TesisDoctoral ... - Dipòsit Digital de Documents de la UAB · El Dr. Lluis Cabero i Roura,...
200
Tesis Doctoral PESARIO CERVICAL PARA LA PREVENCIÓN DEL PARTO PREMATURO EN GESTANTES CON CÉRVIX CORTO María M. Goya Canino Departamento de Medicina Preventiva, Pediatría y Ginecología y Obstetricia Facultad de Medicina Universitat Autònoma de Barcelona Barcelona, 2012
Transcript of TesisDoctoral ... - Dipòsit Digital de Documents de la UAB · El Dr. Lluis Cabero i Roura,...
Tesis Doctoral
PESARIO CERVICAL PARA LA PREVENCIÓN DEL PARTO PREMATURO
EN GESTANTES CON CÉRVIX CORTO
María M. Goya Canino Departamento de Medicina Preventiva, Pediatría y Ginecología y
Obstetricia Facultad de Medicina
Universitat Autònoma de Barcelona Barcelona, 2012
El Dr. Lluis Cabero i Roura, catedrático del Departamento de
Obstetricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de la Universidad
Autónoma de Barcelona y Jefe de Servicio de Obstetricia del Hospital
Vall d’Hebron
CERTIFICA: Que la tesis titulada: “PESARIO CERVICAL PARA LA PREVENCIÓN DEL PARTO PREMATURO EN GESTANTES CON CÉRVIX CORTO” y dirigida por los abajo
firmantes es apta para ser defendida delante del Tribunal correspondiente, para optar al grado de Doctor.
Prof. Lluis Cabero i Roura Barcelona, 26 de Septiembre de 2012
Directores de la tesis: Dr. Lluis Cabero i Roura Dra. Elena Carreras Moratonas
Departament de Ginecologia i Obstetrícia Departament de Ginecologia i Obstetrícia
Hospital Vall d’Hebron de Barcelona Hospital Vall d’Hebron de Barcelona
A mis padres A ti, mami, por enseñarme el espíritu de sacrificio que tanto admiro de ti A ti, papi, por enseñarme la importancia de la dedicación plena, la dedicación que siempre has tenido hacia nosotros y que siempre te agradeceré
Presentación
La presente Tesis Doctoral se ha estructurado siguiendo la Normativa Interna de la Universidad Autónoma de Barcelona para la presentación de tesis doctorales como un compendio de publicaciones, aprobada por la Comisión de Doctorado de la Facultad de Medicina del dia 19 d’abril del 2006. Los trabajos que forman parte de la memoria del proyecto de tesis doctoral pertenecen a la misma línea de investigación, enmarcada en la predicción y prevención del parto prematuro en las gentanes con cérvix corto, en particular, evaluando la utilidad del pesario cervical como herramienta de prevención del parto prematuro. Los resultados de estos trabajos han aportado información relevante e innovadora en este campo y se han recogido 3 artículos originales publicados en revistas de elevado factor de impacto.
Agradecimientos Quisiera agradecer a todas las personas que han hecho posible esta Tesis Doctoral,
especialmente a todas aquellas mujeres que han participado en este proyecto por
depositar su confianza en nosotros.
A todas las compañeras y compañeros del Hospital Vall d’Hebron y del Hospital Quirón
que han colaborado con sus valiosas aportaciones y una paciencia incondicional.
Quisiera hacer una mención especial a las enfermeras de la planta. Los trabajos que
forman parte de esta memoria no hubiesen sido posibles sin la participación de cada
uno de los autores. Quisiera destacar la labor de la Dra. Laia Pratcorona y la Dra.
Carme Merced, que han sido para mí unas excelentes colaboradoras y compañeras en este
largo camino recorrido.
Mi más sincero agradecimiento a los directores de la tesis. Ha sido un honor para mí
que me dirigieran la tesis. Por un lado, la Dra. Elena Carreras, la persona que se
fijó en mí en aquella charla de circulación fetal que daba apenas como residente en
Las Palmas de Gran Canaria. La que me invitó a “cruzar el charco” a Barcelona para
iniciarme en el mundo de la investigación. Por otro lado, el Dr. Lluis Cabero, una
persona conocida para mí desde mis inicios en esta especialidad como un referente
nacional e internacional en nuestra especialidad. Quién me iba a decir que algún día
trabajaría en su equipo cuando leía la primera edición de los protocolos del Hospital
Vall d’Hebron en el año 2002 cuando iniciaba mi formación como residente. A los dos,
muchas gracias por haberme ayudado a que esta tesis llegara a buen puerto
contribuyendo con su esfuerzo, paciencia, exigencia y espíritu crítico: muchísimas
gracias.
No puedo olvidarme de mi maestro. Él me transmitió su pasión por esta profesión, fue
quien me vio nacer junto a mis padres, y años después me enseñaría lo maravillosa que
es nuestra especialidad, aprendí la mejor tocurgia e inicié mis pasos en la
investigación. Gracias José Ángel.
Esta tesis no es sólo el reconocimiento del esfuerzo de los profesionales. También
quisiera reconocer el enorme apoyo de mi familia: mis padres, a los que dedico este
trabajo; mis tíos y primos que desde siempre se han preocupado y me han apoyado en
este camino de investigación que elegí; Lolo, Carmen, Pablo e Inés, porque a veces
estaban lejos, pero cuando se acercaban me daban el impulso que necesitaba; mi
hermana, Yure, incondicional donde las haya, ha estado siempre a mi lado, no tengo
palabras para agradecerte: infinitas gracias; y mi pareja, Vero, por estar siempre a
mi lado, apoyándome en mis decisiones, animándome en tantos momentos de fatiga y
celebrando conmigo los objetivos logrados.
“No dejes que termine el día sin haber crecido un poco, sin haber sido feliz, sin haber aumentado tus sueños. No te dejes vencer por el desaliento. No permitas que nadie te quite el derecho a expresarte, que es casi un deber. No abandones las ansias de hacer de tu vida algo extraordinario. No permitas que la vida te pase a ti sin que la vivas.”
Walt Whitman
ÍNDICE
ÍNDICE
14
Lista de abreviaturas utilizadas 10 INTRODUCCIÓN. PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS 12
1. PARTO PRETÉRMINO: CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA 12
2. PARTO PRETÉRMINO: CLASIFICACIÓN 15
3. PATOGÉNESIS DEL PARTO PRETÉRMINO ESPONTÁNEO 17
3.1. Activación del eje hipotálamo-‐hipofisario adrenal
(HHA)
20
3.2. Inflamación 26
3.3. Hemorragia decidual 32
3.4. Distensión uterina patológica 37
4. CRIBADO DEL RIESGO DE PARTO PRETÉRMINO 40
4.1. Factores de riesgo reproductivos 41
4.2. Gestación múltiple 45
4.3. Sangrado vaginal 46
4.4. Infección 47
4.5. Factores genéticos 53
4.6. Características demográficas 55
4.7. Estilo de vida 56
4.8. Factores cervicales y uterinos 62
4.8.1. Metodología de la medición de LC 63
4.9. Enfermedades médicas maternas crónicas 68
4.10. Factores fetales 70
4.11. Factores paternos 71
4.12. Hijo previo con muerte súbita 72
4.13. Sistemas de evaluación de riesgo de PP 73
4.1.4. Biomarcadores predictores de PP 75
5. PREVENCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO 77
ÍNDICE
15
5.1. Cambios en el estilo de vida 78
5.2. Control de dinámica uterina 78
5.3. Vaginosis bacteriana y antibioterapia 78
5.4. Cerclaje cervical 79
5.5. Bacteriuria asintomática 81
5.6. Enfermedad periodontal 81
5.7. Progesterona 81
5.8. Pesario cervical 82
6. PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS 84
HIPÓTESIS 87
OBJETIVOS 89
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS 92
Metodología del proyecto de investigación 92
Trabajo realizado: Publicaciones 93
Estudio 1. “Cervical pessary in pregnant women with a
short cervix (PECEP): an open-‐label randomised
controlled trial”.
Lancet. 2012; 379:1800-‐6.
93
Estudio 2. “Sonographic cervical length measurement in
pregnant women with a cervical pessary”
Ultrasound Obstet Gynecol. 2011; 38(2):205-‐9.
101
Estudio 3. “Vaginal progesterone, cerclage or cervical
pessary for preventing preterm birth in asymptomatic
singleton pregnant women with history of preterm birth
and a sonographic short cervix.”
Ultrasound Obstet Gynecol. 2012 Sep 18. doi:
10.1002/uog.12300. [Epub ahead of print]
107
DISCUSIÓN 130
ÍNDICE
16
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
ABREVIATURAS
ABREVIATURAS
ACTH Hormona adrenocorticoidea hipofisaria APP Amenaza de Parto Prematuro CIN Neoplasia Intraepitelial Cervical COX2 Ciclooxigenasa 2 CRH Corticotropin realease hormona CSF-‐G Estimulante formador de colonias de granulocitos DHEA Dehidroepiandroestediona EC Ensayo clínico E1 Estrona E2 Estradiol E3 Estriol FnF Fibronectina Fetal HHA Hipotálamo hipofisario adrenal ILβ Interleukina β IMC Indice de Masa Corporal MMPs Metaloproteasas de matriz OR Odds Ratio PAI-‐1 Inhibidor del plasminógeno tipo 1 PG Prostaglandina PGDH 15-‐hidroxiprostaglandina deshidrogenasa PP Parto pretérmino RCIU Retraso de crecimiento fetal REα Receptor de estrógenos α RP Receptor de Progesterona RR Riesgo relativo RPM Ruptura prematura de membranas RPM-‐P Ruptura prematura de membranas pretérmino TAT Complejo trombina antitrombina TNFα Factor de necrosis tumoral α TLRs Receptores toll-‐like
INTRODUCCIÓN Y PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACIÓN DEL TEMA DE LA TESIS
INTRODUCCIÓN
21
1. PARTO PRETÉRMINO: CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA
El parto pretérmino (PP) se define como aquel que ocurre antes de las
370/7 semanas de gestación como consecuencia de contracciones uterinas
regulares que provocan modificaciones cervicales.
El PP es la principal causa de muerte neonatal (muerte en los primeros
28 días de vida) y es responsable del 27% de las muertes neonatales en
todo el mundo en la actualidad, provocando un millón de muertes cada
año (WHO 2012, Lawn JE et al., 2010). El riesgo de muerte neonatal
disminuye a medida que se incrementa la edad gestacional al parto,
pero la relación es no lineal (Figura 1). Por otro lado, como
consecuencia de un PP ocurren consecuencias graves para el recién
nacido pretérmino, como una mayor morbilidad y una mayor tasa de
secuelas a largo plazo, incluyendo déficits del desarrollo psicomotor
(por ejemplo parálisis cerebral, alteración en aprendizaje o
alteraciones visuales), así como un incremento en el riesgo de
enfermedad crónica en la etapa adulta (Mwaniki MK et al., 2012).
INTRODUCCIÓN
22
Tasa
de
mue
rte
neon
atal
, mu
erte
de
RN
< 28
sem
anas
/100
0 vi
vos
Edad gestacional, semanas
Figura 1: Mortalidad neonatal estratificada por edad gestacional, modificado Alexander et al.,
Pediatrics 2003; 111:e61.
El porcentaje de recién nacidos de bajo peso al nacer (menos de 1500
gramos) ha disminuido sólo de manera mínima desde un 1.46% en 2008 al
1.45% en 2010 (Births 2010). Por tanto, el PP continúa siendo un
determinante mayor en la morbilidad a corto y a largo plazo en los
recién nacidos, lactantes y niños.
Sólo algunos países disponen de información fiable sobre la
prevalencia nacional de PP. La tasa de PP en todo el mundo se estima
alrededor del 11% (oscila en un 5% − en algunos países europeos − y un
18% − en algunos países africanos−), y alrededor de 15 millones de
niños nacen pretérmino cada año (con un rango entre 12 y 18 millones)
(WHO 2012, Blencowe H et al., 2012). De estos PP, un 84% ocurre entre
la 32 y 36 semanas, un 10% entre la 28 y 32 semanas y un 5% ocurre por
debajo de la semana 28.
INTRODUCCIÓN
23
En Estados Unidos en 2010, el 11.99% de los partos fueron pretérmino
(Births 2010). Los PP se distribuyen de la siguiente manera: 34 a 36
semanas (8.49%), 32 a 33 semanas (1.53%), menos de 32 semanas (1.97%).
En España, según las encuestas realizadas por la Sección de Medicina
Perinatal de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia, se ha
pasado de una tasa de prematuridad del 5,5% en 1986 a un 8,08% en el
año 2002 hasta un 9,47% en la última publicación de la Base de Datos
Perinatal Nacional referente al año 2004 (González González NL et al.,
2004). La mortalidad perinatal en España durante el año 2004 ha sido
de 9,1%, lo que supone que la mortalidad perinatal atribuible a la
prematuridad se sitúa en torno al 6,3% (González González NL et al.,
2006).
Si tenemos en cuenta que cada año se asisten en España alrededor de
400,000 partos, podemos asumir que al menos 35.000 recién nacidos
serán pretérmino. Sin embargo, la distribución de los recién nacidos
pretérmino según la edad gestacional permite establecer una clara
división pronóstica entre ellos. El grupo de mayor frecuencia (77%)
está constituido por los pretérminos entre la semana 33 y 36. El otro
grupo (23%) incluye aquellos pretérminos nacidos entre las 22 y 32
semanas. Así pues, alrededor de una cuarta parte de prematuros nacerá
con menos de 32 semanas, es decir, con un peso inferior a 1500 grs. Es
en éste último grupo donde se concentra la mayor morbi-‐mortalidad
(Cabero i Roura L., 2004).
INTRODUCCIÓN
24
2. PARTO PRETÉRMINO: CLASIFICACIÓN
Los subtipos de parto prematuro han sido definidos de manera variable.
La clasificación en función de la edad gestacional se establece de la
siguiente manera (WHO, 2012): Pretérmino tardío (340/7 a 366/7 semanas),
pretérmino moderado (320/7 a 336/7 semanas), pretérmino severo (280/7 a
316/7 semanas) y extremadamente pretérmino (menos de 28 semanas). La
clasificación en función del peso del recién nacido al nacer se
establece así (WHO, 2012): Bajo peso al nacer (<2500 gramos), muy bajo
peso al nacer (<1500 gramos) y extremadamente bajo peso (<1000 gr).
Otra clasificación utilizada establece el tipo de inicio del PP bien
espontáneo o bien inducido por causa médica. Aproximadamente el 70-‐80%
de los PP ocurren espontáneamente y de éstos, se producen un 40-‐50% de
los casos como consecuencia de una amenaza de parto pretérmino que
finaliza en parto inevitablemente; un 20-‐30% de los PP espontáneos
ocurren en el contexto de una ruptura prematura de membranas (RPM). El
20-‐30% restante de casos de PP no espontáneos están indicados por
causa materna o fetal (por ejemplo preeclampsia, placenta previa,
desprendimiento de placenta, restricción de crecimiento fetal (RCIU),
gestación múltiple) como muestra la Tabla 1.
INTRODUCCIÓN
25
Etiología Frecuencia (porcentaje)
Parto pretérmino espontáneo 30 al 50
RPM-‐P 5 al 40
Gestación múltiple 10 al 30
Preeclampsia / eclampsia 12
Sangrado anteparto 6 al 9
RCIU 2 al 4
Otras 8 al 9
Tabla 1: Proporción de parto pretérmino en función de su etiología. Adaptado de: Slattery, MM,
Morrison, JJ. Lancet 2002; 360:1489.
Recientemente se ha descrito una nueva clasificación combinada
utilizando la asociación de factores. La Alianza Global para la
Prevención del Parto Prematuro y Muerte Fetal ha propuesto
recientemente un sistema de clasificación alternativo (Villar J.,
2012). Mediante este sistema, el PP se clasifica en categorías en
función del fenotipo clínico basado en:
• Uno o más factores de la madre, placenta o feto
• Presencia o ausencia de trabajo de parto
• Vía del parto (espontáneo o indicación médica)
Este sistema no establece ningún PP en un fenotipo predefinido
(espontáneo o indicado) y permite que algunas condiciones maternas,
fetales o de placenta relevantes puedan formar parte del fenotipo.
Bajo esta nueva clasificación, un PP podría incluir las gestantes que
hayan parido entre a 370/7 y 386/7 semanas de gestación, que podría
INTRODUCCIÓN
26
incrementar la tasa de PP hasta el 28%, que sería más del doble de lo
habitualmente publicado (alrededor del 12% para PP <370/7 semanas).
INTRODUCCIÓN
27
3. PARTO PRETÉRMINO ESPONTÁNEO: PATOGÉNESIS
Aproximadamente un 70% de los PP que ocurren espontáneamente se
producen como resultado de una amenaza de parto prematuro (APP, 45%) o
una ruptura prematura de membranas (RPM, 25%); la intervención de
problemas maternos o fetales genera el 30% restante (ver Tabla 1, pág
12). Diversos factores de riesgos epidemiológicos y clínicos se han
asociado al PP espontáneo (Tabla 2).
Factores de riesgo de Parto Pretérmino
No pareja estable
Bajo nivel socioeconómico
Ansiedad
Depresión
Eventos adversos personales (divorcio, separación, muerte)
Cirugía abdominal durante el embarazo
Problemas ocupacionales (bipedestación mantenida, uso de
máquinas industriales, ejercicio físico, estrés mental o
ambiental relacionado con el trabajo o condiciones de trabajo)
Gestación múltiple
Polihidramnios
Anomalía uterina
Leiomioma uterino
Cambios en el útero inducidos por el dietilestilbestrol
Historia de abortos de segundo trimestre
Historia de cirugía cervical
Dilatación o acortamiento cervical
INTRODUCCIÓN
28
Infecciones de transmisión sexual
Pielonefritis, apendicitis, neumonía
Infección sistémica
Bacteriuria
Enfermedad periodontal
Placenta previa
DPPNI
Sangrado vaginal, especialmente en más de un trimestre
Parto pretérmino previo
Consumo de tóxicos
Tabaco
Edad materna (<18 y > 40)
Raza afroamericana
Nutrición deficiente y bajo Índice de Masa Corporal (IMC)
Control prenatal inadecuado
Anemia (Hb < 10 g/dl)
Excesiva contractilidad uterina
Fenotipo
Anomalía fetal
RCIU
Factores ambientales (calor, polución, …)
Tabla 2: Factores de riesgo de PP espontáneo. Adaptado de: Slattery, MM, Morrison, JJ. Lancet
2002; 360:1489.
Determinados factores genéticos se han reconocido como determinantes
en el PP. Sin embargo, la magnitud del efecto y el grado en que los
INTRODUCCIÓN
29
factores genéticos contribuyen a las diferencias raciales en el riesgo
de PP según la población continúa siendo aún desconocido (Muglia JL et
al., 2010).
Existen varios procesos patogénicos primarios que desembocan en una
vía final común que acaba en un PP espontáneo. Los cuatro procesos
primarios son:
• Activación prematura del eje hipotálamo-‐hipofisario-‐adrenal
(HHA) materno o fetal
• Respuesta inflamatoria/infección exagerada
• Desprendimiento de placenta (hemorragia decidual)
• Distensión uterina patológica
Estos procesos pueden iniciarse previamente a que la APP o la RPM sean
diagnosticados clínicamente.
INTRODUCCIÓN
30
3.1. Activación del eje hipotalamo-‐hipofisario adrenal (HHA)
El estrés es un elemento común que activa una serie de respuestas
adaptativas en el compartimento materno y fetal. Desde esta
perspectiva, la activación prematura del eje HHA puede iniciar el PP
(Figura 2).
Figura 2: Patogénesis del PP espontáneo; HPA: hypothalamus-‐pituitary-‐adrenal; ACTH:
Adrenocorticotropic hormone 16-‐OH; DHEA: 16-‐hydroxydehydroepiandrosterone; E1 -‐ E3: estrogen,
estradiol, estrone; CRH: Corticotropin releasing hormone; Cox-‐2: Cyclooxygenase 2; PG:
Prostaglandin; MLCK: Myosin light chain kinase; PROM: Premature rupture of membranes; PGDH:
Hydroxyprostaglandin dehydrogenase
Algunos factores estresantes maternos físicos o psicológicos,
incluyendo la depresión, pueden activar el eje materno HHA y asociarse
a una mayor tasa de PP (Murphy CC. Et al, 2001, Dole N. et al, 2003).
INTRODUCCIÓN
31
Como ejemplo, un estudio que incluyó una cohorte prospectiva de
mujeres con síntomas depresivos de manera precoz durante la gestación
mostró que este grupo de mujeres tuvo casi el doble de riesgo de PP
que las mujeres sin dichos síntomas (Li D et al., 2009). Por otro
lado, los datos derivados de una gran base de datos de New York
proporcionaron evidencias de que las mujeres con estrés postraumático
tenían mayor riesgo de tener un parto pretérmino (OR 2.48, IC 95%
1.05-‐5.84). (Lipkind HS et al., 2010)
La activación prematura del eje HHA fetal se podría generar como
consecuencia del estrés de la vasculopatía uteroplacentaria y tiene
mayor correlación con un parto prematuro posterior que con el estrés
materno (Salafia CM et al., 1998). En otro estudio, el PP espontáneo
por debajo de la semana 35 a 36 de gestación estuvo asociado con un
incremento de 4 a 7 veces de riesgo de evidencia de daño vascular en
el estudio anatomopatológico de la placenta, sangrado, disrupción
vascular fetal o ausencia de conversión fisiológica normal de las
arterias espirales maternas (Kelly R et al., 2009). En un estudio
posterior, la preeclampsia severa se asoció con un incremento en 3
puntos del riesgo de PP espontáneo (Kramer MS et al., 1992). En
contraste con las primeras gestaciones no complicadas, un tercer
estudio encontró que aquellas gestantes que tenían un PP espontáneo en
su primer embarazo, tenían incrementado el riesgo de PP, preeclampsia
y RCIU en su segunda gestación (Lykke JA et al., 2009). Cuanto más
precoz fuera el PP en el primer embarazo, mayor riesgo de que una de
estas complicaciones apareciera en su segunda gestación.
INTRODUCCIÓN
32
Los mecanismos por los que se produce la activación del eje HHA para
provocar un PP incluyen:
• Incremento de la producción placentaria y liberación de la
hormona CRH (Corticotropin-‐releasing hormone), que aparece para
programar el “reloj placentario” (Korebrits C et al., 1998).
• Incremento de la liberación de la hormona adrenocorticoidea
hipofisaria (ACTH), que estimula la producción de componentes
estrogénicos placentarios y prostaglandinas que podrían activar
el miometrio e iniciar el trabajo de parto (Challis JR et al.,
1989).
Hormona libre corticotropina (CRH): La CRH juega un papel tanto
en el parto a término como en el parto pretérmino. La CRH se
produce en el hipotálamo pero durante el embarazo también se
expresa por el trofoblasto coriónico y placentario, amniocorion
y por las células deciduales (Zoumakis E et al, 1997). Este
hecho estimula la secreción de ACTH desde la hipófisis, que
promueve la liberación de cortisol desde la suprarrenal. En el
eje materno HHA, el cortisol inhibe la CRH hipotalámica y la
liberación de ACTH hipofisaria, creando un feedback de
inhibición. En contraste, el cortisol estimula la liberación de
CRH en el compartimento decidua-‐trofoblasto-‐membrana (Pretraglia
F et al, 1991). La CRH, por otro lado, establece la activación
del eje HHA materno y fetal, estableciendo una potente reacción
de estimulación positiva.
INTRODUCCIÓN
33
La CRH también incrementa la producción de prostaglandinas en el
amnios, corion y decidua (Jones SA et al., 1990). Por otro lado,
las prostaglandinas estimulan la liberación de CRH desde la
placenta (Pretraglia F et al, 1991), creando una segunda
reacción de estimulación positiva para la secreción de CRH.
En una gestación normal se establece la hipótesis de que la
maduración del eje HHA fetal y el desarrollo de la zona fetal de
la glándula suprarrenal fetal comienzan a mitad de la gestación
debido a un incremento fisiológico en la secreción fetal de
cortisol y a una potente liberación de CRH desde la placenta
(Lockwood CJ et al, 1996). El efecto de la CRH aumenta próximo
al término de la gestación debido a una reducción en la proteína
asociada a la CRH en sangre materna (Perkins AV et al, 1993).
Como se ha mencionado anteriormente, la CRH induce un incremento
en la síntesis de cortisol suprarrenal materno y fetal así como
la producción de prostaglandinas placentarias que promueve un
feedback positivo que conlleva elevados niveles de CRH, cortisol
y prostaglandinas (Majzoub JA et al, 1999). También existe
evidencia de que la CRH puede directamente incrementar la
activación miometrial (Grammatopoulos DK et al, 1999).
El incremento de prostaglandinas finalmente resulta
desencadenando el parto a través de la elaboración de proteasas
del tracto genital (por ejemplo, metaloproteasas de matriz
(MMPs)) e incrementa la contractilidad miometrial (Gibb W.,
INTRODUCCIÓN
34
1998). Estudios in vitro en células miometriales humanas han
sugerido que las prostaglandinas actúan para incrementar el
ratio de expresión del receptor de progesterona (RP) A frente al
receptor B (Madsen G et al., 2004). Dado que la isoforma A puede
antagonizar los efectos anti-‐parto de la isoforma B, estos
hallazgos sugieren que las prostaglandinas podrían inducir la
ausencia de función de la progesterona. De hecho, dado que las
prostaglandinas pueden inducir el parto virtualmente en
cualquier momento de la gestación, su producción es una parte
integral de la vía común final del PP.
Si la secuencia de eventos descritos anteriormente ocurre
demasiado pronto durante la gestación, aparece la APP y el PP.
Este hecho ha sido ilustrado en un estudio prospectivo de
cohortes que midió las concentraciones en suero de CRH entre la
semana 17 y 30 de gestación en 860 gestantes no seleccionadas
(McLean M et al, 1999). La media de CRH en suero en aquellas
gestaciones que acabaron en un PP (37 mujeres) fue dos múltiplos
de la mediana de las gestantes con la misma edad gestacional que
tuvieron un parto a término.
El incremento del tamaño de la zona fetal suprarrenal se ha
correlacionado con una importante actividad suprarrenal y con un
incremento del volumen de la glándula suprarrenal, medido por
ecografía tridimensional, que es un potencial predictor de
estrés asociado a prematuridad (Buhimschi CS et al., 2008). Sin
INTRODUCCIÓN
35
embargo, dado que la zona fetal adrenal no está bien
desarrollada hasta el tercer trimestre, un PP asociado al estrés
fetal es más fácil de considerar para PP tardíos.
Estrógenos: La activación del eje HHA también genera un PP
debido a una vía que afecta a los estrógenos. La secreción de
ACTH desde la hipófisis fetal estimula la síntesis suprarrenal
de sulfato de dehidroepiandrostediona (DHEA), que se convierte
en 16-‐hidroxi-‐DHEA-‐S en el hígado fetal. La CRH placentaria
puede también aumentar la producción de DHEA directamente (Smith
R et al, 1998). La placenta convierte estos precursores de
andrógenos en estrona (E1), estradiol (E2) y estriol (E3), que
en presencia del receptor alfa de estrógenos (REα) activa el
miometrio por el incremento de la formación de uniones de
hendidura, receptores de oxitocina, actividad de prostaglandinas
y enzimas responsables de la contracción muscular (calmodulina y
miosina) (Chakravorty A et al, 1999).
Más aún, la ausencia funcional de progesterona descrita
anteriormente se acompaña de un incremento de las
concentraciones de ER-‐α miometrial, permitiendo la activación
miometrial inducida por estrógenos.
En el contexto de una infección inducida por estrés fetal, el
ratio cortisol-‐DHEA fetal se mantiene bajo, sin observar
correlación entre el volumen de la glándula fetal suprarrenal y
niveles de cortisol o de DHEA (Buhimschi CS et al., 2008). Esto
INTRODUCCIÓN
36
sugiere que la infección asociada al parto prematuro podría
activar otras vías alternativas.
El valor predictivo potencial de los estrógenos ha sido sugerido
en un estudio prospectivo en el que se realizaron
determinaciones seriadas de E3 salivar (McGregor JA et al.,
1995). El estradiol medio salivar fue más alto entre las semanas
24 y 34 de gestación en gestaciones únicas que finalizaron en
parto pretérmino que en aquellas que finalizaron a término. Se
detectó un pico en los niveles de E3 salivar en ambos grupos
entre 3 y 4 semanas antes del inicio del parto.
INTRODUCCIÓN
37
3.2. Inflamación
La inflamación es un proceso altamente coordinado que ocurre para
proteger el organismo (Ramos GC, 2012). Cuando es adecuadamente
controlada la inflamación es beneficiosa, pero cuando se altera su
regulación puede llegar a ser dañina (Medzhitov R, 2010). Datos
clínicos y de laboratorio muestran una relación entre el PP espontáneo
y la presencia de patógenos sistémicos y/o del tracto genitourinario
(Sheiner E et al., 2009; Smaill F, 2001; Donder GG et al, 2009). Por
ejemplo:
• En un estudio largo restrospectivo basado en una población de
199.093 partos, un 2.5% de pacientes tenía bacteriuria
asintomática, que estuvo asociado de manera independiente al PP
(OR ajustado 1.6, 95% IC 1.5-‐1.7) (Sheiner E et al., 2009). A la
inversa, el diagnóstico y tratamiento de la bacteriuria
asintomática reduce el riesgo de PP (Smaill F, 2001).
• En otro estudio de 759 mujeres a las que se las evaluó en primer
trimestre la flora vaginal, se observó que en aquellas sin
anormalidades en la flora vaginal tuvieron un 75% menor riesgo
de parto antes de la semana 35, frente a aquellas con alteración
en la flora vaginal (OR 0.26; IC 95% 0.12-‐0.56) (Donder GG et
al, 2009). La ausencia de lactobacillus y la presencia de
vaginosis bacteriana se asociaron ambas a un incremento de 2 en
el riesgo de PP, mientras que la presencia vaginitis asociada
acocos aerobios gram positivos se asoció a tres veces mayor
riesgo de PP (OR 3.2; 95% IC 1.2-‐9.1). Sin embargo, el
tratamiento de la vaginitis bacteriana no parece asociarse de
INTRODUCCIÓN
38
manera consistente a la reducción de PP en pacientes de bajo
riesgo (Nygren P et al, 2008).
• De manera similar, la enfermedad periodontal y la consecuente
inflamación sistémica podría jugar un papel en la activación del
PP (51). Estudios de intervención no han demostrado un beneficio
en el tratamiento (Polizos NP et al., 2009).
• Finalmente, tanto la corioamnionitis subclínica como clínica son
mucho más frecuentes en los partos pretérminos, y podrían
suponer un 50% de los PP antes de las 30 semanas de gestación
(Gravett MG et al., 2004).
Estos estudios y otros sugieren que los trastornos de la inmunidad
innanta o adquirida materna, mas que el mero hecho de la presencia de
bacterias en el tracto genital, son las causas primarias de la
inflamación asociada al PP.
Existe una disparidad racial significativa en la inflamación asociada
al PP con las gestantes afroamericanas desproporcionalmente afectas
(Hitti J et al., 2007). Este hecho podría explicarse ya que múltiples
polimorfismos genéticos de la vía inflamatoria maternal y fetal
relacionados con el PP asociado a la inflamación han sido detectados
con mayor prevalencia en madres y/o fetos afroamericanos que en
caucásicos (Anum EA et al., 2009; Menon R et al., 2009). Por ejemplo,
aquellas madres afroamericanas que presentan tanto un polimorfismo del
gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y una vaginosis
INTRODUCCIÓN
39
bacteriana, tienen un riesgo significativamente más alto de PP (OR
6.1; IC 95% 1.9-‐21.0) (Macones GA et al., 2004).
La unión de ligandos bacterianos a receptores toll-‐like (TLRs) en la
decidua, amnion, corion y células cervicales y placentarias induce la
transcripción del factor Nfkappa-‐B que activa la respuesta materna y/o
fetal inflamatoria en individuos susceptibles que se asocia al PP
(Figura 3). La activación de los TLRs depende no sólo de la presencia
de bacterias sino de un grupo de señales intracelulares (por ejemplo
MyD88), moléculas co-‐receptoras (por ejemplo CD14) y receptores
modulares solubles (TLR2 soluble, receptor TNF-‐1, receptor de IL-‐6,
gp130 y RAGE) (Menon R et al., 2008; Dulay AT et al., 2009).
Figura 3: Inflamación coriomaniótica; CRH: corticotropin releasing hormone; TNF: tumor necrosis
factor; IL: interleukin; PG: prostaglandins.
Esta respuesta mediada por TLR se caracteriza por la presencia de
neutrófilos, macrófagos activados y varios mediadores pro-‐
inflamatorios (como la IL-‐6 y 8; FNT, factor estimulante de colonias
INTRODUCCIÓN
40
de granulocitos, factor 2 estimulante de colonias y MMPs). El mediador
inicial de esta respuesta es la Interleukina β (IL-‐β) y TNF, que
potencian la producción de prostaglandinas por la inducción de la
expresión de ciclooxigenasa 2 (COX-‐2) en el amnios y decidua mientras
inhibe la enzima que metaboliza las prostaglandinas, la 15-‐
hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (PGDH) en el corion (Challis JR
et al., 2001). Más aún, IL-‐1 beta y/o el TNF directamente potencian la
expresión de varios MMPs en el amnion, corion, decidua y cérvix para
degradar la matriz extracelular de las membranas fetal y cérvix (Oner
C et al., 2008).
De hecho, la corioamnionitis se asocia con una intensa reacción
decidual mediada por IL-‐8 y Estimulante Formador de Colonias de
granulocitos (CSF) -‐2 que reclutan neutrófilos capaces de potenciar
otros MMPs causantes de PPROM e IL-‐1 beta y/o TNF provocado por el
incremento de IL-‐8 y CSF-‐2 en las células deciduales (Arcuri et al.,
2009). El TNFα juega un papel adicional, ya que induce apoptosis
(muerte fetal fisiológica).Los niveles elevados de TNFα y el
incremento de apoptosis en las células epiteliales del amnios se han
asociado con PPROM (Lei H et al., 1996). La corioamnionitis también se
asocia a un incremento de la producción de IL-‐6 en la decidua y en la
membrana (Lockwood CJ et al., 2010) que a su vez, estimula la
producción de prostaglandinas en las membranas y en la decidua; y la
expresión del G-‐CSF, que recluta y activa neutrófilos (Fortunato SJ
et al., 1996). La activación del complemento también juega un papel
(Lynch AM et al., 2008). De hecho, tanto la respuesta inflamatoria
INTRODUCCIÓN
41
materna como fetal a la infección son procesos que pueden desembocar
en un PP o una PPROM. Al contrario, la presencia de bacterias, sin una
respuesta materna/fetal, no siempre causa un efecto adverso, como se
comprobará más adelante.
Los niveles de mediadores pro-‐inflamatorios elevados se han demostrado
en el líquido amniótico de mujeres con PP y membranas intactas, y
estos niveles se han correlacionado con resultados positivos del
cultivo de líquido amniótico y membranas fetales. En una revisión que
incluyó 17 estudios con 6270 gestantes asintomáticas, la elevación de
los niveles de IL-‐6 en muestras de líquido amniótico y cervico-‐
vaginales a mitad de gestación predijo un PP con una OR de 3.05 (IC
95% 2.00-‐4.67; numero a tratar=7) y 4.52 (IC 95% 2.67-‐7.65; número a
tratar= 7), respectivamente (Wei SQ et al., 2010). Aún más, las
pacientes con inflamación intraamniótica que acabarán en un PP parecen
tener un mismo patrón proteómico en líquido amniótico, secreción
cervico-‐vaginal y en suero materno (Buhimschi IA et al, 2005). Las
pacientes con infección intraamniótica que finalizaron en un PP
presentaron defensinas-‐1 y 2 de neutrófilo y calgranulinas A y C. La
presencia de dos o más de estas proteínas tiene más del 90% de
sensibilidad y especificidad para la detección de la inflamación
intraamniótica. Aunque la medición de estos mediadores pro-‐
inflamatorios es posible, este tipo de tests no han sido
suficientemente estudiados para aplicarse en la práctica clínica en el
momento actual.
INTRODUCCIÓN
42
Bacterias: Además de la inducción a la respuesta inflamatoria,
las bacterias podrían tener un papel directo en la patogénesis
del PP. Algunos organismos (Pseudomonas, Staphylococcus,
Streptococcus, Bateroides y Enterobacter) son capaces de
producir proteasas, colagenasas y elastasas que pueden degradar
las membranas fetales (McGregor JA et al., 1986). Las bacterias
también pueden producir fodfolipasa A2 (que lleva a la síntesis
de prostaglandinas) y endotoxina, sustancias que estimulan las
contracciones uterinas y pueden causar un PP (Gibbs RS et al.,
1992).
Algunas técnicas metagenómicas, incluyendo la detección del gen
16S-‐rRNA, han permitido una mejor comprensión del espectro de
agentes microbianos cultivados y no cultivados envueltos en la
patogénesis del PP (Turnbaugh PJ et al., 2007). Mediante
herramientas metagenómicas, diversos grupos de investigación han
publicado que, en gestaciones complicadas con un PP secundario a
una infección, aproximadamente dos tercios de las bacterias del
líquido amniótico detectadas por métodos independientes del
cultivo, no han sido detectadas por el cultivo clásico (DiGiulio
DB et al., 2008; Han YW et al., 2009). Esto incluye las especies
no cultivadas o difíciles de cultivar como Fusobacterium
nucleatum, Leptotrichia (Sneathia), Bergeylla,
Peptostrptococcus, Bacteroides y Clostridials.
INTRODUCCIÓN
43
Mediadores proinflamatorios no relacionados con la infección: La
etiología no infecciosa, como la hipoperfusión placentaria,
también puede incrementar la producción de mediadores pro-‐
inflamatorios (Pierce BT et al., 2000). Este podría ser otro
mercanismo a tener en cuenta para justificar la elevada tasa de
PP espontáneo en los RCIUs (Zeitlin J et al., 2000).
INTRODUCCIÓN
44
3.3. Hemorragia decidual
El sangrado vaginal de la hemorragia decidual se asocia a un alto
riesgo de PP y PPROM (Salafia CM et al., 1995). La hemorragia decidual
(desprendimiento de placenta) genera un daño en los vasos sanguíneos
de la decidua y se presenta clínicamente como un sangrado vaginal o
una formación de un hematoma retroplacentario (Buhimschi CS et al.,
2010). En un estudio caso-‐control de 341 pacientes, el sangrado
vaginal en más de un trimestre incrementó el riesgo de PPROM en siete
veces (Harger JH et al., 1990). En otras series, la hemorragia
decidual oculta (que se manifiesta como un depósito de hemosiderina y
la formación de un hematoma retrocoriónico) estaba presente en el 38%
de las pacientes con PP entre 22 y 32 semanas de gestación debido a
PPROM y en el 36% de las pacientes con un PP tras una APP; estos
hallazgos placentarios estaban presentes sólo en el 0.8% de los partos
a término (p<0.01) (Buhimschi CS et al., 2010).
Como ya se ha mencionado anteriormente, el PP está claramente asociado
a la evidencia histológica de daño y hemorragia de las arterias
espirales maternas (Kelly R et al., 2009). En un estudio de cohortes
prospectivo de análisis de genotipos maternos, los resultados de la
gestación y la AP placentaria en 560 caucásicas y 399 afroamericanas,
la mutación en el factor V de Leiden y del angiotensinógeno-‐6G>A
estuvieron positivamente predispuestas a PP (OR 4.8; IC 95% 1.6-‐14.2 y
OR 3.8, con IC 1.3-‐10.5, respectivamente), pero no con otras causas de
PP y sólo en las gestantes caucásicas (Gargano JW et al., 2009). Este
hallazgo sugiere que los polimorfismos predisponen a la vasculopatía
INTRODUCCIÓN
45
decidual, trombosis, y desprendimiento de placenta, que también
predispone al PP. Estos hallazgos ayudan a entender la predominancia
de PP asociado a DPPNI en poblaciones europeas (Strobino B et al.,
1989).
El desarrollo de una PPROM en el contexto de un DPPNI puede estar
relacionado con la elevada concentración decidual de factor tisular,
el mediador celular primario de la hemostasia. Seguido de la
hemorragia intrauterina del DPPNI, el factor tisular decidual se
combina con el factor VIIa para activar el factor Xa, que junto con su
cofactor, Va, genera trombina (Figura 4). Además sus propiedades
hemostáticas, la trombina se une a los receptores activadores de la
protesa decidual (PAR 1 y 3) que regulan la expresión de proteasas
como MMPs (Mackenzie AP et al., 2004).
Figura 4: Mecanismo por el cual el factor tisular produce trombina.
INTRODUCCIÓN
46
El DPPNI puede ir acompañado de un proceso inflamatorio en ausencia de
infección (Buhimschi IA et al., 2008). Algunos estudios proteómicos
han proporcionado evidencia de que las proteasas y las cadenas de
hemoglobina libre pueden activar la inmunidad innata y crear un
mecanismo que refuerce el proceso inflamatorio, que acaba en un PP o
PROM. Además, la trombina es un potente inductor de la IL8 en las
células deciduales, que justifica el denso infiltrado de nuetrófilos
observado en un DPPNI asociado a PPROM en ausencia de infección
(Lockwood CJ et al., 2005). Estas sustancias promueven la degradación
de la matrix extracelular de las membranas fetales, que acaban en una
PPROM (Figura 5).
Figura 5: Hemorragia decidual.F: factor; TF: tissue factor; MMP: matrix metalloproteinases; ECM:
extracellular matrix; uPA: urokinase-‐type plasminogen activator; tPA: tissue-‐type plasminogen
activator.
INTRODUCCIÓN
47
La hemorragia decidual produce una intensa generación de trombina
local. Algunos factores hormonales como la progesterona juegan un
papel como moduladores (Lockwood CJ et al., 2009). La trombina también
induce la síntesis de elementos del sistema fibrinolítico en las
células deciduales (Norwitz ER et al., 2007). Sin embargo, el efecto
primario de la trombina es inhibir la fibrinolisis por la generación
del inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-‐1). Esto permite anular la
hemorragia en la zona del DPPNI, sugiriendo que la proteolisis
decidual asociada al DPPNI y PPROM están mediadas primariamente por la
expresión de MMP potenciador de trombina.
En estudios de laboratorio, pequeñas cantidades de trombina producidas
durante la coagulación pueden incrementar la frecuencia, intensidad y
tono de las contracciones miometriales; efecto que es suprimido por
los inhibidores de trombina que contiene la sangre (O’Sullivan CJ et
al., 2004). Este hecho podría ser un mecanismo por el que las
gestaciones con PP presentan sangrado anteparto. Sin embargo, el
principal efecto de la trombina es mantener la hemsotasia en el lugar
de la hemorragia decidual, además de estimular las contracciones
uterinas (Norwitz ER et al., 2007).
La activación de trombina (medida por los niveles en suero del
complejo trombina-‐antitrombina (TAT)) se ha detectado en mujeres con
APP. Un estudio piloto de 23 gestantes entre la 24.0 y 32 semanas
ingresadas con APP observó niveles significativamente elevados de TAT
en aquellas pacientes que tuvieron el parto en las 3 semanas
INTRODUCCIÓN
48
siguientes a la determinación comparada con las pacientes que no
parieron en las tres semanas siguientes (niveles de TAT 7.8 ±2.86
ng(ml, 5.77±1.43 ng(ml, respectivamente) (Elovitz MA et al., 2001). Un
nivel de TAT superior a 8.0 ng/ml en mujeres sintomáticas tuvo una
sensibilidad, especificidad y un valor predictivo positivo y negativo
de 50, 91, 80 y 71%, respectivamente, para el parto en 3 semanas. Un
nivel de TAT superior a 6.3 ng/dl tuvo una sensibilidad, especificidad
y un valor predictivo positivo y negativo de 75, 73, 67 y 73%,
respectivamente. Estos resultados deberían ser validados antes de que
los niveles de TAT se utilicen para el manejo y seguimiento de las
pacientes.
INTRODUCCIÓN
49
3.4. Distensión uterina patológica
La gestación múltiple, polihidramnios y otras causas de excesiva
distensión uterina han sido claramente descritos como factores de
riesgo de PP. Un estiramiento exagerado del miometrio induce la
formación de uniones de hendidura, sobrerregulación de receptores de
oxitocina y producción de prostaglandina E2 y F2 así como la miosin
quinasa, que son eventos críticos que preceden a las contracciones
uterinas y a la dilatación cervical (Figura 6) (Ou CW et al., 1997).
La distensión miometrial también incluye el incremento de la expresión
de genes con un importante papel en la colagenosis y en la inflamación
(Sooranna SR et al., 2005).
Figura 6: Efectos de la distensión uterina.
La distensión del compartimento fetal también contribuye a la
activación miometrial. Las citoquinas, las prostaglandinas y la
INTRODUCCIÓN
50
colagenasa se producen como consecuencia del excesivo estiramiento de
las membranas fetales (Nemeth E et al., 2000).
Cambio cervical patológico: La insuficiencia cervical se refiere
a una dilatación patológica y a un borramiento del cérvix
uterino no relacionado con el parto y que genera una pérdida
gestacional no viable, así como un PP. Esto puede ocurrir con o
sin distensión coexistente del cuerpo uterino y el cerclaje
puede ser útil en casos seleccionados (Owen J et al., 2009).
La insuficiencia cervical debido a factores cervicales
intrínsecos es probablemente un evento raro. Lo que ocurre
habitualmente es un acortamiento progresivo previo a la
viabilidad que produce una activación de las vías hemorrágicas
de la inflamación hasta el punto de que existe máxima
quiescencia miometrial, así como actividad decidual antiproteasa
máxima en decidua, en líquido amniótico y en membrana fetal.
Así, el cambio cervical se produce sin que preceda una APP o una
PPROM.
Existen factores genéticos que pueden jugar un papel en el
fenotipo del PP. Por ejemplo, la activación del alelo G13en el
microsatélite anti-‐inflamatorio IL-‐10 ocurre más frecuentemente
en mujeres con insuficiencia cervical comparado con controles,
sugiriendo que un incremento de moduladores antiinflamatorios
pueden producir una insuficiencia cervical más que el fenotipo
INTRODUCCIÓN
51
PP o PPROM ante un estímulo inflamatorio o hemorrágico (Warren
JE et al., 2009).
Ocasionalmente, causas mecánicas de la insuficiencia cervical
pueden tener otras etiologías. En un estudio de cohorte
retrospectivo de 624 mujeres que parieron después de conización
electrocoagulación, el riesgo del PP se incrementó 2 veces y el
riesgo mayor tras varios procedimientos o biopsias más amplias
(Jakobsson M et al., 2009). Sin embargo, este efecto aparente
podría reflejar un sesgo ya que otro estudio retrospectivo de
mujeres con CIN3 comparado con mujeres sin historia de CIN
encontró que el grupo control tuvo más PP espontáneo de manera
significativa (OR 1.52; IC 95% 1.29-‐1.80) y que la conización no
alteró la tasa de complicaciones obstétricas (Shanbhag S et al.,
2009). Esto sugiere que los factores de riesgo inmunológicos,
clínicos o sociales asociados con el desarrollo del CIN más que
la cirugía cervical sola, podrían incrementar las tasas de PP en
mujeres que han tenido una conización previa.
4. CRIBADO DEL RIESGO DE PARTO PRETÉRMINO
Existen diversos factores de riesgo de parto prematuro (Tabla 2,
véase pág. 15). Algunos de ellos son reversibles y otros son
permanentes. La identificación de factores de riesgo de PP espontáneo
antes de la concepción o precozmente durante la gestación puede
permitir realizar intervenciones que pueden prevenir esta
INTRODUCCIÓN
52
complicación. Sin embargo, este objetivo no siempre es posible por
varias razones:
• La causalidad de los factores de riesgo propuesto ha sido
difícil de demostrar. Algunas complicaciones obstétricas que
acaban en un PP requieren cofactores para provocar este efecto,
complicando aún más su causalidad.
• Muchos PP espontáneos ocurren en mujeres sin ningún factor de
riesgo.
• No existe un modelo animal adecuado para estudiar el PP.
Los avances realizados durante los últimos años han hecho posible el
aumento de la supervivencia de los recién nacidos de muy bajo peso.
Varios son los factores que justifican esta mejoría: la mejor atención
prenatal, el empleo generalizado de los corticoides antenatales, la
atención individualizada durante el parto, la mejoría en las técnicas
de reanimación postnatal y la administración de surfactante, bien como
profilaxis o bien como tratamiento de la enfermedad de la membrana
hialina. Sin embargo, las tasas de prematuridad no han variado de
manera importante (Goldenberg RL et al., 2008).
Por otro lado, el aumento de la supervivencia se asocia a una serie de
complicaciones respiratorias, visuales, auditivas, neurológicas,
cognitivas o de comportamiento no despreciables (Iams JD et al.,
2008).
INTRODUCCIÓN
53
Por todo ello, la tendencia en los últimos años ha sido actuar en la
identificación de los factores de riesgo del parto pretérmino, la
predicción, para establecer medidas o estrategias de prevención.
4.1. Factores de riesgo reproductivos
4.1.1. Historia de PP: Algunos factores de riesgo para PP pueden
persistir embarazo tras embarazo. Un PP previo es el factor de riesgo
con mayor peso para que vuelva a ocurrir un PP, y las recurrencias a
menudo ocurren a la misma edad gestacional (Bloom SL et al., 2001;
Esplin MS et al., 2008; Bhattacharya S et al., 2010). Sin embargo, la mayor
parte de las mujeres que han tenido un PP previo tendrán los embarazos
posteriores de duración normal (Esplin MS et al., 2008, Ananth CV et al.,
2006).
El riesgo de PP es mayor cuando:
• El PP ha sido el penúltimo embarazo
• Existe una historia de múltiples PP
En grandes series, la frecuencia del PP recurrente ha sido del 14 al
22% después de un PP, 28 al 42% después de 2 PP (Tabla 3), y 67%
después de tres PP (Tabla 4) (McManemy J et al., 2007; Lykke JA et al., 2009).
El antecedente de un parto a término disminuye el riesgo de PP en
embarazos posteriores.
INTRODUCCIÓN
54
Riesgo de PP en próximo
embarazo, porcentaje
Riesgo de PP antes de
las 28 semanas,
porcentaje
No PP previo 9 0.23
PP previo 22
PP previo 23-‐27
semanas
5
PP previo 28-‐34
semanas
3
PP previo 35-‐36
semanas
1
Tabla 3: Riesgo de PP recurrente en un segundo embarazo. Falta fuente
Riesgo de PP, porcentaje
Dos PP previos 42
Ambos entre 32-‐36
semanas
33
Ambos por debajo de 32
semanas
57
Parto a término seguido de
PP
21
PP seguido de parto a
término
13
Dos partos previos a
término
5
Tabla 4: Riesgo de PP recurrente en un tercer embarazo. Falta fuente
INTRODUCCIÓN
55
El riesgo de PP precoz y recurrente es de particular importancia
debido a su elevada morbilidad y mortalidad. Los resultados de dos
series mostraron que aproximadamente del 5 al 7% de las mujeres que
tuvieron un PP precoz en su primer embarazo, de nuevo tuvieron un PP a
la misma edad gestacional en el siguiente embarazo (Mercer B et al.,
2005). Comparativamente, si no hay historia de PP precoz previo, el
riesgo de PP precoz es sólo de 0.2 a 0.8% en el siguiente embarazo.
Por otro lado, si ha ocurrido un PP en la madre de paciente o la
paciente ha sido fruto de un PP, el riesgo de PP se incrementa de
manera modesta.
4.1.2. Historia de abortos: no está claro que el aborto inducido sea
un factor de riesgo independiente para un resultado adverso
obstétrico. Una revisión sistemática de estudios que incluyen
resultados obstétricos en gestantes con historia de aborto inducido
mostró que este procedimiento se asociaba con un pequeño pero
estadísticamente significativo riesgo de PP (8.7 versus 6.8%; OR 1.27,
IC 95% 1.12-‐1.44), y este riesgo se incrementaba con el número de
interrupciones de embarazo (Shah PS et al., 2009). Todos estos
estudios retrospectivos tienen un sesgo de selección y un inadecuado
ajuste para múltiples factores de riesgo de resultado adverso de
embarazo (por ejemplo enfermedades de transmisión sexual, tabaco,…).
INTRODUCCIÓN
56
El aborto espontáneo, especialmente si es recurrente o bien ocurre en
el segundo trimestre, se ha asociado con un incremento del riesgo de
PP.
4.1.3. Intervalo corto entre embarazos: un periodo corto entre
embarazos se considera un factor de riesgo de PP.
4.1.4. Reproducción asistida: aquellas gestaciones concebidas por
reproducción asistida tienen un alto riesgo de PP.
INTRODUCCIÓN
57
4.2. Gestación múltiple
La gestación múltiple ocurre entre un 2 y un 3% de todas las
gestaciones, pero un 17% ocurren por debajo de las 37 semanas y un 23%
ocurre por debajo de las 32 semanas (ACOG, 2004). El incremento de las
técnicas de reproducción asistida ha aumentado la incidencia de
gestación múltiple, y este incremento a su vez ha incrementado la tasa
de PP (Kiely JL, 1998).
El mecanismo de PP en gestaciones múltiples podría estar relacionado
con la sobredistensión uterina, el incremento de volumen intrauterino,
así como las complicaciones relacionadas como la incompetencia
cervical. Sin embargo, existen también diversas causas relacionadas
con el ambiente endocrino producido por la superovulación o la
gestación múltiple. Por ejemplo, las gestaciones múltiples producen un
incremento proporcional de los niveles de estrógenos, progesterona y
esteroides sexuales comparados con las gestaciones únicas. El
incremento de producción de esteroides en gestaciones múltiples podría
desempeñar un papel en el inicio de PP. En particular, mayores niveles
de relaxina asociados con la superovulación podrían causar
insuficiencia cervical, con el consecuente PP (Weiss G et al., 1993).
La reducción de gestaciones múltiples, particularmente las de un
número elevado de fetos, podría mejorar el resultado perinatal.
4.2.1. Gestación múltiple previa: el antecedente de un PP de gemelos
no se establece claramente como un factor que incremente el riesgo de
INTRODUCCIÓN
58
PP en un embarazo único posterior, existen datos controvertidos (Facco
FL et al., 2007; Rafael TJ et al., 2012).
4.3. Sangrado vaginal
La hemorragia decidual que se manifiesta como un sangrado vaginal en
el primer y/o segundo trimestre, se asocia con un incremento del
riesgo de PP y PROM (Ekwo EE et al., 1992). Las mujeres que tienen un
sangrado vaginal de manera persistente tienen mayor riesgo de tener
estas complicaciones respecto a aquellas que tienen un episodio
aislado de sangrado.
En la gestación avanzada, la placenta previa y el desprendimiento de
placenta están a menudo asociados a sangrado vaginal y frecuentemente
acaba en un PP.
INTRODUCCIÓN
59
4.4. Infección
Múltiples estudios de diversas disciplinas (epidemiología,
histopatología, microbiología, bioquímica y medicina materno-‐fetal)
han mostrado la asociación entre infección/inflamación y PP. La
observación más consistente viene de los patólogos de placenta que han
descrito la evidencia histológica de corioamnionitis en las placentas
del 20 al 75% de los PP espontáneos y cultivos positivos de membranas
en el 30-‐60% de estos casos (Klein LL et al., 2004). En el Proyecto
colaborativo Perinatal, la corioamnionitis se detectó en un 6% de
43,940 partos evaluados (Williams MC et al., 2000). La tasa se
incrementaba con el descenso de la edad gestacional: 15% entre 28 y 32
semanas; 8% entre 33 y 36 semanas; y un 5% después de las 36 semanas
de gestación.
Otros estudios han mostrado que los microorganismos asociados al PP
son capaces de producir directamente protaglandina (PG) o fosfolipasa
2, que libera ácido araquidónico no esterificado desde la membrana de
fosfolipidos, resultando en un incremento de producción de PGs (Faro
S, 1998). Las PG son uterotónicas y contribuyen al borramiento
cervical.
Los microorganismos vaginales también inducen una respuesta
inflamatoria, definida como la presencia de más de 5 neutrófilos por
campo. El incremento en el número de neutrófilos se correlaciona con
mayores niveles de citoquinas, IL 1 y 8 (Simhan HN et al., 2003). Las
citoquinas y eicosanoides parecen interactuar y acelerar otras
INTRODUCCIÓN
60
cascadas de actividad que resultan en un incremento en la producción
de PG.
4.4.1. Bacteriuria asintomática: la bacteriuria asintomática se ha
asociado con el PP. Una revisión sistemática realizada por la WHO
evaluó el papel de la nutrición y el tratamiento antibiótico en la
aparición del PP; el tratamiento de la bacteriuria asintomática se ha
confirmado como causante del descenso de la incidencia de PP y de
recién nacidos de bajo peso (Villar J et al., 1998). El exceso de
mortalidad fetal en pacientes con ITU está relacionado con trastornos
fetales o placentarios no infecciosos que pueden ocurrir de manera
simultánea con bacteriuria y piuria; esta observación sugiere que la
bacteriuria/piuria podría sea un marcador, así como causa, de
resultado obstétrico adverso.
4.4.2. Enfermedad periodontal: la enfermedad periodontal es común en
adultos. En humanos y en estudios animales, la enfermedad periodontal
y los patógenos periodontales en líquido amniótico se han visto
asociados con una gran variedad de efectos obstétricos adversos,
incluyendo bajo peso al nacer, PP, RCIU, preeclampsia y muerte fetal
(Boggess KA et al., 2006; Offenbacher S et al., 2006). Las bacterias
del tracto oral que se han asociado con la enfermedad periodontal, así
como con el PP son Bacteroides forsythus, Porphyromonas gingivalis,
Actinobacillus actinomycetemcomitans, Treponema denticola y
INTRODUCCIÓN
61
Fusobacterium nucleatum (Newnham JP et al., 2005; Han YW et al., 2004).
Existen 2 posibles mecanismos para el PP en mujeres con enfermedad
periodontal, que son la colonización de la placenta y el líquido
amniótico por la flora oral, así como la inflamación sistémica.
Una revisión sistemática de la enfermedad periodontal y resultado
obstétrico desfavorable identificó 23 estudios observacionales y dos
ensayos randomizados en este tema (Xiong X et al., 2006). Las conclusiones
no son claras ya que los estudios tienen diseños diferentes y
establecen criterios diferentes para el diagnóstico de la enfermedad
periodontal y para la definición de resultado adverso. Más aún, estos
estudios no ajustan adecuadamente por factores de confusión o el
tamaño muestral no es adecuado para detectar diferencias
significativas en resultado perinatal. Globalmente, 15 de 25 estudios
muestran una asociación (ORs de 1.1 a 20) entre la enfermedad
periodontal y el resultado obstétrico desfavorable (PP, bajo peso,
preeclampsia, aborto o muerte fetal).
Otra revisión sistemática que evalúa varios de los mismos estudios,
establece la misma conclusión (Vergnes JN et al., 2007). La enfermedad
periodontal puede causar un PP por translocación de los patógenos
periodontales a la unidad fetoplacentaria o bien por las acciones de
los mediadores de inflamación de origen periodontal. Una alternativa y
razonable explicación, es que la presencia de enfermedad periodontal
es un marcador de individuos que tiene predisposición genética hasta
una exagerada respuesta local o sistémica a determinados estímulos,
como por ejemplo, las bacterias, que llevan a dos eventos clínicos
INTRODUCCIÓN
62
adversos diferentes: la enfermedad periodontal y el PP. Estos
individuos pueden también responder en exceso a las bacterias
vaginales con una excesiva producción de citoquinas que llevan al PP o
a la PPROM. Por tanto, la enfermedad periodontal y el PP pueden estar
epidemiológicamente asociados, pero no causalmente relacionados.
En este momento no existe suficiente evidencia desde ensayos clínicos
bien diseñados en esta área que aclare una conclusión como el tipo de
complicaciones obstétricas que se derivan de la enfermedad periodontal
(Xiong X et al., 2006; Stamilio DM et al., 2007). Es más, existe
evidencia de que el tratamiento de la enfermedad periodontal no mejora
el resultado obstétrico.
4.4.3. Malaria: la malaria está asociada con el PP, bajo peso al nacer
y otras morbilidades maternas y fetales (Aidoo M et al., 2001). El
tratamiento materno mejora este resultado.
4.4.4. Otras infecciones: múltiples estudios han mostrado la
asociación entre el PP y varias infecciones del tracto genital además
de la bacteriuria asintomática (Tabla 5), incluyendo el Streptococo
Grupo B (Valkenburg-‐van den Berg AW et al., 2009), Clamydia
trachomatis (Andrews WW et al., 2000), vaginosis bacteriana (Meis PJ
et al., 1995), Nesseria gonorrhea, sifilis (Watson-‐Jones D et al.,
2002) y tricomonas vaginalis (Cotch MF et al., 1997). Sin embargo, una
relación causal para muchos de estas infecciones no ha sido demostrada
(Valkenburg-‐van den Berg AW et al., 2009; Mancuso MS et al., 2011).
Como ejemplo, los micoplasmas que se encuentran comúnmente en
INTRODUCCIÓN
63
secreción vaginal y cervical, pero no se ha establecido una relación
con buena evidencia entre la colonización del tracto genital inferior
y los resultados obstétricos desfavorables (Carey JC et al., 1991).
Por otro lado, ensayos clínicos controlados utilizando placebo han
mostrado que el tratamiento de la infección vaginal/endocervical tiene
un efecto modesto o no tiene efecto en la prolongación de la gestación
(Martin DH et al., 1997), y en el caso de la tricomona vaginal, el
tratamiento antibiótico parece dañino (Klebanoff MA et al., 2001).
Muchos ensayos entremezclan la recolonización o reinfección después
del tratamiento y el uso intercurrente de antibióticos no
protocolizados. Finalmente, un estudio de mujeres con un PP previo y
vaginosis bacteriana observó que estas mujeres tenían una longitud
cervical significativamente más corta que pacientes similares sin
vaginosis bacteriana; sin embargo, este efecto fue nulo tras realizar
un ajuste por factores de confusión, que podría explicar porqué el
tratamiento de la vaginosis bacteriana no tiene éxito para prolongar
la gestación (Mancuso MS et al., 2011).
INTRODUCCIÓN
64
Infección Odds ratio (intervalo de confianza
95%)
Vaginosis bacteriana < 16
semanas
7.55 (1.8-‐31.7)
N. gonorrhooae 5.31 (1.57-‐17.9)
Bacteriuria asintomática 2.08 (1.45-‐3.03)
Chlamydia trachomatis
A las 24 semanas 2.2 (1.03-‐4.78)
A las 28 semanas 0.95 (0.36-‐2.47)
Trichomonas vaginalis 1.3 (1.1-‐1.4)
U. urealyticum 1.0 (0.8-‐1.2)
Tabla 5: Riesgo de PP en infecciones seleccionadas. Falta fuente
Aunque el tratamiento de estas infecciones para la prevención del PP
no está recomendado (excepto en bacteriuria asintomática y en algunos
casos de vaginosis bacteriana), el tratamiento de algunas de estas
infecciones está indicado en mujeres sintomáticas (por ejemplo
vaginosis bacteriana, Trichomonas vaginalis,...) y para la prevención
de las complicaciones producidas por las ETS.
La flora bacteriana vaginal total se ha sugerido como factor en la
patogénesis de la infección intraamniótica y el PP (Mass SB et al.,
1999). El recuento total de bacterias se incrementa en presencia de
una vaginosis bacteriana y en la colonización del tracto genital
inferior por Ureoplasma. Este concepto se apoya en el hecho de la
detección frecuente de organismos asociado a la vaginosis bacteriana
INTRODUCCIÓN
65
en líquido amniótico obtenido por amniocentesis en una APP. Estos
organismos son difíciles de cultivar (Luki N et al., 1998) y el fallo
en su identificación en los estudios de líquido amniótico podrían
justificar la clasificación erronea de mujeres como no infectadas.
INTRODUCCIÓN
66
4.5. Factores genéticos
Diversas observaciones sugieren que existe una susceptibilidad materna
al PP. Por ejemplo, los PP son más prevalentes en algunas familias y
grupos raciales; además, la concordancia del tiempo del parto es mayor
en madres de gemelos monocigóticos que dicigóticos (Kistka ZA et al.,
2008; Velez DR et al., 2009; Svensson AC et al., 2009; Wilcox AJ et
al., 2008). Existe un grado de evidencia importante sobre el
incremento de riesgo de PP si la madre ha nacido prematura. El riesgo
de PP se incrementa también si las familiares en primer grado de la
mujer han tenido un PP. Análisis de segregación y otros estudios
genéticos han identificado genes con susceptibilidad genética. Sin
embrago, los factores ambientales entorno al parto influyen más que
los factores genéticos maternos. No parece que exista un efecto
importante del genotipo paterno.
Las mujeres afroamericanas se han asociado clásicamente a tener mayor
riesgo de PP. Se han observado diferencias en las cifras de los
factores de riesgo epidemiológicos para este grupo, pero también se
han identificado polimorfismos genéticos que pueden tener su papel
(Manuck TA et al., 2011; Genc MR et al., 2011; Tsai HJ et al., 2011).
Como ejemplo, un estudio halló que un incremento de susceptibilidad de
las mujeres afroamericanas para el PP podría ser mediado, al menos en
parte, por la susceptibilidad del locus en el cromosoma 7 (Manuck TA
et al., 2011). Aquellas mujeres y fetos con ciertos polimorfirmos en
los genes responsables de la regulación de la inmunidad innata
INTRODUCCIÓN
67
tambiñen presentan mayor riesgo de PP y de PPROM. También se han
implicado a los polimorfismos en la IL1, TNF alfa, L6, IL8, TLR4 y
genes MLB así como interacciones entre los genes y el ambiente (CYP1A1
y tabaco y GSTT1 y tabaco) (Tsai HJ et al., 2011).
Otro mecanismo que parece estar envuelto en la alteración genética de
la regulación cervicovaginal de la producción de citoquinas y de una
gran respuesta proinflamatoria de la madre es la microflora vaginal
alterada. Como ejemplo, en un estudio algunas mujeres gestantes
respondieron a la colonización vaginal de anaerobios gram negativos
y/o G. Vaginalis con una excesiva respuesta inmune proinflmatoria y
tuvieron un incremento de PP espontáneo (Genc MR et al., 2004). Las
mujeres con hiperrespuesta se caracterizan por un elevado nivel de IL-‐
1b o un descenso del ratio IL-‐1:IL-‐1b. La IL-‐1b se produce en
respuesta a estímulos infecciosos e inflamatorios y promueve la
síntesis de mediadores de la inflamación adicionales. Así, parece
plausible que las madres y fetos que presentan un incremento en la
biodisposición del IL-‐1b después de una agresión inflamatoria
potencial, como una infección subclínica, podrían incrementar el
riesgo de PP o PROM.
Las mujeres con respuesta proinflamatoria cervicovaginal subóptima
(hiporespondedoras) con la presencia de una flora normal o alterada
por bacterias, también presentan un incremento en el riesgo de
desarrollar PP. En estas mujeres, la hiporrespuesta inmune puede crear
un ambiente permisivo para la infección ascendente y sus secuelas
(corioamnionitis, PP, PROM) (Simhan HN et al., 2009). En otras
INTRODUCCIÓN
68
mujeres, sin embargo, la falta de respuesta inflamatoria vaginal a la
flora anormal vaginal podría disminuir la susceptibilidad a la
infección relacionada con el PP (Genc MR et al., 2004). Esta
discordancia sugiere que existen múltiples reguladores de la
producción de IL-‐1b y que sus efectos son modulados por un pobre
entendimiento entre el huésped y los factores ambientales. Los
factores que afectan las variaciones en las interacciones microbios-‐
huésped es un área activa de investigación.
INTRODUCCIÓN
69
4.6. Características demográficas
La edad materna y la raza influyen en el riesgo de PP. Por ejemplo, en
los EEUU, las mujeres negras no hispánicas tienen mayor tasa de PP que
las blancas no hispanas, y la tasa de PP es mayor en los extremos de
edad materna.
La ausencia de control prenatal se ha identificado de manera
consistente como un factor de riesgo de PP, pero no está clara que la
relación sea causal o se trata de un marcador de los factores que
contribuyen al PP.
INTRODUCCIÓN
70
4.7. Estilo de vida
4.7.1. Actividad física y trabajo: existen diversos mecanismos por los
que la actividad física maternal podría incrementar la incidencia de
PP, incluyendo la reducción de flujo sanguíneo uterino y la elevación
de la concentración de las hormonas de estrés (CRH, catecolamninas,…).
Sin embargo, no se ha establecido claramente una relación causal entre
la actividad materna y el PP.
Un estudio prospectivo de 8711 mujeres con gestaciones únicas comparó
la duración de la gestación en mujeres que habían caminado o se habían
mantenido de pie en el trabajo por un tiempo inferior o igual a 2
horas al día frente a las que estuvieron activas 5 o más horas al día
en el segundo trimestre (Henriksen TB et al., 1995). El grupo de mayor
actividad tuvo un OR de 3.3 (IC 95% 1.4 a 8.0) para PP comparado con
el grupo de menos actividad. Los efectos adversos no estuvieron
asociados con mantenerse en pie u otro tipo de ejercicio físico.
Otro estudio prospectivo intentó mostrar la relación entre la fatiga
ocupacional y el PP debido a un PP espontáneo, PPROM o a indicaciones
médicas/obstétricas (Newman RB et al., 2001). Un total de 2.929
mujeres con gestaciones únicas entre la semana 22 y 24 se incluyeron
de 10 hospitales. El número de horas de trabajo por semana y 5
específicas causas de fatiga ocupacional (postura, trabajo con
máquinas industriales, estrés mental, physical exertion y estrés
ambiental) fueron evaluadas. Se observaron los siguientes hallazgos
significativos en este estudio:
INTRODUCCIÓN
71
• Ni el PP espontáneo ni el indicado estuvieron asociados a la
fatiga ocupacional ni en nulíparas ni en multíparas.
• El incremento del número de horas de trabajo por semana se
asoció con un incremento de PPROM en nulíparas, pero no en
multíparas.
• Cada tipo de fatiga ocupacional fue independientemente asociado
con el incremento de riesgo de PPROM en nulíparas, pero no en
nulíparas.
Otros estudios han detectado un incremento de riesgo de PP con la
bipedestación prolongada (McDonald AD et al., 1994) y también una
correlación entre el PP y el número total de horas de trabajo (por
ejemplo, más de 36 horas por semana (Luke B et al., 1995), más de 45
horas a la semana (McDonald AD et al., 1994); trabajos que incluyan
ejercicio físico (Ramirez G et al., 1990), un trabajo ambiental
(estrés, ruido,…) (Mamelle N et al., 1984); trabajo con maquinaria
industrial (Mamelle N et al., 1984); y evitando comidas (Siega-‐Riz AM
et al., 2001).
Por otro lado, muchos estudios observacionales y un estudio
randomizado han mostrado ausencia de asociación entre el tipo de
trabajo y el PP o ejercicio y PP (Lawson CC et al., 2009; Juhl M et
al., 2008; Barakat R et al., 2008), y algunos de estos estudios
muestran una reducción en el riesgo de PP con el incremento de tiempo
en ejercicio de tipo moderado-‐severo (Juhl M et al., 2008). Este
beneficio ocurrió en mujeres que realizaron ejercicio en el segundo
trimestre (Juhl M et al., 2008).
INTRODUCCIÓN
72
Es probablemente importante cuantificar todos los factores implicados
en el trabajo-‐ejercicio asociado, así como la capacidad de las madres
de manejar el estrés y la fatiga, para aclarar esta controversia.
Además, un efecto de trabajador saludable parece estar presente en
múltiples estudios, donde los trabajadores saludables pueden continuar
su trabajo, trabajan más horas y trabajan en empleos más demandados,
con lo que existe un sesgo de resultados. De manera similar, el efecto
de ejercicionista saludable parece existir en mujeres saludables, y
estas tienen una tasa más baja de PP, continuando habitualmente con
ejercicio durante el embarazo.
4.7.2. Coito: las relaciones sexuales no son un factor de riesgo para
el PP (Berghella V et al., 2002; Yost NOP et al., 2006).
4.7.3. Dieta: existe una falta de evidencia desde los estudios
randomizados en relación con el efecto de la dieta en la duración de
la gestación. Ni los suplementos de proteínas isocalóricas ni los
suplementos energéticos balanceados de proteínas y energía afecta a la
tasa de PP (Kramer MS et al., 2000: Kramer MS et al., 2003). Algunos
estudios (Olsen SF et al., 2000; Olsen SF et al., 2002), pero no todos
(Onwude JL et al., 1995), han sugerido que el bajo consumo de pescado
o n-‐3 ácidos grasos se ha asociado con una mayor tasa de PP. Como por
ejemplo, una investigación prospectiva epidemiológica incluyendo 8.729
mujeres danesas que no consumieron suplementos de aceite de pescado,
INTRODUCCIÓN
73
mostró la tasa de PP en mujeres que nunca consumieron pescado
significativamente más alta que en aquellas que consumieron pescado,
7.1 vs 3-‐4% (la tasa global de PP fue del 3.4%) (Olsen SF et al.,
2002).
No existe una recomendación acerca del tiempo necesario de consumo de
mínimas cantidades de pescado en la dieta o de consumo de aceite de
pescado para reducir el riesgo de PP. Sin embrago, ciertos tipos de
pescado deberían evitarse para prevenir la exposición fetal al
metilmercurio.
Estudios animales han mostrado que la malnutrición alrededor de la
concepción puede producir efectos en el desarrollo del hipotálamo-‐
hipófisis-‐suprarrenal en la gestación avanzada (Bloomfield FH et al.,
2004). Estos sugieren que la dieta (o más aún, un factor que todavía
no se ha identificado como elemento de la dieta) podría ser crítica
para controlar el reloj placentario alrededor del momento de la
concepción.
4.7.4. Peso y ganancia de peso: los extremos de peso o de IMC
pregestacionales se han asociado con un incremento del PP (Han Z et
al., 2011; McDonald SD et al., 2010). La fuerza de la asociación no ha
sido bien definida, ya que el efecto es bimodal y porque existen
variables interdependientes (Honest H et al., 2005). Por ejemplo, el
bajo peso preconcepcional podría estar sesgad por el nivel
INTRODUCCIÓN
74
socioeconómico, la raza y también la ganancia de peso durante la
gestación.
La mujer obesa tiene un riesgo incrementado de PP iatrogénico debido a
las complicaciones médicas. La obesidad previa al embarazo también
incrementa el riesgo de PPROM y disminuye el riesgo de PP sin PPROM.
La ganancia escasa o exagerada de peso durante la gestación también se
ha asociado a PP (Dietz PM et al., 2006). Los efectos de la ganancia
de peso en PP también varía por la raza (Stotland NE et al., 2006).
4.7.5. Tabaco: el consumo de tabaco tiene un riesgo dosis dependiente
del riesgo de PP (Bhattacharya S et al., 2010; Kyrklund-‐Blomberg NB et
al., 1998). En un estudio representativo, el consumo diario materno de
uno a nueve cigarrillos se asoció con un OR de 1.1 (IC 95% 1.1 a 1.2)
para la prevención del PP entre la semana 33 y 36 de gestación y un OR
de 1.3 (IC 95% de 1.2 a 1.5) para un parto prematuro igual o inferior
a 32 semanas (Kyrklund-‐Blomberg NB et al., 1998). El riesgo se
incrementó para un consumo materno mayor (por ejemplo, 10 cigarrillos
o más al día): OR 1.4 (95% IC 1.3 a 1.4) para un PP entre la semana 33
y 36 de gestación, y una OR de 1.6 (IC 95% 1.4 a 1.8) para un parto
prematuro igual o menor a 32 semanas.
Este efecto se podría explicar por las tasas elevadas de
complicaciones gestacionales asociadas al tabaco, como el
desprendimiento de placenta, placenta previa, ruptura prematura de
INTRODUCCIÓN
75
membranas y RCIU. Sin embargo, esta asociación aún existe cuando se
realiza un ajuste por posibles factores de confusión, sugiriendo que
el consumo de tabaco podría tener un efecto directo en el PP
espontáneo (Kyrklund-‐Blomberg NB et al., 1998).
4.7.6. Abuso de tóxicos: el abuso de drogas por parte de la madre
incrementa el riesgo de PP, pero es difícil separar el riesgo
atribuible a la sustancia del de otros factores, que son comunes en
estas pacientes (Nicholson W et al., 2001). En un estudio reciente,
las mujeres con muestras de orina positivas a cocaína tuvieron 4 veces
más riesgo de desarrollar un parto prematuro (Spence MR et al., 1991).
Otros estudios detectaron un estudio de tóxicos positivo en 24 de 141
(17%) de las mujeres con PP comparado con 3 de 108 (2.8%) controles
con parto a término sin complicaciones (Ney JA et al., 1990). La
cocaína fue la sustancia más comúnmente identificada y se detectó en
aproximadamente el 60% de las mujeres con un PP y con un test
toxiciológico positivo. El alcohol y el tolueno son otros tóxicos
adicionales que se asocian a un riesgo incrementado de PP. El riesgo
de PP fue del 25 al 63% en mujeres que consumieron múltiples tóxicos
(Almario CV et al., 2009).
4.7.7. Estrés: existe una asociación entre el estrés biológicamente
plausible. Existe evidencia de que el estrés materno y fetal activa
las células en la placenta, decidua y las membranas fetales para
INTRODUCCIÓN
76
producir la CRH. La CRH puede incrementar la producción local de
prostaglandinas, que inician las contracciones. Sin embargo, algunos
estudios no han demostrado de manera consistente una relación entre el
estrés materno, la concentración de CRH y el PP (Lu MC et al., 2004;
Kramer MS et al., 2009).
En aquellos estudios en los que se ha asociado el estrés materno
psicosocial al incremento del riesgo de PP, el riesgo ha sido modesto,
aproximadamente un riesgo de 1.5 a 2 en estudios largos prospectivos
(Dole N et al., 2003). El análisis de los datos es complicado por la
dificultad de definir y medir el estrés materno, y evaluarlo en
diferentes momentos de la gestación, con variaciones ajustadas por
factores de confusión, ausencia de diferenciación entre estresantes
agudos o crónicos, y discordancia en las características de base de la
población estudiada (Chen MJ et al., 2011).
Aunque el soporte social durante el embarazo resulta en mejoras en el
resultado psicosocial inmediato, no se ha demostrado de manera
significativa la reducción del PP en una gestante sometida a estrés
(Hodnett ED et al., 2003). Una revisión sistemática concluyó que el
soporte social no fue suficientemente potente para mejorar el
resultado obstétrico del embarazo en aquellas gestantes a las que se
les proporcionó, probablemente por la deprivación social experimentada
en las mujeres examinadas en los estudios (Hodnett ED et al., 2003).
INTRODUCCIÓN
77
4.8. Factores cervicales y uterinos
4.8.1 Cérvix corto: existe una relación inversa entre la longitud
cervical ecográfica y la edad gestacional al parto (Tabla 6).
Longitud Cervical, mm Percentile RR de PP
≤ 35 50 2.35
≤ 30 25 3.79
≤ 26 10 6.19
≤ 22 5 9.49
≤ 13 1 13.99
Tabla 6: Riesgo relativo (RR) de PP en función de la longitud cervical. El RR es en comparación
con las mujeres cuya LC está por encima del percentil 75. Datos de mujeres asintomáticas de la
población general obstétrica evaluada entre la semana 22 y 30 de gestación; excluyendo a las
gestaciones múltiples, fetos con anomalías, cerclaje o placenta previa. Datos de: Iams JD,
Goldenberg RL, Meis PJ et al; N Engl J Med 1996; 334: 567.
La longitud cervical disminuye progresivamente durante la gestación,
observándose una dispersión creciente de los diferentes valores con el
avance del embarazo, especialmente en el tercer trimestre. La medición
de la longitud cervical ecográfica es objetiva, documentable y aporta
información del estado de la totalidad del cérvix, tiene una mínima
variabilidad interobservador, siendo poco invasiva y más precisa que
el tacto vaginal (Iams JD et al., 2002). Por tanto, la medición de la
longitud cervical ecográfica es mejor que el tacto vaginal para la
predicción del parto pretérmino (McGregor MD et al., 1995).
INTRODUCCIÓN
78
Desde 1990, diversos trabajos han mostrado que es posible predecir los
partos pretérmino en mujeres asintomáticas entre las 14 y 34 semanas,
mediante la medición de la longitud cervical ecográfica. El riesgo de
prematuridad es inversamente proporcional a la longitud cervical.
Honest y cols. realizaron una revisión sistemática de la literatura,
mostrando que la ecografía cervical transvaginal es útil para
identificar a las mujeres que tienen un alto riesgo de parto
prematuro, tanto en las gestaciones únicas como en las gestaciones
múltiples (Honest H et al., 2003). Tsoi y cols. han mostrado
igualmente que la medición de la longitud cervical puede predecir el
parto pretérmino en gestantes que presentan clínica de amenaza de
parto pretérmino y en aquellas que han recibido tratamiento por un
episodio de amenaza de parto pretérmino, permitiendo así realizar la
diferenciación entre las falsas amenazas de parto pretérmino y los
verdaderos episodios (Tsoi E et al., 2005).
4.8.1.1. Metodología de la medición de la longitud cervical
La exploración ecográfica del cérvix se debe realizar vía
transvaginal, ya que la vía transabdominal tiene una mala
reproducibilidad y la interpretación de las imágenes obtenidas pueden
ser de difícil interpretación (Hernandez-‐Andrade E et al., 2011). Por
tanto, la vía de elección será la transvaginal, consiguiendo una mejor
visualización del cérvix por la proximidad del transductor. Se debe
utilizar una sonda de ultrasonidos de alta frecuencia (5-‐7,5 MHz).
INTRODUCCIÓN
79
La paciente se coloca en posición ginecológica previo vaciado de
vejiga urinaria. Se introduce el transductor deslizándolo sobre la
pared posterior vaginal hasta llegar al fondo de saco anterior, sin
hacer excesiva presión con el transductor para evitar la elongación
artificial del cérvix. Se realiza un corte sagital del cérvix donde el
canal cervical debe quedar claramente delineado en el centro de la
pantalla, y debe identificarse correctamente el orificio cervical
externo (OCE) y el orificio cervical interno (OCI). La imagen del
cérvix se debe ampliar, de manera que ocupe el 75 % de la pantalla.
Para conseguir una correcta visualización del canal cervical deben
realizarse tres tipos de movimientos con el transductor: el movimiento
antero-‐posterior permite centrar el cérvix; los movimientos laterales
facilitan la localización del canal cervical; y mediante la rotación
del transductor se consigue la identificación completa del canal.
Las medidas que se deben realizar (Figura 7) serán la longitud
cervical total, la longitud cervical efectiva y la presencia de
“funneling” o embudo cervical:
• La longitud cervical total será definida como la distancia entre
OCE y OCI, independientemente de la presencia de “funneling”.
• El “funneling” es la presencia de una dilatación del OCI con
vértice en el canal cervical. La longitud del “funneling” es la
distancia entre OCI y vértice del “funneling”. La amplitud del
“funneling” es la dilatación del OCI.
� � � � � � � � � � �
-‐Á�
• � aóirsmo� � � gWs� � a� P � msW� � ,O� á � leOb oEe � ,obn,� � � � � í� � � j� ,o�
sO,oEe � l,� 6csoo,áeoa0j� D� e,o� á � leOb oEe � ,obn,� � � � � í� ,á� yUnbeE,�
l,á� 6csoo,áeoa0P�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
� � � rp� � :g� � � � � � cA� � � � � ñpe� ty� � � � rAA� � A� � Am� � � � � � a� p� � mAa� � � p� � m� � m m� i� pd� � � � � � � � � � � � cA�
� � � � ñpe� t� � � pp� � mh� i� p� � � � ip� � � � � � cA� � � � � � é�
�
� s olD� ,á� E o á� E,nyeE á� ,O� EsnyD� N � � � rp� � M� ,� PIj� á � áDoaebsl� E,nyeE á�
ps,l,� i,lenO,� ,o� ávo, � n,Eb � Nsoe,olD� � � � � EDo� � � I� D� Oease,olD� á �
Esny bsn � l,á� E o á� NOsi olD� ley,nO O� ávo, O� n,Eb OIP�
�
�
�
�
�
� � � � � � � � � � �
-‐;�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
� � � rp� � Mg� � � � � � cA� � � � � ñpe� ty� � ñpe� t� � rpem� ,� � p� mé�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
� � � rp� � Pg� � � pe� t� � mpdm� � mA� � rAA� � A� é�
�
INTRODUCCIÓN
82
Se deben realizar un mínimo de tres mediciones diferentes y la
variación entre las distintas mediciones deben ser inferiores a 2-‐3
mm. Si las medidas son consistentes entre ellas (variación inferior a
3 mm) se debe anotar la más corta. Si las medidas no son consistentes,
debe repetirse la exploración por el mismo u otros exploradores hasta
obtener un mínimo de tres mediciones consistentes. La exploración debe
tener una duración aproximada de tres minutos para poder detectar
potenciales cambios cervicales.
4.8.2. Cirugía cervical: los procedimientos ablativos y excisionales
para el tratamiento de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN) se
ha asociado con un incremento en el riesgo de aborto tardío o parto
prematuro. Cuando una gran cantidad de colágeno se reseca durante una
conización cervical, disminuye la potencia contráctil del cérvix y
podría aumentar la susceptibilidad al PP. Además, la extirpación de
las glandulas cervicales productoras de moco, generando la ruptura de
la barrera potencial a la infección ascendente que supone el moco
cervical. Esta cirugía también dificulta la plasticidad cervical, con
lo que aumenta el riesgo de PPROM. Por tanto, la cirugía cervical en
una mujer con deseo gestacional debe ser lo más conservadora posible,
y la resección de tejido cervical debe ser la mínima para un adecuado
tratamiento.
4.8.3. Malformación uterina: las malformaciones congénitas y
adquiridas uterinas están asociadas con el PP, dependiendo del riesgo
INTRODUCCIÓN
83
de cada anormalidad específica. El útero bicorne se ha asociado con
una tasa de PP del 17%. Aquellas mujeres con duplicidad uterina tienen
también mayor riesgo de PP que las pacientes con un útero normal (29
vs 3%).(Propst AM et al., 2000)
La relación entre el parto prematuro y el leiomioma uterino es más
complicada y está basada en estudios observacionales amplios. La
presencia de un fibroma grande (por ejemplo, más de 5-‐6 cms) aparece
como un factor de riesgo que se correlaciona bien con un incremento
del riesgo de PP. El mecanismo de PP se explica por un descenso del
volumen uterino luminal y/o incompetencia cervical (Propst AM et al.,
2000).
La tasa de PP producida por un útero septo, un útero bicorne,
adhesiones intrauterinas y fibromas puede ser reducida por el
tratamiento quirúrgico de esta anomalía.
INTRODUCCIÓN
84
4.9. Enfermedades médicas maternas crónicas
Las enfermedades médicas maternas crónicas pueden asociarse a
complicaciones maternas o fetales que pueden desencadenar un parto
prematuro (por ejemplo, indicado por causa médica). Por ejemplo, una
mujer con HTA, insuficiencia renal o DM tipo 1 tienen un riesgo
incrementado de desarrollar preclampsia pretérmino que se puede tratar
con un parto prematuro indicado si la PE es severa.
4.9.1. Enfermedad autoinmune: existe evidencia de que ciertas
enfermedades autoinmunes (por ejemplo la enfermedad tiroidea
autoinmune o la enfermedad inflamatoria intestinal) tienen un riesgo
incrementado de PP espontáneo (Thangaratinam S et al., 2011). La
asociación entre la función inmune materna y el inicio del parto
requieren más estudios (Thangaratinam S et al., 2011).
4.9.2. Anemia: un estudio de cohortes retrospectivo de 173.031
gestantes demostró que aquellas mujeres con anemia moderada a severa
(Hb < 9.5 g/dl) a las 12 semanas de gestación tuvieron un incremento
del riesgo de PP (OR 1.68, IC 95% 1.29-‐2.21) (Zeisel SH et al., 2001).
Hallazgos similares se observaron en un metanálisis que encontró un
incremento de la tasa de PP en mujeres con anemia (OR ajustado 1.32,
IC 95% 1.01-‐1.74), particularmente en aquellas mujeres con anemia al
inicio de la gestación (Scholl TO et al., 2000). Los mecanismos que
justifican esta asociación podrían ser el incremento de la síntesis de
CRH secundario a la hipoxia y el incremento de la secreción de
noradrenalina debido al déficit de hierro. La anemia materna detectada
INTRODUCCIÓN
85
en el tercer trimestre no se suele asociar con el PP porque esta
generalmente refleja la expansión normal del volumen plasmático
materno (Scholl TO et al., 2000).
4.9.3. Infección crónica: algunas infecciones crónicas (enfermedad
periodontal, bacteriuria asintomática) están asociadas al PP
espontáneo. La infección podría iniciar una respuesta inflamatoria
sistémica que causa la activación precoz de la cascada normal del
parto, como ya se ha descrito previamente.
4.10. Factores fetales
• RCIU: el crecimiento fetal restringido, y por el contrario, el
crecimiento fetal excesivo, están asociados con un mayor riesgo
de PP espontáneo así como inducido.
• Anomalías congénitas: la presencia de una anomalía congénita
incrementa el riesgo de PP (Purisch SE et al., 2008). La posible
explicación incluye los factores de riesgo compartidos tanto
para el PP como para las anomalías congénitas, consecuencias de
las anomalías congénitas que incrementan el riesgo de PP (por
ejemplo, polihidramnios) así como un PP iatrogénico debido a
anomalías congénitas.
• Sexo masculino: el sexo masculino fetal es también un factor de
riesgo para el PP espontáneo (Ghidini A et al., 2005; Goldenberg
RL et al., 2006). Dos estudios han mostrado que la histología
placentaria asociada a varones pretérminos mostró mayor número
de signos de inflamación crónica que los asociados a las niñas
INTRODUCCIÓN
86
pretérmino (Ghidini A et al., 2005; Goldenberg RL et al., 2006).
Los autores hipotetizaron que esto podría representar una
reacción materna inmune al tejido fetal y que esta respuesta fue
más prominente cuando el feto era varón.
INTRODUCCIÓN
87
4.11. Factores de riesgo paternos
No se han identificado factores paternos asociados al desarrollo de un
PP (Basso O et al., 1999). El riesgo de PP no parece afectarse por la
historia paterna de PP con otra mujer o los PP de otros miembros de la
familia paterna (Boyd HA et al., 2009).
INTRODUCCIÓN
88
4.12. Hijo previo con muerte súbita
Una historia de parto de un recién nacido que posteriormente haya
muerto por un síndrome de muerte súbita aparece como un factor de
riesgo de PP en el siguiente embarazo (Smith GC et al., 2005).
INTRODUCCIÓN
89
4.13. Sistema de evaluación de riesgo de PP
El sistema de evaluación de riesgo es un método cuantitativo que se ha
utilizado para identificar las mujeres con riesgo de PP. Los sistemas
propuestos típicamente calculan una escala aditiva basada en puntos
asignados o balanceados por factores de riesgo epidemiológicos,
históricos o clínicos (Meis PJ et al., 1995; Harlow BL et al., 1996;
Kyrklund-‐Blomberg NB et al., 1998).
Una revisión sistemática concluyó que las escalas de riesgo para la
predicción de PP no eran efectivas (Nicholson W et al., 2001). Esto se
debe a la falta de conocimiento en relación a las causas de PP en la
mayoría de las pacientes y porque el factor más potente es el
antecedente de PP, que no está presente en las gestantes nulíparas. El
valor predictivo positivo (el porcentaje de mujeres definidas como de
alto riesgo que actualmente van a tener un PP) de la mayoría de las
escalas de riesgo es bajo, entre el 20 y 30%, y varía de acuerdo a la
población estudiada (Ney JA et al., 1990).
En la actualidad, la combinación de varios factores de riesgo o
métodos de identificación del riesgo ha sido planteada por algunos
autores como una estrategia que permite realizar una estimación óptima
del riesgo (To MS et al., 2006).
Celik y cols. han realizado la evaluación de la historia obstétrica
junto con la longitud cervical ecográfica para establecer un modelo de
evaluación del riesgo de prematuridad de manera individualizada para
INTRODUCCIÓN
90
cada paciente (Celik E et al., 2008). Estos autores han observado que
la combinación de ambos proporciona una tasa de detección mayor que la
utilización de los dos métodos por separado. Este método es
particularmente efectivo en la identificación del riesgo de parto
prematuro precoz y extremo. Así, para una tasa de falsos positivos
del 10%, la tasa de detección oscila entre un 60 -‐80%.
La implementación de la detección de moléculas en sangre o en líquido
amniótico en etapas precoces de la gestación, como la ADAM-‐8 (A
Disintegrin And Metalloprotease 8) podrían mejorar el sistema de
cribado individualizado para el parto prematuro (Vrachnis N et al.,
2006).
INTRODUCCIÓN
91
4.14. Biomarcadores predictores de PP
La fibronectina fetal (FnF) es un biomarcador potente para la
predicción del PP, especialmente en mujeres con contracciones. La
fibronectina fetal es una glicoproteína sintetizada por el trofoblasto
y forma parte de las glicoproteínas que se localizan en el plasma y
matriz extracelular de la decidua basal adyacente al espacio
intervelloso, en las columnas de células del citotrofoblasto y en la
membrana coriónica. Esta FnF parece tiene un papel importante en la
adhesión del basltocisto al endometrio en la implantación y
posteriormente en la unión del corion a la decidua, actuando como una
proteína de anclaje. La separación de la interfase coriodecidual
comporta la extravasación de esta sustancia, detectándose en las
secreciones cervicovaginales.
En condiciones normales, en un porcentaje elevado de gestantes es
posible detectar niveles significativos de FnF en las secreciones
cervicovaginales antes de la semana 20 de gestación, como consecuencia
de los fenómenos de placentación y fusión incompleta de las membranas
fetales con la decidua. A partir de este momento no se detecta FnF,
apareciendo nuevamente a partir de la semana 37 de gestación. La
identificación de FnF en las secreciones cervicovaginales (test de
FnF) entre las semanas 21 y 37 se ha asociado a un incremento del
riesgo de parto prematuro (Honest H et al., 2002). El test de la FnF
tiene un alto valor predictivo negativo para el diagnóstico del parto
pretérmino en gestantes sintomáticas. Así, un test negativo a la FnF,
INTRODUCCIÓN
92
en una gestante sintomática, orientaría hacia el diagnóstico de falso
trabajo de parto (Kiefer DG et al., 2008).
Alrededor de otros 30 biomarcadores han sido estudiados para
identificar las mujeres en riesgo de PP. Una revisión sistemática de
estos biomarcadores incluyó 72 estudios observacionales incluyendo
casi 90.000 mujeres y concluyó que ninguno de estos biomarcadores
fueron clínicamente útiles en la predicción de PP espontáneo en
mujeres asintomáticas (Conde-‐Agudelo A et al., 2011). Los marcadores
incluyeron biomarcadores asociados con la inflamación, biomarcadores
placentarios relacionados con proteína/hormonas y marcadores
proteómicos. Actualmente, no existe ningún papel clínico para la
evaluación de niveles o la combinación de biomarcadores para la
predicción del PP.
INTRODUCCIÓN
93
5. PREVENCIÓN DEL PARTO PRETÉRMINO
La prevención del parto prematuro entendido como un síndrome en el que
participan distintos elementos y en diferente medida, según cada caso,
se puede realizar a tres niveles en función del momento de actuación:
prevención primaria, secundaria o terciaria.
La prevención primaria será toda aquella acción que pretende eliminar
o disminuir los distintos factores de riesgo de la prematuridad.
Intentar analizar todos los factores epidemiológicos que pueden estar
implicados, de forma directa o indirecta, en la génesis del parto
pretérmino es muy difícil por la complejidad del estudio
epidemiológico del parto pretérmino. Por otro lado, a pesar de
conseguir identificar algún factor epidemiológico de riesgo, será muy
difícil eliminarlo o minimizarlo, y solamente el 25-‐30% de los partos
pretérmino presentará algún factor de riesgo.
La prevención secundaria consiste en la detección precoz del riesgo de
parto prematuro, antes de que aparezcan los síntomas (antes del
episodio de amenaza de parto prematuro), de manera muy inicial. En
este escalón se incluye el sistema de cribado incluyendo parámetros
clínicos (historia obstétrica) y parámetros ecográficos y/o
bioquímicos descritos en el capítulo previo (Identificación del riesgo
de la prematuridad). Este sistema de cribado debe incluir una serie
de intervenciones eficaces para concluir que es posible realizar una
prevención secundaria.
INTRODUCCIÓN
94
La prevención terciaria pretende disminuir el impacto negativo del
proceso, una vez que aparecen los síntomas (Amenaza de Parto
Prematuro) mediante la aplicación terapéutica a distintos niveles.
5.1. Cambios en el estilo de vida
Con los datos de los que se dispone en la actualidad, no existe
evidencia de que los cambios en el estilo de vida (incluyendo reposo,
disminución de actividad física, apoyo psicológico, aumento de las
visitas prenatales, aumento de vitaminas, aumento del índice de masa
corporal (IMC) pregestacional o descenso del estrés materno) puedan
reducir el riesgo de parto prematuro (Goffinet F, 2005).
5.2. Control de la dinámica uterina
Aunque la autovaloración de la dinámica uterina en domicilio ha sido
propuesta como estrategia, se ha observado que se trata de un método
subjetivo, de tal manera que en el 89% de las pacientes, la detección
ha sido inferior al 50% (Iams JD et al., 1994; Newman RB et al.,
1986).
Asimismo, se ha propuesto la monitorización mediante cardiotografía de
las gestaciones de bajo riesgo, para calcular el percentil de
actividad uterina según la edad gestacional. Sin embargo, presenta una
sensibilidad y especificidad variables, descartándose por su escasa
utilidad (Colton T et al., 1995; Dickinson JE et al., 1997; Iams ID et
al., 2002).
INTRODUCCIÓN
95
5.3. Vaginosis Bacteriana y Antibioterapia
El tratamiento de la vaginosis bacteriana durante la gestación se ha
postulado como un método de prevención del parto prematuro. Estudios
iniciales observaron una reducción en la tasa de parto prematuro en
este grupo de gestantes (McGregor MD et al., 1995).
Sin embargo, en un meta-‐análisis realizado para mostrar nuevas
estrategias en el cribado y tratamiento del parto pretérmino en
gestantes con vaginosis bacteriana no se observó un descenso en las
tasas de parto pretérmino cuando se les sometió a tratamiento
médico. Parece que únicamente sería beneficioso el uso de
antibióticos antes de la semana 24, cuando se activa toda la cascada
de reacción inflamatoria fetal, aunque este hecho aún no ha quedado
suficientemente establecido, se requieren más estudios. (McDonald HM
et al., 2007)
Aún más, en los estudios randomizados posteriores que han incluido
metronidazol no sólo no ha demostrado un descenso en la tasa de
prematuro, sino que han provocado un incremento en dicha tasa (Carey
JC et al., 2005; Shennan A et al., 2006).
5.4.-‐ Cerclaje Cervical
No existen datos suficientes que apoyen el papel del cerclaje en las
pacientes con alto riesgo de parto prematuro de manera global. Sin
embargo, observando la población en subgrupos según el tipo de
cerclaje recomendado, aparecen pequeños subgrupos de gestantes que
pueden beneficiarse de dicha intervención.
INTRODUCCIÓN
96
Así, por ejemplo, en el cerclaje indicado por “historia materna” se ha
observado una reducción de la tasa de parto prematuro del 32 al 15 %
en el grupo de gestantes con 3 o más abortos tardíos previos, o bien 3
o más partos prematuros previos. Pero existe evidencia insuficiente
para indicar un cerclaje en aquella paciente con menos de 3 abortos o
partos prematuros, o bien en una gestante con conización o
malformación uterina. (Rush RW et al., 1984; Lazar P et al., 1984;
MRC/RCOG 1993)
En el grupo de cerclaje indicado “por control ecográfico”, no existe
evidencia de que una gestante con un cérvix igual o inferior a 25 mm
pueda obtener un beneficio con un cerclaje, ni en gestación única ni
en múltiple, ya que en esta última se observa un incremento de la tasa
de parto prematuro del 36 al 75% si se le aplica un cerclaje. El único
grupo que podría beneficiarse de un cerclaje serían aquellas gestantes
con cérvix corto en la gestación actual y un parto prematuro previo.
Existe en la actualidad un estudio prospectivo randomizado para
valorar la utlidad del cerclaje en este subgrupo. (Rust OA et al.,
2001; Althuisius SM et al., 2001; To MS et al., 2004; Berguella V et
al., 2004; Berguella V et al., 2005)
En el grupo de cerclaje indicado “por examen físico”, definido como la
observación de una dilatación cervical igual o superior a 1 cm entre
la semana 14 y 26 se ha observado una reducción en la tasa de
INTRODUCCIÓN
97
prematuridad del 67 al 38% con una mejoría en la supervivencia
neonatal (Althuisius SM et al., 2003; Pereira L et al., 2007).
En el grupo de gestación múltiple ni el cerclaje indicado por historia
materna ni por estudio ecográfico mejora la tasa de prematuridad, al
contrario, empeora dicha tasa, por lo que el cerclaje en las
gestaciones múltiples no se recomienda (Berguella V et al., 2005).
5.5. Bacteriuria Asintomática
El tratamiento de la bacteriuria asintomática reduce el riesgo de
pielonefritis pero no se ha conseguido demostrar una reducción en la
tasa de parto prematuro (Smaill F., 2007).
5.6. Enfermedad Periodontal
Se recomienda la evaluación del estado periodontal materno durante el
primer trimestre dada su utilidad como potencial indicador del riesgo
de complicaciones obstétricas posteriores (Sacco G. Et al, 2008).
5.7. Progesterona
Numerosos autores han intentado en los últimos 5 años determinar el
papel de la 17 -‐hidroxiprogesterona como sustancia capaz de disminuir
de manera significativa la incidencia de parto prematuro en pacientes
de alto riesgo. Fonseca y cols. realizaron un estudio aleatorizado
controlado a doble ciego (Fonseca E et al., 2003) incluyendo 142
gestantes asintomáticas entre la semana 25 y 26 con alto riesgo de
parto prematuro por los antecedentes obstétricos, a las que se les
INTRODUCCIÓN
98
administró progesterona 100 mg vía vaginal frente a placebo. Se
observó que la progesterona vaginal reduce la frecuencia de dinámica
uterina y la tasa de parto pretérmino en este grupo de gestantes.
Nicolaides y cols. han realizado recientemente un estudio (Fonseca E
et al., 2007) que combina la detección de las gestantes de riesgo
mediante la medición de la longitud cervical ecográfica, con la
utilización de progesterona vaginal (200 mg) antes de la semana 24.
Se incluyeron 30.517 gestantes, y se obtuvieron 414 gestantes con
cérvix corto (≤15 mm) que se aleatorizaron para recibir progesterona o
placebo. Se observó una reducción del 44% de prematuridad antes de la
semana 34 en el grupo de pacientes que recibió progesterona. Romero y
cols., (Hassan SS et al., 2011) en el pasado año 2010 publicaron el
primer trabajo que no sólo demuestra una reducción en la tasa de parto
prematuro (particularmente en PP precoz, entre semana 24 y 28 de
gestación) en gestantes con cérvix corto y gestación única, sino que
además demostró una reducción en la morbilidad neonatal en el grupo de
pacientes con progesterona vaginal en gel (90 mg) desde la semana 23 a
la 37. Un metanálisis reciente que incluye 5 ensayos clínicos con
gestantes con cérvix corto (menor o igual 25 mm) y gestaciones únicas,
establece una reducción en la tasa de PP (27.1% en grupo placebo
frente a 15.9% en grupo progesterona) y en la morbilidad en el grupo
de pacientes con progesterona (Romero R et al., 2012).
5.7. Pesario cervical
El pesario como soporte del cérvix en las gestantes con incompetencia
cervical se introdujo en el año 1960, con la teoría de que el cérvix
INTRODUCCIÓN
99
incompetente está alineado centralmente sin ningún soporte. El pesario
podría inclinar el canal cervical dirigiéndolo hacia la cara posterior
de la vagina. Se han publicado múltiples estudios en este grupo de
gestantes con incompetencia cervical, pero la mayoría retrospectivos o
casos-‐control. El único estudio prospectivo aleatorizado realizado ha
sido publicado por Foster y cols., comparando cerclaje frente a
pesario, sin encontrar diferencias entre ambas técnicas (Foster F et
al., 1986).
Sin embargo, la aplicación del pesario en gestantes con un
acortamiento cervical, y por tanto, con riesgo alto de prematuridad,
ha sido publicado únicamente por Arabin y cols., observando una
disminución en la tasa de prematuridad tanto en gestaciones únicas
como en múltiples, en los casos de acortamiento cervical (≤25 mm)
frente a los controles (Arabin B et al., 2003).
En el año 2010, se publicó una revisión Cochrane sobre la utilidad del
pesario cervical para la prevención del parto pretérmino; los autores
concluyeron que no hay suficientes ensayos clínicos (EC) (en ese
momento mencionan 3 EC en marcha, uno de ellos el de nuestro grupo)
para aportar evidencia suficiente a favor del pesario, aunque los
estudios casos-‐control previos indicaban una posible evidencia a favor
del pesario. Sin embargo, los autores remarcaron que la finalización
de estos 3 EC en marcha, aportaría nuevos datos a este grupo de
pacientes con riesgo de PP (Abdel-‐Aleem H et al., 2010).
INTRODUCCIÓN
100
6. PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS
El parto prematuro es la causa de morbi-‐mortalidad neonatal más
importante en la actualidad. A pesar de los avances realizados en la
Obstetricia y Neonatología actuales, los avances realizados no han
permitido reducir la tasa de parto prematuro en la población general.
La prevención del parto prematuro se ha centrado en la prevención
secundaria, ya que la primaria es difícil de realizar, ya que los
factores de riesgo de PP en muchas ocasiones son inherentes a la
paciente y no pueden eliminarse. Asimismo, la prevención terciaria
pretende reducir las complicaciones una vez que el evento, en este
caso, el parto prematuro, ya ha ocurrido. Por ello, todas las
investigaciones se han centrado en la prevención terciaria, cuyo
objetivo es identificar factores de riesgo y establecer intervenciones
eficaces para evitar el desenlace, es decir, el PP.
En los últimos años se ha establecido la longitud cervical ecográfica
como el mejor predictor de PP, y el más precoz, antes de que se inicie
la cascada inflamatoria del PP. Asociado a este predictor, es
necesario utilizar una intervención eficaz para reducir el problema.
En el año 2007, cuando se inició este proyecto de investigación, no
había descrita ninguna intervención eficaz asociada a la medición de
la longitud cervical para la prevención del parto prematuro, ni en
gestaciones únicas ni en múltiples. El cerclaje cervical en un ensayo
clínico previo había mostrado los mismos resultados que la ausencia de
INTRODUCCIÓN
101
tratamiento en mujeres con gestaciones únicas y cérvix corto. La
progesterona, vaginal o intramuscular, presentaba estudios con
resultados diversos, aunque algunos de ellos presentaban una reducción
en la tasa de PP de la población que recibía progesterona, no se
observó una reducción en la morbi-‐mortalidad de los recién nacidos que
habían recibido progesterona frente a los que no la habían recibido.
Por todo ello, ante la evidencia de varios estudios previos acerca del
pesario cervical para la prevención del PP, la recomendación de la
Cochrane de realizar ensayos clínicos acerca de una herramienta
posiblemente eficaz para la prevención de PP, y la ausencia de ensayos
clínicos aleatorizados sobre pesario cervical y prevención de PP,
iniciamos el proyecto de investigación de pesario cervical para la
prevención de PP.
HIPÓTESIS
HIPÓTESIS
Esta tesis se plantea de acuerdo a las siguientes hipótesis:
1) La tasa de PP es elevada en la actualidad a pesar de las
intervenciones desarrolladas en los últimos años en el campo de
la obstetricia y la neonatología; la reducción de esta tasa de
PP podría reducir la morbi-‐mortalidad actual de los prematuros.
2) En gestaciones únicas, el mejor predictor de PP en al actualidad
es la longitud cervical ecográfica realizada vía vaginal entre
las semanas 18 y 22 de gestación. A menor cérvix, mayor riesgo
de parto prematuro.
3) El pesario cervical podría reducir la tasa de PP en gestaciones
únicas con cérvix corto, basado en la evidencia de algunos
estudios caso-‐control de tamaño muestral pequeño.
4) La utilización del pesario cervical en la gestación obliga a
establecer la metodología para monitorizar y asesorar en
aquellas pacientes portadoras de pesario cervical hasta su
retirada. La monitorización ecográfica de la longitud cervical
podría ser útil en este grupo de pacientes.
5) El pesario cervical podría reducir la tasa de PP en gestaciones
únicas con cérvix corto, y a su vez, podría reducir la morbi-‐
mortalidad neonatal. Estos resultados deberían ser comparados
con otras herramientas utilizadas en la actualidad, para evaluar
su coste-‐efectividad.
OBJETIVOS
OBJETIVOS
OBJETIVO PRINCIPAL
1) El objetivo principal de este proyecto de investigación ha sido
evaluar si la tasa de PP espontáneo a la semana 34 es inferior
en las gestantes con cérvix corto y gestaciones únicas
portadoras de pesario cervical desde la semana 22, frente a las
pacientes con cérvix corto y gestaciones únicas sin pesario
cervical (Estudio 1).
OBJETIVOS SECUNDARIOS
2) Comparar el peso al nacer de los recién nacidos de las gestantes
con cérvix corto y gestaciones únicas portadoras de pesario
cervical desde la semana 22, frente a las pacientes con cérvix
corto y gestaciones únicas sin pesario cervical (Estudio 1).
3) Evaluar la tasa de muerte anteparto y neonatal en las gestantes
con cérvix corto y gestaciones únicas portadoras de pesario
cervical desde la semana 22, frente a las pacientes con cérvix
corto y gestaciones únicas sin pesario cervical (Estudio 1).
4) Comparar la morbilidad neonatal de los recién nacidos de las
gestantes con cérvix corto y gestaciones únicas portadoras de
pesario cervical desde la semana 22, frente a las pacientes con
cérvix corto y gestaciones únicas sin pesario cervical (Estudio
1).
5) Describir los efectos maternos adversos observados en las
pacientes portadoras de pesario cervical (Estudio 1).
OBJETIVOS
6) Comparar la tasa de RPM menor de 34 semanas y corioamnionitis de
las gestantes con cérvix corto y gestaciones únicas portadoras
de pesario cervical desde la semana 22, frente a las pacientes
con cérvix corto y gestaciones únicas sin pesario cervical
(Estudio 1).
7) Evaluar la tasa de PP espontáneo a la semana 28 y 37 de
gestación de las gestantes con cérvix corto y gestaciones únicas
portadoras de pesario cervical desde la semana 22, frente a las
pacientes con cérvix corto y gestaciones únicas sin pesario
cervical (Estudio 1).
8) Comparar la tasa de ingreso hospitalario materno por APP y la
necesidad de tocolisis de las gestantes con cérvix corto y
gestaciones únicas portadoras de pesario cervical desde la
semana 22, frente a las pacientes con cérvix corto y gestaciones
únicas sin pesario cervical (Estudio 1).
9) Evaluar la tasa de infecciones vaginales de las gestantes con
cérvix corto y gestaciones únicas portadoras de pesario cervical
desde la semana 22, frente a las pacientes con cérvix corto y
gestaciones únicas sin pesario cervical (Estudio 1).
10) Describir y evaluar la metodología para realizar la
medición de la longitud cervical ecográfica en las gestantes
portadoras de pesario, vía transvaginal y/o perineal (Estudio
2).
11) En un grupo de elevado riesgo de PP, como es el grupo de
gestantes con embarazo único, asintomáticas, con un antecedente
de PP espontáneo previo y un cerviz corto en la gestación
OBJETIVOS
actual, comparar los resultados obtenidos en el estudio 1 con
otros protocolos de tratamiento publicados en la literatura,
como el cerclaje o la progesterona vaginal (Estudio 3).
108
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
109
1. METODOLOGÍA DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN
El diseño del estudio, la población de estudio y la metodologías utilizada
quedan descritos en los aportados “Material y Métodos” de cada uno de los
artículos que componen esta tesis doctoral.
Estos artículos están incluidos en las páginas siguientes, tal y como se han
publicado en la literatura científica.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
110
2.-‐ TRABAJO REALIZADO: PUBLICACIONES
2.1. Estudio 1
“Cervical pessary in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-‐
label randomised controlled trial”
Maria Goya, Laia Pratcorona, Carme Merced, Carlota Rodó, Leonor Valle, Azahar
Romero, Miquel Juan, Alberto Rodríguez, Begoña Muñoz, Belén Santacruz, Juan
Carlos Bello-‐Muñoz, Elisa Llurba, Teresa Higueras, Luis Cabero*, Elena
Carreras*, on behalf of the Pesario Cervical para Evitar Prematuridad (PECEP)
Trial Group.
Lancet. 2012 ; 379 :1800-‐6.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
111
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
112
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
113
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
114
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
115
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
116
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
117
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
118
2.2. Estudio 2
“Sonographic cervical length measurement in pregnant women with a cervical
pessary”
M. GOYA*, L. PRATCORONA*, T. HIGUERAS*, S. PEREZ-‐HOYOS†, E. CARRERAS* and L.
CABERO*
Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(2):205-‐9.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
119
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
120
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
121
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
122
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
123
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
124
2.3. Estudio 3
“Vaginal progesterone, cerclage or cervical pessary for preventing preterm
birth in asymptomatic singleton pregnant women with history of preterm birth
and a sonographic short cervix.”
Alfirevic Z, Owen J, Carreras Moratonas E, Sharp AN, Szychowski JM, Goya M.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2012 Sep 18. doi: 10.1002/uog.12300. [Epub ahead
of print]
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
125
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
126
VAGINAL PROGESTERONE, CERCLAGE OR CERVICAL PESSARY FOR PREVENTING PRETERM BIRTH IN ASYMPTOMATIC SINGLETON PREGNANT WOMEN WITH HISTORY OF PRETERM BIRTH AND A SONOGRAPHIC SHORT CERVIX.
Zarko ALFIREVIC, MD.1 John OWEN, MD.2, Elena CARRERAS MORATONAS3, Andrew N. SHARP,
PhD.1, Jeff M. SZYCHOWSKI, PhD.4, Maria GOYA3
Authors’ affiliations: 1Department of Women's and Children's Health, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, United Kingdom 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Maternal-Fetal Medicine Division, the University of Alabama, Birmingham, Alabama 3 Maternal Fetal Medicine Unit, Department of Obstetrics, Hospital Universitari Vali d’Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain 4 Department of Biostatistics, University of Alabama, Birmingham, Alabama Disclosure: None of the authors have a conflict of interest Corresponding author/Reprint requests Professor Zarko Alfirevic Head of Department Department of Women’s and Children’s Health, University of Liverpool Contact Address: University Department, Liverpool Women’s Hospital Crown Street Liverpool L8 7SS United Kingdom Email: [email protected] Phone: +44 (0)151 795 9550 Fax: +44 (0)151 795 9599 Word count: 2571
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
127
ABSTRACT BACKGROUND: Pregnant women with a history of spontaneous preterm birth are increasingly being
monitored with serial transvaginal ultrasound scans to detect shortened cervical length and commence
preventative treatments.
STUDY DESIGN: Comparison of three management protocols for women with singleton pregnancy and
high risk of preterm birth because of a prior spontaneous preterm birth before 34 weeks and a shortened
cervical length detected by transvaginal ultrasound; 142 women (USA) were initially treated with
cerclage, 59 with vaginal progesterone (UK) and 42 with cervical pessary (Spain).
RESULTS: There were no statistically significant differences in perinatal losses, neonatal morbidity and
preterm births between 3 groups, apart from difference in preterm births before 34 weeks’ gestation
between vaginal progesterone and cervical pessary (32% vs. 12%; relative risk 2.70, 95% CI 1.10 to
6.67).
CONCLUSION: Direct randomized comparisons of these 3 management strategies are needed to
determine the optimal management of women with singleton pregnancy and previous spontaneous
preterm birth and short cervix.
.
Key words: preterm birth; uterine cervix; transvaginal ultrasound; cervical cerclage, progesterone,
cervical pessary.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
128
INTRODUCTION
Preterm births remain the leading cause of perinatal morbidity and mortality worldwide1 and
effective preventative strategies are required to minimize the burden of prematurity. Multiple
pregnancies and iatrogenic preterm births due to pre-eclampsia and fetal growth restriction
remain important causes of prematurity, however, prevention of recurrent spontaneous preterm
birth in singletons has been recently highlighted when the U.S. Food and Drug Administration
approved , and American College of Obstetricians and Gynecologists endorsed2 , the use of
17α-Hydroxyprogesterone caproate for this indication. The indication for 17α-
Hydroxyprogesterone caproate has been restricted to pregnant women with prior spontaneous
preterm births, consistent with the evidence that these women are at particularly high risk of
preterm birth in subsequent pregnancies.3
Shortened cervical length, measured by transvaginal ultrasound, has also emerged as a
consistently powerful predictor of spontaneous preterm birth 4-6 and several treatment strategies
have been proposed. A recently published individual patient data meta-analysis of 5
randomised trials provided evidence that, when compared to placebo, vaginal progesterone
reduces both the preterm birth rates before 33 weeks’ gestation (relative risk 0.58; 95%
confidence intervals 0.42-0.80) and neonatal mortality/morbidity (relative risk 0.57; 95% CI
0.40-0.81) when prescribed to asymptomatic pregnant women with short cervix.7 These results
have not been replicated when 17α-Hydroxyprogesterone caproate was used in a similar
population.8 A Cochrane review of cerclage for preterm birth prevention in singleton pregnancy
reported less marked, but statistically significant reduction in preterm births when cerclage was
compared with no treatment.9 The reduction in preterm births after cerclage was consistent
across commonly reported gestational cut-offs (<37, <34, <28 weeks’ gestation) and for all pre-
specified clinical subgroups, including ultrasound indicated cerclage for high risk women.
Cervical pessary is another treatment option that has been proposed as a treatment for
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
129
sonographically detected short cervix.10 In a recent multicentre study from Spain, 380 both low
and high risk pregnant women with cervical length <25mm were randomized to cervical pessary
or expectant management. The investigators found significant reductions in preterm births
before 34 weeks’ gestation (6.3% vs. 26.8%) and composite neonatal morbidity (4.2% vs.
22.1%) in the pessary cohort.11
The aim of our study was to compare the outcome of pregnancy in cohorts of women with
singleton pregnancy and history of preterm birth and sonographic short cervix, managed with
different treatment protocols, namely cerclage, vaginal progesterone and cervical pessary. In the
absence of randomized comparisons, comparison of clinical outcomes following these
interventions from the cohort studies represents the best available evidence to inform current
clinical practice.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
130
MATERIALS AND METHODS
We identified 3 different cohorts of asymptomatic women with singleton pregnancy, history of
at least one spontaneous preterm birth before 34 weeks and sonographic short cervix: 142
women (USA) were initially treated with cerclage (with or without 17 alpha hydroxy
progesterone), 59 with vaginal progesterone followed by cerclage in cases of progressive
cervical shortening (United Kingdom) and 42 with cervical pessary (Spain).
Cerclage
This cohort represents the intervention arm of the randomized study carried out by the
consortium of 15 US clinical centers between 2003 and 2007.12 In brief, we have included the
data from women with singleton pregnancies who had at least 1 prior spontaneous preterm birth
between 17+0 and 33+6 weeks’ gestation and received cerclage when cervical length was found
to be less than 25 mm. Serial transvaginal examinations commenced between 16+0 and 21+6
weeks’ gestation fortnightly, or weekly, if cervix was 25-29 mm long. As part of routine
obstetric care, women were screened for Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis
and treatment was prescribed for those who were culture positive. We have included only
women in whom, irrespective of allocated treatment by randomization, McDonald or Shirodkar
procedure with non-absorbable suture was performed within 96 hours of the qualifying scan –
‘on treatment’ cohort. Post-cerclage management included the recommendation for pelvic rest,
described as abstinence from any sexual activity involving penetration of the vagina, no use of
tampons, and no douching. Recommended physical activity restrictions consisted of no
prolonged standing > 4 hours, no heavy physical work involving lifting > 20 pounds or
straining, exercise only in moderation with no impact aerobics or other activity that involves
straining or valsalva, such as weight training, and avoidance of any activity that brings on
symptoms of pelvic pressure or discomfort. In the absence of pregnancy complications requiring
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
131
earlier removal (e.g. chorioamnion rupture, labor, hemorrhage), the cerclage suture was
removed at 37 weeks’ gestation.
Vaginal progesterone
This dataset is derived from the database for continuous service evaluation of the Preterm
Labour Clinic at Liverpool Women’s Hospital, United Kingdom. Singleton pregnant women
are referred to the weekly outpatient clinic because of a history of spontaneous preterm birth, or
preterm rupture of membranes before 34 weeks, or significant cervical surgery. Serial
transvaginal scans of the cervix start at 16 weeks gestation at 1-4 weekly intervals, depending
on the initial cervical length and the gestational age of previous preterm births. Short cervix, in
the absence of previous surgery, is defined as <3rd centile which corresponds to 30.5 mm at 16
weeks’ and 24.5 mm at 23 weeks’ gestation.13 Between January 2008 and December 2011, 354
high risk women attended the clinic, of whom 59 (16.6%) fulfilled the study criteria i.e. at least
one preterm birth before 34 weeks’ gestation and short cervix on transvaginal scan. These
women were prescribed 200 mg vaginal progesterone to be inserted at night. Women were
advised to avoid strenuous physical exercise or prolonged standing, but no formal advice was
given in terms of physical or sexual activity restrictions. Vaginal swabs were taken only in the
presence of symptoms indicating possible vaginal infection. If further significant cervical
shortening was observed after the treatment was commenced, ultrasound indicated cerclage was
carried out. Progressive cervical shortening was defined as cervical length below 15 mm in
women who had cervical length of more than 15 mm when treatment was commenced, or
further shortening of >50% when cervix was less 15mm when treatment was initiated.
Cervical pessary
This cohort consists of 22 women with singleton pregnancy and prior preterm birth before 34
weeks who participated in the PECEP trial (“Pesario Cervical para Evitar Prematuridad”)
conducted in Spain from June 2007 to June 2010.11 In addition, we included a cohort of 20
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
132
women who were monitored because of a history of spontaneous preterm birth or preterm
rupture of membranes before 34 weeks at one of the participating hospitals (Hospital
Universitari Vali d’Hebron). Serial transvaginal scans of the cervix start at 16 weeks gestation at
1-4 weekly intervals, depending on the initial cervical length and the gestational age of previous
preterm births. In all women cervical length was measured according to the criteria of the Fetal
Medicine Foundation.14 Patients were given detailed instructions on the subsequent
management with special emphasis on the need to immediately report any adverse symptoms.
Cervical and vaginal swabs were taken in all patients for bacteriological study. If visual
evidence existed of obvious infection, appropriate treatment was given and pessary insertion
delayed by one week. The pessary was not removed where there was evidence of bacterial
infection after pessary insertion; however, appropriate antibiotic therapy was given.
The pessary was removed during the 37th week of gestation. Indications for pessary removal
before the 37th week were active vaginal bleeding, threat of preterm labor with persistent
contractions despite tocolysis or severe patient discomfort.
Statistics
The outcomes of interest included preterm births before 37, 34 and 28 weeks gestation,
caesarean section, perinatal losses and serious neonatal morbidity (ultrasound evidence of
intracranial hemorrhage, respiratory distress syndrome, necrotizing enterocolitis requiring
surgery, retino of prematurity requiring surgery). The differences in proportions between the
groups were compared with relative risks and 95% confidence intervals (CI). Any result where
95% CI do not include unity (1) were considered to be statistically significant. The proportions
and heterogeneity between were compared using random effect DerSimonian-Laird method
(StatsDirect Version 2.6.8). As this was a purposive sample, there was no pre-specified sample
size calculation.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
133
Ethics Approvals
For all 3 cohorts, the authors have obtained the permission to use the data for analysis from the
relevant local authorities - The Cerclage trial was approved by the human use committees at all
participating U.S. centers; the ethics committees for all participating hospitals in Spain
approved the protocol; for UK – Liverpool Women’s Hospital R&D Committee REC exempt
018.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
134
RESULTS
The demographic characteristics of 3 cohorts are shown in Table 1. In the USA cohort of 142
women treated with cervical cerclage the majority of women were African American (53%),
whilst the vaginal progesterone and cervical pessary cohorts consisted mainly of Caucasian
women with a relatively high proportion of Hispanic ethnicity in the cervical pessary cohort
(33%). There were no other clinically important differences in the demographic characteristics
among the 3 groups.
In the Cerclage cohort, 38% of women also agreed at randomization to receive weekly
injections of 17α-Hydroxyprogesterone caproate and 5 (3.5%) had antibiotics because of
positive Chlamydia swabs. Seven women (12%) in the UK cohort had ‘rescue’ treatment
because of progressive cervical shortening despite vaginal progesterone therapy; 6 had cerclage
and 1 cervical pessary because cerclage was declined. There was no difference in preterm births
before 37 weeks between the 3 groups (Table 2). There were fewer preterm births before 34
weeks and 28 weeks’ gestation in the cervical pessary group, but the differences were not
statistically significant apart from births before 34 weeks in the vaginal progesterone group
compared with cervical pessary group (32% vs. 12%; relative risk 2.70, 95%CI 1.10-6.67)
(Table 2). When only a subgroup of women with cervical length of <25 mm irrespective of
gestation were compared, the difference between these two groups were not statistically
significant (RR 2.21, 95% CI 0.83-5.89) (Table 3) Comparison of rates of preterm birth before
34 weeks among the 3 groups revealed significant heterogeneity (Figure 1). Neonatal deaths
and serious neonatal morbidity were relatively rare events and there was no statistically
significant difference among the 3 groups (Table 2)
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
135
COMMENT
Our results suggest that currently available treatment strategies for women with singleton
pregnancy who have at least one prior preterm birth and a shortened cervical length detected by
transvaginal ultrasound examination have similar effectiveness. (Figure 1). Apart from the
higher incidence of preterm birth rates before 34 weeks’ gestation in vaginal progesterone group
compared with cervical pessary group, no other comparisons reached statistical significance.
We have restricted our analysis only to high risk women with singleton pregnancy and at least
one prior preterm birth before 34 weeks, who were found to have a short cervical length
detected on transvaginal ultrasound examination. We have not included cohorts treated with
intramuscular 17- alpha hydroxyprogesterone caproate as the primary intervention for short
cervix, because of the recent evidence that this treatment may be less effective.8
Potential sources of bias
The Cerclage Cohort from the USA consisted of mainly African American women, whilst the
UK and Spanish cohorts had relatively high proportion of smokers; both African American race
and smoking are confounders known to be associated with an increased risk of preterm birth.
However, in the women with short cervix the impact of smoking and ethnicity is relatively low 5
and unlikely to explain the differences in effectiveness. The definition of short cervical length
differed slightly in the 3 cohorts reflecting modest differences in the definition of shortened
cervical length in different countries. However, a subpgroup analysis that compared only
women with cervix <25 mm (Table 3.) showed very similar results.
There were also some differences in the protocols for infection screening between 3 cohorts.
The USA cohort was screened for Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis, Spanish
cohort for bacterial vaginosis, whilst the UK cohort was screened only if women were
symptomatic. Despite different screening protocols, the proportion of women that received
antibiotics was very low. Given that the effectiveness of antibiotics to prevent preterm birth
remains unproven 15, it is unlikely that this was an important source of bias.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
136
The UK protocol for use of vaginal progesterone included ultrasound-indicated cerclage when
progressive cervical shortening was noted on follow-up scans. We suggest that this protocol
represents the pragmatic summary of the best, currently available evidence related to vaginal
progesterone as a preventative intervention in women with short cervical length. It is
noteworthy that most protocols from published clinical trials of vaginal progesterone for a
sonographic short cervix included only physical exam indicated (‘rescue’) cerclage, however,
the majority of included women (78%) did not have history of previous preterm births and did
not have serial ultrasound scans.7 Faced with a finding of short cervical length in a woman
with a prior preterm birth, it is reasonable to continue to monitor cervical length even after the
treatment with progesterone has been initiated. Given the evidence from the Owen et al. that
cervical cerclage is likely to be of increased benefit when cervix is particularly short (<15 mm),
cervical cerclage seems the obvious choice for progressive cervical shortening despite
progesterone treatment.
The Cerclage cohort had significant proportion of women who were prescribed intramuscular
17 hydroxyprogesterone caproate. The compliance was not monitored and given that recent
evidence suggests that this drug does not appear to be effective for women with short cervical
length, we have not excluded this subgroup from our analysis.
Generalisibility
Despite the recent calls for ‘routine’ cervical length screening with transvaginal ultrasound
which are based on cost-effectiveness modeling 16,17, it is likely that, at least for the foreseeable
future, transvaginal ultrasound measurements of the cervical length will be restricted only to
women with previous history of spontaneous preterm births. Faced with the finding of short
cervical length on transvaginal ultrasound, clinicians have a choice of expectant management
with possible administration of antenatal corticosteroids,18 use of vaginal progesterone7 with a
possibility of cerclage in cases of subsequent progesterone failure, cerclage9, or cervical
pessary 10,11. Ideally, these treatments should be compared in randomized trials with neonatal
and childhood morbidity as the primary outcome on which sample size calculations are based.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
137
Our data suggest that, in the high resource settings, the composite of mortality and serious
prematurity-related mortality, may not exceed 10%. Therefore, even the most optimistic
randomized trials looking for an added treatment benefit in excess of 25% will need to include
several thousand high risk women with short cervical length. In fact, these trials should be
designed to confirm non-inferiority of less invasive and cheaper treatments, and as such, need to
be even larger. In the absence of such studies, we have considered performing network meta-
analysis of the currently available evidence 19. Given that the possible sources of bias described
above would not be eliminated with this complex and evolving methodological approach, we
felt that cohort comparison would be a methodologically valid study design until well-designed
randomized comparison trials are reported.
Summary
Our data suggest that for women with singleton pregnancy and history of prior preterm birth
who are found to have short cervix on ultrasound, cervical pessary, vaginal progesterone or
cerclage are reasonable treatment options. In the absence of randomized cohorts and long term
safety data, the decision which treatment options to choose m women’s and clinicans’
preferences. Our findings will, hopefully, stimulate other groups to publish their results of large
cohorts with clearly agreed-upon, reproducible protocols and complete follow-up that will
complement the data presented here. We also hope that international collaborations will be set
up to test these treatments in adequately powered randomized trials, involving both low and
high risk women.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
138
References:
1. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm
birth. Lancet 2008;371:75-84
2. U.S. Food and Drug Admistration. FDA statement Makena. Available at:
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm249025.htm.
Retrieved 27 December 2011.
3. Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, Salihu HM, Vintzileos AM. Recurrence of
spontaneous versus medically indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2006;
195:643-50.
4. Iams JD, Goldberg RL, Meis PJ, Mercer BM, Moawad A, Das A, Thom E, McNellis D,
Copper RL, Johnson F, Roberts JM. The length of the cervix and the risk of
spontaneous premature delivery. N Engl J Med 1996;334:567-572.
5. Celik E, To M, Gajewska K, Smith GC, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation
Second Trimester Screening Group. Cervical length and obstetric history predict
spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide
individualized risk assessment. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31:549-54.
6. Owen J, Yost N, Berghella V, Thom E, Swain M, Dildy GA 3rd, Miodovnik M, Langer
O, Sibai B, McNellis D. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk
for spontaneous preterm birth. JAMA 2001;286:1340-8.
7. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O’Brien JM, Cetingoz E, Da
Fonseca E, Creasy G, Klein K, Rode L, Soma-Pillay, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z,
Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sonographic short
cervix in the midtrimetser deacreases preterm delivery and neonatal morbidity: a
systematic review and metaanlysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol
2012; 206:124.e1-19
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
139
8. Grobman W for the Eunice Kennedy Shriver NICHD, MFM Units Network.
Randomized controlled trial of progesterone treatment for preterm birth prevention in
nuulliparous women with cervical length less than 30 mm. AJOG 2012;204:S367
Abstract #838
9. Alfirevic Z, Stampalija T, Roberts D, Jorgensen AL. Cervical stitch (cerclage) for
preventing preterm birth in singleton pregnancy. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2011 , Issue 2 . CD008991
10. Arabin B, Halbesma JR, Vork F, Hübener M, van Eyck J. Is treatment with vaginal
pessaries an option in patients with a sonographically detected short cervix? J Perinat
Med. 2003;31:122-33.
11. Goya M, Pratacorona L, Merced C, Rodo C, Valle L, Romero A et al. Cervcial pessary
in pregnant women with a short cervix (PECEP): an open-label randomised controlled
trial. Lancet 2012 doi:10.1016/S0140-6736(08)61345-8
12. Owen J, Hankins G, Iams JD, Berghella V, Sheffield JS, Perez-Delboy A, Egerman RS,
Wing DA, Tomlinson M, Silver R, Ramin SM, Guzman ER, Gorddon M, How HY,
Knudtson EJ, Szychowski JM, Cliver S, Hauth JC. Multicenter randomized trial of
cerclage for preterm birth prevention in high risk women with shortened midtrimester
cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009;201:375.e1-8.
13. Salomon LJ, Diaz-Garcia C, Bernard JP, Ville Y. Reference range for cervical length
throughout pregnancy: non-parametric LMS-based model applied to a large sample.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33:459-64
14. To MS, Skentou CA, Chan C, Zagaliki A, Nicolaides KH. Cervical assessment at the
routine 23-week scan: standardizing techniques. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 17:
217-9.
15. McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating bacterial vaginosis
in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007;1:CD000262.
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
140
16. Werner EF, Han CS, Pettker CM, Buhimsgi CS, Copel JA, Funai EF, Thung SF.
Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness
analysis, Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:32-7
17. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, Stamillo DM, Hassan SS, Macones GA, Romero
R. Universial cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to
prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Am J Obstet Gynecol 2010;
202:548.e1-8.
18. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for
women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD004454.
19. Li T, Puhan MA, Vedula SS, Singh S, Dickerson K. Netwrok meta-analysis-highly
attractive but more methodological research is needed. BMC medicine 2011, 9:79
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
141
Figure legends Figure 1: Preterm births before 34 weeks in 3 cohorts of women with short cervix and previous
preterm birth treated with cerclage (USA), vaginal progesterone (UK) and cervical pessary
(Spain).
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
142
Table 1. Demographic characteristics of 3 cohorts of women with prior preterm birth and short cervix .
SD = standard deviation ≠ median (interquartile range) *1 missing data **17α Hydroxyprogesterone Caproate *** natural vaginal progesterone
Group characteristics Primary treatment for short cervix
Cerclage Vaginal Progesterone
Cervical pessary
N=142 N=59 N=42 Age (SD) 26 (5) 30 (6) 31 (7) Race/Ethnicity (%) Afro-‐American 75 (53) 3 (5) 1 (2) White 51 (36) 53 (89) 27 (64) Other 16 (11) 3 (5) 14 (33) Smokers (%) 23 (16)* 21 (36) 11 (26) BMI (SD) 30 (8) 25 (6) 27 (6) Prior births before 34 weeks ≠ 2 (1-‐3) 1 (1-‐3) 1 (1-‐3) Gestation (weeks) when treatment started (SD) 19 (2) 21 (3) 21 (2) Cervical length (mm) when treatment started (SD) 18.4 (6.3) 21.1 (8.1) 19.3 (5.1)
Cerclage 142 (100) 6 (10) 0
Progesterone 54 (38)** 59 (100)*** 0
Cervical pessary 0 1 (2) 42 (100)
PUBLICACIONES: MÉTODOS Y RESULTADOS
143
Table 2: Clinical outcomes for 3 cohorts: cerclage (USA), vaginal progesterone (UK) and cervical pessary (Spain).
Primary therapy for short cervix Relative Risk (95%CI)
Cerclage
(A)
Vaginal
Progesterone
(B)
Cervical
pessary
(C)
A vs. B A vs. C B vs. C
N=142 N=59 N=42
Pregnancy outcomes
Births < 37 weeks 63 (44) 27 (46) 19 (45) 0.97
(0.69-‐1.35)
0.98
(0.67-‐1.43)
1.01
(0.66-‐1.56)
Births <34 weeks 40 (28) 19 (32) 5 (12) 0.87
(0.56-‐1.38)
2.37
(0.99-‐5.61)
2.70
(1.10-‐6.67) Births <28 weeks 20 (14) 8 (14) 3 (7) 1.04
(0.48-‐2.22)
1.97
(0.62-‐6.31)
1.90
(0.53-‐6.74)
Caesarean section 43 (30) 12 (20) 10 (21) 1.49
(0.85-‐2.61)
1.23
(0.70-‐2.31)
0.85
(0.41-‐1.79)
Neonatal outcome
Perinatal loss 12 (8.5) 5 (8.5) 1 (2) 0.99
(0.37-‐2.71)
3.55
(0.47-‐26.51)
3.56
(0.43-‐29.37)
Serious intracranial
hemorrhage
0 1 (2) 0
Serious respiratory morbidity 12 (8) 6 (10) 2 (4) 0.83
(0.33-‐2.11)
1.77
(0.41-‐7.62)
2.14
(0.45-‐10.07)
Necrotising enterocolitis 2 (1) 0 1 (2)
Retinopathy of prematurity 3 (2) 0 0
DISCUSIÓN
DISCUSIÓN
145
El PP espontáneo, que llega a presentarse en el 5-‐13% de las
gestaciones, es la principal causal de morbi-‐mortalidad perinatal.
(Iams JD et al., 2008; Goldenberg RL et al., 2008; Draper ES et al.,
1999; Koppe JG et al., 1998) Sin embargo, este porcentaje no se ha
modificado en los últimos 10 años. Si bien es cierto que con las
mejoras implementadas se ha alargado la supervivencia de los
prematuros extremos, la reducción de las tasas de morbi-‐mortalidad
como consecuencia de la prematuridad, sólo es posible con la
identificación precisa de aquellas gestantes con riesgo de PP
espontáneo y ofreciendo una intervención efectiva para este grupo de
pacientes.
Una estrategia de prevención del PP espontáneo en la que la
intervención terapeútica está restringida a mujeres con un antecedente
de PP espontáneo, por ejemplo, tendrá un efecto pequeño en la
reducción de la tasa global de prematuridad, ya que sólo un 10% del
total de los PP espontáneos ocurren en mujeres con antecedentes de PP
(Mercer BM et al., 1999). La medición ecográfica de la longitud
cervical entre la semana 20 y 23 de gestación puede incrementar la
identificación de mujeres en riesgo de PP tanto en gestaciones únicas
como en múltiples (Iams JD et al., 1996; To MS et al., 2006; To MS et
al., 2006). Las gestantes asintomáticas con un cérvix corto (≤ 25 mm)
entre la semana 20 y 23 de gestación tienen mayor riesgo de PP
espontáneo que aquellas que presentan un cérvix largo (>25 mm).
DISCUSIÓN
146
El pesario cervical es un anillo de silicona que se ha utilizado desde
hace más de 50 años para la prevención del parto prematuro (Cross RG,
1959). La mayoría de los estudios publicados hasta la actualidad
incluían estudios retrospectivos o estudios caso-‐control con un tamaño
muestral pequeño. Sin embrago, los resultados de estos estudios
indicaban que el pesario cervical podría ser una estrategia de
prevención del PP en pacientes de riesgo (Newcomer J, 2000). Ante la
falta de ensayos clínicos prospectivos y aleatorizados para evaluar la
utilidad del pesario cervical para la prevención del PP, se diseñó y
realizó el Estudio 1, “Cervical pessary in pregnant women with a short
cervix (PECEP): an open-‐label randomised controlled trial”, el primer
EC publicado en relación al pesario cervical y PP espontáneo en
gestantes con embarazo único y cérvix corto.
El Estudio 1 es un EC prospectivo, aleatorizado, abierto que se
realizó en 5 hospitales de España dese junio de 2007 a junio de 2010.
Durante el periodo de estudio, a 18.235 mujeres con embarazo único se
les invitó a la realización de una ecografía transvaginal para medir
la longitud cervical durante la ecografía del segundo trimestre. De
ellas, 11.875 aceptaron, y de este grupo, 726 mujeres tenían el cérvix
corto (6%). De este grupo, sólo 385 pacientes (53%) aceptaron
participar en el EC. Se asignaron las pacientes de manera aleatoria al
grupo pesario, aquellas a las que se les colocó un pesario cervical
desde el día de la inclusión entorno a las 23 semanas hasta la semana
37, o antes si se iniciaba el parto; o al grupo de manejo expectante,
DISCUSIÓN
147
que seguían un manejo similar al grupo previo pero sin pesario
cervical.
Como era de esperar, no hubo diferencias en las características
demográficas de ambos grupos. No se observó dilatación cervical o
visualización de membranas en ningún caso, a pesar de que 4 casos (2%)
en el grupo pesario tenían un cérvix especialmente corto (≤5 mm)
frente a 6 (3%) en el grupo de manejo expectante.
El objetivo primario, la tasa de PP espontáneo antes de la semana 34
de gestación, fue significativamente más alto en el grupo de manejo
expectante; 51 casos (27%) en grupo expectante vs. 12 (6%) en el grupo
pesario, con una Odds Ratio (OR) de 0.18 (0.08-‐0.37) con valor p
<0.0001. El porcentaje acumulado de mujeres que no tuvieron un PP
espontáneo antes de las 34 semanas fue significativamente mayor en el
grupo pesario que en el grupo de manejo expectante. El riesgo de PP
espontáneo antes de la semana 34 no varió significativamente respecto
a la edad materna, IMC, origen étnico, historia obstétrica y longitud
cervical en el momento de la aleatorización (OR ajustada para edad
materna, IMC, origen étnico, historia obstétrica y longitud cervical
en el momento de la aleatorización 25.8, IC 95% 7.7-‐87.1).
La tasa de PP espontáneo antes de la semana 28 de gestación fue
también significativamente más alta en el grupo de manejo expectante
(4 casos (2%) en el grupo pesario vs. 16 casos (8%) en el grupo de
manejo expectante con una OR de 0.23 IC 95% 0.06-‐0.74 con un valor
DISCUSIÓN
148
p=0.0058); asimismo, la tasa de PP espontáneo antes de las 37 semanas
de gestación fue significativamente más alta en el grupo de manejo
expectante (41 casos (22%) en el grupo pesario vs. 113 casos (59%) en
el grupo de manejo expectante con una OR de 0.19 (0.12-‐0.30) con un
valor p < 0.0001).
La necesidad de tocolisis fue mayor en el grupo de manejo expectante:
64 casos (34%) en el grupo pesario vs. 101 casos (53%) en el grupo
expectante (OR 0.23 IC 95% 0.16-‐0.35) con un valor p <0.0001. El
tocolítico más frecuentemente utilizado fue el atosiban, que se
administró durante 48 horas; la mayoría de pacientes con manejo
expectante también requirió más de un ciclo de tocolisis. La necesidad
de corticosteroides para la maduración fetal (dos dosis de
betametasona 12 mg por día, intramuscular, durante 2 días) fue mayor
en el grupo expectante que en el grupo pesario: 80 casos (42%) en el
grupo pesario vs. 121 casos (64%) en el grupo de manejo expectante,
con una OR de 0.41 (IC 95% 0.26-‐0.64). No se observaron diferencias en
la tasa de corioamnionitis (5 casos (3%) en el grupo pesario vs. 6
casos (3%) en el grupo expectante con una OR de 0.82 con IC 95% 0.20-‐
3.32) ni en la tasa de sangrado durante la gestación (7 casos (4%) en
el grupo pesario vs. 9 casos (5%) en el grupo expectante con OR de
0.77 IC 95% 0.24-‐2.38) entre ambos grupos.
Asimismo, se observaron diferencias significativas en los objetivos
secundarios entre los dos grupos. En el grupo pesario se observó una
reducción en la tasa de peso al nacer por debajo de 2500 g (17 casos
DISCUSIÓN
149
(9%) en el grupo pesario vs. 56 casos (29%) en el grupo expectante,
con una OR de 0.23 (IC 95% 0.12-‐0.43) con una p<0.0001), en la tasa de
distress respiratorio del adulto (5 casos (3%) en el grupo pesario vs.
23 casos (12%) en el grupo expectante, con una OR de 0.20 (IC 95%
0.06-‐0.55) con una p=0.0003), en el tratamiento por sepsis (3 casos
(2%) en el grupo pesario vs. 12 casos (6%) en el grupo expectante, con
una OR de 0.24 (IC 95% 0.04-‐0.90) con una p=0.0317) y el resultado
neonatal adverso compuesto elaborado incluyendo la enterocolitis
necrotizante, la hemorragia intraventricular, el distress
respiratorio, la retinopatía y el tratamiento por sepsis (5 casos (3%)
en el grupo pesario vs. 30 casos (16%) en el grupo expectante, con una
OR de 0.14 (IC 95% 0.04-‐0.39) con una p<0.0001). No se observaron
diferencias en la tasa de mortalidad fetal y neonatal (0 casos en el
grupo pesario vs. 1 caso en el grupo de manejo expectante).
Adicionalmente, no se observaron diferencias en términos de tasa de
parto yatrogénico (la tasa de cualquier parto excluyendo el PP
espontáneo fue del 2% en cada grupo). La tasa de RPM pretérmino fue
mayor en el grupo expectante: 3 casos (2%) en el grupo pesario vs. 17
casos (9%) en el grupo de manejo expectante con una OR de 0.16 (0.03-‐
0.58) con una p=0.0013. Esta diferencia se explica por la progresiva
dilatación cervical en el grupo de manejo expectante, que
probablemente provoca una mayor probabilidad de rotura de bolsa por el
proceso inflamatorio que implica el proceso.
DISCUSIÓN
150
No se observaron efectos adversos severos en las pacientes del grupo
pesario en relación con la utilización del pesario cervical. Sin
embargo, todas las pacientes del grupo pesario presentaron un aumento
del flujo vaginal después de la colocación del pesario (190 casos
(100%) en el grupo pesario frente a 87 casos (46%) en el grupo de
manejo expectante con una p=0.002); y algunas de ellas requirieron la
recolocación del pesario sin necesidad de retirarlo (27 casos (14%)),
y a una paciente se le cayó el pesario y se le sustituyó por otro de
diferente tamaño (<1%). De acuerdo a los resultados de un cuestionario
de satisfacción materna, el dolor durante la colocación del pesario
fue valorado con una media de 4 (escala de 0 a 10) y el dolor durante
la retirada con una media de 7 (escala de 0 a 10); y 181 pacientes
(95%) de las 190 pacientes recomendarían el pesario cervical a otras
pacientes en su situación.
La hipótesis inicial de establecer una diferencia en la tasa de PP
espontáneo menor de 34 semanas quedó establecida al observarse una
reducción de dicha tasa en el grupo pesario. De hecho, este es el
primer EC que evalúa el uso del pesario cervical para la prevención
del PP. Sin embargo, los beneficios potenciales de este dispositivo
han sido evaluados de manera exitosa en el pasado; Arabin y cols.
(Arabin B et al., 2003) publicó una tasa de parto prematuro de 0% en
pacientes con cérvix corto a las 22 semanas a las que les colocó un
pesario cervical, frente a una tasa de PP cercana al 50% en el grupo
control sin pesario cervical. Sin tener en cuenta la limitación del
tamaño muestral (menos de 50 pacientes en total en la serie), estos
DISCUSIÓN
151
resultados fueron suficientemente prometedores para iniciar nuevos
estudios en este campo.
Sieroszewski y cols. (Sieroszewski P et al., 2009) describió una serie de
casos de 54 gestantes. La colocación de un pesario cervical en
aquellas gestantes con una longitud cervical entre 15 y 30 mm se
tradujo en una incidencia de PP antes de la semana 29 del 1.9% y una
tasa de parto a término del 83.3%. La limitación de este estudio es la
falta de grupo control comparativo.
Los resultados del estudio 1 son robustos ya que están basados en el
cribado de cerca de 15.000 gestantes durante la ecografía del segundo
trimestre. Este grupo de pacientes fue interrogado acerca de la
posibilidad de medir la longitud cervical ecográfica, permitiendo la
detección del 6% de esta población en riesgo de PP por un cérvix corto
(≤25 mm).
Como se ha comentado previamente, ambos grupos tenían las
características de base demográficas balanceadas, lo que sugiere que
el pesario cervical podría tener un valor potencial como tratamiento
para las gestantes con alto riesgo de PP, siendo este beneficio
aplicable a todas las gestantes con cérvix corto independientemente de
su historia obstétrica, por lo que podría reducir la tasa de PP en
pacientes nulíparas. Tanto es así, que el incremento de la edad
gestacional al parto en este estudio concuerda con los resultados
preliminares publicados por Arabin y cols.(Arabin B et al., 2003).
DISCUSIÓN
152
Aunque se realizó un análisis intermedio cada 6 meses, el comité
externo de monitorización de datos no observó condiciones para detener
el estudio antes de su finalización.
El punto de corte de 25 mm se estableció en este estudio, basado en
que se trata del percentil 5 de la población española, según las
curvas de normalidad publicadas en la literatura (Crispi F et al,
2004), así como su relación con el incremento del PP, que ha sido
ampliamente documentado (Honest H et al., 2009). La tasa de parto
prematuro para este grupo está alrededor del 30% (Celik E et al.,
2008). Los resultados de un metanálisis reciente confirman que 25 mm
es el mejor punto de corte para la predicción del PP antes de la
semana 35 (Domin CM et al., 2010). Los resultados del estudio 1 fueron
mejores de lo esperado, ya que se estimó una reducción del 50% de la
tasa de PP, es decir, alrededor del 15%, mientras que la tasa de PP en
el grupo pesario se redujo al 6%, la mitad de lo esperado.
La medición de la longitud cervical, como un método de cribado, se
utiliza además de su capacidad de predicción del PP, porque tiene bajo
coste, tiene una curva corta de aprendizaje y es bien tolerado por las
pacientes (Werner EF et al., 2011). Adicionalmente, la colocación de
un pesario cervical es un procedimiento económico, no invasivo y fácil
de insertar y retirar cuando se requiere (Arabin B et al., 2003);
asimismo, la evaluación de los efectos adversos asociados al pesario
mostró la baja tasa de efectos adversos severos en relación a este
dispositivo. El efecto adverso más frecuente fue el incremento de
DISCUSIÓN
153
flujo vaginal diario blanco e inoloro; el segundo efecto más
importante fue la sensación de peso asociada al pesario en un 15% de
las pacientes portadoras de pesario, tras semanas sin notar
sintomatología. Esta sintomatología se solucionó con la recolocación
sin la retirada del pesario cervical en este grupo de pacientes. Sólo
hubo un caso de caída del pesario, y la tolerabilidad del pesario fue
adecuada, aún en este caso. Por esta razón, se les debe informar a las
pacientes de que deben acudir a su médico si tienen síntomas anormales
como la sensación de peso o la sensación de sentir el pesario en la
vagina.
El mecanismo de acción del pesario cervical debe ser clarificado.
Teoricamente, el efecto recae en su capacidad mecánica para envolver
el cérvix hacia atrás, no sólo alongando el cérvix sino también
cambiando el ángulo uterocervical, que no sólo cierra y da rigidez al
canal cervical, sino que también disminuye el contacto de las
membranas íntegras con la vagina, preservando de alguna manera su
integridad. La sugerencia de que un cambio físico, como el pesario,
reduce la tasa de PP por el cambio del ángulo cervical tiene poca
plausibilidad biológica a priori. El mecanismo preciso por el que el
pesario confiere un beneficio es desconocido, pero el mecanismo físico
podría asociarse a la creación de una barrera inmunológica entre el
espacio corioamniótico-‐extraovular y la flora microbiana vaginal, como
en el caso del cerclaje. Serán necesarios nuevos estudios para aclarar
el mecanismo de acción de este dispositivo.
DISCUSIÓN
154
Este estudio 1 ha sido un EC abierto, lo que podría representar una
limitación. Aunque el enmascaramiento sería imposible por la
naturaleza de la intervención, el uso del pesario no afectaría al
resultado del estudio ya que la variable resultado principal, como es
el PP antes de la semana 34, es una variable que no se afecta por el
enmascaramiento.
Los resultados del estudio 1 mostraron una reducción en la morbilidad
neonatal. Sin embargo, este estudio no fue diseñado para evaluar la
tasa de morbilidad o mortalidad como objetivo principal. Por esta
razón, nuevos EC acerca del pesario cervical cuyo objetivo principal
sea la morbilidad neonatal deben ser realizados para confirmar los
hallazgos obtenidos en este estudio.
Históricamente, los esfuerzos por reducir la tasa de PP han sido
frustrantes. Aunque la utilidad del pesario cervical ha sido
cuestionada en el pasado, una reciente revisión Cochrane (Abdel-‐Aleem H
et al., 2010) establece que son necesarios EC prospectivos y
aleatorizados para evaluar la utilidad del pesario cervical en la
prevención del PP en gestantes con riesgo como aquellas que presentan
un cérvix corto (≤25 mm). Encontrar un método seguro, económico (38
euros por pesario) para reducir la incidencia de PP en el mundo y
reducir las secuelas de la prematuridad es un objetivo que realmente
vale la pena. Estos resultados abren la puerta a nuevas
investigaciones acerca del uso de este dispositivo, se requieren
DISCUSIÓN
155
nuevos estudios con diferentes grupos de población para corroborar
estos resultados (Hegeman MA et al., 2009).
Diferentes técnicas para realizar la medición de la longitud cervical
han sido descritas. Mediante la técnica transabdominal, a menudo no es
posible obtener una visión adecuada del cérvix, particularmente si
éste es corto. Para esta técnica, se requiere la vejiga llena, que
puede elongar falsamente el cérvix (To MS et al., 2000; Anderson HF,
1991; Bowie JD et al., 1983; Podovnik M, 1998). La ecografía
transvaginal se ha convertido en la técnica estándar para realizar la
medición de la longitud cervical, ya que proporciona al observador una
visión completa del canal endocervical en la mayoría de los casos
(Cicero S et al., 2001; Anderson HF et al., 1990). Sin embargo, en
una gestante con un pesario cervical, la visualización ecográfica de
la longitud cervical es difícil debido a la sombra que provoca el
pesario en el cérvix. Una técnica alternativa es la ecografía
transperineal; sin embrago, Cicero y cols. (Cicero S et al., 2001)
demostraron que la visualización del cérvix mediante esta técnica fue
satisfactoria sólo en el 80% de los casos.
En vista de los resultados no concluyentes utilizando la técnica
clásica transvaginal, mediante el estudio 2, “Sonographic cervical
length measurement in pregnant women with a cervical pessary” se
desarrolló un método para visualizar el cérvix en pacientes con
pesario cervical. Se observó una buena visualización del cérvix cuando
la sonda transvaginal se desplazaba al espacio existente entre el
DISCUSIÓN
156
pesario y la pared posterior vaginal, e insertándola justo dentro del
pesario, y si es posible, en contacto con el orificio cervical externo
o el labio anterior cervical.
Para validar esta nueva técnica, 48 pacientes portadoras de pesario
cervical fueron incluidas en el estudio. En todos los casos, la
longitud cervical se midió mediante la vía transperineal, la vía
transvaginal clásica y la nueva técnica transvaginal. La medición de
la longitud cervical fue realizada por dos ecografistas expertos con
tres mediciones en cada caso. Con la nueva técnica transvaginal, las
diferencias interobservador (no sé a qué te refieres, no sé si debería
decir “interobservadas” o “interobservadoras”) fueron mínimas,
mientras que con las otras dos técnicas, estas diferencias fueron
significativamente mayores debido a la sombra provocada por el
pesario en la imagen ecográfica cervical; este hecho impidió en muchos
casos la visualización completa del canal cervical y la medición de la
longitud cervical se realizó sólo desde el orificio cervical interno
hasta el final de la sombra del pesario. La diferencia entre los
coeficientes de correlación intraclase de las tres técnicas sugiere
que la técnica más apropiada para realizar la medición de la longitud
cervical es la nueva técnica transvaginal, ya que proporciona una
mejor visualización del cérvix.
La nueva técnica transvaginal es fácil de realizar; sin embrago, se
observó que este examen ecográfico podría ser doloroso en aquellas
pacientes que tenían el pesario firmemente adherido a la pared
DISCUSIÓN
157
posterior vaginal. Sólo en un caso no se pudo realizar la medición de
la longitud cervical debido al malestar de la paciente.
Los resultados de este estudio 2 deberían mantenerse dentro del
contexto de las siguientes limitaciones. Este es el primer estudio que
compara la medición de la longitud cervical en gestantes portadoras de
pesario mediante dos métodos previamente publicados (transperineal y
transvaginal clásica) y una nueva técnica que se describe
(transvaginal nueva). Debido al tamaño muestral del estudio, se
requieren nuevos estudios que confirmen de manera independiente estos
resultados.
Existe un grupo de muy alto riesgo de PP espontáneo, que incluyen las
gestantes asintomáticas con gestación única con antecedente de PP y
cérvix corto en la gestación actual. Para este grupo concreto se han
publicado recientemente tres intervenciones eficaces: Progesterona
(Romero R et al., 2012), cerclaje (Alfirevic Z et al., 2011) y pesario
cervical (Goya M et al., 2012). Tras analizar los tres protocolos de
manejo diferentes, no se observaron diferencias en la reducción de la
tasa de PP ni en la morbilidad de las tres ramas. Por ello, la
recomendación actual es proponer a la paciente la opción de la que
mayor experiencia disponga su médico, ya que se necesitan nuevos
estudios prospectivos aleatorizados comparando estas tres estrategias
en este grupo de pacientes, para así establecer la mejor herramienta.
Sin embargo, de las tres opciones, el pesario cervical se consolida
como la intervención más económica (más barato que la progesterona
DISCUSIÓN
158
cuyo coste durante la gestación asciende a 200 euros; y más barato que
el ingreso para un cerclaje cervical que osicla entre los 500 y 600
euros) y la menos invasiva (no es un fármaco como la progesterona, no
es una intervención quirúrgica como el cerclaje) de las tres
estudiadas.
159
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
160
1. El pesario cervical es un método barato, seguro y eficaz para la
prevención del PP en una población adecuadamente seleccionada en
riesgo mediante la medición de la longitud cervical en la ecografía
del segundo trimestre.
2. En las pacientes portadoras de pesario cervical, se describe tras
el estudio 2 una nueva técnica para la visualización total de canal
cervical y la medición de la longitud cervical.
3. La nueva técnica descrita podría ser útil para la monitorización de
la longitud cervical durante la gestación en pacientes portadoras de
pesario cervical y podría proporcionar alguna aproximación de los
cambios que ocurren en la anatomía cervical que resulta del uso de
este dispositivo.
4. En el grupo de pacientes con antecedente de PP espontáneo y un
cérvix corto en la gestación actual, existe tres protocolos de manejo
que han demostrado una reducción en la tasa de PP a las 34 semanas,
como son el cerclaje, la progesterona y el pesario cervical. Aunque no
se observaron diferencias entre los tres grupos, el pesario se
consolida como la alternativa más económica y menos invasiva.
5. Son necesarios nuevos EC prospectivos y aleatorizados en este
último grupo de pacientes para determinar cuál es la intervención a
recomendar salvando los sesgos de comparación que se produce por las
diferencias entre los tres grupos.
161
BIBLIOGRAFíA
162
BIBLIOGRAFÍA
Abdel-‐Aleem H, Shaaban O, Abdel-‐Aleem M. Pesario cervical para la
prevención del parto prematuro. Cochrane Database of Systematic
Reviews 2010 Issue 9. Art. No.: CD007873. DOI: 10.1002/14651858.
Aidoo M, McElroy PD, Kolczak MS, et al. Tumor necrosis factor-‐alpha
promoter variant 2 (TNF2) is associated with pre-‐term delivery, infant
mortality, and malaria morbidity in western Kenya: Asembo Bay Cohort
Project IX. Genet Epidemiol 2001; 21:201.
Alfirevic Z, Stampalija T, Roberts D, Jorgensen AL. Cervical stitch
(cerclage) for preventing preterm birth in singleton pregnancy.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. CD008991
Almario CV, Seligman NS, Dysart KC, et al. Risk factors for preterm
birth among opiate addicted
gravid women in a methadone treatment program. Am J Obstet Gynecol
2009; 201:326.e1.
Althuisius SM, Dekker GA, Hummel P, et al. Final results of the
Cervical Incompetence Prevention Randomized Cerclage Trial (CIPRACT):
therapeutic cerclage with bed rest versus bed rest alone. Am J Obstet
Gynecol. 2001;185:1106–1112.
163
Althuisius SM, Dekker GA, Hummel P, van Geijn HP; Cervical
incompetence prevention randomized cerclage trial. Cervical
incompetence prevention randomized cerclage trial: emergency cerclage
with bed rest versus bed rest alone. Am J Obstet Gynecol.
2003;189:907-‐10
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on
Practice Bulletins-‐Obstetrics, Society for Maternal-‐Fetal Medicine,
ACOG Joint Editorial Committee. ACOG Practice Bulletin #56: Multiple
gestation: complicated twin, triplet, and high-‐order multifetal
pregnancy. Obstet Gynecol 2004; 104:869.
Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, et al. Recurrence of spontaneous
versus medically indicated preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2006;
195: 643.
Anderson HF. Transabdominal and transvaginal ultrasonography of the
uterine cervix during pregnancy. J Clin Ultrasound 1991; 19: 77-‐83.
Anderson HF, Nugent CE, Wanty SD, Hayashi RH. Prediction of risk for
preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length.
Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 859-‐67.
Andrews WW, Goldenberg RL, Mercer B, et al. The Preterm Prediction
Study: association of second-‐trimester genitourinary chlamydia
164
infection with subsequent spontaneous preterm birth. Am J Obstet
Gynecol 2000; 183:662.
Anum EA, Springel EH, Shriver MD, Strauss JF 3rd. Genetic
contributions to disparities in preterm birth.Pediatr Res. 2009;65:1.
Arabin B, Halbesma JR, Vork F, Hübener M, van Eyck J. Is treatment
with vaginal pessaries an option in patients with sonographically
detected short cervix? J Perinat Med 2003; 31: 122-‐133.
Arcuri F, Toti P, Buchwalder L, Casciaro A, Cintorino M, Schatz F et
al. Mechanisms of leukocyte accumulation and activation in
chorioamnionitis: interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha
enhance colony stimulating factor 2 expression in term decidua. Reprod
Sci. 2009;16:453.
Barakat R, Stirling JR, Lucia A. Does exercise training Turing
pregnancy affect gestational age? A randomised controlled trial. Br J
Sports Med 2008; 42:674.
Basso O, Olsen J, Christensen K. Low birthweight and prematurity in
relation to paternal factors: a study of recurrence. Int J Epidemiol
1999; 28:695.
Berghella V, Klebanoff M, McPherson C, et al. Sexual intercourse
association with asymptomatic bacterial vaginosis and Trichomonas
165
vaginalis treatment in relationship to preterm birth. Am J Obstet
Gynecol 2002; 187:1277.
Berghella V, Odibo AO, Tolosa JE. Cerclage for prevention of preterm
birth in women with a short cervix found on transvaginal ultrasound: A
randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1311–1317.
Berghella V, Odibo AO, To MS, et al. Cerclage for short cervix on
ultrasonography: meta-‐analysis of trials using individual patient-‐
level data. Obstet Gynecol. 2005;106:181–189.
Bhattacharya S, Raja EA, Mirazo ER, et al. Inherited predisposition to
spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2010; 115:1125.
Blencowe H, Cousens S, Oestergaard MZ, et al. National, regional, and
worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time
trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and
implications. Lancet 2012; 379:2162.
Births: Prelimary data for 2010.
http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr60/nvsr60_02.pdf
(Accessed on May 11, 2012).
Bloom SL, Yost NP, McIntire DD, Leveno KJ. Recurrence of preterm birth
in singleton and twin pregnancies. Obstet Gynecol 2001; 98:379.
166
Bloomfield FH, Oliver MH, Hawkins P, et al. Periconceptional
undernutrition in sheep accelerates maturation of the fetal
hypothalamic-‐pituitary-‐adrenal axis in late gestation. Endocrinology
2004; 145:4278.
Boggess KA, Moss K, Murtha A, et al. Antepartum vaginal bleeding,
fetal exposure to oral pathogens, and risk for preterm birth at <35
weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 2006;
194:954.
Bowie JD, Andreotti RF, Rosenberg ER. Sonographic appearance of the
uterine cervix in pregnancy: the vertical cervix. AJR Am J Roentgenol
1983; 140: 737-‐40.
Boyd HA, Poulsen G, Wohlfahrt J, et al. Maternal contributions to
preterm delivery. Am J Epidemiol 2009; 170:1358.
Buhimschi IA, Christner R, Buhimschi CS. Proteomic biomarker analysis
of amniotic fluid for identification of intra-‐amniotic inflammation.
BJOG. 2005;112:173.
Buhimschi CS, Turan OM, Funai EF, Azpurua H, Bahtiyar MO, Turan S, et
al. Fetal adrenal gland volume and cortisol/dehydroepiandrosterone
sulfate ratio in inflammation-‐associated preterm birth. Obstet
Gynecol. 2008;111:715.
167
Buhimschi CS, Schatz F, Krikun G, Buhimschi IA, Lockwood CJ. Novel
insights into molecular mechanisms of abruption-‐induced preterm birth.
Expert Rev Mol Med. 2010;12:e35.
Buhimschi IA, Zhao G, Rosenberg VA, Abdel-‐Razeq S, Thung S, Buhimschi
CS. Multidimensional proteomics analysis of amniotic fluid to provide
insight into the mechanisms of idiopathic preterm birth. PLoS One.
2008;3(4):e2049.
Luis Cabero Roura. Parto pretérmino. Capítulo 11 L. Cabero Roura.E.
Cabrillo Rodríguez. EDITORIAL PANAMERICANA SEPTIEMBRE 2004.
Carey JC, Blackwelder WC, Nugent RP, et al. Antepartum cultures for
Ureaplasma urealyticum are not useful in predicting pregnancy outcome.
The Vaginal Infections and Prematurity Study Group. Am J Obstet
Gynecol 1991; 164:728.
Carey JC, Klebanoff MA. Is a change in the vaginal flora associated
with an increased risk of preterm birth? Am J Obstet Gynecol. 2005;
192: 1341-‐1346.
Celik E, To M, Gajewska, Smith GCS, Nicolaides KH. Cervical length and
obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and
validation of a model to provide individualized risk assessment.
Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31: 549-‐554.
168
Chakravorty A, Mesiano S, Jaffe RB. Corticotropin-‐releasing hormone
stimulates P450 17alpha-‐hydroxylase/17,20-‐lyase in human fetal adrenal
cells via protein kinase C. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:3732.
Challis JR, Hooper S. Birth: outcome of a positive cascade. Baillieres
Clin Endocrinol Metab. 1989;3:781.
Challis JR, Lye SJ, Gibb W, Whittle W, Patel F, Alfaidy N.
Understanding preterm labor. Ann N Y Acad Sci. 2001;943:225.
Chen MJ, Grobman WA, Gollan JK, Borders AE. The use of psychosocial
stress scales in preterm birth research. Am J Obstet Gynecol 2011;
205:402.
Cicero S, Skentou CA, Souka A, To MS, Nikolaides KH. Cervical length
at 22-‐24 weeks of gestation: comparison of transvaginal and
transperineal-‐translabial ultrasonography. Ultrasound Obstet Gynecol
2001; 17: 335-‐340.
Colton T, Kayne HL, Zhang Y, Heeren T. A metaanalysis of home uterine
activity monitoring. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173: 1499-‐505.
Conde-‐Agudelo A, Papageorghiou AT, Kennedy SH, Villar J. Novel
biomarkers for the prediction of the spontaneous preterm birth
phenotype: a systematic review and meta-‐analysis. BJOG 2011; 118:1042.
169
Cotch MF, Pastorek JG 2nd, Nugent RP, et al. Trichomonas vaginalis
associated with low birth weight and preterm delivery. The Vaginal
Infections and Prematurity Study Group. Sex Transm Dis 1997; 24:353.
Crispi F, Llurba E, Pedrero E, et al. Gestational age-‐dependent normal
values of ultrasonographic measurement of cervical length in the
Spanish population. Prog Obstet Gynecol 2004; 47: 264–71.
Cross RG. Treatment of habitual abortion due to cervical incompetence.
Lancet 1959; 2: 127.
Dickinson JE, Godfrey M, Legge M, Evans SF. A validation study of home
uterine activity monitoring technology in Western Australia. Aust N Z
J Obstet Gynaecol. 1997; 37: 39-‐44.
Dietz PM, Callaghan WM, Cogswell ME, et al. Combined effects of
prepregnancy body mass index and weight gain during pregnancy on the
risk of preterm delivery. Epidemiology 2006; 17:170.
DiGiulio DB, Romero R, Amogan HP, Kusanovic JP, Bik EM, Gotsch F, Kim
CJ, Erez O, Edwin S, Relman DA. Microbial prevalence, diversity and
abundance in amniotic fluid during preterm labor: a molecular and
culture-‐based investigation.PLoS One. 2008;3(8):e3056.
170
Dole N, Savitz DA, Hertz-‐Picciotto I, Siega-‐Riz AM, McMahon MJ,
Buekens P. Maternal stress and preterm birth. Am J Epidemiol. 2003;
157:14.
Domin CM, Smith EJ, Terplan M. Transvaginal ultrasonographic
measurement of cervical length as a predictor of preterm birth: a
systematic review with meta-‐analysis. Ultrasound Q 2010; 26: 241–48.
Donders GG, Van Calsteren K, Bellen G, Reybrouck R, Van den Bosch T,
Riphagen I, Van Lierde S. Predictive value for preterm birth of
abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis
during the first trimester of pregnancy. BJOG. 2009;116:1315.
Draper ES, Manktelow B, Field DJ, James D. Prediction of survival for
preterm births by weight and gestational age: retrospective population
based study. BMJ 1999; 319: 1093–97.
Dulay AT, Buhimschi CS, Zhao G, Oliver EA, Mbele A, Jing S, Buhimschi
IA. Soluble TLR2 is present in human amniotic fluid and modulates the
intraamniotic inflammatory response to infection. J Immunol.
2009;182:7244-‐53.
Ekwo EE, Gosselink CA, Moawad A. Unfavorable outcome in penultimate
pregnancy and premature rupture of membranes in successive pregnancy.
Obstet Gynecol 1992; 80:166.
171
Elovitz MA, Baron J, Phillippe M. The role of thrombin in preterm
parturition. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1059.
Esplin MS, O'Brien E, Fraser A, et al. Estimating recurrence of
spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2008; 112:516.
Facco FL, Nash K, Grobman WA. Are women who have had a preterm twin
delivery at greater risk of preterm birth in a subsequent singleton
pregnancy? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:253.e1.
Faro S. Screening for bacterial vaginosis. Infect Dis Obstet Gynecol
1998; 6:235.
Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic
administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the
incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: A
randomized placebo-‐controlled double-‐blind study. Am J Obstet Gynecol
2003; 188: 419-‐424.
Fonseca E, Celik E, Parra M, Singh M, Nicolaides KH. Progesterone and
the Risk of Preterm Birth among Women with a Short Cervix. N Engl J
Med 2007; 357: 462-‐469.
Fortunato SJ, Menon RP, Swan KF, Menon R. Inflammatory cytokine
(interleukins 1, 6 and 8 and tumor necrosis factor-‐alpha) release from
cultured human fetal membranes in response to endotoxic
172
lipopolysaccharide mirrors amniotic fluid concentrations. Am J Obstet
Gynecol. 1996;174:1855.
Foster F, During R, Schwarzlus G. Therapy of cervix insufficiency-‐
cerclage or support pessary? Zentralbl Gynaekol 1986; 108: 230-‐236.
Gargano JW, Holzman CB, Senagore PK, Reuss ML, Pathak DR, Friderici KH
et al. Polymorphisms in thrombophilia and renin-‐angiotensin system
pathways, preterm delivery, and evidence of placental hemorrhage. Am J
Obstet Gynecol. 2009;201(3):317.e1.
Genc MR, Witkin SS, Delaney ML, et al. A disproportionate increase in
IL-‐1beta over IL-‐1ra in the cervicovaginal secretions of pregnant
women with altered vaginal microflora correlates with preterm birth.
Am J Obstet Gynecol 2004; 190:1191.
Genc MR, Onderdonk AB, Vardhana S, et al. Polymorphism in intron 2 of
the interleukin-‐1 receptor antagonist gene, local midtrimester
cytokine response to vaginal flora, and subsequent preterm birth. Am J
Obstet Gynecol 2004; 191:1324.
Genc MR, Onderdonk A. Endogenous bacterial flora in pregnant women and
the influence of maternal genetic variation. BJOG 2011; 118:154.
Ghidini A, Salafia CM. Gender differences of placental dysfunction in
severe prematurity. BJOG 2005; 112:140.
173
Gibb W. The role of prostaglandins in human parturition. Ann Med.
1998;30(3):235.
Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of
premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol.
1992;166:1515.
Goffinet F. Primary predictors of preterm labour. BJOG. 2005; 112: 38-‐
47.
Goldenberg RL, Andrews WW, Faye-‐Petersen OM, et al. The Alabama
Preterm Birth Study:intrauterine infection and placental histologic
findings in preterm births of males and females less than 32 weeks. Am
J Obstet Gynecol 2006; 195:1533.
Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes
of preterm birth. Lancet. 2008 5;37:75-‐84.
González González NL, Medina V, Martínez-‐Pérez Mendaña J. Base de
Datos Perinatales Nacionales del año 2002. Prog Obstet Ginecol 2004;
47: 561-‐567.
González González NL, Medina V, Jiménez A, Gómez Arias J, Ruano A,
Perales A, Pérez-‐Mendaña JM, Melchor J. Base de Datos Perinatales
Nacionales 2004. Prog Obstet Ginecol 2006; 49: 645-‐655.
174
Grammatopoulos DK, Hillhouse EW. Role of corticotropin-‐releasing
hormone in onset of labour.Lancet. 1999;354(9189):1546.
Gravett MG, Novy MJ, Rosenfeld RG, Reddy AP, Jacob T, Turner M, et al.
Diagnosis of intra-‐amniotic infection by proteomic profiling and
identification of novel biomarkers. JAMA. 2004;292(4):462.
Han YW, Redline RW, Li M, et al. Fusobacterium nucleatum induces
premature and term
stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm
birth. Infect Immun 2004;
72:2272.
Han YW, Shen T, Chung P, Buhimschi IA, Buhimschi CS. Uncultivated
bacteria as etiologic agents of intra-‐amniotic inflammation leading to
preterm birth. J Clin Microbiol. 2009;47(1):38-‐47.
Han Z, Mulla S, Beyene J, et al. Maternal underweight and the risk of
preterm birth and low birth weight: a systematic review and meta-‐
analyses. Int J Epidemiol 2011; 40:65.
Harger JH, Hsing AW, Tuomala RE, Gibbs RS, Mead PB, Eschenbach DA,
Knox GE, Polk BF. Risk factors for preterm premature rupture of fetal
membranes: a multicenter case-‐control study. Am J Obstet Gynecol.
1990;163(1 Pt 1):130.
175
Harlow BL, Frigoletto FD, Cramer DW, et al. Determinants of preterm
delivery in low-‐risk pregnancies. The RADIUS Study Group. J Clin
Epidemiol 1996; 49:441.
Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, Fusey S, Baxter JK, Khandelwal M,
Vijayaraghavan J et al. Vaginal progesterone reduces the rate of
preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter,
randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled trial. Ultrasound
Obstet Gynecol. 2011;38:18-‐31.
Hegeman MA, Bekedam DJ, Bloemenkamp KW, et al. Pessaries in multiple
pregnancy as a prevention of preterm birth: the ProTwin Trial. BMC
Pregnancy Childbirth 2009; 9: 44.
Henriksen TB, Hedegaard M, Secher NJ, Wilcox AJ. Standing at work and
preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102:198.
Hitti J, Nugent R, Boutain D, Gardella C, Hillier SL, Eschenbach DA.
Racial disparity in risk of preterm birth associated with lower
genital tract infection. Paediatr Perinat Epidemiol. 2007;21:330.
Hernandez-‐Andrade E, Romero R, Ahn H, et al. Transabdominal evaluation
of uterine cervical length during pregnancy fails to identify a
substantial number of women with a short cervix. J Matern Fetal
Neonatal Med 2012.
176
Hodnett ED, Fredericks S. Support during pregnancy for women at
increased risk of low birthweight babies. Cochrane Database Syst Rev
2003; :CD000198.
Honest H, Bachmann LM, Gupta JK, Kleijnen J, Khan KS. Accuracy of
cervical fetal fibronectin test in predicting risk of spontaneous
preterm birth: systematic review. BMJ 2002; 325: 301.
Honest H, Bachmann LM, Coomarasamy A, Gupta JK, Kleijen J. Accuracy of
cervical transvaginal sonography in predicting preterm birth: a
systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 22: 305-‐ 322.
Honest H, Bachmann LM, Ngai C, et al. The accuracy of maternal
anthropometry measurements as predictor for spontaneous preterm birth-‐
-‐a systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 119:11.
Honest H, Forbes CA, Durée KH, et al. Screening to prevente
spontaneous preterm birth: systematic reviews of accuracy and eff
ectiveness literature with economic modelling. Health Technol Assess
2009; 13: 1–627.
Iams JD, Johnson FF, Parker M. A prospective evaluation of the signs
and symptoms of preterm labor. Obstet Gynecol. 1994; 84: 227-‐30.
177
Iams JD, Goldenberg RL, Meis PJ, et al, and the National Institute of
Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit
Network. The length of the cervix and the risk of spontaneous
premature delivery. N Engl J Med 1996; 334: 567–72.
Iams JD, Newman RB, Thom EA, Goldenberg RL, Mueller-‐Heubach E, Moawad
A et al. Frequency of uterine contractions and the risk of spontaneous
preterm delivery. N Engl J Med. 2002; 346: 250-‐255.
Iams JD, Romero R, Culhane JF, Goldenberg RL. Primary, secondary, and
tertiary interventions to reduce the morbidity and mortality of
preterm birth. Lancet. 2008; 371: 164-‐75.
Jakobsson M, Gissler M, Paavonen J, Tapper AM. Loop electrosurgical
excision procedure and the risk for preterm birth. Obstet Gynecol.
2009;114:504.
Jones SA, Challis JR. Effects of corticotropin-‐releasing hormone and
adrenocorticotropin on prostaglandin output by human placenta and
fetal membranes. Gynecol Obstet Invest. 1990;29:165.
Juhl M, Andersen PK, Olsen J, et al. Physical exercise during
pregnancy and the risk of preterm birth: a study within the Danish
National Birth Cohort. Am J Epidemiol 2008; 167:859.
178
Kelly R, Holzman C, Senagore P, Wang J, Tian Y, Rahbar MH, Chung H.
Placental vascular pathology findings and pathways to preterm
delivery. Am J Epidemiol. 2009;170: 148.
Kiefer DG, Vintzileos AM. The utility of fetal fibronectin in the
prediction and prevention of spontaneous preterm birth. Rev Obstet
Gynecol 2008; 1: 106-‐112.
Kiely JL. What is the population-‐based risk of preterm birth among
twins and other multiples? Clin Obstet Gynecol 1998; 41:3.
Kistka ZA, DeFranco EA, Ligthart L, et al. Heritability of parturition
timing: an extended twin design analysis. Am J Obstet Gynecol 2008;
199:43.e1.
Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC, et al. Failure of metronidazole to
prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic
Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med 2001; 345:487.
Klein LL, Gibbs RS. Use of microbial cultures and antibiotics in the
prevention of infection associated preterm birth. Am J Obstet Gynecol
2004; 190:1493.
Koppe JG, Verloove-‐Vanhorick PSP, Ilsen A. Long-‐term outcome. In:
Kurjak A, ed. Textbook of perinatal medicine, 1st edn. Nashville, TN:
Parthenon Publishing, 1998: 1362–74.
179
Korebrits C, Ramirez MM, Watson L, Brinkman E, Bocking AD, Challis JR.
Maternal corticotropin-‐releasing hormone is increased with impending
preterm birth. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1585.
Kramer MS, McLean FH, Eason EL, Usher RH. Maternal nutrition and
spontaneous preterm birth. Am J Epidemiol. 1992;136:574.
Kramer MS. Isocaloric balanced protein supplementation in pregnancy.
Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000118.
Kramer MS, Kakuma R. Energy and protein intake in pregnancy. Cochrane
Database Syst Rev 2003; :CD000032.
Kramer MS, Lydon J, Séguin L, et al. Stress pathways to spontaneous
preterm birth: the role of stressors, psychological distress, and
stress hormones. Am J Epidemiol 2009; 169:1319.
Kyrklund-‐Blomberg NB, Cnattingius S. Preterm birth and maternal
smoking: risks related to gestational age and onset of delivery. Am J
Obstet Gynecol 1998; 179:1051.
Lawn JE, Gravett MG, Nunes TM, et al. Global report on preterm birth
and stillbirth (1 of 7): definitions, description of the burden and
opportunities to improve data. BMC Pregnancy Childbirth 2010; 10 Suppl
1:S1.
180
Lawson CC, Whelan EA, Hibert EN, et al. Occupational factors and risk
of preterm birth in nurses. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:51.e1.
Lazar P, Gueguen S: Multicentred controlled trial of cervical cerclage
in women at moderate risk of preterm delivery. Br J Obstet
Gynaecol 1984; 91:731-‐735.
Lei H, Furth EE, Kalluri R, Chiou T, Tilly KI, Tilly JL, Elkon KB,
Jeffrey JJ, Strauss JF 3rd. A program of cell death and extracellular
matrix degradation is activated in the amnion before the onset of
labor. J Clin Invest. 1996;98:1971.
Li D, Liu L, Odouli R. Presence of depressive symptoms during early
pregnancy and the risk of preterm delivery: a prospective cohort
study. Hum Reprod. 2009;24:146.
Lipkind HS, Curry AE, Huynh M, Thorpe LE, Matte T. Birth outcomes
among offspring of women exposed to the September 11, 2001, terrorist
attacks. Obstet Gynecol. 2010;116:917-‐25.
Lockwood CJ, Radunovic N, Nastic D, Petkovic S, Aigner S, Berkowitz
GS. Corticotropin-‐releasing hormone and related pituitary-‐adrenal axis
hormones in fetal and maternal blood during the second half of
pregnancy. J Perinat Med. 1996;24:243.
181
Lockwood CJ, Toti P, Arcuri F, Paidas M, Buchwalder L, Krikun G,
Schatz F. Mechanisms of abruption-‐induced premature rupture of the
fetal membranes: thrombin-‐enhanced interleukin-‐8 expression in term
decidua. Am J Pathol. 2005;167:1443.
Lockwood CJ, Murk W, Kayisli UA, Buchwalder LF, Huang ST, Funai EF, et
al. Progestin and thrombin regulate tissue factor expression in human
term decidual cells. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(6):2164-‐70.
Lockwood CJ, Murk WK, Kayisli UA, Buchwalder LF, Huang SJ, Arcuri F,
Li M, Gopinath A, Schatz F. Regulation of interleukin-‐6 expression in
human decidual cells and its potential role in chorioamnionitis. Am J
Pathol. 2010;177:1755-‐64.
Lu MC, Chen B. Racial and ethnic disparities in preterm birth: the
role of stressful life events. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:691.
Luki N, Lebel P, Boucher M, et al. Comparison of polymerase chain
reaction assay with culture for detection of genital mycoplasmas in
perinatal infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:255.
Luke B, Mamelle N, Keith L, et al. The association between
occupational factors and preterm birth: a United States nurses' study.
Research Committee of the Association of Women's Health, Obstetric,
and Neonatal Nurses. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:849.
182
Lykke JA, Paidas MJ, Langhoff-‐Roos J. Recurring complications in
second pregnancy. Obstet Gynecol. 2009;113:1217.
Lynch AM, Gibbs RS, Murphy JR, Byers T, Neville MC, Giclas PC, Salmon
JE, Van Hecke TM, Holers VM. Complement activation fragment Bb in
early pregnancy and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol.
2008;199:354.e1.
Mackenzie AP, Schatz F, Krikun G, Funai EF, Kadner S, Lockwood CJ.
Mechanisms of abruption-‐induced premature rupture of the fetal
membranes: Thrombin enhanced decidual matrix metalloproteinase-‐3
(stromelysin-‐1) expression. Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1996.
Macones GA, Parry S, Elkousy M, Clothier B, Ural SH, Strauss JF 3rd. A
polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis:
preliminary evidence of gene-‐environment interaction in the etiology
of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1504.
Madsen G, Zakar T, Ku CY, Sanborn BM, Smith R, Mesiano S.
Prostaglandins differentially modulate progesterone receptor-‐A and -‐B
expression in human myometrial cells: evidence for prostaglandin-‐
induced functional progesterone withdrawal. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:1010.
183
Mamelle N, Laumon B, Lazar P. Prematurity and occupational activity
during pregnancy. Am J Epidemiol 1984; 119:309.
Mancuso MS, Figueroa D, Szychowski JM, et al. Midtrimester bacterial
vaginosis and cervical length in women at risk for preterm birth. Am J
Obstet Gynecol 2011; 204:342.e1.
Manuck TA, Lai Y, Meis PJ, et al. Admixture mapping to identify
spontaneous preterm birth susceptibility loci in African Americans.
Obstet Gynecol 2011; 117:1078.
Majzoub JA, McGregor JA, Lockwood CJ, Smith R, Taggart MS, Schulkin J.
A central theory of preterm and term labor: putative role for
corticotropin-‐releasing hormone. Am J Obstet Gynecol. 1999;180 (1 Pt
3):S232.
Martin, DH, Eschenbach, DA, Cotch, MF, et al. Double-‐blind placebo-‐
controlled treatment trial of Chlamydia trachomatis endocervical
infections in pregnant women. Inf Dis Obstet Gynecol 1997; 5:10.
Mass SB, Brennan JP, Silverman N, van Hoeven KH. Association between a
shift in vaginal flora on Papanicolaou smear and acute
chorioamnionitis and preterm delivery. Diagn Cytopathol 1999; 21:7.
McDonald AD. The 'retrait préventif': an evaluation. Can J Public
Health 101. 1994; 85:136.
184
McDonald HM, Brocklehurst P, Gordon A. Antibiotics for treating
bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan
24;(1):CD000262.
McDonald SD, Han Z, Mulla S, et al. Overweight and obesity in mothers
and risk of preterm birth and low birth weight infants: systematic
review and meta-‐analyses. BMJ 2010; 341:c3428.
McGregor JA, Lawellin D, Franco-‐Buff A, Todd JK, Makowski EL. Protease
production by microorganisms associated with reproductive tract
infection. Am J Obstet Gynecol. 1986;154:109.
McGregor JA, Jackson GM, Lachelin GC, Goodwin TM, Artal R, Hastings C,
Dullien V. Salivary estriol as risk assessment for preterm labor: a
prospective trial. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:1337.
McGregor MD, French JD, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E,
et al. Prevention of premature birth by screening and treatment for
common genital tract infections: Results of a prospective controlled
evaluation. N Engl J Med 1995; 333: 26-‐31.
McLean M, Bisits A, Davies J, Walters W, Hackshaw A, De Voss K, Smith
R. Predicting risk of preterm delivery by second-‐trimester measurement
of maternal plasma corticotropin-‐releasing hormone and alpha-‐
fetoprotein concentrations. Am J Obstet Gynecol. 1999;181: 207.
185
McManemy J, Cooke E, Amon E, Leet T. Recurrence risk for preterm
delivery. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:576.e1.
Medzhitov R. Inflammation 2010: new adventures of an old flame. Cell.
2010 Mar;140:771-‐6.
Meis PJ, Michielutte R, Peters TJ, et al. Factors associated with
preterm birth in Cardiff, Wales I. Univariable and multivariable
analysis. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:590.
Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, et al. The preterm prediction study:
significance of vaginal infections. National Institute of Child Health
and Human Development Maternal-‐Fetal Medicine Units Network. Am J
Obstet Gynecol 1995; 173:1231.
Menon R, Pearce B, Velez DR, Merialdi M, Williams SM, Fortunato SJ,
Thorsen P. Racial disparity in pathophysiologic pathways of preterm
birth based on genetic variants. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:62.
Menon R, Velez DR, Morgan N, Lombardi SJ, Fortunato SJ, Williams SM.
Genetic regulation of amniotic fluid TNF-‐alpha and soluble TNF
receptor concentrations affected by race and preterm birth. Hum Genet.
2008; 124:243-‐53.
Mercer BM, Goldenberg RL, Moawad AH, et al, and the National Institute
of Child Health and Human Development Maternal-‐Fetal Medicine Units
186
Network. The preterm prediction study: eff ect of gestational age and
cause of preterm birth on subsequent obstetric outcome. Am J Obstet
Gynecol 1999; 181: 1216–21.
Mercer B, Milluzzi C, Collin M. Periviable birth at 20 to 26 weeks of
gestation: proximate causes, previous obstetric history and recurrence
risk. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1175.
MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Final report of the
Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and
Gynaecologists multicentre randomized trial of cervical cerclage.Br J
Obstet Gynecol. 1993;100:516–523.
Muglia LJ, Katz M. The enigma of spontaneous preterm birth. N Engl J
Med 2010; 362:529.
Murphy CC, Schei B, Myhr TL, Du Mont J. Abuse: a risk factor for low
birth weight? A systematic review and meta-‐analysis. CMAJ.
2001;164:1567.
Mwaniki MK, Atieno M, Lawn JE, Newton CR. Long-‐term neurodevelopmental
outcomes after intrauterine and neonatal insults: a systematic review.
Lancet 2012; 379:445.
Nemeth E, Tashima LS, Yu Z, Bryant-‐Greenwood GD. Fetal membrane
distention: I. Differentially expressed genes regulated by acute
187
distention in amniotic epithelial (WISH) cells. Am J Obstet Gynecol.
2000;182(1 Pt 1):50.
Newcomer J. Pessaries for the treatment of incompetent cerviz and
premature delivery. Obstet Gynecol Surv 2000; 55: 443–48.
Newman RB, Gill PJ, Wittreich P, Katz M. Maternal perception of
prelabor uterine activity. Obstet Gynecol. 1986; 68: 765-‐9.
Newman RB, Goldenberg RL, Moawad AH, et al. Occupational fatigue and
preterm premature rupture of membranes. National Institute of Child
Health and Human Development Maternal-‐Fetal Medicine, Units Network.
Am J Obstet Gynecol 2001; 184:438.
Newnham JP, Shub A, Jobe AH, et al. The effects of intra-‐amniotic
injection of periodontopathic lipopolysaccharides in sheep. Am J
Obstet Gynecol 2005; 193:313.
Ney JA, Dooley SL, Keith LG, et al. The prevalence of substance abuse
in patients with suspected preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1990;
162:1562.
Nicholson W, Croughan-‐Minihane M, Posner S, et al. Preterm delivery in
patients admitted with preterm labor: a prediction study. J Matern
Fetal Med 2001; 10:102.
188
Norwitz ER, Snegovskikh V, Schatz F, Foyouzi N, Rahman M, Buchwalder L
et al. Progestin inhibits and thrombin stimulates the plasminogen
activator/inhibitor system in term decidual stromal cells:
implications for parturition. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:382.e1.
Nygren P, Fu R, Freeman M, Bougatsos C, Klebanoff M, Guise JM, U.S.
Preventive Services Task Force. Evidence on the benefits and harms of
screening and treating pregnant women who are asymptomatic for
bacterial vaginosis: an update review for the U.S. Preventive Services
Task Force. Ann Intern Med. 2008;148:220.
Offenbacher S, Boggess KA, Murtha AP, et al. Progressive periodontal
disease and risk of very preterm delivery. Obstet Gynecol 2006;
107:29.
Olsen SF, Secher NJ, Tabor A, et al. Randomised clinical trials of
fish oil supplementation in high risk pregnancies. Fish Oil Trials In
Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG 2000; 107:382.
Olsen SF, Secher NJ. Low consumption of seafood in early pregnancy as
a risk factor for preterm delivery: prospective cohort study. BMJ
2002; 324:447.
Oner C, Schatz F, Kizilay G, Murk W, Buchwalder LF, Kayisli UA, Arici
A, Lockwood CJ. Progestin-‐inflammatory cytokine interactions affect
matrix metalloproteinase-‐1 and -‐3 expression in term decidual cells:
189
implications for treatment of chorioamnionitis-‐induced preterm
delivery. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:252.
Onwude JL, Lilford RJ, Hjartardottir H, et al. A randomised double
blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br
J Obstet Gynaecol 1995; 102:95.
O'Sullivan CJ, Allen NM, O'Loughlin AJ, Friel AM, Morrison JJ.
Thrombin and PAR1-‐activating peptide: effects on human uterine
contractility in vitro. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1098.
Ou CW, Orsino A, Lye SJ. Expression of connexin-‐43 and connexin-‐26 in
the rat myometrium during pregnancy and labor is differentially
regulated by mechanical and hormonal signals. Endocrinology.
1997;138:5398.
Owen J, Hankins G, Iams JD, Berghella V, Sheffield JS, Perez-‐Delboy A,
et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth
prevention in high-‐risk women with shortened midtrimester cervical
length. Am J Obstet Gynecol. 2009;201:375.e1.
Pereira L, Cotter A, Gómez R, Berghella V, Prasertcharoensuk W,
Rasanen J et al. Expectant management compared with physical
examination-‐indicated cerclage (EM-‐PEC) in selected women with a
dilated cervix at 14(0/7)-‐25(6/7) weeks: results from the EM-‐PEC
international cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2007;197:483.e1-‐8.
190
Perkins AV, Eben F, Wolfe CD, Schulte HM, Linton EA. Plasma
measurements of corticotrophin-‐releasing hormone-‐binding protein in
normal and abnormal human pregnancy. J Endocrinol. 1993;138:149.
Petraglia F, Coukos G, Volpe A, Genazzani AR, Vale W. Involvement of
placental neurohormones in human parturition. Ann N Y Acad Sci.
1991;622:331.
Pierce BT, Pierce LM, Wagner RK, Apodaca CC, Hume RF Jr, Nielsen PE,
Calhoun BC. Hypoperfusion causes increased production of interleukin 6
and tumor necrosis factor alpha in the isolated, dually perfused
placental cotyledon. Am J Obstet Gynecol. 2000;183:863.
Podobnik M, Bulic M, Smiljianic N, Bistricki J. Ultrasonography in the
detection of cervical incompetency. J Clin Ultrasound 1998; 13: 383-‐
91.
Polyzos NP, Polyzos IP, Mauri D, Tzioras S, Tsappi M, Cortinovis I,
Casazza G. Effect of periodontal disease treatment during pregnancy on
preterm birth incidence: a metaanalysis of randomized trials. Am J
Obstet Gynecol. 2009;200:225.
Propst AM, Hill JA 3rd. Anatomic factors associated with recurrent
pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18:341.
191
Purisch SE, DeFranco EA, Muglia LJ, et al. Preterm birth in
pregnancies complicated by major congenital malformations: a
population-‐based study. Am J Obstet Gynecol 2008; 199:287.e1.
Rafael TJ, Hoffman MK, Leiby BE, Berghella V. Gestational age of
previous twin preterm birth as a predictor for subsequent singleton
preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:156.e1.
Ramirez G, Grimes RM, Annegers JF, et al. Occupational physical
activity and other risk factors for preterm birth among US Army
primigravidas. Am J Public Health 1990; 80:728.
Ramos GC. Inflammation as an animal development phenomenon. Clin Dev
Immunol. 2012;2012: 983203.
Romero R, Nicolaides K, Conde-‐Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz
E, et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic
sonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm
delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis
of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2012;206:124.e1-‐19.
Rush RW, Isaacs S, McPherson K, et al. A randomised controlled trial
of cervical cerclage in women at high risk of spontaneous preterm
delivery. Br J Obstet Gynaecol 1984; 91:724-‐730.
192
Rust OA, Atlas RO, Reed J, et al. Revisiting the short cervix detected
by transvaginal ultrasound in the second trimester: why cerclage
therapy may not help. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1098–1105.
Sacco G, carmagnoia D, Abati S, Luglio PF, Ottolenghi L, Villa A et
al. Periodontal disease and preterm birth relationship: a review of
the literature. Minerva Stomatol 2008; 57; 233-‐250.
Salafia CM, Ghidini A, Lopèz-‐Zeno JA, Pezzullo JC. Uteroplacental
pathology and maternal arterial mean blood pressure in spontaneous
prematurity. J Soc Gynecol Investig. 1998;5:68.
Salafia CM, López-‐Zeno JA, Sherer DM, Whittington SS, Minior VK,
Vintzileos AM. Histologic evidence of old intrauterine bleeding is
more frequent in prematurity. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:1065.
Scholl TO, Reilly T. Anemia, iron and pregnancy outcome. J Nutr 2000;
130:443S.
Shah PS, Zao J, Knowledge Synthesis Group of Determinants of
preterm/LBW births. Induced termination of pregnancy and low
birthweight and preterm birth: a systematic review and metaanalyses.
BJOG 2009; 116:1425.
193
Shanbhag S, Clark H, Timmaraju V, Bhattacharya S, Cruickshank M.
Pregnancy outcome after treatment for cervical intraepithelial
neoplasia. Obstet Gynecol. 2009;114:727.
Sheiner E, Mazor-‐Drey E, Levy A. Asymptomatic bacteriuria during
pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:423.
Shennan A, Crawshaw S, Briley A, Hawken J, Seed P, Jones G, Poston L.
A randomised controlled trial of metronidazole for the prevention of
preterm birth in women positive for cervicovaginal fetal fibronectin:
the PREMET Study. BJOG. 2006; 113: 65-‐74.
Siega-‐Riz AM, Herrmann TS, Savitz DA, Thorp JM. Frequency of eating
during pregnancy and its effect on preterm delivery. Am J Epidemiol
2001; 153:647.
Sieroszewski P, Jasiński A, Perenc M, Banach R, Oszukowski P. The
Arabin pessary for the treatment of threatened mid-‐trimester
miscarriage or premature labour and miscarriage: a case series. J
Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22: 469–72.
Simhan HN, Caritis SN, Krohn MA, Hillier SL. Elevated vaginal pH and
neutrophils are associated strongly with early spontaneous preterm
birth. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:1150.
194
Simhan HN, Krohn MA. First-‐trimester cervical inflammatory milieu and
subsequent early preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:377.e1.
Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy.
Cochrane Database Syst Rev. 2001;2001;(2):CD000490. Review.
Smaill F, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in
pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD000490.
Smith GC, Wood AM, Pell JP, Dobbie R. Sudden infant death syndrome and
complications in other pregnancies. Lancet 2005; 366:2107.
Smith R, Mesiano S, Chan EC, Brown S, Jaffe RB. Corticotropin-‐
releasing hormone directly and preferentially stimulates
dehydroepiandrosterone sulfate secretion by human fetal adrenal
cortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:2916.
Sooranna SR, Engineer N, Loudon JA, Terzidou V, Bennett PR, Johnson
MR. The mitogen-‐activated protein kinase dependent expression of
prostaglandin H synthase-‐2 and interleukin-‐8 messenger ribonucleic
acid by myometrial cells: the differential effect of stretch and
interleukin-‐1{beta}. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:3517-‐27.
Spence MR, Williams R, DiGregorio GJ, et al. The relationship between
recent cocaine use and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1991; 78:326.
195
Svensson AC, Sandin S, Cnattingius S, et al. Maternal effects for
preterm birth: a genetic epidemiologic study of 630,000 families. Am J
Epidemiol 2009; 170:1365.
Stamilio DM, Chang JJ, Macones GA. Periodontal disease and preterm
birth: do the data have enough teeth to recommend screening and
preventive treatment? Am J Obstet Gynecol 2007; 196:93.
Stotland NE, Caughey AB, Lahiff M, Abrams B. Weight gain and
spontaneous preterm birth: the role of race or ethnicity and previous
preterm birth. Obstet Gynecol 2006; 108:1448.
Strobino B, Pantel-‐Silverman J. Gestational vaginal bleeding and
pregnancy outcome. Am J Epidemiol. 1989;129:806.
Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid
autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-‐analysis of
evidence. BMJ 2011; 342:d2616.
Tsai HJ, Hong X, Chen J, et al. Role of African ancestry and gene-‐
environment interactions in predicting preterm birth. Obstet Gynecol
2011; 118:1081.
Tsoi E, Fuchs IB, Rane S, Geerts L, Nicolaides KH. Sonographic
measurement of cervical length in threatened preterm labor in
196
singleton pregnancies with intactes membranes. Ultrasound Obstet
Gynecol 2005; 25: 353-‐356.
To MS, Skentou C, Cicero S, Nicholaides KH. Transvaginal and
transabdominal ultrasonography of the uterine cervix at 23 weeks of
pregnancy: technical aspects I. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;
15:292-‐6.
To MS, Alfirevic Z, Heath VC, et al. Cervical cerclage for prevention
of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled
trial. Lancet. 2004;363:1849–1853.
To MS, Fonseca EB, Molina FS, Cacho AM, Nicolaides KH. Maternal
characteristics and cervical length in the prediction of spontaneous
early preterm delivery in twins. Am J Obstet Gynecol 2006; 194: 1360–
65.
To MS, Skentou CA, Royston P, Yu CK, Nicolaides KH. Prediction of
patient-‐specific risk of early preterm delivery using maternal history
and sonographic measurement of cervical length: a population-‐based
prospective study. Ultrasound Obstet Gynecol 2006; 27: 362-‐ 367.
Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-‐Liggett CM, Knight R, Gordon
JI. The human microbiome project. Nature. 2007;449:804-‐10.
197
Valkenburg-‐van den Berg AW, Sprij AJ, Dekker FW, et al. Association
between colonization with Group B Streptococcus and preterm delivery:
a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88:958.
Velez DR, Fortunato S, Thorsen P, et al. Spontaneous preterm birth in
African Americans is associated with infection and inflammatory
response gene variants. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:209.e1.
Vergnes JN, Sixou M. Preterm low birth weight and maternal periodontal
status: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:135.e1.
Villar J, Gülmezoglu AM, de Onis M. Nutritional and antimicrobial
interventions to prevent preterm birth: an overview of randomized
controlled trials. Obstet Gynecol Surv 1998; 53:575.
Villar J, Papageorghiou AT, Knight HE, et al. The preterm birth
syndrome: a prototype phenotypic classification. Am J Obstet Gynecol
2012; 206:119.
Vrachnis N, Malamitsi-‐Puchner A, Samoli E, Botsis D, Iliodromiti Z,
Baka S et al. Elevated mid-‐trimester amniotic fluid ADAM-‐8
concentrations as a potencial risk factor for preterm delivery. J Soc
Gynecol Investig; 2006 Apr;13(3):186-‐90.
Warren JE, Nelson LM, Stoddard GJ, Esplin MS, Varner MW, Silver RM.
Polymorphisms in the promoter region of the interleukin-‐10 (IL-‐10)
198
gene in women with cervical insufficiency. Am J Obstet Gynecol.
2009;201:372.e1.
Watson-‐Jones D, Changalucha J, Gumodoka B, et al. Syphilis in
pregnancy in Tanzania. I. Impact of maternal syphilis on outcome of
pregnancy. J Infect Dis 2002; 186:940.
Wei SQ, Fraser W, Luo ZC. Inflammatory cytokines and spontaneous
preterm birth in asymptomatic women: a systematic review. Obstet
Gynecol. 2010;116(2 Pt 1):393.
Weiss G, Goldsmith LT, Sachdev R, et al. Elevated first-‐trimester
serum relaxin concentrations in pregnant women following ovarian
stimulation predict prematurity risk and preterm delivery. Obstet
Gynecol 1993; 82:821.
Werner EF, Han CS, Pettker CM, et al. Universal cervical-‐length
screening to prevent preterm birth: a cost-‐eff ectiveness analysis.
Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 32–37.
Wilcox AJ, Skjaerven R, Lie RT. Familial patterns of preterm delivery:
maternal and fetal contributions. Am J Epidemiol 2008; 167:474.
Williams MC, O'Brien WF, Nelson RN, Spellacy WN. Histologic
chorioamnionitis is associated with fetal growth restriction in term
and preterm infants. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1094.
199
WHO, March of Dimes, Partnership for Maternal, Newborn & Child Health,
Save the Children. Born too soon: the global action report on preterm
birth
www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/born_too_soon/en/
(Accessed on May 04, 2012).
WHO Statistical Information System (WHOSIS). Low birthweight newborns.
www.who.int/whosis/indicators/compendium/2008/2bwn/en/index.html
(Accessed on April 16, 2012).
Xiong X, Buekens P, Fraser WD, et al. Periodontal disease and adverse
pregnancy outcomes: a systematic review. BJOG 2006; 113:135.
Yost NP, Owen J, Berghella V, et al. Effect of coitus on recurrent
preterm birth. Obstet Gynecol 2006; 107:793.
Zeisel SH, Allen LH, Coburn SP, et al. Nutrition: a reservoir for
integrative science. J Nutr 2001; 131:1319.
Zeitlin J, Ancel PY, Saurel-‐Cubizolles MJ, Papiernik E. The
relationship between intrauterine growth restriction and preterm
delivery: an empirical approach using data from a European case-‐
control study. BJOG. 2000;107:750.
200
Zoumakis E, Makrigiannakis A, Margioris AN, Stournaras C, Gravanis A.
Endometrial corticotropin-‐releasing hormone. Its potential autocrine
and paracrine actions. Ann N Y Acad Sci. 1997;828:84.
![[Clase07 - Seminario 2] La Oligo y Polihidramnios (Dr Reyes)](https://static.fdocuments.ec/doc/165x107/55cf9152550346f57b8c9436/clase07-seminario-2-la-oligo-y-polihidramnios-dr-reyes.jpg)
![tesisdoctoral[1] encuadres noticiosos](https://static.fdocuments.ec/doc/165x107/5572007d49795991699f8450/tesisdoctoral1-encuadres-noticiosos.jpg)