INTRODUCCION

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS VITAMINAS HIDROSOLUBLES

Las vitaminas son nutrientes orgánicos que se requieren en cantidades pequeñas para diversas funciones bioquímicas y que, en general, no puede sintetizarlas el organismo y por tanto deben recibirse de los alimentos. Las primeras vitaminas descubiertas, A y B, se encontraron solubles en lípidos y agua, respectivamente. Conforme fueron descubriéndose más vitaminas se demostró que eran solubles en lípidos o en agua y esta propiedad se usó como base para su clasificación. Las vitaminas hidrosolubles fueron designadas todas como miembros del complejo B (aparte la vitamina C) y las vitaminas liposolubles nuevas recibieron designaciones alfabéticas (por ejemplo, vitaminas D, E, K). Aparte de sus características de solubilidad, las vitaminas hidrosolubles tienen poco en común desde el punto de vista químico.

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

La ausencia o deficiencia relativa de vitaminas en la dieta conduce a estados característicos por defecto y a enfermedades. La deficiencia de una sola vitamina del complejo B es rara, puesto que dietas pobres por lo general producen estados deficientes múltiples. No obstante, síndromes definidos son característicos de deficiencias de vitaminas específicas. Entre las vitaminas hidrosolubles, se reconocen los siguientes estados por deficiencia: beriberi (deficiencia de tiamina); queilosis, glositis, seborrea y fotofobia (deficiencia de riboflavina); pelagra (deficiencia de niacina); neuritis periférica (deficiencia de pirido-xina); anemia megaloblástica, aciduria metilmalónica y anemia perniciosa (deficiencia de cobalamina); anemia megaloblástica (deficiencia de ácido fólico) y escorbuto (deficiencia de ácido ascórbico). Las deficiencias vitamínicas se evitan por consumo de alimentos variados en cantidades adecuadas.

LAS VITAMINAS DEL COMPLEJO B SON COFACTORES EN REACCIONES ENZIMÁTICAS

Las vitaminas B esenciales para la nutrición humana son: 1) tiamina (vitaminaBi), 2) riboflavina (vitamina B2), 3) niacina (ácido nicotínico, nicotinamida, vitamina B3), 4) ácido pantoténico (vitamina Bs), 5) vitamina QÓ (piridoxina, piridoxal, piridoxamina), 6) biotina, 7) vitamina B|2 (cobalamina) y 8) ácido fólico (ácido pteroilglutámico).

Debido a su solubilidad en agua, los excesos de estas vitaminas se excretan en la orina, de modo que rara vez se acumulan en concentraciones tóxicas. Por la misma razón, su almacenaje es limitado (aparte de cobalamina) y como consecuencia deben recibirse con regularidad.

TIAMINA

La tiamina consiste en una pirimidina sustituida enlazada por un puente metileno a un tiazol sustituido (figura 52-1).

Figura 52-1. Tiamina. A: La vitamina libre. B: En el difosfato de tiamina el grupo —OH se remplaza por un pirofosfato. C: Forma carbanión.

La forma activa es el difosfato de tiamina

Una tiaminadifosfotransferasa dependiente de ATP, presente en encéfalo e hígado se ocupa de la conversión de tiamina a su forma activa, difosfato de tiamina (pirofosfato) (figura 52-1).

Difosfato de tiamina sirve como coenzima en reacciones que transfieren una unidad aldehido activada.

Existen dos tipos de estas reacciones: 1) una descarboxilación oxidativa de alfa-cetoácidos (por ejemplo, alfa-cetoglutarato, piruvato y los análogos alfa-cetoácidos de leucina, isoleucina y valina) y 2) reacciones transcetolasas (por ejemplo, en la vía del fosfato de pentosa). Todas estas reacciones se inhiben por la deficiencia de tiamina. En cada caso, el difosfato de tiamina proporciona un carbono reactivo en el tiazol que forma un carbanión (figura 52—1), el cual se libera más tarde para agregarse al grupo car-bonilo de, por ejemplo, piruvato (figura 19-5). Luego, el compuesto agregado se descarboxila con eliminación de COi. Esta reacción ocurre en un complejo multienzi-mático conocido como complejo de piruvato deshidrogenasa (véase capítulo 19 para más detalles).La descarboxilación oxidativa de alfa-cetoglutarato a succinil-CoA y CO2 (capítulo 18) se cataliza por un complejo enzimático muy semejante en su estructura al de piruvato deshidrogenasa. De nuevo, el difosfato de tiamina proporciona un carbanión estable para reaccionar con el carbono alfa del alfa-cetoglutarato. Una descarboxilación oxidativa semejante de derivados del ácido alfa-cetocarboxílico de aminoácidos de cadena ramificada (capítulo 32) utiliza difosfato de tiamina. La actividad de! difosfato de tiamina como coenzima en reacciones transcetolasas (capítulo 22) es muy semejante al des rito para des-carboxilaciones oxidativas.

La carencia de tiamina causa beriberi y síndromes por deficiencia relacionados.

En la deficiencia humana de tiamina, se suspenden las reacciones que dependen de ella o se limitan en forma importante y producen acumulación de sustratos, por ejemplo, piruvato, pentoazúcares y derivados alfa-ce-tocarboxilados de los aminoácidos ramificados leucina, isoleucina y valina.La tiamina se distribuye en casi todos los tejidos vegetales y animales usados comúnmente como alimentos, pero su contenido por lo general es pequeño. Los cereales sin re finar y la carne son fuentes adecuadas de esta vitamina. El beriberi es causado por dietas ricas en carbohidratos/escasas en tiamina, por ejemplo, arroz descascarado u otros alimentos muy refinados como azúcar y harina blanca usados como fuente principal de nutrientes. Los síntomas tempranos son neuropatía periférica, agotamiento, anorexia, que conducen a edema y degeneración cardiovascular, neurológica y muscular. La encefalopatía de Wernicke es un estado que se vincula con deficiencia de tiamina. Se encuentra con frecuencia en alcohólicos crónicos que consumen pocos alimentos. Algunos pescados crudos contienen una enzima termolábil (tiaminasa) que destruye la tiamina, pero éstos no se consideran críticos en nutrición humana.La actividad de la trancetolasa eritrocitaria se emplea como una medida de la deficiencia de tiamina al igual que la excreción urinaria de tiamina y su concentración sanguínea.

RIBOFLAVINA

Consiste en un anillo isoaloxacina heterocíclico adherido al alcohol del azúcar, ribitol (figura 52-2). Es un pigmento fluorescente, coloreado y algo termoes-table, pero se descompone en presencia de luz visible.

Figura 52-2. Riboflavina. En el fosfato de riboflavina (mononucieótido de flavina, FMN), el —OH se remplaza por fosfato.

La riboflavina activa es el mononucieótido de flavina (FMN) y e! dinucleótido de flavina y adenina (FAD)

El FMN se forma de riboflavina por fosforilación dependiente de ATP (figura 52-2), en tanto que FAD se sintetiza por una reacción adicional con ATP en donde la fracción AMP del ATP se transfiere a FMN (figura 52-3).

Los FMN y FAD actúan como grupos protéticos de enzimas oxidorreductasas.

Estas enzimas se conocen como flavoproteínas. En general, los grupos protéticos se enlazan con fuerza pero no por covalencia a sus apoproteínas. Muchas enzimas flavoproteínicas contienen uno o más metales, por ejemplo, molibdeno y hierro, como co-factores esenciales y se les designa como metalofla-voproteínas.

Las enzimas flavoproteínas están muy extendidas y las representan varias oxidorreductasas importantes en el metabolismo de los mamíferos, por ejemplo, alfa-aminoácido oxidasa en la desaminación de aminoácidos (figura 31-7), xantina oxidasa en la degradación de purinas (capítulo 36), aldehido deshidrogenasa en la degradación de aldehidos, glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial en la transportación de equivalentes reductores del citosol a la mitocondria (figura 14-14), succinato deshidrogenasa en el ciclo del ácido cítrico (cuadro 18-1), acil-CoA deshidrogenasa y la flavoproteína que transfiere electrones en la oxidación de ácidos grasos (capítulo 24) y dihidro-lipoildeshidrogenasa en la descarboxilación oxidativa de piruvato y alfa-cetoglutarato (capítulo 19); NADH deshidrogenasa es un componente importante de la cadena respiratoria en la mitocondria (capítulo 14). Todos estos sistemas enzimáticos se alteran en deficiencia de riboflavina.En su papel de coenzimas, las flavoproteínas experimentan reducción reversible del anillo de isoaloxacina para producir las formas reducidas FMNH2 y FADH2

(figura 13-2).

La carencia de riboflavina causa un síndrome general de deficiencia no mortal.

En vista de sus funciones metabólicas tan amplias sorprende que la deficiencia de riboflavina no conduzca a estados patológicos mayores que amenacen la vida. No obstante, cuando hay deficiencia se observan varios síntomas que incluyen estomatitis angular, queilosis, seborrea y fotofobia.Riboflavina se sintetiza en vegetales y microorganismos, pero no en mamíferos. Levadura, hígado y riñon son fuentes adecuadas de la vitamina, que se absorbe en el intestino por una secuencia de fosfo-rilación-desfosforiiación en la mucosa. Hormonas (por ejemplo, tiroides y ACTH), medicamentos (como promacina, un inhibidor competitivo) y factores nu-tricionales afectan la conversión de riboflavina a sus formas cofactores. Debido a su sensibilidad a la luz, puede

producirse deficiencia de riboflavina en lactantes con hiperbiiirrubinemia que se tratan con fototerapia.La actividad de la glutatión reductasa de! eritrocito se utiliza para el análisis del estado de la riboflavina (figura 22-3).

NIACINA

Níacina es el nombre genérico de ácido nicotínico y nicotinamida, que pueden actuar (uno y otro) como fuente de la vitamina en la dieta. El ácido nicotínico es un derivado ácido monocarboxílico de piridina (figura 52-4).

La niacina activa es el dinucleótido de adenina y nicotinamida (NAD+) y también el fosfato de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NADP+)

El nicotinato es la forma de niacina que se requiere para la síntesis de NAD+ y NAD+ por enzimas presentes en el citosol de gran parte de las células. Por tanto, cualquier nicotinamida dietética debe pasar primero por desam¡dación a nicotinato (figura 52-4). En el citosol, el nicotinato se convierte a desamido- NAD+

al reaccionar primero con 1-pirofosfato de 5-fosforribosilo (PRPP) y luego por adenilación con ATP. El grupo amido de glutamina contribuye para formar la coenzima NAD+. Ésta puede fosforilarse más adelante a NADP+

Los NAD+ y NADP+ son coenzimas de numerosas enzimas oxidorreductasas.

Los nucleótidos de nicotinamida y adenina tienen múltiples actividades como coenzimas para ueshidrogenasas que se encuentran en el citosol, por ejemplo lactato deshidrogenasa y dentro de m ¡tocondrias. como malato deshidrogenasa. Por tanto, son componentes críticos de numerosas vías metabólicas que intervienen en la disposición de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. En general, las deshidrogenas as ligadas a NAD+ catalizan reacciones de oxidorreducción en vías oxi-dativas, (por ejemplo, ciclo del ácido cítrico) en tanto que deshidrogenabas ligadas a NADP" o reductasas se encuentran a menudo en vías que se ocupan de síntesis reductivas, por ejemplo, la vía del fosfato de pentosa (o pentosa fosfato).El mecanismo de oxidorreducción comprende adición reversible de un ion híbrido (H~) al anillo de piridina más la generación de ion hidrógeno libre (FT) (figura 13-5), por ejemplo:

NAD+ + AH2 NADH + H+ + A

La carencia de niacina causa el síndrome por deficiencia pelagra.

Los síntomas son pérdida de peso, trastornos digestivos, dermatitis, depresión y demencia.La niacina se distribuye con amplitud en alimentos animales y vegetales. No obstante, la valoración de la cantidad de niacina en un alimento debe tomar en

cuenta el hecho de que el aminoácido esencial trip-tófano puede convertirse a NAD+ (figura 52—4). Por cada 60 mg de triptófano, puede generarse el equiva-lente de 1 mg de niacina. Así, para que una dieta produzca deficiencia de niacina debe ser pobre en niacina y triptófano. Este problema se presenta en po-blaciones que dependen del maíz como nutriente básico y da lugar a pelagra. En el maíz, de hecho, sí hay niacina, pero se encuentra en una forma unida no disponible, niacitina, de la cual la niacina puede liberarse por pretratamiento con álcali. La dependencia alimentaria de sorgo también es pelagragénica, debido no a su bajo contenido en triptófano sino a un exceso de leucina. Al parecer, el exceso dietético de leucina puede causar deficiencia de niacina por inhibición de quinolato fosforribosil-transferasa, enzima clave en la conversión de triptófano a NAD" (figura 52-4). También debe observarse que el fosfato de piridoxal, forma activa de la vitamina B6, interviene como cofactor en la vía de síntesis de NAD+ a partir de triptófano (figura 52-4) y por tanto su deficiencia puede potenciar la de niacina.Otros estados que conducen a síntomas de pelagra son la administración de algunos fármacos como isoniacida, el síndrome del carcinoide maligno en donde el metabolismo de triptófano se desvía a serotonina y la enfermedad de Hartnup, en donde la absorción de triptófano está alterada.El ácido nicotínico (pero no nicotinamida) se usa en terapéutica para reducir el colesterol plasmático. Esto se debe a bloqueo del flujo de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo, que reduce la formación de las lipoproteínas VLDL, IDL y LDL, transportadoras de colesterol (capítulo 28).

Figura 52-4. Biosíntesis y degradación de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD"). El grupo 2'-hidroxilo (*) de la ribosa del fragmento adenosina se fosforíla a fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADP+). El ser humano, pero no los gatos, puede obtener todo su requerimiento de niacina a partir de triptófano sí hay suficiente cantidad de éste en los alimentos. Normalmente, alrededor de dos terceras partes proceden de esta fuente.

(PRPP. 5-fosforribosil-1 -pirofosfato; QPRT, quinoli-nato fosforribosil transferasa; PLP. fosfato de piridoxal.)

ACIDO PANTOTÉNICO

El ácido pantoténico se forma por combinación de ácido pantoico y beta-alanina (figura 52-5).

El ácido pantoténico activo es ia coenzima A (CoA) y también la proteína portadora de acilos (ACP).

El ácido pantoténico se absorbe con facilidad en el intestino y a continuación se fosforila por ATP para formar 4'-fosfopantotenato (figura 52-6). La adición de cisteína y la eliminación de su grupo carboxilo conduce a adición neta de tioetanolamina, que genera 4 -fosfopanteteína, grupo protético de CoA y ACP. Igual que las coenzimas activas de tantas otras vitaminas hidrosolubles, CoA contiene un nucleótido de adenina. Por tanto, la 4 -fosfopanteteína se adenila por ATP para formar desfosfo-CoA. La fosforilación final ocurre con fosfato, procedente de ATP, agregado al grupo 3 -oxihidrilo de la fracción ribosa para generar CoA (figura 52-6).

El grupo tiol actúa como portador de radicales acilo en CoA y ACP

Esto ocurre con CoA en reacciones del ciclo del ácido cítrico (capítulo 18), oxidación y síntesis de ácidos grasos (capítulos 23 y 24), acetilaciones (por ejemplo, de fármacos) y síntesis de colesterol (capítulo 28). La ACP participa en reacciones de la síntesis de ácidos grasos. Es costumbre abreviar la estructura de CoA libre (es decir, reducida) como CoA-SH, en donde el grupo reactivo SH se incluye en las siglas.

La deficiencia de ácido paníoténico es rara.

Esto se debe a su amplia distribución en tos alimentos, pero es en particular abundante en tejidos animales, cereales integrales y legumbres. No obstante, el síndrome del pie quemante se atribuye a deficiencia de pantotenato en prisioneros de guerra y acompaña a una reducción en la capacidad de acetilación.

VITAMINA B6

Está constituida por tres derivados de piridina estrechamente relacionados: piridoxina, piridoxal y piridoxa-mina (figura 52-7) y sus fosfatos correspondientes. De éstos, piridoxina, fosfato de piridoxal y fosfato de p¡-ridoxamina son los representantes principales de la vitamina en los alimentos. Los tres tienen la misma actividad vitamínica.

Fosfato de piridoxal es la vitamina B6 activa.

Todas las formas de B6 se absorben del intestino pero durante la digestión hay cierta hidrólisis de esteres de fosfato. El fosfato de piridoxal es la forma principal transportada en el plasma. La mayor parte de los tejidos contienen la enzima piridoxal cinasa, que es capaz de catalizar la fosforilación por ATP de las formas desfosforiladas de la vitamina a sus esteres de fosfato respectivos (figura 52-8). Aunque el fosfato de piridoxal es la vitamina B6 más activa como coenzima, también el fosfato de piridoxamina actúa como coenzima activa.

Fosfato de piridoxal es la coenzima para varias enzimas del metabolismo de aminoácidos.

Mediante una combinación, designada como base de Schiff, entre su grupo aldehido y el radical amino de un alfa-aminoácido (figura 52-9), el fosfato de piridoxal puede facilitar los cambios en los tres enlaces remanentes del carbono alfa-amino para permitir transam¡nación (figura 31-4), descarboxilación (figura 33-9) o actividad de treonina aldolasa (figura 32-11), respectivamente. La función del fosfato de piridoxal en la transam ¡nación se ilustra en la figura 52-10.

Además, el fosfato de piridoxal actúa en la glucogenólisis.

La coenzúna es parte integral del mecanismo de acción de la fosforilasa, enzima que media la degradación de glucógeno (capítulo 20). En esta acción también forma una base de Schiff inicial con un grupo épsilon-amino de un residuo de usina de la enzima que, sin embargo, permanece intacta a través de la fosforólisis del enlace glucosídico 1 4 para formar 1-fosfato de glucosa. La fosforilasa muscular utiliza hasta 70 a 80% de la vitamina B6 corporal total.

Figura 52-6. Biosíntesis de coenzima A a partir de ácido pantoténico. (ACP, proteina portadora de acilos.)

Figura 52-7. Formas presentes en la naturaleza de vitamina Be.

Figura 52-8. Fosforilación de piridoxal por acción de pirido-xalcinasa para formar fosfato de piridoxal.

Figura 52-9. Enlaces covalentes de un a-aminoácido que pueden volverse reactivos por su fijación a varias enzimas específicas de fosfato de piridoxal.

La deficiencia de vitamina B6 puede presentarse en lactantes y alcohólicos y durante la terapéutica con isoniacida

La deficiencia por falta de vitamina B6 sola es rara, de manera que cualquier problema de este tipo forma parte de una deficiencia general de vitaminas del complejo B. El hígado, macarela, aguacates, plátanos, carne, verduras y huevos son fuentes adecuadas de la vitamina. En lactantes amamantados es posible re-conocer deficiencia cuando las madres agotan su vitamina debido al uso prolongado de anticonceptivos orales. Los alcohólicos también pueden mostrar deficiencia debido a que el metabolismo del etanol a acetaldehído estimula la hidrólisis del fosfato de la coenzima. Un medicamento antituberculoso usado de manera extensa, isoniacida, puede inducir deficiencia de vitamina B6 por formar una hidrazona con el piridoxal (figura 52-11).

BIOTINA

La biotina es un derivado imidazólico distribuido en forma extensa en alimentos naturales (figura 52-12). Dado que un gran porcentaje del requerimiento humano de biotina se obtiene por síntesis en bacterias intestinales, su deficiencia no se produce sólo por una ingestión dietética pobre sino por defectos en su uti-lización.

Biotina es una coenzima de carboxilasas

La biotina funciona como un componente de enzimas multisubunitarias específicas (cuadro 52-1) que catalizan carboxilaciones. Cada unidad es un complejo multienzima que contiene tres componentes sobre una cadena polipéptida, que incluye una proteína portadora de biotina, biotina carboxilasa, y una trans-car-boxilasa. Un ion carboxilato se adhiere a N1 de la biotina y genera un intermedio activado, carboxibio-tina adherida a una proteína portadora de

biotina (figura 52-13). Este paso requiere HCCV, ATP, Mg2+ y acetil-CoA (como efector alostérico). Luego, el grupo carboxilo activado se transfiere al sustrato de la reacción, por ejemplo, piruvato.

Figura 52-10. La función de la coenzima fosfato de piridoxal en la transaminación de un a-aminoácido. La primera fase comprende la producción del a-cetoácido correspondiente y fosfato de piridoxamina-enzima, seguido por

inversión del proceso mediante un a-cetoácido nuevo como sustrato. Se observa que el fosfato de piridoxal inicial se une a su apoenzima por una base de Schiff unida entre su grupo aldehido y un grupo amino de la enzima (un grupo s-amino de un residuo de lisina) y por medio de un enlace iónico entre su fosfato y la enzima. El grupo a-amino de un sustrato aminoácido desplaza al grupo e-amino para formar una nueva base de Schiff.

El consumo de huevos crudos puede causar deficiencia de biotina

La clara de huevo contiene a una proteína termolábil, avidina, que se combina en forma consistente con biotina lo que impide su absorción e induce deficiencia. Los síntomas incluyen depresión, alucinaciones, dolor muscular y dermatitis. La ausencia de la enzima holocarboxilasa sintasa, que se adhiere la biotina al residuo de lisina de las proteínas transportadoras de biotina, es la causa de deficiencia de carboxilasa múltiple y también de deficiencia de biotina que in-cluyen acumulación de sustratos de las enzimas que dependen de esta coenzima, los cuales pueden detectarse en la orina. Estos metabolitos son lactato, beta-metil-crotonato, beta-hidroxiisovalerato y beta-hidroxipro-pionato. En algunos casos, los niños con esta deficiencia tienen enfermedades por inmunodeficien-cia. Existen también defectos hereditarios causados por una sola deficiencia de una única carboxilasa.

VITAMINA B12

La vitamina B12 (cobalamina) tiene una estructura cíclica compleja (anillo corrin), semejante a las por-firinas, al cual se une un ion cobalto albergado en su centro (figura 52-14). La vitamina se sintetiza en forma exclusiva por microorganismos. Por tanto, no existe en vegetales, a menos que estén contaminados con microorganismos, pero se conserva en animales en el hígado, donde se encuentra como metilcobala-mina, adenosilcobalamina e hidroxicobalamina. Por tanto, el hígado es fuente adecuada de la vitamina, lo mismo que las levaduras. La preparación comercial es cianocobalamina.

Piridoxai-hidrazona

Figura 52-11. Formación de piridoxai-hidrazona, de excreción rápida, a partir de piridoxal e hidracina de ¡sonicotinato (isoniacida).

El factor intrínseco gástrico es necesario para la absorción de vitamina B12.

La absorción intestinal de vitamina Bia es mediada por sitios receptores en el íleo, que requieren que esté unida a una glucoproteína muy específica, el factor intrínseco, secretado por las células parietales de la mucosa gástrica. Después de su absorción, la vitamina se une a una proteína plasmática, conocida como transcobalamina II, para su transporte a los tejidos. Se almacena en el hígado, propiedad única para una vitamina hidrosoluble, unida a transcobalamina I.

Las coenzimas B12 activas son metilcobaiamina y desoxiadenosilcobalamina

Después de su transporte en la sangre, la cobalamina libre pasa al citosol de las células como hidroxico-balamina. En el citosol se convierte a metücobaiamina o entra a las mitocondrias para formar 5 -desoxiadenosilcobalamina.

Desoxiadenosiicobalamina es la coenzima para la conversión de metilmaloníl-CoA a succinil-CoA (figura 52-15)

Ésta es una reacción crítica en la vía de conversión del propionato a un miembro del ciclo del ácido cítrico y, por tanto, tiene importancia en el proceso de glu-coneogénesis (figura 21-2). Es de gran significación en rumiantes, ya que propionato es el producto principal de la fermentación microbiana en el rumen.

Metilcobaiamina es la coenzima en la conversión combinada de 1) homocisteína a metionina y 2) metiitetrahidrofolato a tetrahidrofolato (figura 52-15).

Enzimas FunciónPiruvato carboxilasa Primera reacción en la vía que convierte

precursores de tres carbonos a glucosa (glucogenogénesis)Proveer oxalacetato para el ciclo del ácido cítrico.

Acetil-CoA carboxilasa Dirige unidades acetato a la síntesis de ácidos grasos por formación de malonil-CoA .

Propionil-CoA carboxilasa Convierte propionil-CoA a D- metilmalonil- CoA en la vía de-conversión de propionato a succinato, que luego puede entrar al ciclo del ácido cítrico.

B -Metilcrotonil-CoA carboxilasa

Catabolismo de leucina y ciertos; compuestos isoprenoides.

En esta reacción, el grupo metilo unido a la cobalamina se transfiere a homocisteína para formar metionina y luego, la cobalamina remueve el grupo metilo de N-metiltetrahidrofoIato para dejar tetrahidrofolato. Los beneficios metabólicos de esta reacción son que las reservas de metionina se conservan y se dispone de tetrahidrofolato para que participe en las síntesis de purina, pirimidina y ácido nucleico.

Cuadro 52-1. Enzimas que dependen de biotina en animales

Figura 52-15. Las dos importantes reacciones catalizadas por las enzimas dependen de la coenzima vitamina B12. La deficiencia de vitamina B12 conduce a inhibición de la actividad de metilmalonii-CoA mutasa y de metionina sin-tasa lo cual desencadena aciduria metil-malónica, homocistinuria y atrapamiento del folato como metil-hU folato (la trampa de folato).

La deficiencia de vitamina B12 produce anemia megaloblástica.

Cuando la absorción se impide por carencia de factor intrínseco (o por gastrectomía) el estado se conoce como anemia perniciosa. Los vegetarianos tienen riesgo de deficiencia dietética real ya que la vitamina se encuentra sólo en alimentos de origen animal o en microorganismos; desde este punto de vista, los alimentos contaminados son benéficos. La deficiencia conduce a alteración de la reacción catalizada por metionina sintasa. La anemia se debe a trastorno en la síntesis de DNA que afecta a la formación del núcleo en eritrocitos nuevos. La causa es una disminución en la síntesis de purina y pirimidina por deficiencia de tetrahidrofolato debida a que el folato queda atrapado como metiltetrahidrofolato (la "trampa del folato") (figura 52-15). También ocurren homocistinuria y aciduria metilmalónica. El trastorno neurológico que acompaña a la deficiencia de vitamina B12; puede ser secundario a una deficiencia relativa de metionina.Se conocen cuatro trastornos hereditarios del metabolismo de cobalamina. Dos afectan la síntesis de desoxiadenosilcobalamina sólo; en los otros dos, los pacientes son incapaces de sintetizar desoxiadenosilcobalamina o metilcobalamina.

ÁCIDO FÓLICO

Folacin es el nombre genérico que abarca al ácido fólico y sustancias relacionadas que tienen actividad bioquímica de ácido fólico.

El folato o ácido fólico, contiene la base pteridina adherida a una molécula de ácido p-aminobenzoico (PABA) y a una molécula de ácido glutámico (figura 52-16). Los animales no pueden sintetizar PABA ni adherir glutamato al ácido pteroico y, por tanto, requieren folato en su alimentación; levadura, hígado y vegetales de hojas son las mejores fuentes. En las plantas, el ácido fólico existe como un conjugado poliglutámico que consiste en una cadena polipep-tídica enlazada en posición gamma de siete residuos de glutamato. En el hígado, el folato principal es un conjugado pentaglutamilo.

Figura 52-16. Estructura y numeración de los átomos del ácido fóüco.

El folato activo es tetrahidrofolato (H4 folato )

Los derivados folaro de la dieta se degradan por enzimas intestinales específicas a folato de monoglutamilo para su absorción. La mayor parte de éste se reduce a tetrahidrofolato en la célula intestinal (figura 52-17) por la enzima folato reductasa, que usa NADPH como donador de equivalentes reductores. Es probable que los poliglutamatos de tetrahidrofolato sean las coenzimas funcionales en los tejidos.

Figura 52-17. Reducción del ácido fólico a ácidos d¡-hídrofóiico y tetrahidrofólico por !a enzima folatorreductasa. El trirnetoprim es un inhibidor selectivo de la folatorreductasa en bacterias g ra m negativas y tiene escaso efecto sobre la enzima de mamíferos. Por tanto se usa como antibiótico. El metctrexato se une con más fuerza y se usa como fármaco anticáncer.El H4 fosfato es el portador de unidades de un carbono activadas.

Las unidades de un carbono transportadas por H4folato representan una serie de estados de oxidación, a saber, metilo, metileno, metil formilo y formimino. Todos son interconvertibles en el metabolismo (figura 52-18).La serina es el proveedor principal de unidades de un carbono como grupos metileno, que se transfieren en forma reversible al H4folato para formar glicina y N5-N10 metilen-H4folato, que desempeña una función importante en el metabolismo de unidades de un solo carbono. Puede reducirse a N 5-metil H4folato, con importante actividad en la metilación de homocisteína que utiliza metilcobalamina como cofactor (figura 52-15). De manera alterna puede oxidarse a N5-N10-metenil-H4folato, que luego puede hidratarse a N10 -formil-H4folato o a N5formil-H4folato. Este último conocido también como ácido folínico, forma estable que puede usarse para administración oral de folato reducido.Formiminoglutamaro (Figlu), un catabolito de histidina, transfiere su grupo formimino a H4folato para formar N5-forrnimino-H4folato. En la deficiencia de folato el Figlu se acumula después de una carga oral de prueba con histidina.

La deficiencia de folato causa anemia megaloblástica.

La explicación para ello es análoga a la descrita para los efectos de la deficiencia de vitamina B12: N5-N1-metilen-H4folato proporciona el grupo metilo en la formación de timidilato, un precursor necesario para la síntesis de DNA y la formación de eritrocitos (Figura 52—19). Concomitante con la reducción del

metileno a grupo metilo. H4folato se oxida a díhidro-folato, que debe reconvertirse a H4folato para uso ulterior. Por tanto, las células que sintetizan timidilato (para DNA) son en particular vulnerables a inhibidores de la folatorreductasa como el metotrexato (figuras 52-17 y 52-19).Las complejidades de la interacción de vitamina B12 y folato son consecuencia de su participación común en la reacción de la metionina sintasa. Por tanto, la anemia megaloblástica causada por la deficiencia de B12 puede aliviarse con alimentación enriquecida con folato, pero este tratamiento no curará la homocistinuria, la aciduria metilmalónica ni los trastornos neurológicos de la deficiencia de esta vitamina.La complementación con 400 ug de ácido fólico al día durante el periodo previo a la concepción puede reducir de manera importante la incidencia de los defectos del tubo neural como es la espina bífida. También es importante mantener la complementación con ácido fólico en los estadios finales del embarazo y posteriores a él, cuando muchas mujeres en un nivel bajo de nutrición presentan alteraciones megaloblásticas.

Figura 52-18. Interconversiones de unidades de un carbono adheridas a tetrahidrofolato.

2-desoxiuridilato (dUMP) 2-Desoxitimidilato (dTMP)

Figura 52-19. Transferencia de un grupo metilo de N5, Wí0-metilen-H4foIato a desoxiuridilato para formar desoxitimidilato y dihidrofolato (Fbfolato).

ACIDO ASCORBICO (Vitamina C)

La estructura del ácido ascóbico (figura 52-20) recuerda a la glucosa, de donde deriva en gran parte de mamíferos (figura 22—4). No obstante, en primates que incluyen el hombre, y otros animales, por ejemplo: cobayos, algunos murciélagos, aves, peces e invertebrados, la ausencia de la enzima L-gulonolactona oxidasa impide esta síntesis.

La vitamina C activa es el propio ácido ascórbico que dona equivalentes reductores

Cuando el ácido ascórbico actúa como un donador de equivalentes reductores se oxida a ácido deshidroascórbico, que por sí mismo puede actuar como fuente de la vitamina. El ácido ascórbico es un agente reductor con un potencial de hidrógeno de +0.08 V, que le permite reducir compuestos como oxígeno molecular, nitrato y citocromos a y c. El mecanismo de acción de muchas de las actividades del ácido ascórbico está lejos de conocerse, pero los siguientes son algunos de los procesos mejor documentados que requieren ácido ascórbico. En muchos de estos procesos el ácido ascórbico no participa en forma directa, sino que se requiere para conservar un cofactor en el estado reducido; por ejemplo, Cu+ en las monooxigenasas y Fe2+ en las dioxigenasas.

Figura 52-20. Ácido ascórbico, su origen en no primates y su oxidación a ácido deshidroascórbico (*se ioniza en ascorbato).

1)Hidroxilación de prolina en la síntesis de colágena (capítulo 57 y figura 30-11).2)En la degradación de iirosina, la oxidación de /?-hidroxifenilpiruvato a homogentisato requiere vitamina C, que puede conservar el estado reducido del cobre necesario para actividad máxima (figura 32-13). El paso subsiguiente se cataliza por homogentisato dioxigenasa, que es una enzima que contiene ion ferroso y también requiere ácido ascórbico.3)En la síntesis de adrenalina a partir de tirosina en el paso de dopamina beta-hidroxilasa (figura 49—1).4)En la formación de ácido biliar durante el paso inicial de 7-alfa-hidroxilasa (capítulo 28).5)La corteza suprarrenal contiene grandes cantidades de vitamina C que se agota con rapidez cuando a la glándula la estimula por la hormona suprarre-nocorticotrópica. La razón es oscura, pero la este-roidogénesis comprende varias síntesis reductoras.6)La absorción de hierro incrementa de manera notable en presencia de vitamina C.7)El ácido ascórbico puede actuar como antioxidante hidrosoluble general y puede inhibir la formación de nitrosaminas durante la digestión.

La deficiencia de ácido ascórbico causa escorbuto

El escorbuto es el síndrome clásico de deficiencia de vitamina C. Se relaciona con síntesis anormal de colágena, lo cual se aprecia por hemorragias subcutáneas y.en otras áreas, debilidad muscular, hinchazón de áreas blandas de encías y aflojamiento de dientes y se cura por consumo de frutas y vegetales frescos. Las reservas normales de vitamina C son suficientes para 3 a 4 meses antes de que aparezcan signos de escorbuto.

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS VITAMINAS LIPOSOLUBLES

Las vitaminas liposolubles son moléculas hidrófobas apolares, que derivan del isopreno (figura 53-1). No pueden sintetizarse en el cuerpo en cantidad adecuada, por lo cual deben ser suministradas por la alimentación. Sólo pueden absorberse con eficiencia cuando la absorción de lípidos es normal. Una vez absorbidas, deben transportarse en la sangre de la misma manera que cualquier lípido apolar, en lipopro-teínas o proteínas fijadoras específicas. Las vitaminas liposolubles tienen funciones variadas, por ejemplo, vitamina A, la vista; vitamina D, metabolismo de calcio y fosfato; vitamina E, antioxidante; vitamina K, coagulación sanguínea. Aunque en un tiempo se pensó que la vitamina D era exclusivamente una vitamina, en realidad es una prohormona.

IMPORTANCIA BIOMÉDICA

Los estados que afectan la digestión y absorción de las vitaminas liposolubles, como la esteatorrea y los trastornos del sistema biliar, pueden conducir a deficiencias. Las carencias alimentarias afectan las funciones de estas vitaminas; por ejemplo, la deficiencia de vitamina A produce ceguera nocturna y xeroftalmía; la de vitamina D, raquitismo en niños pequeños y osteomalacia en adultos; la de vitamina E, que es muy poco común, trastornos neuroiógicos y anemia en el recién nacido; la deficiencia de vitamina K, que también es muy rara en adultos, provoca hemorragia en el recién nacido. Debido a la capacidad del organismo para almacenar sobrantes de vitaminas liposolubles, la ingestión excesiva de vitaminas A y D pueden causar intoxicación. A la vitamina A y al beta-caroteno (provitamina A) así como a la vitamina E se les ha atribuido una acción preventiva de cáncer, debida a sus propiedades antioxidantes.

VITAMINA A

La vitamina A o retinol, es un compuesto poliiso-prenoide que contiene un anillo ciclohexenilo (figura 53-2). Vitamina A es un término genérico que abarca a todos los compuestos de origen animal que presentan actividad biológica de vitamina A. Su almacenaje principal es como esteres de retinol en el hígado y sus funciones más importantes son como fuente mayor de retinol y sus dos derivados retinal y ácido retinoico. El término retinoides se ha usado para describir tanto formas naturales como análogos sintéticos del retinol.

Figura 53-1. Dos representaciones del isopreno.

La vitamina A tiene una provitamina, el beta-caroteno.

En los vegetales, la vitamina A existe como provitamina, un pigmento amarillo llamado beta caroteno, constituido por dos moléculas de retinal unidas en el extremo aldehido de sus cadenas de carbonato (figura 53-3). No obstante, debido a que beta caroteno no se metaboliza con eficiencia a vitamina A, peso por peso, beta caroteno tiene sólo un sexto de la eficiencia como fuente de vitamina A comparado con retinol. Los compuestos análogos al beta caroteno se conocen como carotenoides.

La digestión de la vitamina A acompaña a la de lípidos, seguida de transformaciones en la mucosa intestinal.

Los esteres.de retinol disueltos en la grasa de la dieta se dispersan en gotitas de bilis y se hidroüzan en la luz intestinal, proceso seguido por la absorción directa en el epitelio intestinal. Los beta carotenos ingeridos pueden fraccionarse mediante oxidación con beta-caroteno dioxigenasa (figura 53-3). Ese des-doblamiento, que utiliza oxígeno molecular, es incrementado por la presencia de sales biliares y genera dos moléculas de retinaldehído (renital). Esta reacción no puede producirse en el gato, que debe recibir la mayor parte de su vitamina A en los alimentos. En la misma mucosa intestinal, el retinal se reduce a retinol por acción de una retinaldehído reductasa específica que utiliza NADPH. Una fracción pequeña del retinal se oxida a ácido retinoico. La mayor pane del retinol se esterifica con ácidos grasos saturados y se incorpora a quilomicrones linfáticos (capítulo 27), que entran al torrente sanguíneo. Estos se convierten en quilomicrones remanentes, que son captados por el hígado junto con su contenido de retinol. Los carotenoides pueden escapar a algunos de estos procesos y pasar directamente a los quilomicrones.

La vitamina A se almacena en el hígado y se libera en la sangre unida a proteínas fijadoras

En el hígado, la vitamina A se almacena como un éster en los lipocitos, quizá como un complejo lipogluco-proteínico. Para su transporte a los tejidos, se hidroliza y el retinol se une a proteína fijadora de apo retinol (RBP, del inglés, aporetinol bindingproteiri). El holo RBP resultante se procesa en el aparato de Golgi y se secreta al plasma. Es captado por los tejidos mediante receptores de superficie. Por su parte, el ácido retinoico es transportado en e! plasma unido a la albúmina. Una vez dentro de las células tisulares (no hepáticas), el retinol se une a una proteína fijadora de retinol celular (CRBP, del inglés, celhilar retinol binding protein).

Figura 53-2. Retinol (vitamina A).

La toxicidad de la vitamina A (hipervitami-nosis) se produce después de haber que se excede la capacidad de RBP y de que las células queden expuestas a retinol libre. Puede presentarse por el uso excesivo de complementos de vitamina A y se ha observado en los exploradores del ártico que consumen cantidades abundantes de hígado de oso polar, dado que este animal es el eslabón final de la vitamina A en la cadena alimentaria.

Figura 53-3. El beta caroteno y su desdoblamiento a retinaldehído. También se muestran la reducción de retinaldehído a retinol y su oxidación a ácido retinoico. También se forma ácido 9-c/s y 3-c/s-retinoico.

El retinol, el retinal y el ácido retinoico tienen sus propias funciones biológicas únicas.

El retinol y el retinal se interconvierten en presencia de deshidrogenasas o reductasas que requieren NAD o NADP, presentes en numerosos tejidos. Sin embargo, una vez formado a partir del retinal, el ácido retinoico no puede regresar a retinal o a retinol. Así, el ácido retinoico puede ayudar en el crecimiento y diferenciación, pero no remplaza al retinal en su función en la visión ni al retinol en su apoyo al sistema reproductor.

El retinol y el ácido retinoico actúan como hormonas esteroides

Cuando el retinol es captado por la CRBP, ésta lo transporta a la célula donde se une a proteínas nucleares y es probable que intervenga en el control de la expresión de ciertos genes. Por tanto, a este respecto, la vitamina A se comporta de modo semejante a las hormonas esteroides. Se han descrito receptores nucleares para el ácido retinoico (todo-trans) y el ácido 9-cis retinoico. Son miembros de la superfa-milia de proteínas del receptor de esteroides, tiroideos y ácido retinoico. Al ácido retinoico se le implica en la promoción de la regeneración de los miembros en los anfibios y en el control de la síntesis de fosfolípido surfactante pulmonar. El requerimiento de vitamina A para la reproducción normal puede atribuirse a esta función.

El retinal es un componente del pigmento visual rodopsina.

La rodopsina se encuentra en las células en bastoncillo de la retina que se encargan de la visión cuando la luz es escasa. El 11-cis-retinal, que es un isómero de retinal todo trans, se une de manera específica a la proteína visual opsina para formar rodopsina (figura 53-4). Cuando la rodopsina se expone a la luz, se disocia conforme pierde color y forma retinal y opsina todo trans. Esta reacción se acompaña de un cambio de conformación que induce a un conducto del calcio iónico en la membrana celular del bastoncillo. La entrada rápida de iones calcio desencadena un impulso nervioso, permitiendo que la luz se perciba en el cerebro.

(Fotón de luz)

Figura 53—4. El 11-c/s-retinal, formado de retina todo-frans se combina con opsina para formar rodopsina en la célula bastoncillo del ojo. La absorción de un fotón de luz por rodopsina hace que pierda color, generando opsina y retina todo trans. Este último se requiere para continuar con el ciclo de reacciones. El término "retinal isomerasa" denota una serie de reacciones en las cuales el retinil éster es un intermediario.

El ácido retinoico participa en la síntesis de glucoproteínas.

Ésta es una de las acciones del ácido retinoico en la promoción del crecimiento y diferenciación de los tejidos. Se ha propuesto que el fosfato de retinoilo funciona como portador de oligosacáridos a través de la bicapa lipídica celular, por medio de una isomeri-zación trans-cis semejante a la descrita antes para la rodopsina. Las pruebas de que el ácido retinoico interviene en la síntesis de glucoproteínas es decisiva, ya que una deficiencia de vitamina A causa la acumulación de intermediarios oligosacáridos-lipídicos de peso molecular anormalmente bajo de la síntesis de glucoproteínas (capítulo 56).

La carencia de vitamina A causa los síntomas típicos de deficiencia.

Estos se deben a la disfunción de los diversos mecanismos celulares en que los retinoides participan. Una de las primeras indicaciones de deficiencia de vitamina A es una visión nocturna defectuosa, que tiene lugar cuando las reservas hepáticas están casi agotadas. Una mayor depleción conduce a la queratinización de tejidos epiteliales de ojo, pulmones y vías gastrointestinales y genitourinarias, con la reducción de la secreción mucosa. El deterioro de tejidos oculares, xeroftalmía provoca ceguera. La deficiencia de vitamina A se presenta principalmente en personas con dietas básicas pobres además de carencia de vegetales que de otro modo podrían proporcionar la provitamina beta-caroteno. En particular, los alcohólicos son susceptibles a deficiencia de vitamina A, pero también están más predispuestos a hipervitaminosis si reciben dosis adicionales.

Los retinoides y los carotenoides tienen actividad anticancerígena.

Numerosos cánceres humanos surgen en tejidos epiteliales que dependen de los retinoides para su diferenciación celular normal. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que existe una relación inversa entre el contenido de vitamina A de la dieta y el riesgo de cáncer y los experimentos han demostrado que la administración del retinoide disminuye el efecto de algunos carcinógenos.El beta caroteno es un antioxidante que puede intervenir en el atrapamiento de radicales peróxidos libres en tejido cuando la presión parcial de oxígeno es baja. La propiedad de beta-caroteno para actuar como antioxidante se debe a la estabilización de radicales peróxidos orgánicos libres dentro de su estructura alquilo conjugada (figura 53-5). Dado que beta-caroteno es eficaz a concentraciones bajas de oxígeno, complementa la propiedad antioxidante de la vitamina E, que es eficaz en concentraciones de oxígeno mayores (capítulo 16). Es probable que las actividades antioxidantes de estas dos vitaminas liposolubles expliquen su potencial actividad anticáncer. Las bajas concen-traciones séricas de beta caroteno se acompañan con el desarrollo de catarata senil. La LDL es la principal portadora de beta caroteno.

VITAMINA D

La vitamina D es una prohormona esteroide. Está representada por un grupo de esteroides que existen principalmente en animales, aunque también en plantas y

levaduras. Mediante varios cambios metabólicos en el cuerpo dan origen a una hormona conocida como calcitriol, que tiene una función crítica en el metabo-lismo de calcio y fosfato (capítulo 47).

Figura 53-5. Formación de un radical de carbono centrado estabilizado por resonancia, a partir de un radical peroxilo (ROO) y p -caroteno. (Ligeramente modificada y reproducida con autorización de Burton GW, Ingold KU: 0-Carotene: An unusual type of lipid antioxidant. Science 1984;224:56S. Copyright © 1984 by the American for the Advancement of Science.)

La vitamina D se forma de la provitamina deshidrocolesterol por acción de la luz solar.

El ergosterol está presente en vegetales y el 7-deshidrocolesterol en animales. El primero difiere del 7-deshidrocolesterol sólo en su cadena lateral, que es insaturada y contiene un grupo metilo extra (figura 53-6). La irradiación ultravioleta desdobla el anillo B de ambos compuestos. De este modo, se puede obtener ergocalciferol (vitamina D2) de las plantas, con fines comerciales; en tanto que en los animales se genera colecalciferol (vitamina D3) en la piel expuesta. Las dos vitaminas son de igual potencia y dan origen a calcitriol D2 y calcitriol D3, respectivamente. Sólo se describirá la última vía.

Tanto el hígado como el riñon participan en la síntesis del calcitriol

La vitamina D3, formada del 7-deshidrocolesterol por acción de la luz solar y la vitamina D3 (o D2) dietética, después de ser absorbida de las micelas en el intestino, seguido por el transporte en los linfáticos, circula en la sangre unida a una globulina específica, vitaminaD ligada a proteína. La vitamina D3 es captada por el hígado, donde es hidroxilada en la posición 25 por la vitamina D3-25-hidroxilasa, enzima del retículo en-doplásmico considerada como limitante de la velocidad en la vía (figura 53-7). La principal forma de la vitamina D en la circulación y de almacenaje hepático es la 25-hidroxivitamina D3. Aunque también se ha informado que el tejido adiposo y el músculo esquelético son sitios de almacenaje importante. Una fracción significativa de 25-hidroxivitamina D3

experimenta circulación enterohepática y las alteraciones de ésta pueden conducir a deficiencia de vitamina D.

En los túbulos renales, hueso y placenta, 25-hidroxivitamina D3 se hidroxila más en la posición 1 por 25-hidroxivitaminaD3l-hidroxilasa, una enzima mito-condrial. El producto es vitamina lalfa, 25-dihidroxiD3 (calcitriol), el metabolito más potente de la vitamina D. Su producción es regulada por su propia concen-tración, la hormona paratiroidea y el fosfato sérico.La 25-hidroxivitamina D3 también puede hidro-xilarse en la posición 24 por una enzima mitocondrial presente en túbulos renales, cartílago, intestino y placenta. La concentración del producto 24,25-dihi-droxivitamina D3 tiene una relación recíproca con la concentración de 1,25-dehidroxivitamina D3 en suero.Para detalles adicionales de la regulación y la función del calcitriol en el metabolismo de calcio y fosfato, véase el capítulo 47. Se han acumulado pruebas de que la vitamina D, igual que la vitamina A, llevan a cabo sus funciones por activación de genes específicos. La vitamina D también participa en la diferenciación celular y en la función inmunológica.

Figura 53-6. Ergosterol y 7-deshidrocolesterol. Su conversión por fotolisis a

ergocalciferol y colecalciferol, respectivamente.

Figura 53-7. El colecalciferol puede hidroxilarse en la posición de C25 por una enzima hepática. Más adelante, el 25-hidroxicolecalciferol se metaboliza a 1a,25-hidroxicolecalciferol o a 24,25-dihidroxicolecalciferol.

La deficiencia de vitamina D causa raquitismo y osteomalacia.

El raquitismo tiene lugar en niños pequeños y la osteo^-malacia en adultos que no se han expuesto a la luz solar o que no reciben cantidades adecuadas de vi -tamina D en la dieta. Estos trastornos se deben al reblandecimiento óseo por carencia de calcio y fosfato. Los aceites de pescado, la yema de huevo y el hígado son alimentos ricos en la vitamina. Por otro lado, la exposición individual a la luz solar, que es determinada por la latitud, la estación y otros factores, influye en la dependencia relativa de cada persona de la ingestión de nutrientes para cubrir los requerimientos de vitamina D.

VITAMINA E (Tocoferol)

Hay varios tocoferoles naturales. Todos son iso-prenoides sustituidos de 6-hidroxicromanos (tocóles; figura 53-8).El D-alfa-tocoferol es el más abundante en la naturaleza y el de mayor actividad biológica. Otros tocoferoles con significado dietético se indican en el cuadro 53-1.

La absorción activa de lípidos favorece la entrada de vitamina E

Los trastornos en la absorción de grasas provocan deficiencia de vitamina E debido a que tocoferol se encuentra disuelto en la grasa de la dieta y se libera y absorbe durante la digestión de los lípidos. Además, es transportada en la sangre por lipoproteínas; primero, mediante la incorporación a quilomicrones, que distribuyen la vitamina a los tejidos que contienen lipoproteína lipasa y, luego, al hígado en remanentes de quilomicrones; y segundo, para secreción desde el hígado en lipoproteínas de muy baja densidad. Se almacena en el tejido adiposo. Por tanto, es posible encontrar deficiencia de vitamina E en situaciones relacionadas con disfunción de los procesos anteriores; por ejemplo, estatorrea crónica, abetalipopro-teinemia, enfermedad hepática colestásica, fibrosis quística y en personas que se han sometido a resección intestinal.

La vitamina E es uno de los antioxidantes naturales más importantes

Al parecer, la vitamina E es la primera línea de defensa contra la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados contenidos en los fosfolípidos de las membranas plasmáticas y subcelulares (capítulo 16). Los fosfolípidos de las membranas mitocondrial, del retículo endoplásmico y plasmática poseen afinidades para alfa-tocoferol por lo que la vitamina parece concentrarse en estos sitios. Los tocoferoles actúan como antioxidantes, interrumpiendo reacciones de cadenas con radicales libres como resultado de su capacidad

para transferir un hidrógeno fenólico a un radical peroxilo libre de un ácido graso poliinsaturado per-oxidado (figura 53—9 y capítulo 16). El radical fenoxi libre formado puede reaccionar con la vitamina C para regenerar tocoferol (figura 53—12), o reacciona luego con otro radical peroxilo libre. Por tanto, el alfa-tocoferol no se acopla con facilidad a oxidaciones reversibles; el anillo cromano y la cadena lateral se oxidan hasta el producto no libre mostrado en la figura 53—10. Este producto de oxidación se conjuga con ácido glucurónico por medio del grupo 2-oxihidrilo y se excreta en la bilis. Si la reacción tiene lugar de esta manera, el tocoferol no se utiliza de nuevo después de efectuar sus funciones sino que debe remplazarse totalmente para continuar su papel biológico en la célula. La acción antioxidante del tocoferol es eficaz en concentraciones altas de oxígeno, por lo que no sorprende que tienda a concentrarse en aquellas estructuras lipídicas que están expuestas a las presiones parciales de O2 más altas, por ejemplo, membranas del eritrocito y de las células del árbol respiratorio y retina.

La vitamina E y el selenio actúan de manera sinérgica

El glutatión peroxidasa, de la cual el seienio es un componente integral (capítulo 22), proporciona una segunda línea de defensa contra peróxidos antes que puedan propagarse en reacciones en cadena, lesionando membranas y otros componentes celulares (figura 53—12). Así, el tocoferol y el seienio reducen el requerimiento de uno y otro o refuerzan uno al otro las acciones contra los peróxidos de lípidos. Además, el seienio se requiere para la función pancreática normal, que a su vez es necesaria en la digestión y absorción de lípidos, incluyendo la vitamina E. De modo inverso, la vitamina E reduce los requerimientos de seienio al impedir su pérdida corporal o mediante la conservación de su forma activa.

La deficiencia de vitamina E puede dar origen a anemia en el recién nacido

Es posible que se necesite proporcionar suplementos de tocoferol en la alimentación de mujeres durante el embarazo y lactancia, y para lactantes recién nacidos en los cuales puede haber anemia debido a producción escasa de hemoglobina y al acortamiento en la duración de vida del eritrocito.El requerimiento de vitamina E aumenta cuando se consume mayor cantidad de lípidos poliinsaturados. La ingestión de aceites minerales, la exposición a oxígeno (como en tiendas de oxígeno) o las enfermedades que causan absorción ineficiente de lípidos pueden originar deficiencias de la vitamina que conducen a trastorno neurológico.

Figura 53-9. Actividad antioxidante que rompe cadenas de tocoferoles (TocOH) para formar radicales peroxiio (ROO).

Figura 53-10. Producto de la oxidación del alfa-tocofero!. Los números permiten relacionar ¡os átomos de este compuesto con los de su precursor.

La vitamina E se destruye por el cocinado comercial y el procesamiento de alimentos, incluyendo congelación intensa. El germen de trigo y los aceites de girasol, cártamo, maíz y soya son fuentes adecuadas de esta vitamina. Aunque los aceites de pescado son ricos en vitaminas A y D, contienen cantidades insignificantes de vitamina E.

Las especies reactivas de oxígeno pueden iniciar enfermedad

Un radical libre es un átomo o molécula que tiene uno o más electrones sin neutralizar. Su tendencia natural a adquirir o ceder un electrón de otras sustancias lo vuelve sumamente reactivo. No obstante, no todas las especies reactivas de oxígeno son radicales libres; por ejemplo, el oxígeno singlete y EbO?. Cuando el oxígeno es reducido a agua por acción de la citocromo oxidasa, adquiere cuatro electrones (figura 53-11). Sin embargo, los electrones pueden ser adquiridos uno por vez mediante reducción univalente, que puede utilizar de 1 a 5% del consumo total de oxígeno. En la reacción univalente todas las moléculas son muy reactivas y tienen potencial para dañar los tejidos. Son radical libre superóxido, peróxido de hidrógeno y el radical libre hidroxilo. Este último es en extremo tóxico pero de vida corta. Otras fuentes de especies reactivas son la xantina oxidasa, que genera superóxido (por ejemplo, durante lesión por reperfusión de órganos isquémicos) y la ciciooxigenasa y lipoxigenasa (capítulo 25), que producen radicales hidroxilos y peroxilos. Los neu-trófílos estimulados generan superóxido, que constituye un mecanismo para lisis de bacterias (capítulo 61). Además, el superóxido puede ser producido también du-rante el metabolismo de xenobióticos por el sistema citocromo P450. Debido a que estas moléculas son demasiado reactivas, actúan en un lugar muy próximo a aquel en que se generan. Por tanto, la mayoría de las estructuras celulares son vulnerables, incluyendo membranas, proteínas estructurales, enzimas y ácidos nucleicos, lo cual puede conducir a mutación y muerte celular.

Los nutrientes antioxidantes pueden prevenir enfermedades

Ya se han explicado los mecanismos individuales para la defensa de los tejidos mediante la prevención del comienzo de reacciones de cadenas, con radicales libres; esto es, la superóxido dismutasa (capítulo 13), los antioxidantes de lípidos (capítulo 16), la glutatión peroxidasa y el selenio (véase antes), la vitamina C (capítulo 5-2), la vitamina A y beta caroteno (véase antes) y la vitamina E (véase antes). El cuadro 53—2 es un resumen de las especies reactivas principales y de los mecanismos disponibles para su destrucción. La interacción de algunos de los mecanismos antioxidantes se muestra en la figura 53—12. Existen cada vez más pruebas de la intervención de radicales libres y otras moléculas reactivas en los procesos patológicos. La principal evidencia proviene de estudios epidemiológicos que muestran correlaciones estadísticas entre la incidencia de patología y la presencia de concentraciones bajas de nutrientes antioxidantes en la sangre o alimentos. Este es el caso respecto a cáncer y el selenio, la vitamina A, beta caroteno y las vitaminas C y E. También existe una relación inversa entre la frecuencia de enfermedad cardiovascular y la con-centración sanguínea de vitamina E y C. Este dato concuerda con otros estudios que muestran que la LDL oxidada es captado por macrófagos y células espumosas con más facilidad que la LDL normal y que el medicamento antioxidante probucol tiene un efecto benéfico sobre estos procesos. Hay algunos datos de que la vitamina E aplicada por vía tópica puede proteger la piel contra los efectos dañinos de los rayos ultravioleta. A la fecha no se tienen estudios sobre la utilización general como complementos de ninguno de los antioxidantes mencionados y las decisiones al respecto deben esperar los resultados de los experimentos que se llevan al cabo. Sin embargo, se recomienda aumentar el consumo de cereales, nueces, frutas y vegetales, todos ellos buenas fuentes de antioxidantes.

Figura 53—11. Producción de especies reac'vas de oxígeno durante la reducción del oxígeno a agua. La reducción de 1 mol de O2 por ¡a acción del sistema de la citocromo oxidasa de la cadena respiratoria requiere 4e~ No obstante, ciertas reacciones permiten que esta reducción tenga lugar mediante una serie de reducciones univalentes, cada una de las cuales requiere un solo e~. En esta vía, las especies relativas de oxígeno se regeneran (•, radical libre).

Cuadro 53—2. Especies reactivas de oxígeno y sus antioxidantes

Especies reactivas

Antioxidante

O2 Oxígeno singlete Vitamina A, B-caroteno, vitamina E

O2- Radical libre Superóxido

superóxido dismutasa vitamina E, B-ca-roteno

OH* Radical libre hidroxilo

RO* Radical libre alcoxilo

ROO* Radical libre peroxilo

Vitamina E, vitamina C

H202 Peróxido de hidrógeno

Catalasa, glutatión pero-xidasa

LOOH Peróxidos de lípidos

Glutatión peroxidasa

* Los electrones en la molécula de 02 están a una concentración de energía alta.

Figura 53-12. Interacción y sinergismo entre los sistemas antioxidantes que operan en la fase lipidica (membranas) de la célula y en su fase acuosa (citosol). (R», radical libre; AGPI-OO», radical libre peroxilo de ácido graso poliinsaturado en fosfoiípidos membranales; AGPI-OOH, hidroperóxido da ácido graso poliinsaturado en fosfolipidos membranales, liberado como hidroperóxido de ácido graso libre en el citosol por acción de la fosfolipasa A2; AGPI-OH, hidroxilo de ácido graso poliinsaturado; TocOH, vitamina E (a-tocoferol); TcoO»; radical

libre de a-tocoferol; Se, setenio; GSH, glutatión reducido; GS—SG, glutatión oxidado, que regresa a su estado reducido después de reacción con NADPH catalizado por glutatión reductasa; AGPI-H, ácido graso poliinsaturado.)

VITAMINA K

Las vitaminas que pertenecen al grupo K son naftoqui-nonas con poliisoprenoides sustituidos (figura 53-13). La menadiona (K3), compuesto precursor de la serie de vitaminas K, no se encuentra en la naturaleza, pero si se administra, es alquilada in vivo hasta una de las menaquinonas (IG). La filoquinona (Ki) es la forma principal de vitamina K en los vegetales. La menaqui-nona-7 es una de la serie de formas insaturadas poliprenoides de vitamina K encontrada en tejidos animales y sintetizada por bacterias en el intestino.

La entrada al cuerpo de la vitamina K requiere absorción normal de lípidos

La malabsorción de grasas es la causa más común de deficiencia de vitamina K. Los derivados K naturales se absorben sólo en presencia de sales biliares, igual que los demás lípidos y se distribuyen en el torrente sanguíneo por la vía linfática en quilomicrones. La menadiona, como es soluble en agua, se absorbe aun en ausencia de sales biliares y pasa directamente a la vena porta hepática. Aunque al principio la vitamina K se acumula en el hígado, su concentración hepática declina con rapidez y su almacenaje es limitado.

Menaquinona-n (vitamina K2; n = 6. 7 o 9)Figura 53-13. Las vitaminas K. La menadiona es !a 2-metil 1,4-naftoquinona. Las otras vitaminas Kson poliisoprenoides sustituidos.

La vitamina K es necesaria para la biosíntesis de los factores de la coagulación sanguínea

Se ha demostrado que la vitamina K interviene en la conservación de valores normales de los factores de la coagulación sanguínea II, VII, IX y X, todos ellos sintetizados en el hígado inicialmente como proteínas precursoras inactivas (capítulo 59).

La vitamina K actúa como cofactor de la carboxilasa que forma residuos de gamma carboxiglutamato en las proteínas precursoras

La generación de factores de coagulación con actividad biológica se logra mediante modificación postraslación de residuos de glutamato (Glu) de las proteínas precursoras a gamma carboxiglutamatos (Gla) por actividad de una carboxilasa específica que depende de la vitamina K (figura 53—14). La protrombina (factor II) contiene 10 de estos residuos, lo cual permite la quelación del calcio en una interacción proteína-calcio-fosfolípido específica, esencial para su papel biológico (figura 53-15). Ahora se han identificado otras proteínas que contienen residuos Gla dependientes de K en varios tejidos.

El cico de la lvitamina K permite que una fracción de ésta se regenere

La reacción de la carboxilasa que depende de vitamina K tiene lugar en el retículo endoplásmico de numerosos tejidos y requiere oxígeno molecular, bióxido de carbono (no HCO3") y la forma hidroquinona (reducida) de la vitamina K. En el retículo endoplásmico hepático existe un ciclo de la vitamina K (figura 53-16) en donde el producto 2,3-epóxido de la reacción de carboxilación es convertido por 2,3-epoxidorre-ductasa en la forma quinona de la vitamina K, usando un reductor ditiol, aún no identificado. Esta reacción es sensible a la inhibición por el tipo 4-hidroxidicu-marínicos (dicumarol) de anticoagulantes,

tales como la warfarina (figura 53-17). La reducción subsiguiente de la forma quinona a hidroquinona por NADH completa el ciclo al regenerar la forma activa de la vitamina.Un uso terapéutico importante de la vitamina K es como antídoto para la intoxicación por medicamentos tipo dicumarol. Las formas quinona de la vitamina K evitarán a la epoxidorreductasa inhibida proporcionando una fuente potencial de hidroquinona activa de la vitamina K.Información reciente señala hacia cierta función de la vitamina K en la síntesis de proteínas óseas; por ejemplo, la osteocalcina.

Figura 53-14. Carboxilación de un residuo de glutamato catalizado por carboxilasa dependiente de vitamina K.

Figura 53-15. Quelación del ion calcio por el residuo y-car-boxiglutamilo en las proteínas que actúan como factores de la coagulación.

Figura 53-16. Ciclo de la vitamina K en el hígado. Se indica el sitio de acción de los anticoagulantes fipo dicumarol. Los detalles de algunas de las reacciones son aún inciertos, (i), monoxigenasa; Q), carboxilasa; (3) 2,3-epóxido reducta-sa; (J), reductasa. (Modificada y reproducida con autorización de Suttie JW: The metabolic role of vitamin K. Fed Proc 1980;39:2730.)

La enfermedad hemorrágíca del recién nacido es causada por deficiencia de vitamina K

La vitamina K se distribuye de manera extensa en los tejidos vegetales y animales usados como alimentos y la producción de la vitamina por la micro flora intestinal asegura virtualmente que no se produzca deficiencia dietética en adultos. No obstante, los lactantes recién nacidos son vulnerables a la deficiencia, debido a que la placenta no permite el paso de la vitamina al feto de modo eficiente y el intestino infantil es estéril al nacimiento. En lactantes normales, la concentración plasmática decrece de inmediato después del nacimiento, pero se recupera cuando comienza a absorberse el alimento. Si la concentración de pro-trombina alcanza un nivel demasiado bajo, puede presentarse el síndrome hemorrágico.La deficiencia de vitamina K puede deberse a malabsorción de lípidos, la cual puede relacionarse con disfunción pancreática, enfermedad biliar, atrofia de la mucosa intestinal o cualquier causa de esteato-rrea. Además, la esterilización

del intestino grueso por antibióticos puede conducir a deficiencia cuando la ingestión dietética de la vitamina es limitada.

RESUMEN

Las vitaminas liposolubles tienen las características comunes de ser moléculas apolares, hidrófobas y además derivan del isopreno. Todas requieren que la absorción de lípidos sea normal para que entren a la circulación con eficiencia y si este mecanismo está alterado, es probable que aparezcan síntomas de deficiencia.La vitamina A (retinol) está representada en los vegetales no sólo como tal sino también por la provitamina (beta caroteno). Se considera que el retinol y el ácido retinoico actúan por control de la expresión génica, en tanto que el retinal se emplea en la visión y desempeña una función en la síntesis de glucoproteínas.La vitamina D es una prohormona esteroide cuya actividad es realizada por su derivado hormonal, el calcitriol. Es necesaria en la regulación del meta-

bolismo del calcio y fosfato y su ausencia en la alimentación causa raquitismo y osteomalacia. 4) La vitamina E (tocoferol) es el antioxidante más importante del cuerpo y actúa en la fase lipídica de las membranas en toda la célula. Protege contra los efectos de los radicales tóxicos tales como el grupo libre peroxilo, principalmente por interrupción de las reacciones de cadenas con radical libre. El requerimiento de tocoferol aumenta cuando la ingestión de grasa poliinsaturada es alta.5) La vitamina K es necesaria para la síntesis de varios factores de la coagulación (por ejemplo, II, VII, LX y X). Funciona como cofactor de una carboxilasa que actúa sobre residuos glutamato de precursores proteínicos de los factores de la coagulación para capacitarlos para quelar calcio. La interrupción del ciclo de regeneración de ¡a vitamina K por compuestos tipo dicumarol es la base de sus propiedades anticoagulantes.

REFERENCIAS

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tion and carcinogenesis. Cáncer Res 1983;43:3034. Suttie JW: The metaboüc role' of vitamin K Fed ProcRESUMEN

1) Todas las vitaminas son nutrientes orgánicos con diversas funciones metabólicas esenciales, necesarias en cantidades pequeñas en la dieta debido a que el cuerpo no puede sintetizarlas.2) Aparte de la vitamina C, todas las vitaminas solubles en agua son miembros del complejo B y actúan como cofactores de enzimas.3) La tiamina es un cofactor en la descarboxiiación oxidativa de los alfa-cetoácidos y de una enzima importante de la vía de pentosa fosfato, la transcetolasa.4) La riboflavina y niacina son cofactores importantes en reacciones de oxidorreducción. La riboflavina constituye un grupo protético de las enzimas flavo-proteínicas como el mononucleótido de flavina y el dinucleótido de adenina y flavina, en tanto que la niacina forma parte de los cofactores dinucleótido de nicotinamida y adenina y fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina de numerosas enzimas deshidrogenasas.5) El ácido pantoténico se encuentra en la coenzima A y la proteína transportadora de acilo, que funcionan como transportadores de grupo acilo en numerosas reacciones importantes, en tanto que el fosfato de piridoxal es la coenzima de varias enzimas del metabolismo de aminoácidos, inclusive las tran-sam ¡nasas.6) La biotina es la coenzima de varias carboxilasas que incluyen acetil-CoA carboxilasa, que es la enzima controladora de la lipogénesis y piruvato carboxilasa, importante en gluconeogénesis.7) Aunque tienen funciones separadas, la vitamina B12 y el ácido fólico toman parte en la entrega de residuos de un carbono para la síntesis de ácidos nucleicos.8) El ácido ascórbico es un antioxidante hidrosoluble que conserva numerosos cofactores metálicos en el estado reducido.9) La ausencia de vitamina hidrosoluble en la alimentación provoca estados de deficiencias múltiples. La carencia de una sola vitamina conduce a un síndrome de deficiencia característico. M

REFERENCIAS

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