7/23/2019 Transtornos Del Ciclo de La Urea (Vias Metabolicas Alternativas)

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La otra funcin del ciclo de laurea es la sntesisde novo de la argi-nina, que es un aminocido no in-dispensable.

Los trastornos del ciclo de la ureapertenecen a un grupo de enferme-dades conocidas como errores con-gnitos del metabolismo. ste in-cluye todas las reacciones bioqumi-cas y fisiolgicas que se producenen el organismo. Existen muchasenfermedades metablicas, todasellas con caractersticas diferentessegn qu fase del metabolismo estafectada. El ciclo de la urea es la vametablica en la que el amonacotxico se convierte en urea no t-xica que se excreta por la orina. Elamonaco procede del nitrgeno delas protenas. Existen seis enferme-dades posibles relacionadas con elciclo de la urea, cada una de ellasconsecuencia de un defecto de lasenzimas implicadas:

Dficit de carbamilfosfato sintetasa. Dficit de ornitina trinascarbami-

lasa. Dficit de argininosuccinato sinte-

tasa. Dficit de argininosuccinato liasa. Dficit de arginasa. Dficit de N-acetilglutamato sin-

tetasa.

Trastornos del ciclo de la ureaVas metablicas alternativas

Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metablicas hereditarias que derivande una anomala, cualitativa o cuantitativa, de una de las seis enzimas que participan en la snte-sis de la urea y que supone una acumulacin de amonaco en el organismo. La incidencia de TCUes escasa, afecta aproximadamente a uno de cada 25-50.000 nacidos vivos, aunque esta cifra esprobablemente una estimacin a la baja, ya que un nmero importante de afectados por TCUfallece antes de efecturseles el diagnstico.

Actualidad cientfica Avances farmacolgicosMARIN CARRETERO COLOMER

VOCAL DELCOF DE BARCELONA.

La racin media de protenas dela alimentacin contiene aproxi-madamente un 16% de nitrgeno,del que ms de un 90% no seemplea en los procesos de sntesis,por lo que se metaboliza y se elimi-na normalmente en forma de urea.La va metablica que permite latransformacin del amonaco (com-puesto txico) en urea (compuestoeliminado libremente en la orina)se cataliza a travs de seis enzimas:N-acetilglutamato sintetasa(NAGS), carbamilfosfato sintetasa(CPS), ornitina transcarbamilasa(OTC), argininosuccinato sintetasa(ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa.

Las tres primeras enzimas se loca-lizan en la mitocondria. Permiteneliminar la toxicidad de una primeramolcula de amonaco en forma decitrulina. La primera etapa es la sn-tesis del N-acetilglutamato, que esun coactivador indispensable de laenzima siguiente, la CPS I. Tam-bin existe una CPS II citoslicaque cataliza la formacin de carba-milfosfato a partir de la glutamina

como dador de nitrgeno. Este car-bamilfosfato citoslico se utiliza enla sntesis de las bases pirimidnicas,con el cido ortico como metabo-lito principal.

La citrulina se exporta en el cito-sol, donde fija una segunda molcu-la de amonaco aportada por el as-partato antes de la transformacinfinal de la urea. Esta parte citoslicadel ciclo la catalizan las tres ltimasenzimas.

La actividad del ciclo de la ureano depende exclusivamente de estasseis enzimas. La regulacin se pro-duce tambin a travs de otros siste-mas enzimticos (p. ej., sistemas detransporte en la membrana mito-condrial que permiten el intercam-bio aspartato-glutamato y citrulina-ornitina).

El ciclo completo tiene una loca-lizacin exclusivamente heptica,que convierte al hgado en el centroprincipal de eliminacin de la toxi-cidad del amonaco. Sin embargo,las seis enzimas se presentan en otrostejidos:

Las tres enzimas mitocondrialesestn presentes en las clulas epite-liales de la mucosa intestinal, loque convierte a este tejido en unproductor de citrulina.

Las dos enzimas citoslicas ASS yASL estn presentes en numerosostejidos (rin, cerebro, fibroblas-tos) y permiten la sntesis de argi-nina a partir de citrulina.

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El cuadro clnico de los pacientesque presentan TCU es muy seme- jante sea cual sea el dficit enzimti-co, con la excepcin del dficit de

arginasa. Hay dos tipos de manifes-taciones clnicas:

Neonatales . Son casi siempre mor-tales en los casos de dficit enzi-mticos mitocondriales. El pro-nstico es ms favorable para losdficit de ASS o ASL, ya que enestos casos puede realizarse unacierta depuracin de nitrgeno enforma de citrulina o de cido argi-ninosuccnico.

Tardas . Pueden aparecer en cual-quier momento de la vida, con di-ferentes grados de gravedad.

La aparicin neonatal o tarda delos sntomas depende esencialmentede la importancia del dficit. Unaforma neonatal corresponde, gene-ralmente, a un dficit enzimticototal (actividad residual nula).

Formas neonatalesLas manifestaciones clnicas de lasformas neonatales son estereotipadase idnticas para todos los dficit ycorresponden al 60% de los casosaproximadamente. Son las siguientes:

Beb con gestacin normal y sinantecedentes.

Intervalo antes de la aparicin delos primeros sntomas horas o dasdespus del parto: corresponde altiempo necesario para la acumula-cin del amonaco en el organis-mo, menor cuanto ms grave es eldficit.

Primeros sntomas: mala toma debiberones, vmitos, letargia pro-gresiva, hipotona, hipotermia ypolipnea, que conlleva una alcalo-sis respiratoria (muy caractersticade la encefalopata hiperamoni-

mica). Trastorno neurolgico de evolu-cin rpida y fatal si no se aplicatratamiento: coma hipotnico,convulsiones, apneas que requie-

ren ventilacin asistida e indicios deedema cerebral en el diagnsticocerebral por imgenes.

Formas tardas

En oposicin a las anteriores, la ma-nifestacin clnica de estas formas ysu capacidad de evolucin es muyvariable: pueden manifestarse en losprimeros meses de vida o en la edad

adulta, ya sea con episodios de des-compensacin aguda o con manifes-taciones crnicas de tipo digestivo,neurolgico o psiquitrico. Sus ca-ractersticas son las siguientes:

Los cuadros digestivos pueden ir acompaados de una afeccin he-ptica: vmitos crnicos o paroxs-ticos; anorexia con asco selectivohacia las protenas, lo que general-mente entraa un retraso del creci-miento estaturo-ponderal; doloresabdominales; hepatomegalia, y epi-sodios de histlisis repetidos.

Cuadros neurolgicos con retraso psi-comotor que pueden abarcar el tipo deencefalopata crnica, con crisis epilp-

ticas o ataques de cefalea con somno-lencia, accidentes neurolgicos y hastacoma hiperamonimico inaugural.

Cuadros psiquitricos: trastornosde conducta y alucinaciones.

Nitrgeno hepticoGlutamina Aspartato AlaninaGlicina

Glutamato Acetil CoA

NAGSa

N-acetil glutamato +Carbamilfosfato (1N)

OTCc

Citrulina (3N)

Citrulina (3N)

Ornitina (2N)

Ornitina (2N)

ARGINASA

ASLe

ASSd

cido arginn-succnico (4N)

Arginina(4N)

2 ATPNH4+

ORINA

Urea (2N)

aN-acetilglutamato sintetasabCarbamilfosfato sintetasacOrnitina transcarbamilasad Argininosuccinato sintetasae Argininosuccinato liasa

Fenilacetato

Fenilbutirato de sodio

Fumarato

cidoortico

Aspartato(1N)

MitocondriaCitosol Fenilacetilglutamina (2N)

CPSbHCO3-

Ciclo de la urea

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Los ataques, en relacin con lospicos hiperamonimicos, son amenudo desencadenados por unaumento de ingesta de protenas

debidos a cambios de alimentacino por una situacin de catabolis-mo protenico (infeccin recu-rrente, inmunizacin, traumatis-mo).

El pronstico de estas formas esvariable segn la edad de manifes-tacin, la existencia previa de unaafeccin neurolgica y la apari-cin de descompensaciones ulte-riores.

Otras manifestaciones especficasson: En el dficit de ASL existe con

frecuencia una hepatomegalia im-portante en la forma temprana yuna anomala capilar particular enla forma tarda.

El cuadro clnico de dficit de ar-ginasa es diferente de los demsTCU: instalacin progresiva deuna diplejia espstica asociada a unretraso psicomotor.

El diagnstico se confirma de lasiguiente manera:

En las formas neonatales, la hipe-ramoniemia es extremadamenteelevada y se acerca o supera los-1.000 mol/l.

En las formas de manifestacintarda, la amoniemia es siempreelevada en la fase aguda y puedeser normal con el tiempo, lo que justifica los anlisis de carga nitro-genada, que deben realizarse conmucha precaucin.

Una vez confirmada la amonie-mia, debe hacerse un balance deorientacin y una confirmacin por cuantificacin enzimtica.

Tratamiento

No existe un tratamiento nico paraeste tipo de afecciones, sino trata-mientos adaptables en funcin de lagravedad de la intoxicacin: trata-

mientos de las fases agudas con co-ma, tratamiento de las fases subagu-das sin coma y tratamiento de man-tenimiento.

El objetivo esencial es luchar con-tra la acumulacin de amonaco atravs de los siguientes mecanismos:

Reducir la produccin excesivade nitrgeno mediante un rgi-men alimenticio bajo en prote-nas, reducindolas al mnimo in-dispensable para garantizar unbuen desarrollo y aportando elnmero de caloras necesarias pa-ra evitar cualquier catabolismoendgeno. Depurar el exceso de nitrgeno.

La utilizacin de vas metablicasalternativas permite la formacin decompuestos nitrogenados suscepti-bles de sustituir a la urea.

En casos de dficit de ASS yASL, es posible estimular la parterestante del ciclo mediante unaporte de arginina. sta, tras sutransformacin heptica en orniti-na, favorece la formacin y la ex-crecin de citrulina (dficit deASS) y de cido argininosuccnico(dficit de ASL).

Fenilbutirato de sodio

En los otros casos se puede utilizar una va alternativa: el fenilbutirato desodio, quein vivo sufre una betaoxi-dacin en fenilacetato, que se conju-ga con la glutamina para formar lafenilacetilglutamina excretada en laorina. De este modo, se eliminan dostomos de nitrgeno por molculade fenilacetilglutamina excretada.

El fenilbutirato de sodio permitereducir las concentraciones plasm-ticas elevadas de amonaco y de glu-tamina, pero es importante que eldiagnstico se realice tempranamen-te para iniciar lo antes posible el tra-

tamiento y favorecer el pronstico yla supervivencia. El fenilbutirato desodio es un tratamiento de por vidaa menos que se decida un trasplanteheptico.

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Crema: Tubo con 40 g al 2%. PVP + IVA 3,65 .Polvo:Talquera con 20 g al 2%. PVP + IVA 2,95 .

Dada la prcticamente nula absorcin (1%) delprincipio activo a travs de la piel, no cabe laposibilidad de que se produzcan intoxicaciones.En caso de sobredosis o ingestin accidental,consultar al Servicio de Informacin Toxicolgica.Telfono (91) 562 04 20.