Trabajo de Bioquimica 3

7/27/2019 Trabajo de Bioquimica 3

1/20


2/20

2

TRABAJO DE INVESTIGACION:UNIDAD III (LPIDOS)TEMA:VITAMINAS LIPOSOLUBLES Y CANCER.PROTEINCINASA Y ONCOGNESIS.

BIOQU MICA

MIOPATAS METABLICAS

I. INTRODUCCIN:Las miopatas metablicas constituyen un grupo heterogneo de enfermedades genticasheredadas en la mayora de los casos en forma autosmica recesiva secundarias a unadisminucin o ausencia de la actividad de una enzima involucrada en la produccin de energamitocondrial necesaria para la contraccin muscular. Las enzimas deficientes o ausentesesenciales para la produccin adecuada de energa forman parte del metabolismo de loscarbohidratos (glucogenosis, glucogenlisis y gluclisis), de los cidos grasos y, en menorgrado, de los aminocidos. La disminucin o ausencia de la actividad enzimtica produceacumulacin del sustrato catalizado por esta enzima y reduccin del producto de lacatalizacin. El resultado final es una reduccin del trifosfato de adenosina (ATP). Las enzimas

involucradas en la formacin del ATP actan principalmente a travs de la fosforilacinoxidativa mitocondrial y la cadena respiratoria.

Las entidades ms importantes dentro de las miopatas metablicas incluyen las asociadascon parlisis peridica, por depsito de glucgeno, por alteracin mitocondrial y por depsitode lpidos. Los lpidos representan una reserva energtica para la fibra muscular ante el dficitde carbohidratos y juegan un papel fundamental durante el ejercicio sostenido. Los trastornosdel metabolismo lipdico que afectan al msculo esqueltico pueden estar causados por: a)defectos en el transporte de substratos de cidos grasos dentro de la mitocondria, b) defectosen las enzimas que intervienen en la beta-oxidacin de cidos grasos, c) dao en la cadenarespiratoria o d) defectos en la utilizacin de sntesis endgena. La expresin fundamental delos trastornos del metabolismo lipdico muscular, es la miopata por depsito de lpidos

(MDL). La acumulacin de lpidos normalmente se correlaciona con la capacidad oxidativa dela fibra muscular, siendo ms marcada en las fibras tipo I, menos marcada en las fibras tipo IIAy muy escasa en las de tipo IIB. Los triglicridos son los lpidos que usualmente se depositanen el msculo. Con el estudio de microscopia de luz, estos se evidencian como gotasintermiofibrilares o subsarcolmicas, utilizando coloraciones para grasas neutras como elSudn IV o el Oil red O. En el estudio ultraestructural estos depsitos estn representados porespacios redondeados, de tamao uniforme, pticamente vacos, sin membrana limitante queforman hileras entre las miofibrillas y por debajo del sarcolema, con preferencia hacia lavecindad de las mitocondrias.

La carnitina juega un papel central en el metabolismo de los cidos grasos, ya que se encargade transportar a los cidos grasos de cadena larga dentro de la mitocondria y al mismo tiempo

tiene la capacidad de modular el metabolismo de la coenzima-A.


3/20

3


BIOQU MICA

II. MARCO TEORICO2.1MIOPATIAS METABOLICAS: Las miopatas metablicas son enfermedades que afectan

exclusiva o predominantemente al msculo esqueltico, debidas a un dficit enzimticoconocido, genticamente determinado y causante de la enfermedad. Se clasifican en tresgrandes grupos:

a) Miopatas por alteraciones en el metabolismo lipdico.b) Miopatas por alteraciones en el metabolismo del glucgeno (glucogenosis).c) Miopatas debidas a deficiencias de enzimas de la cadena respiratoria

mitocondrial.NOTA: Aqu nos vamos a centrar nicamente en las miopatas lipdicas.

a) MIOPATIAS LIPIDICAS:Las miopatas por acmulo de lpidos estn causadas por la interferencia, directa oindirecta, en el metabolismo de los cidos grasos en la fibra muscular. Las enzimas querealizan la oxidacin de los cidos grasos se encuentran en las membranas y en la matrizde las mitocondrias. El fenotipo clnico es muy similar entre los distintos defectosbioqumicos, y se pueden distinguir dos grandes grupos: inicio precoz con crisismetablica y fallo multisistmico, y comienzo tardo con miopata y mioglobinuriapredominante.Los lpidos constituyen uno de los principales combustibles musculares especialmentedurante el reposo, en los perodos de ayuno y durante los ejercicios de baja intensidad ylarga duracin. De los depsitos citoplasmticos, pasan al interior de la mitocondria donde

son finalmente degradados. La ausencia de carnitina, imprescindible para el paso de loscidos grasos de cadena larga (palmtico y oleco) o de alguna de las dos enzimas queintervienen en el proceso, carnitina palmitiltransferasa (CPT tipo I y II), da lugar a lasllamadas miopatas lipdicas. El dficit exclusivamente muscular de carnitina produce unamiopata proximal y axial lentamente progresiva que afecta a individuos jvenes con unatransmisin autosmico recesiva. Pueden presentarse anomalas electrocardiogrficas eincluso una miocardiopata fatal. La CPK est moderadamente incrementada en la mayorade pacientes y en el msculo se pueden observar acmulos de lpidos no recubiertos pormembranas y adyacentes a las mitocondrias que presentan inclusiones en su matriz. Lacarnitina srica puede estar normal o algo disminuda y la muscular est reducida hastaun 70-80%. Es una de las pocas miopatas reversibles mediante la administracin de L-carnitina oral (2-6 g/da) o L-acetilcarnitina. La forma sistmica se caracterizaclnicamente por las crisis recurrentesde encefalopata heptica y acidosis metablica y una miopata asociada de aparicin mstarda. La tasa de carnitina srica esta muy disminuda y prcticamente ausente delmsculo. A pesar del tratamiento con carnitina oral, hasta un 50% de los pacientesdescritos fallecen en una de las crisis, antes de llegar a la adolescencia. Existen dficits


4/20

4


BIOQU MICA

secundarios de carnitina sistmica en pacientes con hepatopatas crnicas, malnutricin,enfermedad renal crnica o bajo tratamiento con cido valproico o azidovudina.Los dficits de carnitina palmitiltransferasa (CPT I y II), cursan con un cuadro

estereotipado de mialgias e intolerancia al ejercicio, con debilidad y mioglobinuriarecurrentes, siendo la causa ms frecuente de sta ltima. Este cuadro se desencadenatambin por el ayuno o el frio ambiental, la falta de sueo o una infeccin intercurrente. Alcontrario que en las glucogenosis musculares, la mioglobinuria no va precedida de unaclnica milgica de alerta y se afectan msculos no directamente implicados en el ejercicio.El msculo puede tener una apariencia normal por lo que es preciso realizar un estudiobioqumico del msculo para llegar al diagnstico. El diagnstico diferencial con lasglucogenosis puede ser difcil, pero en este dficit, no existen contracturas en el test deisquemia-ejercicio ni mejora secundaria post-ejercicio. Aunque no existe un tratamientoespecfico, una dieta rica en carbohidratos y baja en grasas junto con una restriccin de losejercicios fsicos prolongados parece reducir el nmero de episodios de mioglobinuria.

2.2. SINDROME DEL DOLOR RESPIRATORIO.El sndrome de dolor respiratorio o sndromede dificultad respiratoria (su sigla en inglses RDS), o tambin conocida como laenfermedad de la membrana hialina (su siglaen ingls es HMD), l es uno de los problemasms comunes de los prematuros. Es posibleque los bebs que padecen esta enfermedadrequieran oxgeno adicional y ayuda para

respirar. La evolucin de la enfermedad de lamembrana hialina depende del tamao y laedad gestacional del beb, la gravedad de la

enfermedad, la presencia de infeccin, elhecho de que el nio padezca o no ductusarterioso permeable (un trastorno cardaco) yel hecho de que el nio necesite o no unrespirador mecnico. La HMD generalmenteempeora durante las primeras 48 a 72 horas,pero luego mejora con el tratamiento.

Un pequeo nmero de lactantes, en especialprematuros o nacidos hijos de madresdiabticas, sufren un sndrome grave dedificultad respiratoria en las primeras horas odas de vida y algunos fallecen 1 da despus.de lquido proteinceo, este lquido contiene,adems, lulas epiteliales alveolaresdescamadas. Este trastorno se denomina enfermedad de las membranas hialinas porque,


5/20

5


BIOQU MICA

en las extensiones microscpicas del pulmn, el aspecto del material contenido en losalvolos se asemeja a una membrana hialina.Un rasgo caracterstico del sndrome de dificultad respiratoria consiste en la incapacidad

del epitelio respiratorio para secretar cantidades suficientes de surfactante, una sustanciaelaborada por las clulas alveolares en condiciones normales y que reduce la tensinsuperficial del lquido alveolar, con lo que los alvolos se abren con facilidad durante lainspiracin.Las clulas secretoras de surfactante (neumocitos de tipo II) no comienzan a sintetizarlohasta el ltimo trimestre de gestacin. Por consiguiente, muchos recin nacidosprematuros y algunos nacidos a trmino carecen de la capacidad de secretar cantidadesadecuadas de surfactante cuando nacen, lo que explica la tendencia de los alvolos acolapsarse y la aparicin de edema pulmonar.

A) CAUSASLa HMD se presenta cuando no existe la cantidad suficiente de una sustancia llamadasurfactante en los pulmones. Esta sustancia es producida por las clulas en las vas

respiratorias y consiste en fosfolpidos yprotenas. La produccin comienza en elfeto entre las semanas 24 y 28 deembarazo, aproximadamente, y se puededetectar en el lquido amnitico entre lassemanas 28 y 32. Alrededor de las 35semanas de gestacin, la mayora de losbebs ya desarroll una cantidad

apropiada de surfactante.Normalmente, esta sustancia se libera enlos tejidos pulmonares, donde ayuda adisminuir la tensin de la superficie de lasvas respiratorias y, de esta manera,contribuye a mantener los alvolos de lospulmones (sacos de aire) abiertos. Cuando

la cantidad de surfactante no es suficiente, los diminutos alvolos colapsan tras cadarespiracin. Cuando esto sucede, las clulas daadas se almacenan en las vasrespiratorias y afectan ms todava la capacidad respiratoria. Estas clulas se denominan

membranas hialinas. El beb se esfuerza cada vez ms para respirar y trata de volver ainsuflar las vas respiratorias destruidas.A medida que disminuye la funcin pulmonar, el beb inspira una menor cantidad deoxgeno y una mayor cantidad de dixido de carbono se acumula en la sangre, lo que sueleocasionar el aumento del cido en la sangre, un trastorno llamado acidosis, que puedeafectar otros rganos corporales. Sin tratamiento, el beb se agota al tratar de respirar y,finalmente, deja de hacerlo. Es en estos casos cuando debe recurrirse al uso de unrespirador mecnico.


6/20

6


BIOQU MICA

La resolucin del SDRA exige la reabsorcin del exudado, la eliminacin de las clulasmuertas y su sustitucin por un endotelio y por clulas epiteliales alveolares nuevas. Losmacrfagos se encargan de la retirada de los exudados y los residuos tisulares, como en

cualquier otra forma de alteracin tisular. Las clulas epiteliales se recuperan gracias auna proliferacin inicial de los neumocitos de tipo II supervivientes que tapizanla membrana basal expuesta. Tal vez tambin participen las recin descubiertas clulasprecursoras broncoalveolares. Acto seguido, estos neumocitos generan clulas de tipo Ique componen la mayor parte del epitelio alveolar. El restablecimiento endotelial tienelugar por migracin a partir de los capilares indemnes y de las clulas progenitorasendoteliales derivadas de la mdula; es posible detectar estas ltimasen la circulacin durante la fase de curacin de un SDRA.

A.1) MECANISMO DE ACCIN Y CONSECUENCIAS FISIOLGICAS DE LA ACTIVIDADDE LA BOMBA DE SODIO

La bomba de sodio se halla ubicada en la membrana basolateral del neumonocito delepitelio alveolar. Es capaz de transportar trescationes sodio hacia fuera de la clula, ysimultneamente dos cationes potasio haciadentro de la misma, consumiendo en eseproceso una molcula de ATP.Para comprender las funciones de la bomba,es necesario tener en cuenta que elcitoplasma contiene protenas que llevan a unpH fisiolgico cargas negativas, y que se

hallan impedidas de abandonar la cluladebido a la barrera ejercida por la membranaplasmtica. Dichos aniones no difusiblesafectan la distribucin de iones difusibles

como el cloro o el potasio con el consecuente predominio de partculas osmticamenteactivas en el interior celular.Este predominio determina el influjo de agua hacia el citoplasma, constituyendo unfenmeno conocido como efecto Donnan de las protenas, que producira el estallido de laclula en caso de no controlarse. La bomba de sodio afecta al equilibrio Donnan por mediode la exportacin de sodio, que tras aumentar su concentracin extracelular, produce una

compensacin a la osmolaridad intracelular antedicha y evita el influjo descontrolado deagua hacia la clula.Es importante recalcar que los gradientes qumicos son consecuencia de la permeabilidadselectiva de la membrana a diferentes solutos, lo que genera una distribucin asimtricade los mismos en los compartimentos intra y extracelular; y que la funcin de la bomba desodio es mantener constantes los mencionados gradientes mediante la exportacin eimportacin de sodio y potasio respectivamente.


7/20

7


BIOQU MICA

Por otro lado, como consecuencia del transporte neto de una carga positiva hacia elexterior celular (ingresan 2 K+ y egresan 3 Na+), la bomba genera una asimetra de cargasa ambos lados de la membrana plasmtica, por lo que es designada como electrognica.

Los gradientes electroqumicos afectan de manera importante las propiedades fisiolgicasde las clulas y los tejidos, condicionando en forma central fenmenos tan diversos comoel movimiento de agua entre compartimentos corporales, el ingreso de glucosa a lasclulas, o la generacin de impulsos nerviosos. En el caso particular del edema de pulmn,gracias a la acumulacin de sodio extracelular mantenida por esta bomba, existe ungradiente favorable al ingreso de Na+ al citoplasma permitiendo por ejemplo, que la clulaalveolar capture al sodio del espacio areo y de esa manera absorba al fludo de ese

compartimento, que lo sigue en forma isosmtica.

El

transporte de sodio a travs del neumonocito se realiza fundamentalmentepor la accin de labomba de Na-K-ATPasa localizada en la membrana basolateral y por el transporte apical a travsde canales de Na+ e intercambiador de Na+/protones. El agua sigue al sodio en forma isosmticaa travs de acuaporinas y por difusin simple. Con dopamina, o estimulantes b-adenrgicos,existe un marcado aumento del transporte vectorial de sodio y agua desde el espacio alveolarhacia el intersticio. Este aumento es dependiente del incremento de la actividad de la bomba deNa-K-ATPasa como consecuencia de un marcado aumento de la densidad de bombas de sodio enla membrana basolateral, procedente de compartimentos intracelulares, ms especficameneendosomas tardos.

A.2) REGULACIN DE LA BOMBA DE SODIO EN EL DISTRS RESPIRATORIO.

La bomba de Na-K-ATPasa es capaz de aumentar o disminuir su actividad en respuesta adiversos cambios del medio interno e intracelular, pudiendo tambin variar en el medianoo largo plazo, tras la estimulacin de receptores y el incremento en la sntesis de nuevasunidades. Pero, cul es la explicacin del aumento en la actividad de la bomba en el lapsode minutos luego de estimular un receptor de membrana? Los primeros estudios deregulacin ultrarrpida de la bomba de Na+ se hicieron en clulas tubulares del nefrn,donde se intentaba explicar la razn por la cual la dopamina produca natriuresis en plazode minutos, en condiciones en las que no se modificaba la hemodinamia renal. Sedemostr que la bomba de sodio disminuye su actividad tras la estimulacin con


8/20

8


BIOQU MICA

dopamina, y que este efecto est mediado por la endocitosis de la bomba, lo quedetermina que la protena abandone la membrana, cayendo la capacidad de la clula deaumentar el gradiente transepitelial favorable al ingreso del sodio. Al disminuir la cuanta

de Na+ que se reabsorbe en el sistema tubular, aumenta su incorporacin al fluidourinario y se produce natriuresis.

El mecanismo de acoplamiento entre la activacin del receptor dopaminrgico y laendocitosis de la bomba en el nefrn sigue los pasos de la va de endocitosis mediada porvesculas con cubierta de clatrina. Esto ltimo forma parte de un captulo deextraordinaria complejidad, que involucra mltiples pasos e intermediarios an nocaracterizados completamente.El modelo descripto contrasta sensiblemente con lo que se hall en el pulmn, donde laestimulacin con dopamina, aumenta en forma ultrarrpida el transporte transepitelial desodio. Se aplicaron los mtodos usados previamente en el rin para investigar al trficoalveolar de la bomba, y sorpresivamente se vi que tras la estimulacin con dopamina,isoproterenol y otros ligandos, la bomba es transportada desde el sistema de endosomastardos hacia la membrana celular, en forma exactamente contraria al trfico renal. Esterepresentara el fundamento del aumento del transporte de sodio transcelular ydisminucin del edema en los modelos de distrs respiratorio estudiados 20 aos antes.Con ms unidades en la membrana, el neumonocito es capaz de incrementar el gradientefavorable al flujo de sodio y agua desde el espacio areo hacia el capilar pulmonar,favoreciendo por ende la eliminacin del edema. Los mecanismos moleculares quegobiernan el trfico ultrarrpido de la bomba de Na+ en el pulmn no estn ancompletamente aclarados. Se sabe que la dopamina estimula al neumonocito a travs del

receptor D165; que dicha estimulacin afecta a un tipo especial de enzimas implicadas enlos procesos de exocitosis llamadas proteina-quinasas y proteina-fosfatasas, capaces defosforilar y desfosforilar los aminocidos serina y treonina; y que probablemente tambininvolucre la formacin y el transporte de vesculas con cubierta de clatrina desdecompartimentos intracelulares. Tambin se ha demostrado que los filamentos de actina yel sistema microtubular del citoes-queleto estn asociados al transporte de la bomba haciala membrana, permitiendo el traslado mecnico de vesculas que contienen ATPasas68. Aligual que en el caso de la endocitosis renal, la exocitosis pulmonar de la bomba se rige pormecanismos de extraordinaria complejidad que recin se estn comenzando a conocercon detalle. Una vez conocidos, es probable que se puedan disear estrategias moleculares

tendientes a incrementar la accin de la bomba y de esta manera intervenir, de unamanera ms directa, en el proceso de reabsorcin de agua y sodio en el pulmn injuriado.Por otro lado un aspecto que se explora desde hace pocos aos, es el posible aumento dela reabsorcin de lquido alveolar a travs de la terapia gnica, utilizando la maquinariabiosinttica de las clulas del paciente para producir el agente teraputico deseado. Estorequiere que la informacin gentica alcance las clulas que se desean usar, por lo que esnecesario un vector o transportador de la informacin. Usualmente los vectores son virus,a los que se les inserta la informacin gentica que codifica para la protena que se desea


9/20

9


BIOQU MICA

expresar en la clula blanco. En un modelo de distrs respiratorio en ratas, se ha logradola sobreexpresin de la bomba de sodio del epitelio alveolar a travs de la utilizacin deun adenovirus como vector. Los genes de las subunidades de la bomba fueron insertos

previamente en el mencionado adenovirus. Esta manipulacin permiti el incremento dela reabsorcin de agua y sodio pulmonar, y de la sobrevida de las ratas distresadasgenticamente tratadas con respecto a los animales no transfectados. El vector fueinstilado a travs del tubo endotraqueal del animal en asistencia ventilatoria mecnica.

TRATAMIENTOSe basa en tratar el problema subyacente (sepsis, hipotensin, etc.) y la insuficienciarespiratoria. Para ello se dispone, por orden de gravedad, de:

Oxigenoterapia, en concentraciones elevadas, y a ser posible, con mascarilla de alto flujo

de efecto Venturi. Si fuera refractaria al tratamiento, seaadira el PEEP (positive endexpiratorypressure, presin positiva al final de laespiracin), mediante ventilacin mecnicano invasiva, que aumenta el volumenpulmonar y abre los alveolos colapsados,disminuyendo el cortocircuito. Ventilacin mecnica invasiva. La mayora

de los pacientes la requieren. Se hanempleado diferentes estrategias y distintos tratamientos. La nica medida que en ensayosclnicos ha demostrado reducir la mortalidad es la ventilacin controlada por volumen ylimitada por presin a volumen corriente bajo (6 ml/kg). Parece que la reduccin demortalidad con esta modalidad ventilatoria se relaciona con la minimizacin del daopulmonar inducido por ventilador al evitar la sobredistensin alveolar.No se dispone de evidencia firme actualmente para recomendar el uso rutinario de PEEPelevadas, posicin en decbito prono (evita la mayor perfusin a zonas declives dondeaumenta el shunt), o la terapia con oxigenacin con membrana extracorprea. Serecomienda la restriccin de fluidos para reducir en lo posible el edema alveolar. Los corticoides no han demostrado beneficio, el surfactante no es eficaz en el adulto (s

en el nio), y las prostaglandinas y el xido ntrico, como frmacos vasodilatadores, no

parece que disminuyan la mortalidad del SDRA.

Las complicaciones principales del tratamiento son el barotrauma, la toxicidad por eloxgeno y las neumonas nosocomiales. La mortalidad sigue siendo alta, pero se observaun descenso en los ltimos aos. Los pacientes que superan el episodio agudo suelenquedar libres de secuelas, pero unos pocos desarrollan como secuela neumona


10/20

10


BIOQU MICA

intersticial no especfica. Estos pacientes muestran con mayor frecuencia una DLCOreducida.

BIBLIOGRAFIA:

Sadler, Langman, Embriologa mdica, 8 edicin, Ed. Panamericana Bioqumica, libro de texto con aplicaciones clnicas, 4 Ed. Thomas M. Devlin. Editorial

Revert, S.A. 2004 http://es.wikipedia.org/wiki/Enfermedad_de_la_membrana_hialina http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/001563.htm http://www.mapfre.com/salud/es/cinformativo/membrana-hialina-bebes-

prematuros.shtml

http://globedia.com/prematuro-llamado-patrick-bouvier-kennedy Patologa Humana Robbins S., Kumar V. Y Cotran R. S. Editorial Ediciones Harcourt S.A.

7ma ed. 2003.


11/20

11


BIOQU MICA

VITAMINAS LIPOSOLUBLES Y ONCOGENESIS.

I. INTRODUCCINLas vitaminas son sustancias orgnicas sin valor energtico propio, necesarias en pequeascantidades para la vida, cruciales para el buen funcionamiento del cuerpo, ya que nuestrocuerpo es incapaz de sintetizar. No aportan energa (caloras), pero sin ellas el organismo nopodra aprovechar los elementos constructivos y energticos suministrados por laalimentacin; las protenas, los azucares, las fculas y las grasas..

Las vitaminas se dividen en liposolubles e hidrosolubles. En los humanos se encuentran 13vitaminas: 4 liposolubles (A, D, E y K) y 9 hidrosolubles (8 vitaminas B y la vitamina C).Mientras que las vitaminas liposolubles se almacenan en el tejido graso del cuerpo, las

vitaminas hidrosolubles han de ser utilizadas por el cuerpo de inmediato. Los restos devitaminas hidrosolubles son eliminados a travs de la orina. La vitamina B12 es la nicavitamina hidrosoluble que se puede almacenar en el hgado durante aos. Las VitaminasLIPOSOLUBLES que se disuelven en grasas y aceites, e HIDROSOLUBLES que se disuelven enagua.

El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se ha explicado enel pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente contrapuestas, sinoposiblemente complementarias: la teora gentica que plantea que alteraciones adquiridas delgenoma de las clulas somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teoraepigentica que sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidadesneoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma. El cncer es una enfermedad gentica.

Los agentes ambientales pueden hacer que algunas clulas somticas adquieran la lesingentica, pero sta tambin puede heredarse con la lnea germinal. Los tumores se desarrollancomo una progenie clonal a partir de una sola clula progenitora genticamente daada. Lamonoclonalidad de los tumores puede comprobarse estudiando los marcado RES ligados alcromosoma X (isoenzimas de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o los polimorfsmos de lalongitud de los fragmentos de restriccin ligados al cromosoma X).

Las lesiones genticas pueden afectar a cuatro clases de genes:

Protooncogenes promotores del crecimiento. Genes supresores del tumor que inhiben su crecimiento. Genes que regulan la apoptosis. Genes que regulan la reparacin del DNA.

La carcinognesis es un proceso en etapas. Los atributos de la malignidad, la capacidad deinfiltracin, el crecimiento excesivo, el escape al sistema inmunitario se adquieren de formaprogresiva en un proceso denominado progresin tumoral. En el nivel gentico, la progresinse debe a la acumulacin de mutaciones sucesivas.


12/20

12


BIOQU MICA

II. MARCO TEORICO.2.1. VITAMINASLas vitaminas son compuestos biolgicamente muy activos por lo que generalmentese necesitan en cantidades muy bajas. Los seres vivos requieren ciertas cantidadesdiarias de cada vitamina y cualquier alteracin de estos lmites revierte en trastornosde los procesos metablicos. Se habla de avitaminosis si la carencia de una vitamina estotal; hipovitaminosis si se ingiere una cantidad por debajo de la necesaria ehipervitaminosis si se consume en exceso alguna vitamina. La ingestin insuficientede vitaminas provoca trastornos en el organismo que, si la carencia es grave, puedenllegar a provocar la muerte. Una alimentacin diaria variada, que incluya alimentosfrescos, proporciona las vitaminas necesarias.

Las vitaminas suelen dividirse en dos grupos: vitaminas liposolubles y vitaminashidrosolubles. El exceso de ingestin de vitaminas hidrosolubles no suele provocartoxicidad, ya que, al ser solubles en agua, pueden ser transportadas por la sangre yeliminadas por el aparato excretor.

Las caractersticas de las vitaminas pueden resumirse en los siguientes puntos:

Son compuestos orgnicos relativamente sencillos. La composicin qumica es heterognea. Son indispensables para el desarrollo normal de la actividad metablica. Suelen ser de origen vegetal. Los animales no pueden sintetizarlas y, si lo hacen, es en

cantidades insuficientes. Son sustancias lbiles que se alteran con facilidad y resisten mal los cambios de

temperatura y los almacenamientos prolongados.

A) VITAMINAS LIPOSOLUBLES.Las vitaminas A, D, E, K, son las 4 vitaminas que integran el grupo de las vitaminasliposolubres. Recordemos que stas vitaminas son las solubres en grasa y, por lotanto, el organismo es capaz de almacenarlas durante bastante tiempo en espera depoder o necesitar utilizarlas. Por consiguiente, este es un dato a tener muy en cuenta,porque en el caso de que tomemos suplementos vitamnicos y minerales, las vitaminas

liposolubres almacenadas en nuestro organismo, podran contribuir a convertir lasnuevas vitaminas ingeridas en txicos, lo cual puede resultar peligro para nuestrasalud. Lo recomendable, en todos los casos, es consultar un mdico, pero si no se hace,se tiene que saber, que no es muy aconsejable consumir los suplementos vitamnicosdurante un elevado espacio de tiempo. Consumirlos en las pocas de ms frio, en losmomentos de cansacio, debilidad, etc, y despus dejar de tomarlas durante unosmeses, sera lo ms aconsejable.


13/20

13


BIOQU MICA

VITAMINA A:1. Caractersticas qumicasCon el trmino de vitamina A se agrupa un conjunto de productos derivados de la b-iononaque poseen la actividad biolgica propia del trans-retinol o tienen una estructuraestrechamente relacionada. El transretinol se considera, por lo tanto, el producto prototipo yrecibe el nombre de vitamina A1; es la forma ms estable y ms abundante en la naturaleza.Anlogos importantes por su valor comercial son los steres del trans-retinol, denominadosretinilsteres (fosfato, palmitato y acetato). La forma con un grupo carboxilo terminal sedenomina cido retinoico del que derivan productos con actividad biolgica muy especial.

2. Funciones bioqumicasAdems de desempear un papel esencial en la retina, la vitamina A interviene en el

crecimiento y diferenciacin del tejido epitelial y de otros tejidos, como el hueso, en lareproduccin y el desarrollo del embrin. Promueve la funcin inmunitaria y parece queprotege frente al desarrollo de ciertos tumores, de ah el inters que ha despertado el uso delos retinoides en la profilaxis del cncer y de ciertos estados premalignos. Por sus acciones enla piel, los retinoides se emplean en enfermedades de la piel.

VITAMINA E1. Caractersticas qumicasLa actividad propia de la vitamina E est asociada a 8 compuestos naturales presentes en lasplantas, que se caracterizan por poseer un anillo cromano y una cadena lateral: en los tocoles,

la cadena lateral es un fitol, y en los trienoles, la cadena lateral tiene, adems, tres doblesenlaces en posiciones 3', 7' y 11'. El a-tocoferol es la forma ms activa de la vitamina E y de l,la forma d es ms activa que la l; existen steres con fines comerciales.

2. Funciones bioqumicas.La funcin ms conocida del a-tocoferol es su capacidad para actuar como sustanciaantioxidante in vivo. Como tal, su principal funcin sera la de inhibir oxidaciones iniciadas ymediadas por radicales libres, y muy particularmente las de cidos grasos poliinsaturados(AGPI) por ser los elementos ms susceptibles a la autooxidacin. Puesto que estos AGPIforman parte importante de los fosfolpidos de membrana, su oxidacin en cadena significa ungrave deterioro en las funciones de la membrana; por eso resulta significativa la abundante

presencia de a-tocoferol en la membrana, donde se comporta como un protector fisiolgico. VITAMINA K1. Caractersticas qumicasLa vitamina K comprende el ncleo 2-metil-1,4-naftoquinona (menadiona o vitamina K3) ytodos sus derivados que poseen actividad antihemorrgica en animales alimentados con dietacarente de vitamina K. La filoquinona o fitonadiona es la vitamina Kl (2-metil-3-fitil-1,4-


14/20

14


BIOQU MICA

naftoquinona), mientras que la vitamina K2 o menaquinonas forma parte de una serie larga dederivados denominados multiprenilmenaquinonas, que poseen cadenas laterales complejasno saturadas; son producidas por las bacterias intestinales y absorbidas en el tubo digestivo.Los preparados clnicos pueden contener menadiona o fitonadiona, si bien las formas solublesde fitonadiona resultan ms seguras por presentar menos nocividad.

2. Funciones biolgicasLa accin fundamental de la vitamina K, indispensable para g-carboxilar los residuosglutamilo presentes en los precursores de los factores II, VII, IX y X de la coagulacin; de ahque el dficit de vitamina K provoque hipocoagulabilidad de la sangre y hemorragias. En elmismo epgrafe se explica el mecanismo de la accin de los derivados cumarnicos que tienenaccin antivitamina K. Adems, la vitamina K gcarboxila otras protenas: las protenas C, S, Z,M y la osteocalcina del hueso.

2.2. ONCOGENESISLos trminos carcinognesis u oncognesis hacen referencia literal al proceso por el cual seproduce el cncer. Es el proceso por el cual una clula normal se convierte en una clulacancerosa. Se caracteriza por la progresin de varios cambios celulares a nivel del materialgentico que finalmente desemboca en la reprogramacin de la clula provocando que sereproduzca de manera descontrolada, formando de esta forma una masa maligna.

La divisin celular es un proceso fisiolgico que ocurre en casi todos los tejidos y bajodiversas circunstancias. Bajo circunstancias normales, el balance entre la proliferacin y lamuerte celular programada, usualmente por medio del mecanismo de apoptosis se mantieneestrechamente regulado asegurando de esta forma la integridad de rganos y tejidos. Lasmutaciones en el ADN que pueden conducir a una transformacin cancerosa interfieren con

este proceso de control interfiriendo con el programa que lo controla

A) ONCOGENES:El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se ha explicado enel pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente contrapuestas, sinoposiblemente complementarias: la teora gentica que plantea que alteraciones adquiridas delgenoma de las clulas somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teoraepigentica que sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidadesneoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes hanproporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontneas, derregulacin dela expresin de caracteres codificados en el genoma, accin de los carcingenos qumicos,

virus oncognicos y predisposicin hereditaria. En el hombre y en otras especies animales sehan identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada con los complejos sistemas deseales que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las clulas.

A.1) PROTOONCOGENES: Son en todos los casos genes de clase II. stos codifican protenasque de algn modo pueden influenciar el ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin aprocesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y muerte delas clulas llamada Apoptosis. Estos protooncogenes pueden estar activos o reprimidos,dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo (embrionario, fetal,


15/20

15


BIOQU MICA

adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogn tienen alguna actividadbiolgica en situacin fisiolgica. En este caso la expresin gnica est regulada en algn nively puede ser modificada en determinados momentos de la vida de la clula, segn susnecesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya expresin en elorganismo adulto est reprimida permanentemente. El trmino protooncogn se originaporque cuando su expresin se altera por alguna razn se descontrolan los procesos deproliferacin y muerte celular. Cuando esto se produce, las protenas generadas sondefectuosas o cuando se sintetizan elevadas cantidades de producto estructural yfuncionalmente normal. Otra situacin de alteracin se produce cuando protooncogenes queen el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razncomienzan a expresarse y su producto modifica la fisiologa celular.

Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinnimos, UNONCOGN ES UN PROTOONCOGN ALTERADO. El proceso por el cual los protooncogenes sealteran constituye el MECANISMO DE ACTIVACIN DE ONCOGENES y al resultante de esteproceso se denomina ONCOGN. (Oncogn, viene del griego onko que significa masa o tumor).Los oncogenes, tienen adems la particularidad de que EN TODOS LOS CASOS SU EXPRESINES DOMINANTE, es decir, que su alteracin genotpica siempre tiene expresin fenotpica, noimportando que sea solo uno el alelo comprometido por esta alteracin. Estos oncogenes seasocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cncer. El proceso dedesarrollo del tumor se denomina ONCOGNESIS. Cuando este tumor progresa hacia unaforma maligna el proceso se llama TRANSFORMACIN MALIGNA.

Inicialmente, los oncogenes fueron identificados como secuencias particulares portadas porvirus capaces de inducir tumores en experimentos in vitro (clulas en cultivo) o in vivo(animales). El avance de la biotecnologa permiti descubrir secuencias similares a stas


16/20

16


BIOQU MICA

presentes en clulas eucariontes. Se hizo necesario establecer una nomenclatura convencionalpara designarlos.

A.2) PRODUCTOS PROTEICOS DE LOS ONCOGENES: Para comprender la actividadtransformadora de los oncogenes, es esencial considerar su funcin en el crecimiento celularnormal. La estimulacin de la proliferacin de las clulas normales suele deberse a la unin delos factores de crecimiento a sus receptores situados en la membrana celular. La sealrecibida por la membrana celular pasa al citoplasma y acaba por llegar al ncleo, gracias a laproduccin de segundos mensajeros, como el Ca . Estas seales activan los factores deregulacin nucleares que inician la transcripcin del DNA, con lo que la clula penetra en elciclo. Los productos de los protooncogenes se agrupan segn el papel que desempean en latransduccin de las seales tal como vemos seguidqamente:

Factores de crecimiento. Algunos protooncogenes (c-sis) codifican factores de crecimiento,como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Muchos tumores productores defactores de crecimiento tambin responden a los efectos estimulantes de los factores de

crecimiento secretados, lo que los hace objeto de una estimulacin autocrina.

Receptores de factores de crecimiento. Varios oncogenes codifican receptores de factores decrecimiento. En asociacin con la transformacin maligna, se han observado tantoalteraciones estructurales (mutaciones) como una expresin excesiva de los genes de losreceptores. Las mutaciones de varios tipos de tirosina cinasa de receptores de factores decrecimiento permiten una activacin constitutiva de los mismos, sin necesidad de que se unana sus ligandos respectivos. En los sndromes MEN2A y MEN2B y en el carcinoma papilar deltiroides, se detectan mutaciones y reordenamientos del gen ret. La expresin excesiva sueleafectar a miembros de la familia de receptores de factores de crecimiento epidrmicos. En lamayora de los carcinomas epidermoides de pulmn existe una expresin excesiva de c-erbB1; en los adenocarcinomas de mama, ovario, pulmn, estmago, etc., se detecta una

amplificacin de c-erb B2 tambin llamado c-neu. Los cnceres de mama que muestranamplificacin de c-erb B2 tienen mal pronstico, probablemente porque sus clulas sonsensibles a cantidades ms pequeas de factores de crecimiento.

Protenas transductoras de la seal. Desde un punto de vista bioqumico, estas protenas sonheterogneas y se agrupan en dos grandes categoras:

Protenas que captan el trifosfato de guanosina (GTP). A esta familia pertenecen lasprotenas ras y las protenas G. Alrededor del 10 al 20% de todos los tumores humanospresentan mutaciones de las protenas ras. Las protenas ras normales oscilan entre unaforma activada de transmisin de seales (unida a GTP) y una forma inactiva y quiescente(unida a difosfato de guanosina o GDP). La conversin de la ras activa en ras inactivadepende de su actividad GTPasa intrnseca, que aumenta por accin de una familia deprotenas activadoras de la GTPasa (GAP). Las protenas ras mutantes se unen a GAP perosu actividad GTPasa no aumenta, por lo que quedan atrapadas en la forma unida a GTP y,por tanto, transmisora de las seales.

Tirosina cinasas no asociadas a receptores. En esta categora se incluye el gen c-abl, queen su forma normal ejerce una actividad tirosina cinasa regulada. En la leucemia mieloide


17/20

17


BIOQU MICA

crnica, la translocacin de c-abl y su unin al gen bcr producen un gen hbrido que poseeuna actividad de tirosina cinasa potente y no regulada.

Protenas nucleares de transcripcin. Los productos de los oncogenes myc, jun, fos y mybson protenas nucleares. Durante la proliferacin de las clulas normales, se expresan deuna forma muy regulada, y se cree que, a su vez, regulan la transcnpcin de los genesrelacionados con el crecimiento. Sus versiones oncognicas se asocian a una expresinpersistente. En el linfoma de Burkitt, el neuroblastoma y el carcinoma pulmonar de clulaspequeas, existe una disregulacin de la expresin de myc.

Ciclinas y cinasas dependientes de las ciclinas (CDK). Regulan la progresin de las clulasa travs del ciclo celular. Las CDK inactivas se expresan de forma constitutiva durante elciclo celular; son activadas por las ciclinas que se sintetizan durante fases especficas dedicho ciclo. Las ciclinas de tipo D facilitan la transicin desde la fase GI a la S mediante laactivacin de CDK4 y CDK. Estas dos CDK fosforilan la protena del retino blastoma(pRb). La pRb fosforilada libera factores de transcripcin E2F, lo que a su vez permite lasntesis de los genes de lafase S. Los inhibidores de las CDK anulan la actividad de dichassustancias y, por tanto, limitan la divisin celular. En muchos tipos de cncer, es frecuenteencontrar una expresin excesiva de la ciclina D y de CDK4.

LAS PROTEINCINASAS: desempean un rol central en la trasnmision de seal intracelular.A travs de la fosforilacion de protenas producen un cambio en su actividad biolgica quesolo puede ser revertido por la accin de la proteinfosfatasa. Este interjuego entre lafosoforilacion proteica por proteincinasa de desfosforilacion por proteinfosfatasas(interconversion) cumple una funcin en la regulacin del ciclo celular y en otros procesosimportantes. La proteincinasa raf, entre otras cosas tambin participa en la transduccin

de seal de la insulina.


18/20

18


BIOQU MICA

Cmo se transfiere la seal ms all del receptor tirosina-quinasa?

Las tirosina-quinasas fosforiladas sirven de anclaje para los dominios SH2 de otrasprotenas.Una protena adaptadora (Grb2) convierte la seal inicial [(fosforilacin inicial del

EGF (Epidermic Growing Factor)] con el hecho final, cual es la estimulacin del crecimientocelular. Cuando se produce la fosforilacin del receptor, el dominio SH2 de la protena

adaptadora (Grb2) se une a losrestos de fosfotirosina del receptortirosina-quinasa.Grb2 se asocia aotra protena denominada Sos(unindose con los dominios SH3).Estos dominios se unen msespecficamente a tramos delpolipptido con abundantes restosdel aminocido prolina.

Los dominios SH3, al igual que losdominios SH2, son abundantes yrepetitivos en las protenas que loscontienen. La protena Sos se une aotra protena (Ras). La protena Rasactivada se une a otros

componentes del circuito molecular ocasionando la activacin de protena-quinasas-serina-treonina. Estas protenas fosforilan determinadas dianas que promueven el crecimientocelular.

PROTENA RAS: PROTENA G SEALIZADORA

Adems de las protena-quinasas, existe otra importante familia de protenas de sealizacincelular: las protenas G pequeas, tambin denominadas GTP-asas. Estas protenas (GTP-asas)se subdividen en distintas subfamilias: Ras, Rho, Arf, Rab y Ran. Esta subfamilia de protenasdesempea un conjunto de funciones vitales para las clulas, entre ellas el crecimiento,diferenciacin, motilidad celular, citoquinesis y transporte de molculas e iones.


19/20

19


BIOQU MICA

Todas estas protenas G oscilan entre dos estados: activo (unido a GTP) e inactivo (GDP). Lasprotenas G heteromtricas se diferencian de las monomricas en el tamao molecular

(3035 kilodaltons vs 2025kilodaltons).

En su forma activa (unidas a GTP) lasprotenas G pequeas (monomricas),tales como Ras, estimulan elcrecimiento y diferenciacin celular.Recordar de prrafos previos que laprotena Sos es la etapa inmediataanterior a la protena Ras en lasecuencia que comienza con la unindel Factor de CrecimientoEpidrmico a su receptor. La protena

Sos hace viable el intercambio GDPpor GTP en la protena Ras, es decir,su activacin. La protena Ras

presenta una actividad GTP-asa intrnseca, la cual sirve para finalizar la seal y retornar elsistema a su estado inactivo. Este proceso es lento (desde el punto de vista metablico),pudiendo acelerarse mediante la implicacin de protenas auxiliares denominadas protenasactivadoras de GTPasa (GAPs). Los factores de intercambio del nucletido de guanina y lasprotenas activadoras de GTPasa permiten el funcionamiento del ciclo de la protena G a lavelocidad adecuada para permitir la continuacin posterior de la seal a un nivel ajustado.

DEFECTOS EN LAS VAS DE SEALIZACIN SUBYACEN EN EL CNCER Y OTRASENFERMEDADES

El desciframiento d tipos de cncer de e las vas de transduccin de seales se ha logrado apartir del estudio de determinados origen vrico.

Un ejemplo: el virus del sarcoma de Rous es un retrovirus que provoca un cncer de tejidos deorigen mesodrmico (sarcoma) en pollos. Adems de los genes necesarios para laautorreplicacin del virus, existe un gen (oncogn) denominado v-src. Este gen da lugar a latransformacin maligna de clulas sensibles. La protena codificada por este gen es del tipotirosina-quinasa con dominios SH2 y SH3. Existe una versin del gen en las clulas cuyaexpresin no conduce a la transformacin cancerosa. A este gen (proto-oncogn) se ledenomina c-src. La secuencia de aminocidos de la protena codificada por el gen v-scr guardauna estrecha homologa con la versin del gen c-src. La protena codificada por el gen c-src esuna protena de transduccin de seales cuya funcin es regular el crecimiento celular.

Diferencias mnimas en la secuencia de aminocidos entre las protenas codificadas por elproto-oncogn (c-src) y en oncogn vrico (v-scr) son responsables de que tenga lugar, o no, latransformacin celular maligna, esto es, la divisin masiva y disruptiva que conduce alsarcoma.

El anlisis de la estructura de la protena codificada por el proto-oncogn (c-src) en suconformacin inactiva muestra una relacin compleja entre los tres dominios principales.Prximo al extremo amino-terminal (N-terminal) de la protena se halla el dominio SH3,seguido por el dominio SH2 y el dominio con actividad tipo quinasa. En el extremo opuesto


20/20


BIOQU MICA

de la protena (C-terminal) est presente un resto de fosfotirosina, unido al dominio SH2. A suvez el dominio SH2 se halla vinculado al dominio SH3 mediante el dominio tipo quinasa.

Este conjunto de interacciones mantienen al dominio quinasa en una conformacin inactiva.

La protena codificada por el gen c-src responde a diversas seales. La secuencia deaminocidos de la protena codificada por el oncogn vrico (v-src) tiene una importantehomologa (90%) con la protena codificada por el proto-oncogn (c-src). Cmo pueden teneruna actividad biolgica tan diferente?. Los 19 aminocidos del extremo carboxlico de laprotena se remplazan por una secuencia distinta, de 11 aminocidos que carecen delaminocido tirosina. ste es fundamental para que tenga lugar la fosforilacin afosfotirosina..

Cmo adquiere el virus del sarcoma de Rous la versin mutada del gen src?

Durante la infeccin, el genoma del virus puede captar parcialmente un gen de su hospedadorperdiendo la regin que codifica a los

ltimos aminocidos. Este gen puedehaber proporcionado al virus delsarcoma de Rous una ventajaevolutiva al favorecer el crecimientovrico cuando el virus se introduce enuna clula hospedadora.

Una actividad GTP-asa defectuosa enuna protena reguladora tambinpuede conducir al cncer. El gen Ras(que codifica las protenas Ras) es uno

de los genes que aparecen mutados en los tumores humanos. Las clulas de mamfero

contienen tres protenas Ras de 21 kilodaltons de peso molecular: H-Ras, K-Ras y N-Ras, queoscilan entre las formas GTP y GDP. En los tumores humanos, las mutaciones ms frecuentesde los genes Ras son las que conducen a la prdida de la capacidad de hidrolizar el GTP. Aspues, la protena Ras permanece siempre en su forma activa y contina estimulando elcrecimiento celular.

BIBLIOGRAFIA

Bioqumica humana. Texto y Atlas. Koolman. 4ta edicin. Editorial medica panamericana.Espaa 2012.

Bioqumica, libro de texto con aplicaciones clnicas, 4 Ed. Thomas M. Devlin. EditorialRevert, S.A. 2004

Patologa Humana Robbins S., Kumar V. Y Cotran R. S. Editorial Ediciones Harcourt S.A.7ma ed. 2003.

http://www.bioygeo.info/pdf/Vitaminas.pdf http://nutricion.nichese.com/vitaminaslipo.html http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/002399.htm http://www10.uniovi.es/anatopatodon/modulo10/tema02_biologia/03productos.htm http://www.info-farmacia.com/bioquimica/tirosina-quinasas

Trabajo de Bioquimica 3

Documents

Transcript of Trabajo de Bioquimica 3