Regulacin endocrina del metabolismo fosfoclcico

Objetivos:

Regulacin de Ca2+ y PO43- en el LEC

PTH: qumica, efectos, regulacin de su secrecin

Vitamina D: activacin, funcin

Calcitonina

Homeostasis del fosfato: factor de crecimiento fibroblstico 23

Trastornos en el metabolismo de calcio:

Hipersecrecin de PTH

Hiposecrecin de PTH

Deficiencia de vitamina D

COMPARTIMENTOS

CALCIO99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):

99% estructura estable fase mineral1% fcilmente intercambiable

1% interior celular (citoplasma y orgnulos)0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)

REGULACIN PRECISA

(EXCITABILIDAD)

FOSFATO85% hueso (fase mineral)14% intracelular1% LEC

REGULACIN MENOSPRECISA

Funciones fisiolgicas del Ca plasmtico Excitabilidad neuromuscular

Hipocalcemia: excitabilidad neuromuscular

Hipercalcemia: depresin neuromuscular

Transmisin del impulso nervioso

Acoplamiento excitacin-contraccin m. liso y cardiaco

Exocitosis de NTs, hormonas peptdicas y catecolaminas

Mantenimiento uniones estrechas intercelulares

Coagulacin sangunea

Segundo mensajero

Mantenimiento funcional e integridad de dientes y huesos

Motilidad celular, accin de los cilios

Ca en el hueso Matriz orgnica extracelular u

osteoide (colgeno tipo I y sustancia fundamental) y cristales de hidroxiapatita (sales de fosfato clcico precipitadas)

Clulas: Osteoblastos: secretan la matriz

orgnica para el depsito de fosfato clcico

Osteocitos: osteoblastos aprisionados entre el hueso formado (en reposo)

Osteoclastos: reabsorben hueso formado por secrecin de enzimas proteolticas que digieren la matriz orgnica y cidos que disuelven las sales minerales

Osteoblastos y precursores

RANK ligand (RANKL) Osteoprotegerina (OPG)

Macrfagos/osteoclastos

RANK

accin osteoclastos (> que la de osteoblastos)

Supresin de apoptosis de osteoclastos

Diferenciacin de macrfagos en

osteoclastos

masa sea

La unin de RANKL a OPG hace que no est disponible para unirse a RANK

Bloquea la accin de RANK sobre los osteoclastos

accin osteoclastos (< que la de osteoblastos)

masa sea

secretan secretan

Deposicin seaResorcin sea

R

E

M

O

D

E

L

A

D

O

S

E

O

Estrgenos

Calcio plasmtico y efectos del pH

DIFUSIBLE

pH fisiolgico alcalosis

Protenas-H+ protenas-Ca++

Hipocalcemia permeabilidad Na+

TETANIA

~1,2 mM

tejidos no seos

LEC

150-200 mg/da

90 % reabsorcin (TP, asa Henle)

INGESTA 1000 mg/da

35% (350 mg)

Heces (900 mg/da)

Secreciones pancretica, entrica y biliar (250 mg/da)

10 % reabsorcin por regulacin hormonal (TD, TC)

Absorcin y excrecin de Ca

Absorcin epitelial intestinal y reabsorcin renal de Ca

ParacelularTranscelular*

Absorcin intestinal: TRPV6 calbindina D9K NCX y PMCa

Absorcin renal: TRPV5/6 calbindina D9K y D28K NCX y PMCa

*regulada hormonalmente

TRP: transient receptor potential

COMPARTIMENTOS

CALCIO0,1% LEC (9,4 mg/dl2,4 mM)1% interior celular (citoplasma y orgnulos)~99% HUESOS Y DIENTES (Reservorio):

99% estructura estable fase mineral1% fcilmente intercambiable

REGULACIN PRECISA

(EXCITABILIDAD)

FOSFATO85% hueso (fase mineral)14% intracelular1% LEC

REGULACIN MENOSPRECISA

Funciones fisiolgicas del fosfato plasmtico

Mantenimiento pH

Estructura de cidos nucleicos y fosfolpidos

ATP

Hueso

Transporte

Absorcin y excrecin de fosfatoIngesta: 1400 mg/daAbsorcin intestinal: 80% (resto excrecin heces combinado con Ca)

Absorcin y excrecin de fosfatoExcrecin urinaria (15%)Reabsorcin tubular (85%): cotransportador Na/Pi

(NPT2a y NPT2c) regulado hormonalmente

Ca

LEC (0,1%)

Intestino

hueso

rin

Regulacin niveles de Ca

REGULACIN DE LA CALCEMIA (fosfato)

PARATOHORMONA

VITAMINA D

CALCITONINA

FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO 23

Glndulas paratiroides: parathormona

Histologa glndula paratiroides

Producen PTH

??

Qumica de la PTH

-34Vida media ms larga

(con cromogranina A)

Pre-pro-PTH

pro-PTH

PTH

Regulacin de la secrecin de PTH por los niveles de Ca++

CaSR

Mecanismo de accin: receptores PTH

Receptores de membrana acoplados a protenas Gs y Gq que activan AC y PLC

PTH-1R: rin, huesoPTH-R2: cerebro y pncreas

Osteocyte

Osteon

Blood vessel

from marrow

Central

canal

Vessel in central canal

Canaliculi

Lamella

Central

canal

ORGANIZACIN DEL HUESO

Outer

surface

Osteocyte

Canaliculi

Osteocytic

osteoblastic bone

membrane

Mineralized

bone (stable

pool of Ca2+)

Bone fluid

(labile pool of Ca2+)

Osteoblast

Blood vessel

Central canal

Lamellae

Osteoclast

Osteoblast

In canaliculi In central canal

Mineralized bone:stable pool of Ca2+

Bone fluid:labile poolof Ca2+

Plasma

Fast exchange

= Membrane-boundCa2+ pump

Osteocytic-osteoblastic bone membrane

Efectos de la PTH: hueso Efectos inmediatos - efectos rpidos: activa las bombas de Ca

de la mb. sea osteoctica-osteoblstica hacia el plasma

Ca2+ Ca2+

In canaliculi In central canal

Mineralized bone:stable pool of Ca2+

Bone fluid:labile poolof Ca2+

Plasma

Osteocytic-osteoblastic bone membrane

Efectos de la PTH: hueso Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos (disolucin del

hueso)

Slow exchange(Bonedissolution)

Si la hipocalcemia persiste, la PTH estimula a los precursores de osteoblastos para incrementar la

produccin de RANKL y factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y disminuye la de

osteroprotegerina, estimulando la accin de los osteoclastos resorcin sea

+ + -

Efectos lentos: estimulacin de osteoclastos

Otros efectos de la PTH sobre los niveles de Ca : renales (directos) e intestinales (indirectos)

Efectos renales e intestinales de la PTH sobre los niveles de fosfato: reabsorcin

La PTH va PKA estimula la fosforilacin de NHERF-1 y origina su disociacin del transportador Npt2a, con internalizacin del mismo incrementndose la excrecin urinaria de fosfato

Resumen de los efectos de la PTH

Efectos sobre el hueso Efectos renales Efectos sobre el intestino

PTHrP (hormona relacionada con la PTH)

EFECTOS: hormonales/paracrinos

Hormona calciotropa durante el desarrollo fetal y la lactancia. Transporte de calcio a travs de la placenta. Accin paracrina: proliferacin, diferenciacin en tejido fetal y adultoRelajacin msculo liso vascular y uterino (receptores de estiramiento)SNC: neuroprotector ?

PTH

calcitriol

RIN

TRACTODIGESTIVO

colesterol

Luzdel sol

Colecalciferol-Vit D3

Colecalciferolde la dieta

HGADO

Formaintermedia

Estmulo de absorcin de

calcio y fosfato

Vitamina D

1-hidroxilasa

La hormona D activa (1,25-dihidroxicolecalciferol -calcitriol) se produce en el rin a partir de un producto intermedio (25-hidroxicolecalciferol) producido en el hgado

Mecanismo de accin de la Vitamina D: VDR y mVDR

Receptor nuclear

Receptor de membrana?

DBP: Vit D-binding protein

Efecto de la vitamina D sobre la absorcin intestinal y la reabsorcin renal de Ca:

Aumenta la expresin de las protenas transportadoras TRPV6 y TRPV5, de calbindinas y de las protenas de extrusin de Ca (NCX y PMCa)

Efecto de la vitamina D sobre el hueso: la respuesta a la PTH y acZvidad osteoclastos

La vitamina D tb. aumenta la absorcin intestinal de fosfato

Relieves Plasma Ca2+

Parathyroid glands

PTH

BoneKidneys

Renal tubularCa2+ reabsorption

Activationof vitamin D

Mobilization of Ca2+ from bone

Intestine

Urinary excretionof Ca2+

Absorption of Ca2+ in intestine

Plasma Ca2+

Increased reactivity of bone to PTH

Calcitonina Producida por las cls. C (parafoliculares) de la

glndula tiroides ( 0,1% de la glndula)

Calcitonina (32 aa) CGRP (37 aa)

ESTRUCTURAY

SNTESIS

Receptor: GPCR AMPc/PKA (rin)PLC/PKC (hueso)

136 aa

(hipotlamo)

La secrecin de calcitonina tambin se regula por los niveles de calcio

Disminuye los niveles de Calcio por originar su deposicin en el hueso

Efectos de la calcitonina

-

Reduce la reabsorcin renal de Ca y fosfato

Efecto antagonista con la PTH

Efectos de la calcitonina

Feedback Loop Negative feedback in calcium

homeostasis. (1) A rise in blood Ca2+ causes release of calcitonin from the thyroid gland, promoting Ca2+

deposition in bone and reducing reabsorption in kidneys.

(2) A drop in blood Ca2+

causes the parathyroid gland to produce parathyroid hormone (PTH), stimulating the release of Ca2+ from bone. PTH also promotes reabsorption of Ca2+ in kidneys and uptake of Ca2+ in intestines.

Producida por osteocitos y osteoblastos

Phosphate1,25(OH)2-D3

HOMEOSTASIS DEL FOSFATO

Factor de crecimiento fibroblstico 23

(FGF23)

Efecto de FGF23 sobre la reabsorcin renal de fosfato: inhibicin

HIPOFOSFATEMIA

Efecto de FGF23 sobre la secrecin de vit D: inhibicin

(-) 1--hidroxilasa (activa Vit D)(+) 24-hidroxilasa (inactiva Vit D)

HIPOFOSFATEMIA(tb hipocalcemia)

Efecto de FGF23 sobre la secrecin de PTH: inhibicin

Trastornos del metabolismo del Ca: secrecin de PTH

HiperparaZroidismo: Ca excitabilidad muscular y nerviosa Debilidad del hueso Clculos renales Trastornos digestivos

Hipoparatiroidismo: Ca Hiperexcitabilidad neuromuscular Posibles trastornos mentales Si PTH totalmente ausente: muerte

por espasmos de musc. resp.

Deficiencia de vitamina D

Por deficiente dieta, inadecuada respuesta de los tejidos o por no convertirse en la forma activa

Consecuencia: absorcin intestinal de Ca

La PTH mantiene los niveles de Ca a expensas del hueso: raquitismo (nios) osteomalacia (adultos)

Osteoporosis

Dficit de matriz sea orgnica y no falta de calcificacin ]RaquiZsmo u osteomalacia

Causas: Falta de tensin fsica sobre los huesos por inactividad Malnutricin profunda Falta de vitamina C Falta de secrecin de estrgenos por la menopausia (los

estrgenos estimulan los osteoblastos) Edad avanzada ( factores esZmulantes del crecimiento) Sndrome de Cushing (glucocorZcoides acZv osteoblastos)