The Pharmaceutical LetterLib. X; no. 6 1 de Abril de 2008Periodicidad quincenal

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1. INTRODUCCIÓN

El desarrollo de la infección es el resultado de undesequilibrio entre la capacidad de defensa del organis-mo y la virulencia del agente infeccioso. El organismo dis-pone de mecanismos de defensa generales y específicos;según el mecanismo alterado, se generará un tipo de ries-go para determinadas infecciones. En pacientes oncológi-cos podemos diferenciar distintos tipos de inmunodepre-sión: los pacientes con neutropenia severa, aquellos conalguna alteración en la inmunidad humoral y aquellos coninmunodeficiencias a nivel celular. En realidad, no existeninmunodeficiencias asociadas a cada enfermedad, sinoque en una misma entidad clínica se pueden asociarvarias deficiencias inmunitarias. Los pacientes neutropé-nicos, generalmente con leucemias y tras quimioterapiaintensiva, tienen infecciones bacterianas y fúngicas condi-cionadas por la intensidad i la duración de la neutropenia.En el caso de los pacientes con inmunodeficiencia humo-ral son frecuentes las infecciones por gérmenes encapsu-lados, pero cuando la inmunodepresión es celular el ries-go de infecciones por gérmenes oportunistas viene con-dicionado por la reducción de las cifras de CD4.

Las complicaciones infecciosas constituyen la primeracausa de mortalidad en los pacientes oncológicos. Enalgunos estudios se ha puesto de manifiesto que es lacausa de muerte hasta en el 75% de los pacientes con leu-cemia aguda, el 50% de los pacientes con linfoma y tam-bién en un alto porcentaje de pacientes afectos de carci-noma metastásico. Además, el 80% de los pacientes desa-rrollan infecciones durante el tratamiento de la enferme-dad. Tanto las infecciones sin neutropenia como la neu-tropenia febril son dos situaciones cada vez más frecuen-tes, fundamentalmente a expensas del aumento depacientes oncológicos en tratamiento activo y al ligeroincremento de la supervivencia conseguido en los últimosaños, como consecuencia de la introducción de nuevosfármacos activos en el tratamiento de las neoplasias.

El desafío en el manejo de los pacientes oncológicosinmunocomprometidos con fiebre tiene la dificultad debi-da a la difícil distinción entre la infección y otras causas defiebre en estos pacientes, como el propio proceso onco-lógico, quimioterapia con arabinósidos de citosina, trans-fusiones sanguíneas o embolismo pulmonar. Sin embargola fiebre es el síntoma más constante y a menudo el únicoindicador de infección para los pacientes neutropénicoscon incapacidad de desarrollar una reacción inflamatoriahasta su recuperación.

El abanico de patógenos potenciales es amplio, y los gér-menes oportunistas deberían tenerse en cuenta además

de los microorganismos convencionales. La lista de pató-genos oportunistas crece constantemente. El diagnósticomicrobiológico específico apenas está establecido paralas infecciones pulmonares, y la interpretación de lasmuestras del esputo y del lavado broncoalveolar es pro-blemática a causa de la falta de una clara distinción entrecolonización e infección. La demostración histológica dela presencia de microorganismos en tejido biopsiadosigue siendo la prueba más fiable de infección oportunis-ta invasiva, pero raramente es factible debido al riesgo decomplicaciones hemorrágicas.

En este capítulo y en el siguiente analizaremos el riesgode complicaciones infecciosas en el paciente oncológico ylas estrategias de profilaxis y tratamiento de las distintassituaciones.

Factores que predisponen a las infecciones:

1. Neutropenia:

La neutropenia es la forma de inmunodeficiencia mejorcaracterizada en pacientes con cáncer. Los neutrófilos sonel principal mecanismo de defensa innato contra la infec-ción. Todos los fármacos citotóxicos usados en el trata-miento del cáncer alteran la proliferación de las célulashemato-poyéticas. Así, después de la destrucción del poolmitótico y de la depleción del pool de reserva medular,sobrevendrá la neutropenia. Además, tanto la quimiote-rapia como la radioterapia alteran su función fagocítica, lacapacidad bactericida y de quimiotaxis. Se considera queun paciente es neutropénico cuando el recuento absolutode neutrófilos es menor de 1.000/µl. Se calcula que lamitad de los pacientes con neutropenia febril tienen unainfección establecida u oculta y un 20% de los pacientescon < 100 neutrófilos/µl presentarán bacteriemia duran-te su evolución. Los hongos pueden ser una causa deinfección primaria, aunque más frecuentemente soninfecciones secundarias en pacientes con neutropeniaprolongada y tratamiento antibiótico de amplio espectro.

2. Alteraciones de las barreras cutáneomucosas:

La piel y las mucosas son la principal barrera de defensafrente a los microorganismos patógenos, por su integri-dad física, química (lizosimas y acidez) y mecánica (peris-taltismo), y cualquier proceso que provoque una rupturade ésta es un factor de riesgo. Tanto la piel como la super-ficie mucosa del tracto digestivo y respiratorio están colo-nizadas por una variedad de microorganismos que consti-tuyen un nicho ecológico, que permite mantener su fun-ción e integridad. Los tratamientos oncológicos, tanto la

INFECCIONES OPORTUNISTAS EN PATOLOGÍA ONCOLÓGICA I

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quimioterapia como la radioterapia, inducen cambiosradicales en los tejidos de elevado índice de replicacióncelular, piel y mucosas (mucositis, alteración del pH), y enla flora habitual que favorecen la infección. Por ello, lamayoría de las infecciones resultan de la invasión pormicroorganismos comensales de la piel, la mucosa orofa-ríngea y la luz intestinal. El tumor en su crecimiento,puede generar ulceraciones cutáneas o mucosas, asícomo fenómenos obstructivos en estructuras huecas(pulmón, próstata, páncreas y vías biliares), que puedenconducir a infecciones, en general, por uno o más orga-nismos que colonicen dichas zonas.

Por último, las técnicas invasivas, diagnósticas o terapéu-ticas, que rompen los sistemas de defensa naturales,como venopunciones, aspirado medular, sondas vesica-les, endoscopias o biopsias, etc., predisponen a lospacientes a un alto riesgo de infección. Es importantedestacar el uso cada vez más frecuente de catéteres per-manentes, fundamentalmente reservorios subcutáneos,que permiten la administración de quimioterapia en infu-sión continua y evitan las constantes venopunciones.Pese a la comodidad que aportan al paciente, puedenconstituir un foco de infección.

3. Alteraciones del Sistema Inmunitario:

Además de la neutropenia, las alteraciones funcionalesde la inmunidad celular (IC) e inmunidad humoral (IH) ode ambas predisponen a los pacientes a la infección. Lacélula implicada en la inmunidad celular es el macrófagoo monocito que es activado por los linfocitos T cuyopapel es crucial para defender el organismo de los pató-genos intracelulares. La alteración de la IC puede ser unaconsecuencia de la enfermedad subyacente como sucedeen el linfoma de Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda ode la quimioterapia y corticoterapia. Los pacientes, yasea por la enfermedad o por el transplante de médulaósea, reciben fármacos inmunosupresores como ciclos-porina, sirólimus, tacrólimus, micofenolato, etc., expo-niéndose a la infección por una amplia variedad de bac-terias, hongos, virus y protozoos. Mientras en individuosinmunocompetentes estos patógenos pueden pasarinadvertidos o causar una infección leve, en los pacientesinmunodeprimidos pueden provocar infecciones disemi-nadas graves y potencialmente mortales.

La IH es alterada por la evolución de la enfermedad, elprototipo es el mieloma múltiple (MM) aunque tambiénse puede observar en la leucemia linfoblástica crónica(LLC). Ambas producen una progresiva hipogamaglobuli-nemia que da como resultado la disfunción de los linfoci-tos B. La esplenectomía que sufren en su evolución lospacientes con linfoma de Hodgkin deja a los pacientes enalto riesgo de sufrir complicaciones infecciosas, ya quedicha intervención da origen a una disminución en la pro-ducción de anticuerpos. Así, esta disfunción en la IH pre-dispone a infecciones por microorganismos encapsula-dos como Streptococcus pneumoniae, Hemophilusinfluenzae, y Neisseria meningitidis.

4. Alteraciones de la flora microbiana endógena y exógena:

Las infecciones en los pacientes inmunocomprometidosson causadas por colonización del paciente o adquiridasde la flora ambiental. Los microorganismos puedentransmitirse fácilmente de persona a persona a través delas manos del personal sanitario o por contaminación de

los equipos y las fuentes de suministro de agua, a menosque haya un estricto control infeccioso por la implanta-ción de guías o protocolos. Los alimentos, frutas y vege-tales, que suelen estar colonizados con bacterias gramnegativas y hongos, son también una fuente de contami-nación en este grupo de pacientes.

Más del 80% de las infecciones en pacientes oncológicosson causadas por microorganismos pertenecientes a laflora endógena. El TGI es el lugar en que se originanmuchas infecciones como periodontitis, faringitis, esofagi-tis, colitis, celulitis perirrectal y bacteriemias, causadas pre-dominantemente por la flora normal del intestino; la con-taminación sanguínea se da como resultado de la trasloca-ción bacteriana a través de la mucosa intestinal dañada. Enestos pacientes la flora endógena normal deteriorada yalterada es sustituida por nuevos microorganismos (mayo-ritariamente bacterias gram negativas) adquiridos en elhospital hasta en el 50% de los casos y que originan gravesinfecciones. Aunque los períodos de hospitalización y laseveridad de la enfermedad son factores de riesgo para lacolonización, la administración de antibióticos de amplioespectro tiene un fuerte impacto en la flora endógena deeste grupo de pacientes. Los antibióticos junto con otrosagentes como los antineoplásicos y los protectores gástri-cos pueden irrumpir en el equilibrio de la flora del TGI favo-reciendo las infecciones por patógenos más virulentos.

5. Malnutrición:

Un porcentaje muy importante de los pacientes con unaneoplasia avanzada presentan cierto grado de malnutri-ción. La malnutrición favorece el desarrollo de infeccionesa través de varios mecanismos: alteración de la barreracutáneo-mucosa, de la función fagocítica, disminución dela movilización de los macrófagos y de la función de loslinfocitos. Por todo ello fácilmente termina siendo una víade entrada a patógenos oportunistas y externos.

Son numerosos los factores que condicionan el riesgo deinfección y algunos de ellos se presentan en un mismopaciente concomitantemente.

2. VALORACIÓN DEL PACIENTE NEUTROPÉNICO

En el análisis de riesgo de infección que se asocia a la neu-tropenia no sólo es importante la intensidad y su dura-ción. De los pacientes neutropénicos que inician un sín-drome febril, entre un 48-60% sufren una infección, yhasta el 20% de aquellos con recuento < 500 células pre-sentan bacteriemia. El riesgo de aparición de infeccionesserias es del 28% en la primera semana, del 50% en lasegunda semana, y llegará a alcanzar el 100% si la neu-tropenia se prolonga hasta 6 semanas. Por otra parte, auncon valores normales de neutrófilos, los defectos cualita-tivos de la función de los mismos pueden ser causa deriesgo incrementado de infecciones.

Evaluación del paciente:

Aparte de interrogar al paciente por los síntomas presen-tes, es muy importante profundizar en:

Historia Clínica exhaustiva: los episodios infecciosos pre-vios asociados a los ciclos de quimioterapia debido al ries-go de recurrencias (candidiasis invasiva, Clostridium diffi-cile, etc.), la medicación asociada, y el tipo de quimiote-rapia y los días transcurridos desde la última sesión con elobjetivo de estimar el grado y duración de la neutropenia.

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Examen físico meticuloso: Es relevante realizarlo en lavisita inicial, y repetirlo diariamente mientras dure laneutropenia. No obstante, debe realizarse una búsquedaminuciosa de signos que orienten a localizar el foco deinfección, incluso del dolor en los sitios que son asientode procesos sépticos. Estos sitios son:

• Piel y uñas: Las infecciones cutáneas muestran ausenciao disminución de induración en el sitio de lesión, de eri-tema y de pus. Pueden ser la puerta de entrada a infec-ciones sistémicas o la manifestación de lesiones carac-terísticas, como el ectima gangrenoso respecto aPseudomonas aeruginosa.

• Cavidad oral, orofaringe y senos paranasales: mucosi-tis, estomatitis, aftas,etc.

• Pulmonar: Los procesos infecciosos pulmonares noreflejan típicos infiltrados pulmonares en los estudiosradiológicos y suelen ser de especial gravedad, ya seanprocesos primarios o secundarios.

• Abdomen: (Enterococos spp., Escherichia coli, Clostridiumspp.), linfadenopatías y hepatoesplenomegalia.

• Salidas de vías venosas y catéteres, heridas quirúrgicasy áreas biopsiadas.

• Región perianal: En esta zona son frecuentes las infec-ciones por gram negativos y anaerobios. Es necesariorealizar un tacto.

• Exploración neurológica y fondo de ojo: Las meningitisno se acompañan de pleocitosis en el líquido cerebro-espinal. En pacientes con fungemia y catéter venosocentral que presenten visión borrosa y escatomas sedebe valorar la endoftalmitis candidiásica.

Analíticas y exploraciones complementarias:

• Hemograma completo con diferencial leucocitario ybioquímica de enzimas hepáticas y renales.

• Radiografía de tórax: En los pacientes neutropénicos laaparición del infiltrado se retarda.

• Estudios microbiológicos: Se deben tomar al menos dostandas de hemocultivos así como muestras para gram ycultivo, si existe inflamación o supuración de los orifi-cios de entrada de los catéteres. Las zonas de celulitis ylas lesiones cutáneas sospechosas de infección debenser aspiradas o biopsiadas. También se recomiendatomar muestras para realizar urocultivo, sobre todo siexisten datos clínicos o analíticos que hagan sospecharinfección del tracto urinario (no se manifiestan con piu-ria). Si el paciente presenta un síndrome diarreico esrecomendable solicitar estudio de toxina deClostridium difficile, coprocultivos y en ocasiones estu-dio parasitológico de heces. A todos los pacientes conneutropenia y fiebre se les debe practicar radiografíade tórax. También se recomienda realizar radiografíasde senos paranasales cuando existe dolor o hinchazónfacial y sensación de obstrucción nasal.

• Punción lumbar: Sólo indicada ante sospecha demeningitis, la neutropenia no implica un mayor riesgode este tipo de infecciones y además existe un mayorriesgo de hemorragia por trombocitopenia.

• Otras exploraciones: Endoscopia digestiva con toma demuestra para cultivo y histología en caso de esofagitis(exudados blanquecinos en infecciones por Cándida yúlceras por Herpes o CMV). La realización de tomogra-fía computerizada (TC) o resonancia magnética nuclear

(RM) dependerá de la evolución clínica. Estará indicadauna TC ante la sospecha de sinusitis, neumonía o dise-minación fúngica abdominal.

Fiebre:

La fiebre según American Society of Infectious Disease(IDSA) se define como la temperatura oral mayor de38,3ºC en una ocasión, o temperatura mayor o igual a38ºC durante al menos una hora. La fiebre es una respues-ta del organismo ante la presencia de gérmenes extrañospero hay que tener presente que en los pacientes oncoló-gicos pueden existir otras causas. La causa más destacablees la fiebre tumoral especialmente en: tumores hematoló-gicos, metástasis hepáticas, cáncer colorrectal y de pul-món, hipernefroma, hepatocarcinoma,etc. Responde biena la acción de AINES o corticoides a dosis bajas. La fiebre>38°C es el síntoma fundamental y se produce en el 95%de los pacientes neutropénicos infectados; en algunosmuestra síntomas de focalidad o inestabilidad hemodiná-mica. Ocasionalmente, sólo se dan alteraciones inespecífi-cas, como ansiedad e hipotensión, o incluso modificacio-nes del comportamiento inexplicables. Por su expresiónclínica podemos definir tres grupos de pacientes:

• Fiebre de origen desconocido o sin filiar: Representanmás del 50% de los casos de infección por neutropenia.Entre ellos es muy probable que algunos no correspon-dan a infecciones reales sino a fiebres secundarias aotras causas. Su presencia puede explicarse por la exis-tencia de microorganismos no cultivables, ya sea porincapacidad de los métodos microbiológicos o por suausencia en sangre. Este grupo de pacientes respondea ciertas características que los definen: neutropeniade corta duración, con buena respuesta al tratamientoempírico, y suelen ser de mejor pronóstico que aque-llas documentadas clínica o microbiológicamente.

• Fiebre con documentación o focalidad clínica: El númerode focalidades que se identifica varía con la intensidad debúsqueda y la interpretación de los hallazgos de las explo-raciones y pruebas complementarias, a menudo muy dis-cutible. También suele ser complejo confirmar las causasde las alteraciones de los órganos debido al estado de lospacientes (gravedad, trombocitopenia, etc.).

• Infección con identificación microbiológica:Representan entre el 20-30% de los pacientes neutro-pénicos infectados: el cuadro clínico suele cursar conbacteriemia y más raramente se localizan microorga-nismos en otros focos de infección. Los casos con bac-teriemia sin otra focalidad tienen mejor pronósticoexcepto cuando la evolución se precipita en shock ehipotensión a menudo asociados a infecciones porgram negativos o streptococos.

Modelos de riesgo para el paciente neutropénico:

Hay que destacar que la terapia de la neutropenia febrilha experimentado algunos cambios en la última décadatras el reconocimiento de que los pacientes neutropéni-cos no constituyen un grupo homogéneo, sino que sepueden categorizar en diferentes grupos de riesgo.Desde el punto de vista práctico, los pacientes se clasifi-can como de bajo o de alto riesgo de adquirir una sepsissevera, teniendo en cuenta una serie de indicadoresdependientes del tipo y estadio de la enfermedad debase, de las enfermedades asociadas, del proceso sépticopropiamente dicho y de la repercusión clínica.

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Tabla 1. Modelo del índice de riesgo de Talcott et al Tabla 2. Factores de bajo riesgo en neutropenia febril.Guía IDSA.

Uno de los primeros modelos de riesgo desarrollados fueel modelo de predicción de morbimortalidad de Talcott etal. (Tabla 1) que permite dividir los pacientes en: Pacientesde alto riesgo, engloban los grupos 1, 2 y 3 de la tabla, loscuales presentan complicaciones infecciosas en más del30% de los casos; y los pacientes de bajo riesgo (grupo 4;Tabla 1) que presentan complicaciones en el 5% de loscasos y representan el 40% de todas las neutropeniasfebriles y entre el 60-70% de los pacientes ambulatorios.La Asociación Multinacional de Tratamiento de Soporte enCáncer (siglas en inglés, MASCC) también ha desarrolladoun sistema de puntuación para identificar los pacientes debajo riesgo, que con relación a la clasificación de Talcottpresenta mayor sensibilidad, pero menos especificidad.

Sin embargo, estos modelos no son completamente

seguros en la estimación del riesgo de complicacionesderivadas de la neutropenia febril. Por ese motivo la IDSAha elaborado una guía en la que define todos los factoresa tener en cuenta que permiten identificar a un pacientede bajo riesgo (tabla 2). Con la misma finalidad, laSociedad Alemana de Hematología y Oncología ha elabo-rado un consenso en el que define los grupos de riesgosegún la duración de la neutropenia.

La consideración de la edad, el estado de salud anteriordel paciente, las enfermedades asociadas y la repercu-sión clínica de la fase inicial del cuadro infeccioso (comor-bilidades, hipotensión, deshidratación, insuficienciarenal, hepática o respiratoria, alteración del nivel de con-ciencia, etc.) son determinantes para la clasificación delos pacientes. En general, la quimioterapia ambulatoria

Duración anticipada de la neutropenia severa $ 7 días con CNde # 100 células/mm3.

Desarrollo de la neutropenia en medio intrahospitalario

Comorbilidades significativas en el paciente clínicamente ines-table (Shock, neumonía, infección en órganos vitales, diarrea,vómitos, etc.)

Creatinina > 2mmg/dl

Pruebas hepáticas alteradas (el triple de los valores normales)

Enfermedad oncológica progresiva o incontrolada (Está definidapara cualquier caso de paciente leucémico que no se encuentraen remisión completa o pacientes no leucémicos con evidencia deprogresión después de más de dos ciclos de quimioterapia)

Índice MASCC de evaluación de riesgo con menos de 21 puntos

Duración anticipada de la neutropenia severa # 7 días con CNde $ 100 células/mm3.

Extrahospitalario

Ausencia de comorbilidades significativas, clínicamente estable.

Creatinina # 2mg/dl

Parámetros hepáticos inferiores al triple de los valores normales

Enfermedad en remisión o controlada

Índice MASCC > 21 puntos o más

• Recuento absoluto de neutrófilos >100/µl• Recuento absoluto de monocitos >100/µl• Duración de la neutropenia <7 días• Resolución esperada de la neutropenia <10 días• Pico febril <39 oC• Neoplasia en remisión• Sin complicaciones de comorbilidad (“shock”, hipoxia,

vómitos, diarrea)• Radiografía de tórax normal• Función hepática y renal casi normal• No infección del catéter venoso central• Evidencia precoz de recuperación medular• Sin alteraciones neurológicas ni cambios mentales• Sin dolor abdominal• No aspecto de enfermedad

Grupo Definición1 Pacientes ingresados en el momento de desarro-

llar la neutropenia febril (generalmente con untumor hematológico y trasplante de médulaósea).

2 Pacientes ambulatorios con comorbilidad (hipo-tensión, disfunción orgánica, alteración mental,sangrado incontrolado...).

3 Pacientes ambulatorios con neoplasia en progre-sión.

4 Pacientes ambulatorios sin comorbilidad y neo-plasia controlada.

Modificado de Talcott et al.

Tabla 3. Resumen de las principales características de los grupos de riesgo

Alto Riesgo Bajo Riesgo

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estándar para tumores sólidos produce menor toxicidadmedular que la quimioterapia para neoplasias hematoló-gicas. El riesgo estará determinado por la entidad clínica(la neumonía detectada en sí misma es de alto riesgo) y/opor el patógeno responsable. Algunos autores sostienenque la valoración debe realizarse en las primeras docehoras con el fin de predecir el pronóstico, incluyendo lascomplicaciones secundarias al proceso infeccioso, la res-puesta al tratamiento inicial y la mortalidad. Sin embar-go, en opinión de otros autores, se debe ser muy estrictoa la hora de categorizar a los pacientes dentro del grupode bajo riesgo, sobre todo si esto implica la posibilidad deun tratamiento ambulatorio. Sólo se deben considerarcandidatos a tratamiento ambulatorio aquellos pacientesestables, con tumores sólidos, con síndrome febril deadquisición extrahospitalaria y con una duración previstade la neutropenia de menos de 7 días.

En los últimos años la mortalidad ha disminuido hasta el7% según los últimos ensayos de antibioterapia empíricade la EORTC (European Organization for Research andTreatment of Cancer). Sin embargo la mortalidad enpacientes con bacteriemia es claramente superior osci-lando entre el 14 y el 40% en función del gérmen aislado.

3. PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LAS INFECCIONES:

La progresión de la infección en este grupo de pacien-tes puede ser rápida. Por ese motivo es importante ini-ciar el tratamiento de forma precoz después del primersíntoma de fiebre o detección de un signo o síntomacompatible con un proceso infeccioso. La definición deinfección oportunista no está muy clara y la diferencia-ción entre patógenos convencionales u oportunistas noestá bien definida. Algunos microorganismos oportu-nistas pueden causar enfermedades; realmente, lospatógenos que provocan infecciones autolimitadas enlos pacientes inmunocompetentes pueden también darlugar a diseminación, infecciones irreprimibles durantela inmunosupresión. Se debería acentuar que, en situa-ciones específicas favorables, algunos hongos o levadu-ras o algún microorganismo saprofito pueden produciruna enfermedad invasiva en pacientes inmunocompro-metidos. Por razones prácticas vamos a dividir las infec-ciones oportunistas en tres grandes grupos: hematoló-gicas, pulmonares e infecciones del sistema nerviosocentral (SNC). Obviamente se solaparán entre ellas por-que muchas infecciones son diseminadas y envuelvenmás de una parte del cuerpo.

Tabla 4. Algoritmo de valoración del riesgo en un paciente con neutropenia febril

Fiebre + neutropenia

Estar hospitalizado al iniciarse la fiebre Tener otra enfermedad que requiera

hospitalización Enfermedad hematológica no controlada Infección clínica o microbiológicamente

documentada TPH previo Comorbilidad asociada Neutropenia de más de 14 días

Ningún factor de Alto Riesgo No estar hospitalizado Puede realizar sus actividades

diarias Sin leucemia

Sin comorbilidad asociada

Bajo riesgo

Alto riesgo 1. Nivel cultural aceptable 2. Condiciones sociales y familiares favorables 3. Tolerancia vía oral

Antibióticos i.v Antibióticos v.o. ambulatorio

Valoración: 1. Enfermedad de base 2. Episodio infeccioso 3. Enfermedades asociadas

Reevaluación a los 3-5 días Valorar la respuesta y nuevo índice de riesgo

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Infecciones Hematológicas

La bacteriemia causada por gérmenes convencionales enpacientes neutropénicos sigue siendo frecuente, a pesarde los esfuerzos por proporcionar un ambiente controladoy una mejor profilaxis antibiótica. Sin embargo, en los últi-mos años se ha dado un cambio fundamental en la distri-bución de los microorganismos y éste se ha acentuadorecientemente. Los bacilos gram negativos, Escherichiacoli, Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa,han sido reemplazados en muchos centros por bacteriasgram positivas, como Staphylococcus coagulasa-negativosy Streptococcus viridans. Algunas de las razones que danexplicación a este fenómeno son: el uso cada vez más fre-cuente de catéteres permanentes, la mucositis oral, y laprofilaxis y tratamiento empírico dirigido principalmentecontra las bacterias gram negativas. Además, debe tener-se en cuenta que la incidencia de infecciones polimicro-bianas está aumentando y que casi todas ellas incluyenuno o más bacilos gram negativos La colonización delenfermo por cepas de Staphylococcus aureus resistente ameticilina (siglas en inglés, MRSA), Streptococcus pneumo-niae resistente a la penicilina, Corynebacterium jeikeium yEnterococcus faecium con resistencia intrínseca a determi-nados antimicrobianos, condiciona la elección del trata-miento. Además la aparición de bacterias multirresistentes(cocos gram positivos anaerobios, enterococos, E. coli,Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophi-lia) constituye un nuevo motivo de preocupación.

Las infecciones fúngicas se presentan en el 40% de lasnecropsias de los pacientes oncohematológicos.Aproximadamente el 65% de éstas son causadas porCandida spp. y el 30% por Aspergillus spp. Es importanteseñalar algunos factores de riesgo como son: el uso previode antibióticos, catéteres venosos centrales, la nutriciónparenteral y la inmunosupresión celular. Hay que destacarel papel fundamental de los neutrófilos para el control deestas infecciones. Si la infección se produce al inicio de laneutropenia suele ser secundaria a la colonización de caté-teres o sinusitis. Sin embargo, las infecciones fúngicas pro-fundas, del mismo modo que las producidas por bacteriasmultiresistentes o atípicas, suelen ocurrir en períodos tar-díos de neutropenias prolongadas. En la Tabla 5 se deta-llan los patógenos que causan infecciones hematógenasjunto a los factores de riesgo, el punto de origen de lainfección y el tratamiento recomendado.

1) Candidiasis y fungemia

Las infecciones por Cándida pueden ser superficiales oprofundas. La mucositis oral es la presentación más comúnde candidasis, se manifiesta por muguet típico y suele res-ponder bien al tratamiento tópico con nistatina. Según laextensión de las lesiones se puede añadir fluconazol oral yen casos de especial gravedad se administra Anfotericina Bo caspofungina. La esofagitis en estos pacientes se mani-fiesta con disfagia y dolor retroesternal y en la endoscopiase observan exudados blanquecinos. La candidiasis hema-tógena aguda (CHA) es la presentación más común deinfección profunda, a menudo causada por gérmenes quecolonizan mucosas muy deterioradas por los tratamientosy que facilitan el acceso al torrente sanguíneo. En la mayo-ría de los casos el agente infeccioso es Candida albicans,

aunque en algunos hospitales está siendo reemplazadopor Candida tropicalis, microorganismo que coloniza aalgunos pacientes neutropénicos.

Como consecuencia del uso de azoles en la profilaxisantifúngica, se ha observado una disminución de la inci-dencia y la mortalidad de infecciones por Candida spp.Sin embargo, en algunos hospitales la introducción deluso de fluconazol ha condicionado la selección de espe-cies de Candida no-albicans, observándose un incremen-to relativo de la frecuencia de colonización e infecciónpor Candida krusei y Candida Glabrata. Dicha relación escontrovertida y no ha sido ratificada por posterioresmeta-análisis. En general, se acepta que el uso previo deazoles es un factor de riesgo para la infección por espe-cies de Cándida resistentes. Las infecciones por Candidaparapsilosis están asociadas a los pacientes pediátricos,la nutrición parenteral total (NPT) y una menor mortali-dad a los 30 días de su inicio.

Las pruebas de laboratorio a menudo son de escasaayuda y los hemocultivos son positivos sólo en un terciode los pacientes en los cuales la autopsia confirma candi-diasis. Un único hemocultivo positivo en pacientes neu-tropénicos debe ser considerado como confirmación dela infección debido a la elevada mortalidad. El reconoci-miento de las manifestaciones clínicas en este grupo depacientes es muy importante, el cuadro clínico de CHAsuele presentarse con fiebre persistente o repentina apesar del tratamiento antibiótico de amplio espectro,hipotensión, mialgia y pequeñas lesiones cutáneas macu-lopapulares con o sin lesiones necróticas. La complica-ción más grave es la endoftalmitis que se presenta enpacientes con neutropenia prolongadas, aunque tambiénse puede dar en la fase de recuperación y que suele cur-sar con dolor orbital, visión borrosa, escotomas, fotofo-bia y pérdida de visión. La aparición de lesiones tipo man-chas de Roth, con extensión al humor vítreo, son indica-tivas de dicha complicación. El tratamiento de elecciónpara CHA es caspofungina o como alternativa anfoterici-na B liposomal endovenosa. La endoftalmitis por cándidarequiere vitrectomia y aplicación de anfotericina B.

La Candidiasis crónica diseminada (CCD) es otra com-plicación importante que se detecta al recuperar la neu-tropenia. Algunas manifestaciones clínicas tempranasson la recaída en la fiebre y el incremento de la fosfata-sa alcalina. Por TC es posible observar absceso hepático,esplénico, renal o pulmonar. El diagnóstico se confirmapor la muestra histológica de la zona afectada, aunquecon frecuencia los cultivos permanecen negativos. Paratratar la CCD, la anfotericina B liposomal y fluconazolson mejor tolerados y menos tóxicos que la anfotericinaconvencional.

Malassezia furfur (saprofito lipofílico cutáneo) quecausa fungemia en pacientes críticos con NPT. En estecaso en el paciente neutropénico es muy importante laretirada del catéter, discontinuar la nutrición e iniciartratamiento (tabla 5). Se han dado casos mortales conafectación pulmonar.

Trichosporonosis, por Trichosporon beigelii, es muyparecida a la candidiasis, pero las manifestaciones cutá-neas son en forma de úlceras necróticas. La implicación

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renal es frecuente provocando fallo renal. El test para elantígeno de cryptococcus es positivo a concentracionesbajas (<1/32), facilitando el diagnóstico. En neutropéni-cos la evolución clínica suele ser fatal. Trichosporon bei-gelii es resistente a anfotericina B en la mayoría de loscasos y la respuesta a azoles solos o combinados no handado resultados concluyentes.

La incidencia de infecciones oportunistas raras hanaumentado en los últimos años, algunas especies son:Geotrichum candidum, Hansenula anomala yRhodotorula spp. Se han documentado pocos casos,no muy bien definidos. Algunos de ellos se han resuel-to al retirar el catéter e iniciar tratamiento con anfote-ricina B.

2) Bacteremias Oportunistas:

Las infecciones por Salmonella son más severas en lospacientes con la inmunidad celular alterada, que aque-

llos con cualquier otro factor de riesgo para la infec-ción. La mayor parte de las infecciones se dan enpacientes oncohematológicos y el 75% de los casos soncausadas por los serotipos: Salmonella typhimurium,Salmonella dublin y Salmonella enteritidis. Algunos fac-tores que predisponen a los pacientes a esta infecciónson la quimioterapia, los antiácidos y la corticoterapia.La presentación clínica de más a menos frecuente es:bacteriemia, seguido de bacteriemia con infecciónfocal y bacteriemia con enteritis. La mortalidad estáalrededor del 15% y las recaídas están relacionadas conpacientes con linfoma con tratamientos de duraciónmenor a 10 días.

Corynebacterium jeikeium es un saprofito de la pielque coloniza preferentemente el recto, ingles y axilas.Su colonización está relacionada la enfermedad subya-cente, principalmente hematológica, la duración de lahospitalización y el tratamiento con antibióticos deamplio espectro. La bacteriemia puede darse en

Tabla 5. Patógenos que causan infecciones hematógenas, factores de riesgo y el tratamiento recomendado:

Patógeno Factor de riesgo Origen Tratamiento de elección

Salmonella spp. Alteración de IC Gastrointestinal (TGI) Fluorquinolonas corticoides y antiácidos (Ciprofloxacino)

Corynebacterium Neutropenia, neoplasia Piel (rectal, inguinaljeikeium hematológica, catéter permanente, o axillas) Vancomicina, retirada de catéter

hospitalización prolongada

Rothia dentocariosa Mucositis, neutropenia Flora bucal Penicilina G

Capnocytophaga spp. Mucositis, neutropenia Flora bucal Penicilina G

Eikenella corrodens Mucositis, neutropenia Flora bucal Ampicilina

Stomatococcus Mucositis Flora bucal 1ª opción: Penicilina G, omucilaginosus vancomicina para cepas resistentes

Leuconostoc spp Tratamiento antibiótico previo, Gastrointestinal 1ª: Penicilina G a altas dosis ocatéter permanente, procedimientos clindamicina, retirada de catéterinvasivos

Bacillus spp Neutropenia, NPT catéter Piel Penicilina G o vancomicina parapermanente cepas resistentes

Candida spp Neutropenia, catéter permanente, Flora bucal, piel, 1ª: Caspofungina, Amfotericina B o mucositis TGI fluconazol (no para C.krusei),

retirada de catéter

Torulopsis glabrata Neutropenia, NPT catéter Flora bucal, piel, Amfotericina B, retirada de catéter permanente, mucositis TGI

Trichosporon spp. Neutropenia Piel, TGI No se recomienda la terapiaestándar (frecuentementeresistente a anfotericina B),terapia combinada Anfotericina By Fluconazol

Malassezia furfur NPT Piel Amfotericina B, discontinuarNPT, retirada de catéter

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pacientes neutropénicos con catéter permanente,pero principalmente se producen infecciones periana-les, celulitis postbiopsia médula ósea y en las zonas deinserción de catéter. Las manifestaciones clínicassecundarias son en forma de lesiones cutáneas o rashy lesiones necróticas o abscesos en tejidos blandos. Setrata de un patógeno muy resistente a penicilinas ycefalosporinas, y el manejo óptimo supone la retiradadel catéter e iniciar el tratamiento d’elección. Otrosmicroorganismos que causan infecciones oportunistasrelacionadas con el catéter son Bacillus spp. yMycobacterium fortuitum.

Algunas bacterias de la flora oral normal se hanidentificado como bacteriemias, definidas como“emergentes”, en pacientes neutropénicos conmucositis o aftas bucales, son: Rothia dentocariosa,Capnocytophaga sp., Leptotrichia buccalis, Eikenellacorrodens, y Stomatococcus mucilaginosus.

Infecciones pulmonares:

Las infecciones pulmonares son la mayor causa de mor-bimortalidad en pacientes oncológicos y sobretodo en losinmunocomprometidos. El deterioro de los mecanismosde defensa locales y sistémicos hacen del pulmón unórgano vulnerable a la inhalación de microorganismos. Esmuy importante realizar el diagnóstico diferencial res-pecto a: la neumonitis rádica, neumonitis farmacológica(bleomicina), metástasis pulmonares, tromboembolismopulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia cardíaca oleucocitosis. Merecen especial atención los pacientes concáncer de pulmón los cuales con frecuencia desarrollanuna neumonía post-obstructiva o absceso pulmonar cau-sado por anaerobios y que se caracteriza por esputo féti-do. El tratamiento más adecuado en estos casos son cefa-losporinas de 2ª o 3ª generación y clindamicina. La etio-logía de las neumonías con infiltrado localizado en lospacientes no inmunodeprimidos es parecida a las adqui-ridas en la comunidad por población sana. El tratamientoconsistirá en los antibióticos habituales, amoxicilina-cla-vulánico, eritromicina, quinolonas, cefalosporinas de1ª generación: si evoluciona correctamente las primeras24-48 h se mantendrá durante 14 días, en caso contrariose deberá reevaluar para alcanzar el diagnóstico específi-co.

Los pacientes neutropénicos carecen de capacidad derespuesta frente al patógeno, por ese motivo, más deun tercio de los pacientes no presentarán signos deconsolidación. A pesar de las mejoras en los métodosdiagnósticos, la etiología específica a menudo perma-nece oculta. La definición de la inmunodeficiencia sub-yacente y el reconocimiento de las características epi-demiológicas, clínicas y radiológicas, permiten hacerun diagnóstico y seleccionar el tratamiento empírico.

La aspergilosis invasiva (AI), principalmente debida aAspergillus fumigatus y Aspergillus flavus, es la infec-ción mortal más común en estos pacientes. Después decolonizar los pulmones, Aspergillus invade el parénqui-ma y los vasos pulmonares, provocando hemorragias,embolia pulmonar, y muerte en gran proporción. La

localización de la infección se da principalmente enpulmón y senos paranasales. Las manifestaciones clíni-cas incluyen fiebre persistente y recurrente, a pesar deltratamiento antibiótico de amplio espectro, dolor pleu-rítico y tos seca. La aparición de disnea e hipoxia sueleser tardía, e indica invasión extensa y diagnóstico pre-cario; descarga nasal, epistaxis, hinchazón facial y dolorindica afectación de los senos. Los hallazgos radiológi-cos incluyen lesiones nodulares únicas o múltiples einfiltrados periféricos triangulares, con tendencia a lacavitación e infiltración pulmonar difusa. Entre el10-15% de los casos sufren diseminación a SNC. La pre-vención de la aspergilosis se realiza proporcionando alos pacientes un ambiente protegido adecuado y la qui-mioprofilaxis. La mortalidad es elevada en los pacien-tes transplantados de médula ósea (>80%). La propor-ción de especies resistentes a anfotericina B deoxicola-to está aumentando.

Otros hongos oportunistas están emergiendo comopatógenos importantes, especialmente en pacientesoncohematológicos con neutropenia profunda y pro-longada, y en receptores de progenitores hematopoyé-ticos (TPH). Incluyen Fusarium sp., Scedosporium sp.,Acremonium sp., Trichosporon beigelii y Scopulariopsissp., entre otros. Dado que estos hongos son resistentesa la mayoría de antifúngicos, tienden a presentarsecomo infecciones fúngicas “de brecha”. La Tabla 6 es unresumen de los principales patógenos oportunistas pul-monares junto los factores de riesgo, clínica y trata-miento de elección en cada caso.

La Mucormycosis produce manifestaciones clínicas pare-cidas a aspergilosis, pero es menos frecuente y tiene unaevolución fulminante; la supervivencia es excepcional, apesar de la terapia con anfotericina B. LasCoccidioidomicosis, histoplasmosis y blastomicosis estánrestringidas geográficamente en áreas bien definidas enel nordeste de América y África. Un historial previo deviaje o residencia a una zona endémica es muy impor-tante, ya que una infección previa latente puede ser reac-tivada en la inmunosupresión. Recientemente, se ha des-crito un aumento de las infecciones por mucorales rela-cionada con el uso de voriconazol en profilaxis. La mayo-ría de los pacientes eran receptores de TPH con inmuno-depresión grave e infección tardía.

La neumonía por Pneumocystis carinii (NPC) es unainfección oportunista en aumento entre los pacientesoncológicos con alteración de la IC. La presentación clí-nica suele ser subaguda con una duración media de lossíntomas de 4-5 días, cursando con fiebre, tos seca,taquipnea e hipoxemia. La radiografía de tórax muestrael clásico infiltrado pulmonar difuso, aunque tambiénse dan casos de infiltrado localizado y neumatocele. Esimportante llegar a un diagnóstico de certeza, para locual la prueba adecuada es la broncoscopia con BAL; aveces puede ser necesaria una biopsia pulmonar. Si lasituación clínica o hematológica impide realizar unabroncoscopia y la sospecha clínica es alta, está indica-do iniciar tratamiento empírico, trimetroprim-sufame-toxazol (TMP-SMX) y si no mejora, se debe asociar pen-

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Tabla 6. Resumen de las infecciones pulmonares oportunistas, factores de riesgo y tratamiento recomendado.

Patógeno Factores de Riesgo Clínica Tratamiento recomendado

P. carinii Alteración de la IC Inicio subclínico, disnea, hipoxia, infiltrados TMP–SMX y/o pentamidina opulmonares intersticiales TMP–dapsona

Aspergillus spp. Neutropenia Inicio agudo, dolor pleurítico en el tórax úlceras 1ª elección voriconazol; alternativa:cutáneas (raro),Absceso en SNC, Rayos–X Caspofungina o Anfotericina Breflejan lesiones nodulares con halo o cavitación

Mucorales Neutropenia Inicio agudo y curso fulminante, úlcera necrótica Anfotericina Ben paladar, hallazgos radiológicos similaresa aspergilosis

Coccidioides spp. Alteración de la IC Viaje a zona endémica, progresión aguda de la Anfotericina Bneumonía con diseminación miliar

Histoplasma Alteración de la IC Hepatoesplenomegalia, infiltrados irregulares, Anfotericina B, ketoconazol ocapsulatum diseminación miliar, radiografía de tórax puede itraconazol puede darse en

ser normal. enfermedad moderada

Fusarium y P.boydii Neutropenia Parecido a aspergilosis con úlceras cutáneas Ambos resistentes a anfotericina B, frecuentes, en ambos casos se puede aislar no se recomienda la terapiaen sangre estándar para Fusarium, miconazol

para P.boydii

Mycobacterium Alteración de la IC Historial previo de contacto o enfermedad, Isoniazida y rifampicina durante 6 tuberculosis Curso crónico, cavitación en lóbulos superiores, meses, con pirazinamida los

raramente en forma miliar 2 primeros meses

Legionella spp. Alteración de la IC Aparición aguda, hipoxia, manifestaciones Combinación eritromicina yextrapulmonares como diarrea y confusión, rifampicina, o una fluorquinolonaconsolidación uni o multilobular y rifampicina

Nocardia spp. Alteración de la IC Aparición crónica, lesiones nodulares TMP–SMX o una sulfonamidasubcutáneas, absceso cerebral, cavitacionesúnicas o múltiples, infiltrados reticulonodularesy empiema, normalmente implicación de loslóbulos superiores

Rhodococcus equi Alteración de la IC Contacto con animales, cavitación en lóbulos Combinación de eritromicinasuperiores y rifampicina

Strongyloides Alteración de la IC Urticaria y prurito, síntomas gastrointestinales, Tiabendazolstercorali infiltrados difusos alveolares, eosinofilia puede

estar ausente en un 50% en pacientesinmunocomprometidos

Cytomegalovirus Alteración de la IC Aparición subclínica (subaguda), hipoxia, Ganciclovirneumonía intersticial, muy frecuente enpacientes receptores TPH

Herpes simplex Alteración de la IC Aparición subaguda, lesiones mucosas y Aciclovirand herpes cutáneas puede preceder la neumoníazoster-varicella (intersticial, focal o multifocal)viruses

Adenovirus Alteración de la IC Conjuntivitis subaguda, hematuria, neumonía No tratar(en niños básicamente) intersticial difusa, derrame pleural

Respiratory Alteración de la IC Inicio Subagudo, síntomas en tracto Ribavirinasyncytial virus respiratorio superior, infiltrados

bilaterales difusos

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tamidina. La pentamidina inhalada no es tóxica a nivelsistémico pero su uso está disminuyendo a causa delalto índice de recaídas y la elevada frecuencia de neu-mocistosis extrapulmonar. En pacientes sometidos aTPH alogénico se realiza profilaxis primaria durante losprimeros 6 meses post-transplante con TMP–SMX. Enlos pacientes oncológicos las recaídas son frecuentes, yla profilaxis secundaria podría estar indicada en casode inmuno-supresión severa.

La neumonía por CMV se desarrolla en el 15% de lospacientes transplantados de medula ósea. El riesgopersiste hasta pasado el día + 120 post-TPH y es máxi-mo en el día +60. Los pacientes receptores seronegati-vos con donantes seropositivos tienen un riesgo muyelevado de neumonía. Las manifestaciones más comu-nes son tos, fiebre y infiltrado pulmonar difuso. La pre-sencia de CMV en la muestra del BAL y la positividad enla placa leucoplaquetaria se asocian con neumonía. Lapresentación de pancitopenia, hepatitis y úlceras gas-trointestinales constituyen el síndrome clínico quepuede asociarse a neumonía intersticial por CMV. Conel uso de ganciclovir la mortalidad ha disminuido del90% hasta el 25% en la actualidad. Los nuevos métodoscomo la detección del Ag por PCR han disminuido sig-nificativamente la demora en el diagnóstico y en estu-dios recientes se recomienda el uso de ganciclovir antela detección de CMV en cualquier muestra. La adminis-tración de Ig-CMV es controvertida tanto en tratamien-to como en profilaxis.

La neumonía por Adenovirus se produce en el 5% de lospacientes transplantados de medula ósea y en el 20% delos casos se presenta con afectación bilateral y intersticialcon derrame pleural. Se han descrito casos en pacientesoncológicos con infección diseminada con necrosis hepá-tica mortal. La conjuntivitis a menudo suele ser la clavepara el diagnóstico.

Desde la introducción del aciclovir la neumonía por elvirus herpes simplex (VHS) y varicela zoster es poco fre-cuente. La neumonía focal o multifocal es secundaria ala extensión de la infección por la intubación endotra-queal. El VHS diseminado produce neumonía intersti-cial difusa. La neumonía por Varicella Zoster se desa-rrolla entre 1-6 días después del inicio del exantema.Los pacientes inmunocomprometidos pueden desarro-llar neumonía severa o fatal por el virus respiratoriosyncitia (VRS), con una mortalidad registrada del 66%en pacientes con TPH.

En los pacientes con cáncer la tuberculosis suele ser cau-sada por la reactivación de la enfermedad latente, no deuna contaminación reciente. La incidencia es muy eleva-da en pacientes con linfoma de Hodgkin y con cáncer depulmón, aunque también los pacientes con leucemia,carcinoma de cabeza-cuello y el cáncer de estómago tie-nen un riesgo elevado de infección. La tasa de mortalidadpor estas infecciones es variable según los estudios, poreso es muy importante realizar un diagnóstico precoz einiciar tratamiento específico. En caso de sospecha serealiza un cultivo de esputo y un BAL, si es necesario,aunque la mayor parte de los casos se detectan porhallazgo radiológico de infiltrados apicales con tendenciaa la cavitación. La presencia de granulomas diseminadoses extraña y se confunden con metástasis. Las infeccionespulmonares por micobacterias atípicas (m.kansasi om.avium-intracellulare) pueden darse asociadas a enfer-

medades pulmonares crónicas como enfisema, bronqui-tis crónica,etc. Tienen peor pronóstico y tratamiento máslargo.

Las Nocardiosis, por Nocardia asteroides, son excepcio-nales y tradicionalmente eran asociadas a linfoma y leu-cemia, pero recientemente se han documentado enpacientes con tumores sólidos, a causa de quimioterapiasmás agresivas. El estudio radiológico es variable e incluyeinfiltrados nodulares con tendencia a la cavitación, bron-coneumonía difusa, infiltrados retículonodulares yempiema. Es muy frecuente la afectación del SNC y en lasformas diseminadas se observan alteraciones cutáneasde tipo ulceroso. Otras localizaciones más raras son en:articulaciones, miocardio, mediastino, glándula adrenal,y epidídimo.

Las infecciones por Legionella spp suponen un 5.9% delas neumonías nosocomiales y 3.5% de las neumoníasadquiridas en la comunidad, siendo la especie más habi-tual L. pneumophila serotipo I. El paciente inmunodepri-mido es extremadamente vulnerable a contraer neumo-nía por legionella. Los principales síntomas son fiebreelevada con bradicardia y manifestaciones extrapulmo-nares como diarrea, cefalea y alteraciones mentales. Loshallazgos radiológicos son variables, e incluyen consoli-daciones unilobulares o multilobulares, abscesos pulmo-nares y empiema. Algunas especies como L.micdadei,L.bozemanii, L.dumoffii tienen mayor tendencia a produ-cir infiltrados pulmonares con cavitación. Las pruebas delaboratorio reflejan hiponatremia, hipofosfatemia, alte-ración de los parámetros hepáticos, proteinuria y hema-turia. El diagnóstico definitivo se obtiene por cultivo deesputo o del BAL o por técnicas de inmunoflorescencia ola detección del Ag en orina. La mortalidad oscila entre el25-80% en pacientes no tratados. Se recomienda iniciartratamiento empírico ante la mínima sospecha por riesgode evolución fatal.

Infecciones del SNC:

La enfermedad subyacente y los defectos inmunes aso-ciados al individuo permiten predecir con mucha preci-sión los organismos responsables de las infecciones enSNC. En pacientes con inmunosupresión celular los gér-menes oportunistas capaces de producir meningitis,meningoencefalitis y abscesos cerebrales son: Listeriamonocytogenes, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neo-formans, N.asteroides y polyomaviruse. En pacientesneutropénicos se debería añadir a la lista Candida,Aspergillus y Mucorales, aunque en estos casos suelepresentarse como una complicación secundaria a unainfección hematógena diseminada o el acceso directodesde los senos paranasales, como en aspegilosis ymucormicosis. Los patógenos más importantes junto conlos factores de riesgo y el origen infeccioso y tratamientorecomendado se recogen el la Tabla 7.

La encefalitis por toxoplasma es extraña en pacientesoncológicos, la mayoría de casos se dan en pacientesoncohematológicos como resultado de la reactivaciónde una infección latente durante la inmunosupresión.En líquido cefalorraquídeo (LCR) sólo se observa unaelevación moderada de proteínas con ausencia de laspleocitosis monocítica. El parásito se puede observaren LCR por tinción de Giemsa. Un incremento de cua-tro veces los niveles de IgG y la localización de IgG enLCR indica enfermedad activa. El TC craneal normal-

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mente muestra lesiones nodulares en forma de anillo.MR puede detectar lesiones no visibles por TC, aunquepuede ser necesaria la biopsia. La mortalidad está alre-dedor del 70%.

Cryptococcus neoformans es la segunda infección opor-tunista del SNC más frecuente en pacientes oncológicos,principalmente asociada a linfoma. Se diagnostica por lademostración de esporas en LCR por la tinción con tintaIndia, aislamiento por cultivo y detección del antígeno decriptococcus.

Listeria monocytogenes es el patógeno más común enpacientes con afectación del SNC. Se trata de unainfección de origen alimentario que se localiza en pro-ductos como leche y sus derivados, carne, huevos yalgunos vegetales. Se han dado casos de meningitis,meningoencefalitis y con menos frecuencia abscesoscerebrales. La bacteriemia suele estar presente en la

mayoría de infecciones del SNC y en éste se encuentraen proporciones muy bajas, así el gram es negativonormalmente. La mortalidad varía entre el 30% y el62%.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) esuna enfermedad desmielanizante causada por papilo-mavirus humano JC. En los pacientes con cáncer se haasociado principalmente a enfermedad de Hodgkins yLLC. La tríada clásica de hemianopsia, hemiparesia ydemencia asociada con hipodensidad subcortical y lapresencia de anticuerpos IgG para el virus en pacien-tes con inmunosupresión celular, debería alertar a losespecialistas ante la posibilidad de LMP. La biopsiacerebral es el método diagnóstico más fiable y exacto,pero el pronóstico es pobre y no existen fármacos anti-víricos disponibles.

Tabla 7. Patógenos que provocan infecciones en SNC

Patógeno Factor de riesgo Origen Tratamiento recomendado

Listeria monocytogenes Alteración de IC Meningitis, meningoencefalitis 1ª: Ampicilina sola o con gentamicina,o TMP–SMX

Toxoplasma gondii Alteración de IC Meningoencefalitis, 1ª: Combinación de pirimetamina yAbsceso cerebral sulfadiazina, o clindamicina–pirimetamina

o dapsona–pirimetamina

Cryptococcus neoformans Alteración de IC Meningitis, meningoencefalitis, 1ª: Combinación anfotericina Babsceso cerebral y 5-fluorocitosina (6 semanas),

o fluconazol o itraconazol

Poliomavirus JC Alteración de IC Leucoencefalopatia multifocal No tratarprogresiva

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