TALLER:Conceptos generales de Farmacología.

Fases del Desarrollo de un nuevo medicamento.Programas de Farmacovigilancia

UNIVERSIDAD DE LA SABANAFacultad de Medicina

Unidad de Farmacología Clínica

Programa de Especialización en Farmacología Clínica

Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS

• Cuales son y qué estudian, los tres niveles que

tiene la Farmacología (según la OMS)

• DEFINIR y dar un ejemplo de: Fármaco, Droga,

Medicamento.• Cuales son las dos grandes aéreas de estudio de la

Farmacología Básica? Qué estudia c/u de ellas?• En promedio, cuanto cuesta y cuanto tiempo dura

el desarrollo de un nuevo fármaco?• Que es el INVIMA? La FDA? La EMA (antes EMEA)?• Cuales son las Fases de Desarrollo de un nuevo

medicamento?• Descubrimiento: cuales son las principales fuentes

de obtención de los nuevos fármacos?

• Haga un breve resumen de:– Fase pre-clínica– Estudios de Fase 1– Estudios de Fase 2– Estudios de Fase 3– Estudios de Fase 4

• Defina que es un ECC.• Explicar que significan los términos: Controlado, alea-

torizado (randomizado), enmascarado, prospectivo.• Cuál es el método de Aleatorización ideal?• Que significan los términos: abierto, enmascarado simple,

doble ciego, triple ciego.• Establezca la diferencia entre Eficacia y Efectividad. • Qué es Eficiencia?• Qué es un ECC explicativo y un ECC pragmático?

• Qué nombre se le da al efecto que justifica la

prescripción de un fármaco?

• Todos los efectos 2os son Indeseables? Ejemplos.

• Todos los Efectos Adversos son Indeseables? Ejs.

• Que es una RAM?

• Epidemiología de las RAM:

– % de pacientes que se hospitalizan como consecuencia de

una RAM?

– % de pacientes que presentan una RAM durante su

hospitalización? De éstos, que % son graves?

– % de pacientes hospitalizados que presentan una RAM

mortal?

• Mencione 3 casos famosos de RAM en la historia

reciente de la humanidad.

• Que es la Focomelia? Cual fármaco se hizo famoso por

causarla?

• Clasificación ampliada de Rawlins & Thompson para

las RAM.

• Clasificación de las RAM según la Gravedad.

• Qué es Farmacovigilancia?

• Objetivos de la FV?

• Métodos de trabajo en FV?

• S. de Notif. Espontánea: Ventajas/Desventajas.

• EA vs. RAM

• Qué sospechas de RAM se deben notificar?

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de

moléculas a través de las membranas biológicas?

1. DIFUSION PASIVA

a) Filtración a través de poros/canalesb) Difusión pasiva (simple) directa (difusión a través de lípidos)

2. TRANSPORTE ESPECIALIZADO

a) Difusión facilitadab) Transporte activo

3. OTROS a) Endocitosis / exocitosis.b) Ionóforos.c) Liposomas.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de

moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la

Difusión Simple o Pasiva?

Difusión Pasiva (o Simple) Caracteristicas

• Gradiente de concentración: no ξ

• Velocidad (CA – CB)

• Equilibrio: CA = CB

• Las sustancias polares (cargadas) no atraviesan las membranas lipídicas.

• Las sustancias no polares (no cargadas) se disuelven muy bien en los lípidos y por lo tanto penetran muy bien las membranas biológicas.

• El paso de los fármacos a través de las membranas biológicas esta definido por su liposolubilidad, caracterizada o medida por el coeficiente de reparto lípido/agua (So/w)

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de

moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la

Difusión Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el

Coeficiente de Reparto?

Coeficiente de reparto S o/w

Saceite

Sagua

< 1 = más hidrosoluble> 1 = más liposoluble.

Solubilidad: Cantidad de

soluto que es capaz de

disolverse completamente

en un solvente.

Sustancia S o/w

Urea 0.0016

Etanol 0.03

Morfina 0.4

Barbital 1.4

Fenobarbital 5.9

S o/w=

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de

moléculas a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la

Difusión Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el

Coeficiente de Reparto?

• Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto

y el grado de Absorción de un fármaco?

Efecto del coeficiente de partición So/w sobre el % de absorción de los

barbituricos

0%

10%

20%

30%

40%

0 10 20 30

Coeficiente de partición So/w

Porc

enta

je ab

sorb

ido

  So/w

% de Abs.

Barbital 0,7 12%

Fenobarbital 4,8 20%

Butarbital 10,5 23%

Ciclobarbital 13,9 24%

Pentobarbital 28 30%

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Cuales son los principales mecanismos de paso de moléculas

a través de las membranas biológicas?

• Cuales son las principales características de la Difusión

Simple o Pasiva?

• Qué se entiende por Solubilidad? Como se define el

Coeficiente de Reparto?

• Que relación existe entre el Coeficiente de Reparto y el grado

de Absorción de un fármaco?

• Si dos o mas fármacos poseen el mismo valor de Coeficiente

de reparto, significa que ellos tienen los mismos valores de

lipo e hidrosolubilidad?

So Sw So/w

A 4.0 1.0 4.0

B 1.0 0.25 4.0

C 0.001 0.00025 4.0

Describe la proporción entre las solubilidades pero no detalla como es cada

una por separado.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza

el transporte especializado.

Transporte Especializado

F F~T F~T F~T F

T

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza

el transporte especializado.

• Explique los distintos conceptos que existen de

“Ácidos” y de “Bases”. Cual es el mas adecuado

para utilizar en Farmacología?

Concepto de ÁCIDOS y BASES

• 1887 Savane Arrhenius Ácido es una sustancia que se disocia produciendo H+. Base es una sustancia que se disocia produciendo iones hidróxido, OH-

• 1923 Johannes Brönsted y Thomas Lowry

Ácido es una sustancia capaz de ceder un protón (a una base). Base es una sustancia capaz de aceptar un protón (de un ácido)  

• 1923 Gilbert Lewis

Ácido es una sustancia que puede aceptar un par de electrones y una base es aquella que puede donarlos.

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza

el transporte especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un

“Acido” y que una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su

relación con el concepto de pH?

Concepto de pH (potencial de Hidrógeno)Sörensen , 1909

• En disoluciones acuosas , las concentraciones de los iones H+ y OH- están ligadas a través del producto iónico del agua (Kw = [H+][OH-]= 10-14), por lo que basta expresar sólo una de ellas para que la otra quede automáticamente determinada. Normalmente , se suele utilizar la concentración de iones H+

pH = - log [H+]

  pOH = - log [OH-]

pH + pOH= 14

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el

transporte especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un

“Acido” y que una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su

relación con el concepto de pH?

• En que consiste el fenómeno de la Disociación (o

Ionización?). Qué es el Grado de Disociación? Qué es

un electrolito Fuerte y uno Débil?

Disociable

(electrolito)

No disociable(no electrolito)

Soluble

Insoluble

Fuerte

Débil

La mayoría de los fármacos son ELECTROLITOS

DÉBILES (ácidos o bases)

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• Utilizando un diagrama, explique como se realiza el transporte

especializado.

• Según el concepto de Brönsted & Lowry, que es un “Acido” y que

una “Base”?

• Que es el “Producto iónico del agua”? Cual es su relación con el

concepto de pH?

• En que consiste el fenómeno de la Disociación (o Ionización?).

Qué es el Grado de Disociación? Qué es un electrolito Fuerte y

uno Débil?

• Que efecto tiene el pH sobre la Absorción y Distribución de los

fármacos (AD y BD)? Para qué sirve la Ecuación de Henderson &

Hasselbach?

Efecto del pH sobre la Absorción

(y Distribución) de los fármacos• La mayoría de los fármacos son ácidos o

bases débiles y por lo tanto están pobremente ionizados (predomina la forma no disociada)

• Solo puede atravesar las membranas biológicas la fracción no ionizada (la liposoluble)

• La relación entre las fracciones ionizada y no ionizada del fármaco esta fuertemente influenciada por el pH del medio.

• La ecuación de Henderson-Hasselbalch define matemáticamente dicha relación.

Efecto del pH sobre la Absorción

(y Distribución) de los fármacos• Un ácido débil (como la aspirina)

aumentará el número de moléculas sin disociar a medida que se incremente la acidez del medio y por lo tanto atravesara mejor las membranas

• Los ácidos débiles se absorben bien en el estómago y duodeno

• Las bases débiles incrementan su fracción no ionizada en medios alcalinos y por esa razón se absorben mejor en el intestino delgado (segmentos distales)

Ecuación de Henderson-Hasselbach

• Para los AD:

HA ↔ H+ + A-

[HA]pH = pKa – log -------

[A-]

• Para las BD:

B + H+ ↔ BH+

[BH+]pH = pKa – log -------

[B]

pKa = valor de pH al que un electrolito

débil se encuentra disociado en un 50%.

CONSTANTES DE IONIZACIÓN DE FÁRMACOS

ACIDOS DÉBILES pKa BASES DÉBILES pKa

Acetaminofén

Aspirina

Ampicilina

Ciprofloxacina

Fenitoína

Metildopa

Teofilina

Warfarina

9.5

3.5

2.5

6.1

8.3

2.2

8.8

5.0

Adrenalina

Amiodarona

Cocaína

Imipramina

Kanamicina

Morfina

Propranolol

Terbutalina

8.7

6.6

8.5

9.5

7.2

7.9

9.4

10.1

Conceptos básicos de

Biología celular y Fisicoquímica

• En qué consiste el fenómeno de la Trampa Iónica?

Dé ejemplos.

Trampa iónica

• Hace referencia a la utilización del efecto del pH sobre la absorción y distribución de los fármacos.

• En la intoxicación con barbitúricos (ácidos débiles) la acidez de la orina favorece la forma no ionizada y por lo tanto la reabsorción tubular; una medida terapéutica es alcalinizar la orina con bicarbonato para favorecer su eliminación.

• En la intoxicación con benzodiacepinas (bases débiles) una medida terapéutica es la acidificación de la orina con acido ascórbico para favorecer su eliminación.