las lesiones de las venas suprahepáticas sea necesa-ria la ligadura segmentaria de alguna de estas se debe asociar entoncesuna resección hepática reglada. Esta sería, a nuestro juicio, una de lasescasas indicaciones de hepatectomía reglada en los traumatismos hepáti-cos. Algunos autores, en este tipo de lesiones asociadas a destruccioneslobulares hepáticas de grado IV y, ante la imposibilidad de conseguir hemos-tasia, han recurrido al trasplante ortotópico de higado con buenos resulta-dos, aunque estas son situaciones realmente excepcionales.

El hematoma subcapsular plantea problemas de indicación quirúr-gica. Algunos autores aconsejan su drenaje quirúrgico con el fin de detectardesgarros profundos asociados y evitar complicaciones, tales como la infec-ción, la rotura tardía, etc. Sin embargo, otros autores señalan que la evolu-ción natural de los hematomas es su resolución espontánea y abogan porun tratamiento conservador. Pensamos que la conducta debe depender deltiempo de evolución del hematoma, así como de su tamaño, crecimiento delmismo y repercusión en el estado general del paciente. Optamos por unaactitud conservadora en la mayoría de los casos y sólo ante el crecimiento


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rápido de hematomas subcapsulares, generalmente alimentados por vasosarteriales, indicamos el tratamiento quirúrgico.

Las lesiones de vesícula se tratan con colecistectomía, y las lesio-nes de la vía biliar deben repararse con recursos técnicos que varían segúnel tipo de lesión y que escapan al contenido de este capítulo.

Por lo que respecta al papel de la resección hepática reglada enlos traumatismos del hígado, pueden distinguirse dos tendencias:

1.-La mayoría de autores limitan las resecciones hepáticas a aque-llas situaciones en las que el cirujano completa la hepatectomía realizadapor el propio traumatismo. Este es nuestro criterio, indicando la resecciónhepática reglada en algunos casos de rotura de venas suprahepáticas, altener que ligar la vena lesionada. En los restantes casos nos limitamos aextirpar los fragmentos de hígado desvitalizados por el propio traumatismo,lo que en algunas ocasiones equivale a una hepatectomía más o menosreglada.

2.-Algunos autores consideran la resección hepática reglada comouna técnica que hay que prodigar en los traumatismos de hígado, en los queexiste destrucción de parénquima. La ventaja seria evitar complicacionespostoperatorias en relación con la persistencia de tejidos desvitalizados,colecciones hemáticas o biliares, etc. Sin embargo, consideramos que lamortalidad de estas resecciones regladas, practicadas con carácter deurgencia, aún en manos expertas, es muy alta, oscilando entre el 12-60%de los casos, y, desgraciadamente, no siempre son los cirujanos más exper-tos quienes practican esta cirugía de urgencia.

COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS

La evolución postoperatoria de estos pacientes se ve amenazadapor una serie de complicaciones, de las que destacamos:

Hemorragia postoperatoria precoz.

Infecciones supuradas circunscritas en espacio subfrénico derechoo subhepático.

Hemorragias secundarias por necrosis tardía del tejido hepático.

Hemobilia traumática.

RESUMEN

• La sospecha e identificación precoz de las lesiones hepáticas


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constituye el aspecto fundamental para mejorar los resultados terapéuti-cos. En cualquier caso, el estudio preoperatorio debe ser muy rápido, con elfin de no demorar la intervención quirúrgica.

• Lo primero que hay que hacer es proceder a una reanimación ade-cuada. Es importante, además, asegurar la permeabilidad de la vía aérea, einiciar precozmente antibioterapia de amplio espectro.

• Se considera indicación absoluta de cirugía cuando el pacientepresenta: 1) inestabilidad hemodinámica; 2) signos de peritonismo; 3) lesio-nes no hepáticas que requieran cirugía (por ej rotura de bazo); y 4) hemo-peritoneo masivo.

• La finalidad de la intervención quirúrgica es triple: 1) inhibir lahemorragia; 2) evitar los focos de necrosis en el parénquima desvitalizado;y 3) drenar la cavidad abdominal para evitar los abscesos residuales.

• Las técnicas quirúrgicas que hay que emplear dependerán del gra-do de lesión hepática.

• Por lo que respecta a la resección hepática reglada, la mayoría deautores la limitan a: 1) aquellas situaciones en las que el cirujano comple-ta la hepatectomía realizada por el propio traumatismo; 2) cuando en laslesiones de las venas suprahepáticas sea necesaria la ligadura de algunade ellas. En este tipo de lesiones asociadas a destrucciones hepáticas degrado IV, y ante la imposibilidad de conseguir hemostasia, puede recurrirseal trasplante hepático.

BIBLIOGRAFÍA

Asensio JA, Demetriades D, Chahwan S et al. Approach to the mana-gement of complex hepatic injuries. J Trauma 2000; 48: 66-69

Awad AT, El Hammadi HA. Hepatic injuries: management and outco-me. Int Surg 1999; 84: 266-270

Brasel KJ, DeLisle CM, Olson CJ et al. Trends in the management ofhepatic injury. Am J Surg 1997; 174: 674-677

Clark DE, Cobean RA, Radke FR et al. Management of major hepatictrauma involving interhospital transfer. Am Surg 1994; 60: 881-885

Croce MA, Fabian TC, Menke PG et al. Pritchard FE. Nonoperativemanagement of blunt hepatic trauma is the treatment of choice forhemodynamically stable patients. Results of a prospective trial. AnnSurg 1995; 221: 744-755


Cap 52 31/10/01 16:49 Página 533


Feliciano DV. Surgery for liver trauma. Surg Clin Nort Am 1989; 69:273-384

Lujan JA, Parrilla P, Robles R et al. Laparoscopic surgery in themanagement of traumatic hemoperitoneum in stable patients. SurgEndosc 1995; 9: 879-881

Menegaux F, Langlois P, Chigot JP. Severe blunt trauma of the liver:study of mortality factors. J Trauma 1993; 35: 865-869

Meredith JW, Young JS, Bowling J et al. Nonoperative management ofblunt hepatic trauma: the exception or the rule?. J Trauma 1994; 36:529-535

Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ et al. Organ injury scaling: sple-en and liver (1994 revision). J Trauma 1995; 38: 323-324

Pachter HL, Knudson MM, Esrig B et al. Status of nonoperativemanagement of blunt hepatic injuries in 1995: a multicenter expe-rience with 404 patients. J Trauma 1996; 40: 31-38

Ringe B, Pichlmayr R, Ziegler H et al. Management of severe hepatictrauma by two stage total hepatectomy and subsequent liver trans-plantation. Surgery 1991; 109: 792-795

Sánchez Bueno F, Soriano H, Ramírez P et al. Traumatismos hepáti-cos. Revisión de 92 casos. Cir Esp 1985; 39: 204-220

Shilyansky J, Navarro O, Superina RA et al. Delayed hemorrhageafter nonoperative management of blunt hepatic trauma in children:a rare but significant event. J Pediatr Surg 1999; 34: 60-64

Strong RW, Lynch SV, Wall DR et al. Anatomic resection for severeliver trauma. Surgery 1998; 123: 251-257


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P Jara

Las principales causas de enfermedad hepática grave en niños sonla atresia biliar extrahepática, las colestasis intrahepáticas familiares y lasmetabolopatías.

El momento de detección de una hepatopatía infantil frecuente-mente es precoz, durante la etapa neonatal o de lactante. Los síntomascolestáticos (ictericia) son el motivo de consulta más frecuente.

Debido a que la ictericia por hiperbilirrubinemia indirecta es un sín-toma muy frecuente en neonatos sanos, es una actitud muy recomendablerealizar una determinación de bilirrubina directa a todos los neonatos quesiguen ictéricos a los 15 días de edad. La identificación precoz de una hepa-topatía permite disminuir el riesgo de complicaciones hemorrágicas por defi-ciencia de vitamina K, y aplicar un tratamiento que puede resolver el proce-so o mejorar el pronóstico.

Fuera del periodo neonatal/lactante la hepatopatía suele detectar-se de una manera casual a partir de síntomas inespecíficos ,en exploracio-nes por enfermedades infecciosas intercurrentes o en controles de saludrutinarios. Menos frecuentemente consultan por aparición de ictericia. Lasprincipales entidades son las hepatitis virales, cada vez menos prevalentes,la hepatitis autoinmune y la enfermedad de Wilson.

HEPATOPATÍAS EN NIÑOS PEQUEÑOS SÍNTOMA PRINCIPAL COLESTASIS

ATRESIA BILIAR EXTRAHEPÁTICA

Es la causa aislada más frecuente de colestasis neonatal . Ocurreen 1 de cada 8000 recién nacidos. No es una enfermedad hereditaria y nose indica consejo genético. No puede detectarse antes del nacimiento.

Su etiología es desconocida

Clínica: Aparece en las primeras 4 semanas de vida con ictericia ydecoloración completa de las heces (acolia). Inicialmente presentan hepa-

HEPATOPATÍAS PEDIÁTRICAS

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tomegalia, de consistencia progresivamente más firme o dura; alrededor delmes de edad se inicia esplenomegalia por hipertensión portal. Evolucionanrápidamente a cirrosis biliar secundaria y en pacientes no tratados el falle-cimiento ocurre entre los 6 meses y 3 años de edad.

Diagnóstico: Debe sospecharse en todos los lactantes con acolia.Si se añade el antecedente de peso normal al nacer y tiene hepatomegaliafirme-dura la probabilidad de atresia biliar es de un 85%.No existen datosanalíticos específicos, generalmente la cifra de transaminasas es inferior a200 UI/L y el valor de GGT superior a 300 UI/L, la cifra de bilirrubina séricatotal es variable (5-15 mg/dl). La visualización de vesicula mediante eco-grafía no excluye el diagnóstico. Puede realizarse gammagrafía hepatobiliar(HIDA) tras administrar fenobarbital (5 mg/kg/día) durante 3 días; si no seobserva eliminación del trazador a asas intestinales a lo largo de 24 horasla probabilidad de que el paciente presente atresia biliar se eleva al 90%.Esos datos constituyen la indicación de laparotomía exploradora. En casosdudosos puede realizarse antes una biopsia hepática por punción.

La histología en el momento habitual de consulta (1 a 2 meses deedad) muestra lesiones casi patognomónicas consistentes en fibrosis por-tal moderada-intensa, con proliferación ductal. Además puede mostrar algu-nos focos de necrosis en el parénquima con ocasional transformación gigan-tocelular hepatocitaria.

El diagnóstico definitivo requiere laparotomía. En ella, por colangio-grafía (ó inspección visual si no es realizable) puede observarse el dato aña-dido que da nombre a la enfermedad: la ausencia de permeabilidad (porfibrosis) de la vía biliar extrahepática. En raras ocasiones no se identificaningún resto. En la forma más frecuente (80%) toda la vía extrahepática sal-vo un pequeño remanente vesicular, ha quedado reducida a un cordón fibro-so. En un 15% de casos hay obliteración por fibrosis de la vía proximal(hepáticos) con permeabilidad de vesícula y colédoco o hay permeabilidadde hepáticos con colédoco atrésico.

Tratamiento. Si la enfermedad ha sido identificada precozmente(antes del 3º mes) la vía biliar intrahepática (permeable) puede identificarsedisecando y seccionando la “porta hepatis”. Esos conductillos permeablespermitirán el flujo de bilis anastomosando un asa yeyunal en Y de Roux (por-toenteroanastomosis) con diversas técnicas quirúrgicas basadas en la ori-ginal desarrollada por Kasai. La cirugía puede resolver la obstrucción ; sinembargo, la enfermedad no consiste solamente en la atresia extrahepática,sino que asocia una lesión fibrosa y parenquimatosa que persiste a pesarde la solución de la colestasis obstructiva.

Pronóstico: Los niños diagnosticados después del 3º mes rara vezse benefician de la cirugía, pues el proceso atresiante progresa afectando ala vía intrahepática ,que ya no se encuentra permeable a nivel de la porta


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hepatis. El pronóstico de la enfermedad es mejorado con la cirugía en niñosoperados antes de las 8 semanas de edad ; por ello, es prioritario agilizar laindicación de laparotomía en niños con síntomas sugerentes.

Los resultados globales son: un 25% no mejoran y la enfermedadsigue el curso rápido a cirrosis, un 25% restablecen parcialmente el flujo debilis, pero permanecen ictéricos con un curso a cirrosis algo más lento queen la evolución natural, y un 50% quedan anictéricos con una previsión desupervivencia prolongada (7-20 años), aunque con hepatopatía subyacenteque se manifiesta por signos progresivos de hipertensión portal. Todos lospacientes precisan trasplante hepático finalmente.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICAS “FAMILIARES”

Síndrome de Alagille (SA)

El SA es la forma más común de colestasis intrahepática.Se heredade forma autosómica dominante, y se debe a mutaciones o deleción en elgen jagged1 (JAG1-cromosoma 20p) no detectables con las técnicas habi-tuales de estudio citogenético. La variabilidad de síntomas dificulta el con-sejo genético. Es posible el diagnóstico prenatal de la mutación.

Clínica: Es muy frecuente el antecedente de peso bajo al nacimien-to, hay ictericia colestática de inicio muy precoz, con hipocolia (o acolia tran-sitoria). Evolutivamente, en periodo de lactante o niño pequeño, se observaintensa hipercolesterolemia, xantomas, prurito intenso , a veces en con-traste con ictericia poco pronunciada. Algunos pacientes consultan en epo-cas más tardías de la infancia por prurito, o se descubren formas de afec-tación hepática leve a partir de otras manifestaciones de la enfermedad(renales, cardíacas).

Diagnóstico: Se basa clásicamente en la presencia de al menos 3manifestaciones “mayores” 1) colestasis crónica, caracterizada por eleva-ción de ácidos biliares, GGT y colesterol con bilirrubina alta o normal 2) car-diopatía congénita (usualmente estenosis periféricas de arteria pulmonar)3) defectos óseos (vértebras en mariposa) 4) cambios oftalmológicos(embriotoxon posterior) y 5) facies peculiar (frente abombada, hiperteloris-mo, nariz de puente recto en línea con la frente, ojos hundidos, mentón pro-minente). Pueden presentar también alteraciones renales (hipoplasia, dupli-cidad…), criptorquidia, otitis repetidas y retraso psiquico. En los adultos sedescribe una voz peculiar (ronca, con gallos)

Histológicamente el hígado presenta ausencia completa o escasezde conductos biliares interlobulares (menos de 1 conducto por cada 3 espa-

537HEPATOPATÍAS PEDIÁTRICAS

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cios porta). En el niño muy pequeño puede no evidenciarse esta lesión yaparecer únicamente colestasis intrahepática ó lesiones de “hepatitis neo-natal” con algunos hepatocitos multinucleados.

Tratamiento: Es sintomático con apoyo nutricional, vitaminas lipo-solubles y uso de fenobarbital,resincolesteramina y/o acido ursodeoxicóli-co.

Pronóstico: Es variable, predominando mala calidad de vida porcolestasis marcada, malnutrición y retraso de crecimiento, a pesar del tra-tamiento. Un 50% presentan evolutivamente signos de hipertensión portale insuficiencia hepática, que hacen necesario el trasplante durante la edadpediátrica-adolescencia. El trasplante hepático se indica a lo largo de lainfancia según la afectación del paciente.

Colestasis intrahepática familiar progresiva (CIFP)

La enfermedad es más frecuente en varones con antecedente de con-sanguinidad parental. Las descripciones en determinados grupos étnicoshicieron subclasificar esta enfermedad (“enfermedad de Byler,”colestasis deindios americanos,” ”colestasis en esquimales de Groenlandia”), pero anteun caso semejante fuera de esa procedencia el diagnóstico se refería como“síndrome de Byler” basado en su similitud. Para ello era preciso un segui-miento para acumular datos clínicos y bioquímicos sugerentes: presencia deprurito, ictericia constante o fluctuante, con un dato analítico muy peculiar: lanormalidad de GGT en franco contraste con la colestasis. Otros enfermos queno presentaban ese perfil no podían clasificarse.

Recientemente se han identificado mutaciones que han contribuido adelimitar una nueva clasificación de colestasis familiares “no Alagille”:

a) CIFP-1: equivalente a la enf. de Byler de niños amish, con GGT nor-mal, y colesterol normal (mutación 18q21-22, con defecto en ATPasatipo P que conduce a un trastorno en el transporte de aminofosflípi-dos)

b) CIFP-2: clínica y analítica semejante a CIFP-1 pero en otro grupoétnico (mutación 2q24, conduce a una alteración en el transporte deacido biliar por defecto de SPGP (sister-p-glicoproteina)

c) CIFP-3: colestasis familiar caracterizada por GGT elevada y coleste-rol elevado (mutación 7q21, conduce a un defecto del MDR2 con alte-ración en el transporte de fosfatidilcolina).

Los estudios genéticos aún son poco disponibles para permitir lafiliación, el diagnóstico prenatal y consejo genético.


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Clínica: Colestasis desde el periodo neonatal o de aparición en lac-tante pequeño, hipocolia o acolia transitoria, hepatomegalia lisa. En lospacientes con CIFP1-2 existe absoluta normalidad de GGT y colesterol encontraste con ictericia, esteatorrea y prurito intensos. Estos hallazgos bio-químicos pueden permitir una presunción de diagnóstico. Las lesiones his-tológicas son variables. Puede haber colestasis intrahepática, fibrosis por-tal, lesiones similares a “hepatitis neonatal”, o conductos biliares intrahe-páticos pequeños. No hay enfermedad en otros órganos, con excepción deafectación pancreática (insuficiencia exocrina) en casos aislados.

Pronóstico: Sombrío, por persistencia de colestasis refractaria atratamiento sintomático, con mala calidad de vida y enanismo,episodios decoagulopatía por malabsorción y evolución a insuficiencia hepática.

Tratamiento: Descripciones muy diversas de la eficacia del ácidoursodeoxicólico (0-50% de mejoría clínica) y de la cirugía (derivación parcialexterna de la bilis mediante colecisto-yeyunostomía abocada a piel) que hasido eficaz en algunos pacientes con enfermedad de Byler clásica. El tras-plante hepático es curativo pero en un 25-50% de niños afectos de formasclínicas semejantes a Byler se complica con una diarrea crónica con estea-torrea marcada y disfunción leve del injerto con lesiones histológicas deesteatosis.

Errores innatos del metabolismo de ácidos biliares

Esta entidad se identificó en niños con características similares a“colestasis intrahepática familiar progresiva”, salvo la ausencia de prurito.Por deficiencia de “3betaOHdelta5-C27 esteroide dehidrogenasa-isomera-sa” ó “delta 4-3-oxosteroide-5-betareductasa” existe un bloqueo en la for-mación de ácido biliar que ocasiona colestasis y tal vez toxicidad por meta-bolitos. El diagnóstico puede sospecharse en niños con colestasis pero sinprurito y con cifra sérica de acido biliar normal, en contraste con la presen-cia de hepatopatía.La confirmación se obtiene por cromatografía especial(FAB-MS) de ácidos biliares en orina, en la que se encuentran metabolitosespecíficos de un bloqueo en el proceso de síntesis de ácido biliar. El trata-miento incluye el aporte de acidos biliares primarios, pero solamente conácido ursodeoxicólico también puede obtenerse una evolución favorable.

METABOLOPATÍAS

Déficit de alfa1 antitripsina

Aproximadamente 1 de cada 2000 recién nacidos presenta déficitde alfa1-antitripsina, ligado a una mutación en 14q31-32 que da lugar a lasíntesis de alfa1AT anómala. La hepatopatía se relaciona con la variante Z(determinada por migración electroforética o por PCR), aunque solamente


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un 10% la desarrollan. La lesión hepática se atribuye a la retención dealfa1AT anormal dentro del hepatocito, potenciada por una posible asocia-ción de un defecto en el retículo endoplásmico que enlentece su degrada-ción.

Diagnóstico: Se basa en la cuantificación de alfa1AT sérica (<100mg/dl) y determinación del fenotipo (PiZZ). Dado que puede coexistir connormalidad, es conveniente en niños que presentan hepatopatía descartarotras causas de enfermedad hepática.

Clínica: En el 70% de casos cursa con colestasis intrahepática pre-coz, en niños frecuentemente de peso bajo al nacimiento. En un 30% sediagnostica a lo largo de la infancia por hepatomegalia o cirrosis descom-pensada.

Histología: En la biopsia hepática pueden detectarse con inmuno-histoquímica los depósitos de alfa1AT, solamente alrededor del año de edadserán visibles como gránulos Pas (+). La lesión histológica del lactante esmuy variable: colestasis intrahepática, imagen superponible a “hepatitisneonatal”, muy similar a la de la atresia biliar extrahepática, con escasezductal, etc. Evolutivamente la imagen histológica será de fibrosis ó cirrosis.

Pronóstico: En la evolución, la mayoría cursan con desaparición dela ictericia en los 6 meses siguientes, incluso sin tratamiento. Suele des-arrollarse insidiosamente una cirrosis con signos progresivos de hiperten-sión portal; sin embargo, en otros pacientes que mostraron afectaciónhepática neonatal el hígado evoluciona a normalidad.

Tratamiento: Los pacientes persistentemente ictéricos o con hiper-tensión portal precisarán trasplante hepático a lo largo de la infancia, yaque el tratamiento médico es únicamente de sostén. A partir de la edad deadulto joven puede apreciarse mediante pruebas de función pulmonar elcompromiso respiratorio debido a la falta de inhibición de proteasas de neu-trófilos por la escasa alfa1AT circulante. La enfermedad pulmonar no sedesarrolla en los pacientes trasplantados.

Fibrosis quísticaOcurre en 1 de cada 2500 recien nacidos.El defecto radica en una

mutación asociada a alteración en el transporte de cloro en tejidos epitelia-les, que conduce a una anormal viscosidad de la secreción en diversas glán-dulas.

Las manifestaciones principales son debidas a insuficiencia pan-creática exocrina y enfermedad pulmonar, pero algunos pacientes debutan


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con colestasis por espesamiento de bilis en conductos biliares intra y/oextrahepáticos . El diagnóstico se realiza mediante estudio de iones ensudor (Cl>60 mEq/L). A lo largo de la infancia la fibrosis quistica , indepen-dientemente de un posible debut colestático neonatal,puede asociarse aldesarrollo lento de hipertensión portal que histológicamente se debe a unacirrosis biliar “focal” (zonas de parénquima fibrosado por oclusión de su dre-naje biliar, otras normales) o “multifocal”. El tratamiento con ácido ursode-oxicólico (15-20 mg/kg/d) se ha demostrado eficaz para disminuir el riesgoo enlentecer el proceso de evolución a cirrosis. El trasplante hepático pue-de aplicarse en pacientes con función pulmonar conservada.

Enfermedad de Niemann-Pick (NP)

Una proporción de pacientes afectos de NP tipo C inicia los sínto-mas con colestasis intrahepática inespecífica neonatal asociada a espleno-megalia. El diagnóstico se confirma con la evidencia de trastorno en la este-rificación del colesterol en cultivo de fibroblastos (mientras que la determi-nación de actividad de esfingomielinasa es baja en los tipos A y B) y por lainvolución psicomotriz que inician alrededor del año de edad. La biopsia úni-camente muestra signos similares a una “hepatitis neonatal” en el lactan-te; más adelante pueden apreciarse depósitos de esfingomielina en el híga-do (PAS+ en hepatocitos y Kuppfer). No hay tratamiento eficaz.

HEPATITIS NEONATAL INFECCIOSA

Diversos agentes son capaces de ocasionar inflamación placentariae infección fetal (citomegalovirus, rubeola, toxoplasma, sífilis..). Ocasionanun síndrome de colestasis neonatal aislado o asociado a manifestacionesde embriopatía (cardiopatías, anomalias oculares y cerebrales) o fetopatía(alteraciones de coagulación y del estado general. La biopsia hepáticamuestra signos de regeneración hepatocitaria con hepatocitos grandes mul-tinucleados (“transformación gigantocelular”), con posibilidad de identificarlesiones específicas, tales como inclusiones intranucleares o granulo-mas.La serología (IgM+) o cultivos ayudan en el diagnóstico. El tratamientoes sintomático, junto a la administración de antibióticos o antivirales segúnla etiología.

COLESTASIS INTRAHEPÁTICAS “SECUNDARIAS”

El hígado del neonato tiene características morfológica y funcional-mente inmaduras. Puede ocurrir disfunción clínica (colestasis) en nacidos pre-término, en situaciones postquirúrgicas, en infecciones, o con la administra-ción de nutrición parenteral. Histológicamente se manifiestan signos de inma-durez (focos de hemopoyesis, conductos biliares pequeños), colestasis, yalgunos hepatocitos multinucleados. La resolución de la enfermedad asocia-da permite la recuperación en pocos meses de la disfunción hepática.


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La administración prolongada de nutrición parenteral, relacionadacon tiempo y aporte elevado de proteínas, se asocia a disfunción hepáticacolestática que puede progresar a cirrosis

SÍNTOMA PRINCIPAL FALLO HEPÁTICO

GALACTOSEMIA

Por déficit de galactosa1P uridiltransferasa (autosómica recesiva)existe imposibilidad de metabolizar galactosa 1-P a glucosa. Los síntomasse inican en los primeros días de vida con la ingestión de leche materna ofórmula infantil habitual ya que contienen lactosa: vómitos, letargia y dia-rrea, con ictericia, hepatomegalia y signos analíticos de fallo hepático (coa-gulopatía, hipoglucemia, con moderado aumento de ALT) y tubulopatía. Des-de estadios iniciales pueden apreciarse cataratas. En la mitad de los niñosse comprueba sepsis predominantemente originada por E. coli, que se atri-buye a un trastorno de la capacidad bactericida de los neutrófilos originadapor niveles altos de galactosa 1P. El diagnóstico debe sospecharse en todofallo hepático neonatal y en todos los casos de sepsis por E coli. La confir-mación se obtiene cuantificando la actividad del enzima en eritrocitos, aun-que este exámen no es válido en niños que han recibido transfusiones. Eltratamiento dietético con exclusión definitiva de la lactosa en la dieta esmuy eficaz y resuelve rápidamente la alteración funcional. A pesar de la die-ta se observa insuficiencia ovárica en algunas niñas y pueden ocurrir défi-cits intelectuales atribuidos a la exposición intraútero a galactosa 1P. Enhijos sucesivos se recomienda la exclusión de la lactosa durante la gesta-ción.Es posible el diagnóstico prenatal.

INTOLERANCIA HEREDITARIA A FRUCTOSA

El déficit de actividad catalítica de aldolasa B (fosfofructoaldolasa)es de herencia autosómica recesiva; la ingesta de fructosa origina sínto-mas de daño hepático y tubulopatía. Los síntomas se inician en el momen-to en que se introduce sacarosa o fructosa en la alimentación, con retrasode crecimiento, vómitos, diarrea y hepatomegalia. El niño desarrolla precoz-mente aversión a los alimentos con fructosa y si no se insiste en su admi-nistración la enfermedad puede pasar desapercibida. La ingestión de fruc-tosa origina insuficiencia hepática de inicio agudo o insidioso, con coagulo-patía y escasa elevación de transaminasas. El diagnóstico se confirma concuantificación del enzima en tejido hepático. La biopsia muestra esteatosisy fibrosis que, a menudo, se mantienen a pesar de la exclusión dietética defructosa, aunque la función hepática se normalice. El tratamiento es dieté-tico con exclusión completa y definitiva de la fructosa de la dieta. A pesar deque en niños mayores puede existir tolerancia digestiva en pequeñas canti-dades, debe mantenerse la exclusión total.

A pesar de dieta correcta puede ocurrir mantenimiento de la lesión,


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hecho que se atribuye a la coexistencia en algunos pacientes con déficit deotro enzima que bloquea la degradación de fructosa 1-6 difosfato (fructosa1-6 diP aldolasa), alterando la neoglucogénesis y produciendo depósito defructosa 1-6 diP (junto con hipoglucemia de ayuno).

TIROSINEMIA TIPO 1

De herencia autosómica recesiva, con posible diagnóstico prenatal,el déficit de fumarilacetoacético hidrolasa (FAAH) impide el catabolismo detirosina y origina metabolitos tóxicos (succinilacetona) responsables dedaño hepático y renal. El comienzo de síntomas ocurre a lo largo del primeraño, como fallo hepático agudo con ictericia y coagulopatía en lactantespequeños, o con signos de raquitismo y hepatomegalia en lactantes másmayores. El diagnóstico se sospecha al detectar niveles séricos elevados detirosina y fenilalanina, con cifras muy elevadas de alfafetoproteína sérica, yse confirma con la detección de succinilacetona en orina , la inhibición deactividad de la delta-amino levulínico dehidratasa en sangre (por succinila-cetona) o comprobando el déficit enzimático de FAAH en fibroblastos.

El tratamiento dietético con restricción de tirosina y fenilalanina a50 mg/kg/día no impide la evolución a cirrosis, con riesgo de aparición decarcinoma hepatocelular (CHC) >30% a partir de los 5 años. En la actualidadse encuentra en estudio un fármaco (NTBC 1mg/kg/d ) que bloquea elmetabolismo de la tirosina en un paso anterior al afectado por la enferme-dad e impide la formación de succinilacetona. Con NTBC es preciso mante-ner la dieta limitada en Tyr y Phe y mantener una vigilancia de aparición delCHC. Si el tratamiento con NTBC de un niño con debut agudo (insuficienciahepática) no consigue mejoría tras 2 semanas debe realizarse trasplantehepático. Tras trasplante no precisan limitación dietética.

FALLO HEPÁTICO VIRAL

Un síndrome de fallo hepático agudo puede observarse en neona-tos debido a infección por virus herpes simple, con mal pronóstico a pesardel tratamiento antiviral debido a la afectación encefálica. En lactantes unfallo hepático agudo puede deberse a hepatitis B (transmisión vertical,generalmente a partir de madre HbsAg+ antiHBe+ ,probablemente por viruscon mutación pre-core), a parvovirus B19 o a agentes desconocidos (noC).El pronóstico es bueno en el caso del fallo causado por parvovirus, pero enotras etiologías predomina la necesidad de trasplante urgente.

FALLO HEPÁTICO DE ORIGEN AUTOINMUNE

En niños lactantes, hasta la edad de dos años, un síndrome de fallohepático superponibe al causado por virus puede ser la manifestación deuna hepatitis autoinmune (antiLKM+). El tratamiento inmunosupresor (este-roide 2mg/kg ,azatioprina 1 mg/kg y ciclosporina iv 1 mg/kg/día) permite la


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recuperación de la mitad de los pacientes. El trasplante hepático se indicapor la gravedad de los síntomas o por falta de respuesta rápida al trata-miento.

Un cuadro de hepatitis grave puede deberse al síndrome “hepatitisde células gigantes con anemia hemolítica Coombs positivo”, recuperableen un 60% de los casos con esteroides y azatioprina. El trasplante hepáticoen casos de evolución tórpida puede acompañarse de recidiva de una enfer-medad similar en el injerto.

SÍNTOMA PRINCIPAL VISCEROMEGALIA

GLUCOGENOSIS

Son enfermedades de herencia autosómica recesiva, caracteriza-das por diversos déficits enzimáticos que impiden algún paso en el procesode degradación del glucógeno, conduciendo a la imposibilidad de mantenerglucemia normal tras períodos cortos de ayuno. En las formas más fre-cuentes (tipo I y III) la enfermedad hace su presentación en período de lac-tante manifestándose por hepatomegalia importante debida al depósito deglucógeno y signos de hipoglucemia (crisis convulsivas, hipotermia). Analí-ticamente presentan elevación de AST, ALT, hipoglucemia, acidosis metabó-lica con cetosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperurice-mia.Las alteraciones son más acusadas según la capacidad de glucogenoli-sis (las más intensas en tipo I). Los mecanismos hormonales de adaptacióna la hipoglucemia conducen al aspecto físico peculiar (facies de muñeca).Evolutivamente ocurre una tolerancia aparente a la hipoglucemia que pue-de manifestarse únicamente como hiperventilación. El defecto enzimáticoafecta otros órganos produciendo nefromegalia (tipo I), elevación de enzi-mas musculares (I, III) y miocardiopatía (tipo III). El diagnóstico requiere lacuantificación del enzima (glucosa-6-fosfatasa en tipo I, amilo1-6 glucosida-sa en tipo III). Antes de realizar biopsia es preciso descartar la presencia detrombopatía, típica del tipo I, pero posible en las demás. El tratamiento esúnicamente dietético, acortando el intervalo entre tomas (cada 3 horas ,apoyado con enteral nocturna), aportando hidratos de carbono de absorciónlenta y añadiendo harina de maiz cruda (MAIZENA 2 g/kg/6h). El trasplan-te hepático puede estar indicado en pacientes con difícil control, HCC sobreadenomas previos, o para prevenir el daño progresivo de otros órganos(riñón, corazón) derivado de la acidosis, hiperuricemia e hiperlipemia.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LISOSOMAL

Por deficits de hidrolasas ácidas lisosomales ocurre una acumula-ción de moléculas de degradación lisosomal, con aumento en el tamaño delisosomas y visceromegalia. Las características de cada enfermedad deri-van de las propiedades del material acumulado y su distribución en el orga-nismo. Con sintomatología de hepatoesplenomegalia cursan la mucopolisa-


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caridosis, la enfermedad de Niemann-Pick, la enfermedad de Gaucher, lagangliosidosis GM1, la enfermedad de Farber, la enfermedad de Wolman, laenfermedad por acúmulo de esteres de colesterol y la mucolipidosis. Parael diagnóstico es preciso la determinación de la actividad enzimática enfibroblastos de piel. No existe tratamiento específico, salvo la infusión dealglucerasa para la enfermedad de Gaucher (tipo I: 30-60 U/kg/mes; tipoIII:70-120 U/kg/mes). El trasplante beneficia a los pacientes afectos de lipi-dosis por déficit de lipasa ácida (depósito de ésteres de colesterol) y encasos de Niemann-Pick sin afectación neurológica.

SÍNTOMA PRINCIPAL MANIFESTACIONES DE HIPERAMONIEMIA

TRASTORNOS DEL CICLO DE LA UREA

Se deben al déficit completo o parcial de enzimas implicadas en elproceso de conversión de NH3 a urea. La sintomatología es más pronun-ciada en el déficit de ornitin-transcarbamilasa (OTC), y el de carbamil fosfa-to sintetasa (CPS). La herencia es autosómica recesiva, salvo el OTC que esde herencia dominante ligada al X, con niñas heterozigotas afectadas enmenor intensidad. La presentación puede ocurrir en la primera semana devida (salvo en las primeras 24h) o en cualquier edad posterior ,con irritabili-dad, vómitos, hipotermia, letargia e hiperventilación que progresa a convul-siones, coma y fallecimiento. Los adolescentes pueden mostrar signos psi-quiátricos.

La hiperamoniemia es la alteración analítica más llamativa; laausencia de acidosis o cetosis sugieren el defecto en el ciclo de la urea. Enel déficit de OTC y CPS son muy bajos los niveles de citrulina en plasma.Enel déficit de OTC se detecta acido orótico en orina, ausente en el déficit deCPS. El diagnóstico se confirma mediante la cuantificación de actividad enzi-mática en hígado (CPS) , o en intestino (OTC). El tratamiento incluye benzo-ato sódico, aporte de arginina, restricción de proteínas y, en situación deencefalopatía grave, es eficaz la realización de hemodiálisis ó exanguino-transfusión. El trasplante hepático debe valorarse por el elevado riesgo demortalidad en los episodios de descompensación.

SÍNDROME DE REYE

Afecta anualmente a 0.3-0.7 por 100.000 niños. Parece relaciona-da con una predisposición genética y disparada por infecciones virales(influenza A y B, varicela). La asociación de la administración de acetil-sali-cilico durante una enfermedad viral aumenta la frecuencia de esta enferme-dad. Una lesión mitocondrial hepática de fisiopatología no aclarada explicalas características clínicas e histológicas. Tras una enfermedad viral prodró-mica aparecen vómitos muy frecuentes, no precedidos de náuseas, consutiles alteraciones de conciencia. El cuadro puede remitir espontáneamen-


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te o con aportes intravenosos de glucosa, o progresar con deterioro de con-ciencia y coma. El hígado aumenta de tamaño por deposito de triglicéridos.Las alteraciones funcionales hepáticas incluyen gran elevación de transami-nasas, prolongación de tiempo de protrombina y elevación de CPK. En pre-sencia de coma existe elevación de amonio. Tiene valor pronóstico de pro-gresión de la encefalopatía la presencia de amonio >100 µg/dl, junto con laprolongación del tiempo de protrombina más de 3 segundos respecto al con-trol.

El tratamiento consiste en aporte iv de glucosa y correción de ladeshidratación y de las alteraciones iónicas. En presencia de encefalopatíapuede administrarse manitol, y fenobarbital, o practicar exanguinotransfu-sión.

TRASTORNOS DE LA ß-OXIDACIÓN MITOCONDRIALDE ÁCIDOS GRASOS

Tras ayuno prolongado, cuando se requiere como energía la meta-bolización de ácidos grasos, diferentes enfermedades con defecto selectivoen alguno de los enzimas de la ß oxidación mitocondrial se manifiestan conhipoglucemia sin cetosis con síntomas neurológicos (somnolencia a coma),musculares (rabdomiolisis) o cardíacos (miocardiopatía, muerte súbita). Eldiagnóstico se realiza en fase de descompensación con analítica sugeren-te, confirmado con determinación del defecto enzimático en fibrobastos. Eltratamiento consiste en la evitación del ayuno. En fase aguda se administraperfusión de glucosa.

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA CADENA ENERGÉTICA MITOCONDRIAL

Los defectos del complejo I ó IV de la cadena mitocondrial y el sín-drome de depleción de DNA mitocondrial son los más frecuentes; causanfalta de producción de ATP a nivel mitocondrial y se manifiestan clínicamen-te con hipoglucemia, acidosis, fallo hepático y alteraciones neurológicas,cardíacas o renales asociadas. Los síntomas pueden ser desencadenadospor uso de anticomiciales (valproico) o anestésicos. El diagnóstico se reali-za por inmunocitoquímica en el tejido afecto. No existe tratamiento.

RESUMEN

• TRATAMIENTO DE SOSTÉN EN LA COLESTASIS

Alimentación.

Aportar los nutrientes en formas de mejor absorción para solventar el défi-


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cit de solubilización de grasas, defecto de activación de enzimas pancreáti-cos y sobrecrecimiento bacteriano.Precisan un aporte calórico del 120-150% de lo normal para la edad.

Formulas lácteas: hidrolizados de caseína al 15-17% : DAMIRA ®, NIEDA®.Suplementos:

-Graso:aceite MCT (1-2 cc/kg/día)-Hidratos de carbono: dextrinomaltosa 3-5% en <3 meses, después cere-al dextrinado 10%.

Otros alimentos: normales para la edad, hipograsos, preferiblemente tritu-rados y con pocos residuos.Mantener aporte de ácidos grasos esenciales(aceite de oliva o maíz 10 cc/día).

Suplementos.

Suplementos minerales:

Rutinario: Calcio: 25-100 mg/kg/día (maximo 1 gr)Si deficiencia: Fósforo: 25-50 mg/kg/día (máximo 500 mg)

Suplementos vitamínicos :

-Polivitamínico para necesidades diarias en niños según edad.-Vitaminas liposolubles (regulación de dosis ,preparado y vía según nivelsérico)

a) Vitamina D:

-vitamina D3 :1000 -5000 UI /día oral

Vitamina D3 Berenguer nueva fórmula® 0.5 cc=1000 UI

-25-OH-vitD: 1.5-2 µg/kg/día oral

(HIDROFEROL® 1 gota= 4 µg)

Efectos secundarios: por sobredosificación: hipercalcemia, nefro-calcinosis.

b) Vitamina E: 100 mg /día a 100 mg/semana

(AUXINA E ® comp de 50 mg ó 200 mg

c) Vitamina A: 15000 UI oral semanal

(AROVIT® 1 cap= 50.000 U).

Efectos secundariospor sobredosificación: hipertensión intracra-neal, lesión hepática.

d) vitamina K: 5 mg semanal oral o parenteral

(KONAKION ® ampollas de 2mg ó de 10 mg)

Efectos secundarios: rara vez ictericia y hemólisis.


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Monitorización de dosis de vitaminas liposolubles: niveles séricos desea-dos:

Vitamina D: 25-OHD :14-30 ng/mlVitamina E: ratio VitE/lípidos:>0.6 mg/gVitamina E: 7-15 microg/mlVitamina A: 0.3-0.6 microg/ml Cociente vitamina A /RBP: 0.8-1.2

• TRATAMIENTO MÉDICO DEL PRURITO/HIPERCOLESTEROLEMIA

Fenobarbital: 3-5 mg/kg/día repartido en 3 tomas. (LUMINALETAS ® 1 comp=15 mg).

Mecanismo de acción: estimula la secreción biliar independiente delos ácidos biliares y disminuye ,a través de un efecto inductor deenzimas microsomales, el nivel sérico de bilirrubina ,colesterol y áci-dos biliares. Aumenta la sintesis de acidos biliares y la actividad deNa-K-ATPasa.

Efectos secundarios:frecuente: raquitismo, hiperactividad. Raro:empeoramiento funcional hepático.

Resincolesteramina: 0.5-1 gr /kg/día (maximo 8-12 gr/día) reparti-do en 3 tomas separado de las comidas y otras medicaciones. (LISMOL® 1 sobre=4 gramos).

Mecanismo de acción: resina de intercambio iónico no absorbible,se une en la luz intestinal a acidos biliares, favoreciendo la síntesisde novo a partir de colesterol. Disminuye el nivel de colesterol y elprurito.

Efectos secundarios: aumento de esteatorrea y malabsorción devitaminas liposolubles, acidosis metabólica, obstrucción intestinal.

Acido ursodeoxicolico: 15-20 mg/Kg/día. (URSOCHOL ® 1 cap=150 mg).

Mecanismo de acción: puede aumentar el pool de ácido biliar y ejer-cer un efecto colerético.Efectos secundarios: molestias gastrointestinales.

• VACUNACIONES

Todas las correspondientes a niños sanos.Recomendada vacunación frente a hepatitis B,hepatitis A y haemofilus influenzae.


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BIBLIOGRAFÍA

Alagille D, Estrada A, Hadchouel M et al. Syndromic paucity of inte-robular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia).Review of 80 cases. J Pediatr 1987, 109: l95-200.

Altman RP, Lilly JR, Greenfeld J et al. A multivariable risk factor analy-sis of the portoenterostomy (Kasai) procedure for biliary atresia.Twenty-five years of experience from two centers. Ann Surg 1997;226:348-355.

Bembi B, Zanatta M, Carrozzi M et al. Enzyme replacement treat-ment in type 1 and type 3 Gaucher´s disease. Lancet 1994; 344:1679-82.

Davenport M, Kerkar N, Mieli-Vergani G et al. Biliary atresia: theKing´s College Hospital experience (1974-1995). J Pediatr Surg1997; 32: 479-485.

Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E et al. Features of Alagille syndro-me in 92 patients: frequency and relation to prognosis. Hepatology1999; 29: 822- 829.

Lindstedt S, Holme E, Lock E et al. Treatment of hereditary tyrosine-mia type I by the inhibition of 4-hydroxy phenyl piruvate dioxygenase.Lancet 1992, 340: 813-7.

Marcus N, Teckman JH, Perlmutter D. Alpha 1 antitrypsin deficiency:from genotype to childhood disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr1998; 27:65-74.

Otte JB, Ville de Goyet J, Reding R et al. Sequential treatment ofbiliary atresia with Kasai portoenterostomy and liver transplanta-tion: a review. Hepatology 1994, 20: 41S-48S.

Schneider BL. Genetic cholestasis syndromes. J Pediatr Gastroente-rol Nutr 1999; 28: 124-131.


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Tratamiento de enfermedades hepaticas y biliares

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