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Ensayos clínico de no inferioridad o de equivalencia

3 POSIBLES HIPÓTESIS

• Mejor que el estándar • Ni mejor ni peor que el estándar • Al menos tan bueno como el estándar

Antibiótico estándar Antibiótico nuevo

Tipo de Ensayo Hipótesis de estudio

Superioridad Hay diferencia entre los

tratamientos

Equivalencia El nuevo tratamiento es

equivalente a la terapia actual

No Inferioridad El nuevo tratamiento no es inferior o no es peor que la terapia actual

Tipos de EC con control activo según su objetivo

Tratamiento nuevo superior Tratamiento estándar superior

-% +%

Equivalencia

Superior

No-Inferior Inferior

0%

Representación gráfica

Ensayos clínicos de equivalencia

• Objetivo es mostrar que el grupo experimental produce beneficios «equivalentes» a los del grupo control. No pretenden establecer la igualdad, se asume que existe una diferencia entre los tratamientos, pero se considera que esta diferencia es pequeña y no tiene importancia clínica.

Estudios de equivalencia clínica o terapéutica

• Objetivo es mostrar que la farmacocinética de un producto es similar a la de otro en parámetros como área bajo la curva, la concentración máxima, o el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima.

Estudios de equivalencia farmacocinética o

de bioequivalencia

Equivalencia no es igualdad

Ensayos clínicos de NO

Inferioridad

En el año 2.000 se publica el EC HOPE.

Ramipril vs placebo en pacientes de alto RCV.

Ramipril reduce el riesgo de IM, ictus o mortalidad CV

Antecedentes

Ensayo de No Inferioridad: el caso del ONTARGET

¿Qué tendría que hacer un ARA-II para que le aprueben la misma indicación que tiene el ramiprilo?

¿ EC telmisartán vs placebo?

¿ EC telmisartán vs ramipril?

Telmisartán superior

a Ramipril

Telmisartán no es inferior

Ramipril

Rami + Telmi superior

a Ramipril

Cualquier diferencia entre ambos fármacos es lo suficientemente pequeña como para permitir concluir que el nuevo tiene al menos el mismo efecto o un efecto que no es “mucho menor” que el del control.

NO INFERIORIDAD

EQUIVALENCIA

Terminología confusa

SUPERIORIDAD

• EC que comparan dos fármacos activos

• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.

¿Cómo es un EC de no inferioridad?

Experimental (Telmisartán) Control activo

(Ramiprilo)

Si perfil de seguridad, posología más cómoda, mejorar cumplimiento terapéutico, disminuir la duración de tratamiento, tratamiento de menor coste… Si se busca un tratamiento alternativo al estándar o segundas líneas de tratamiento

Están justificados

Si el tratamiento de referencia no ha demostrado claramente su eficacia frente a placebo. Si se duda de si la magnitud del efecto frente a placebo es clínicamente importante. (depresión, rinitis…)

Cuidado

Cuándo está justificado un EC NO inferioridad

¿hay un tratamiento de eficacia probada?

SI

¿en variables clínicamente importantes?

SI

EC superioridad

o No inferioridad

NO

¿En otro tipo de variables?

SI

EC superioridad

o No inferioridad

NO

NO

Ser mejor no siempre es demostrar mayor eficacia

TTO disponible

Ninguno Tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor

eficacia/seguridad

Igual eficacia

y mejor en otros aspectos

Comparador Placebo Otros

tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/

No-inferioridad

• Son EC que comparan dos fármacos:

• No pretende demostrar que el experimental sea superior sólo que no sea inaceptablemente peor que el control.

¿qué es un EC de no inferioridad?

Experimental (Telmisartán) Control activo

(Ramiprilo)

Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO

RAR 0 RR 1

CONTROL mejor

RR 1 RAR 0

NUEVO mejor

Umbral NI

MA

RG

EN D

E N

O IN

FER

IOR

IDA

D

H0 H1

Superioridad

No inferioridad

PRUEBA DE HIPÓTESIS

No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar la hipótesis nula

H0 H1

Tipo de Ensayo Hipótesis nula

HO Hipótesis de estudio (H1)

Superioridad

No hay diferencia entre los tratamientos

Un tratamiento es superior a otro

Telm- Rami ≤ 0 T elm- Rami > 0

No Inferioridad

La diferencia de eficacia entre los tto es

relevante, supera el margen de no inferioridad

No hay diferencia entre los tratamientos o que la diferencia de eficacia

entre los tto es irrelevante

Telm- Rami ≥MNI Telm/Rami ≥MNI

T elm- Rami < MNI Telm/Rami <MNI

Nuevo medicamento

Fco de referencia

Placebo

Superioridad

No inferioridad

Comparación indirecta

¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento?

Superioridad

No inferioridad

Comparación indirecta

¿por qué un Ensayo de NI sirve para que se autorice un nuevo medicamento?

Telmisartán

Ramiprilo

Placebo

Ramiprilo


Micardis (telmisartán)

Sensibilidad de un Ensayo Clínico: Se dice que un estudio clínico presenta sensibilidad de ensayo cuando es capaz de distinguir entre un

tratamiento eficaz y un tratamiento de menor eficacia.

• No hay problema. Un EC de superioridad que encuentra diferencias tiene sensibilidad.

Ensayo superioridad

• Un EC de NI positivo no implica que el fármaco sea eficaz.

• No tiene interpretación directa. Depende de información externa al estudio.

Ensayo no inferioridad

SENSIBILIDAD de un Ensayo clínico

• No mide la eficacia directamente con placebo.

• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo

• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.

Un ensayo de No Inferioridad:

Un EC de NI positivo no implica que el fármaco sea eficaz.

Un EC de No Inferioridad

será sensible

Si el comparador

es el adecuado

Si mantiene el efecto.

Si el margen de No

inferioridad es el adecuado

Si la conducción

del ensayo es adecuada.

Si el comparador es

el adecuado

Solidez de la evidencia histórica

• El control activo seleccionado en el EC de

NI ha demostrado de forma consistente

en EC debidamente diseñados que es más

eficaz que placebo.

• Hay patologías en las que no hay un

fármaco que tenga una evidencia histórica

contrastada o no es clínicamente

relevante.

Constancia del efecto

• ¿El control activo mantiene en el EC de NI la

misma eficacia que demostró en el/los

ensayos originales frente a placebo?

• Si se volviera a hacer en EC frente a placebo

en el momento actual ¿seguiría teniendo la

misma eficacia?


• TE: diurético y digoxina

TE+IECA vs

TE+placebo

• TE: IECA± diurético

TE+ ß Bloq vs

TE+placebo • TE: IECA+ ß Bloq ± diurético

TE+ espironolact vs

TE+placebo



• ¿El control activo mantiene la misma eficacia que demostró en

el/los ensayos originales frente a placebo?

• Similitud en el diseño del EC NI y del EC

de superioridad en el cual el control

demostró su eficacia: criterios de inclusión

y exclusión, variable de resultado, dosis

del control activo, fcos concomitantes.

• Completar con las características de la

población incluida, evaluar la respuesta…


EC HOPE (superioridad)

Pacientes Incluidos

Enf CV o diabetes + FRCV Pacientes > 55 años. Sin IC

o DVSI

Fármacos Ramipril 10 mg vs placebo

Duración 5 años

Periodo prealeatorización

Si, se titula la dosis de Ramiprilo y se aleatorizan

los que toleran

ONTARGET (no-inferioridad)

Enfermedad vascular estable o diabetes con lesión de órgano

diana, pero sin IC

Ramipril 10 mg vs telmisartán

4,5 años

Si, se titulan y se aleatorizan los que toleran



Diferencias ONTARGET-HOPE

• Variable principal de resultado:

ONTARGET Muerte CV, IM, ictus y hospitalización por IC

HOPE Muerte CV, IM, ictus Secundaria: Hospitalización por IC


Diferencias ONTARGET-HOPE

• Medicación concomitante de los pacientes incluidos:

Un mayor porcentaje de pacientes en el ONTARGET está en tratamiento con hipolipemientes , antiagregantes y

betabloqueantes.

• La incidencia de eventos que componen la variable principal es menor en el momento que se hace el ONTARGET

TRANSCEND: igual que ONTARGET pero pacientes intolerantes a IECA. Compara Telmisartán vs placebo en pacientes de alto riesgo CV. No incluye pacientes

con proteinuria clínicamente significativa.

Margen de No Inferioridad

Si el margen de No

inferioridad es el adecuado

• Mayor desafío en el diseño e

interpretación de los estudios de no

inferioridad


Definir cual es esa pequeña diferencia que vamos a aceptar por ser clínicamente irrelevante.

Equivalencia/NI no es lo mismo que igualdad, se acepta una pequeña diferencia entre los tratamientos que no es

clínicamente relevante.

Dos fármacos son equivalentes/NI cuando la diferencia de sus efectos se considera irrelevante desde el punto de vista clínico.

RR 1 RAR 0 Umbral NI

Delta

MA

RG

EN D

E N

O IN

FER

IOR

IDA

D

¿Cuánta es la máxima diferencia clínicamente

irrelevante?

¿Cuánto eficacia del fármaco control nos podemos permitir

perder? ¿Cuánto peor podemos

admitir que sea el nuevo fármaco?

¿Cómo de próximos deben

estar los resultados de la

variable de eficacia del nuevo

medicamento y del control para ser considerado

NI?

% e

ven

tos:

IM. I

ctu

s, m

ort

alid

ad v

ascu

lar

• Placebo

•

Ramipril 14%

17,8%

Telmisartán •

Telmisartán •

Cuanto menor sea el Margen de No

inferioridad mayor será la muestra

que se necesita y menor el riesgo de

un falso positivo

• No hay una regla matemática •Datos históricos •Consideraciones estadísticas •Juicio clínico, debate, consenso

•El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el efecto del fármaco control

• Su magnitud puede estar influenciada por distintos factores: variable a medir, eficacia, seguridad, coste, aceptabilidad y adherencia.



•De los datos del o de los EC de superioridad del control activo frente a placebo:

•Procedente de un solo estudio

•De varios estudios (Metaanálisis).

¿De qué se parte para calcular el MNI o delta?

¿Podemos asumir la constancia del efecto?


Efecto de Ramiprilo en el HOPE

IM, Ictus, mortalidad CV

0,78 (0,70 – 0,86) 1,29 (1,17 – 1,42)

Reducción del riesgo de Ramiprilo respecto a

placebo

Incremento del riesgo de evento de placebo respecto a Ramiprilo

1 M1

Mejor TELMISARTAN Mejor RAMIPRILO

M2

1,29 (1,17 – 1,42)

El margen de no inferioridad no puede ser mayor que el efecto del fármaco control

1

M1

M1: el efecto que asumimos que tendrá el control activo (Ramipril) en el EC de NO Inferioridad. Procede de los datos históricos.

M2: mayor pérdida de efecto que podría tener el nuevo fármaco respecto al control que podría ser clínicamente aceptable. Juicio clínico.

M2

M1

• Datos de eficacia procedentes de EC vs placebo.

• Asunción de “constancia del efecto”: probabilidad que el efecto actual del control activo sea similar al efecto logrado en el pasado.

• Calidad del EC de NI.

M2 • Juicio Clínico

• 0,70 0,78 0,85

30% 22% 15%

•


Efecto de Ramiprilo en el HOPE

Ramipril/placebo

Placebo/Ramipril

1,42 1,29 1,17

42% 29% 17%

Diferentes enfoques conceptuales

• Utilizar un porcentaje que se considera clínicamente relevante: que la nueva intervención por ejemplo conserve como mínimo el 50 o el 80% del efecto de la intervención control. FDA

•EMA: no es partidaria de aplicar porcentajes de reducción

Del M1 al M2: Margen de No Inferioridad

Efecto Hº del control

Retener el 80% del efecto del

control

M2: 20% del efecto del

control

1,29 1,42 1,17

MNI 1,08

1

50% RR (Placebo/Ramipril)

Reduce el 50% el exceso de riesgo de placebo vs ramipril

M1: el efecto que asumimos que tendrá el control activo (Ramipril) en el EC de NO Inferioridad.

M2: mayor pérdida de efecto que podría tener el nuevo fármaco respecto al control que podría ser clínicamente aceptable.

50%


• 0,70 0,78 0,85

30% 22% 15%

•

Ramipril/placebo

Placebo/Ramipril

1,42 1,29 1,17

42% 29% 17%

Exceso de riesgo permitido: 8%

MNI: 1,08

MNI según FDA

50%


• 0,70 0,78 0,85

•

Ramipril/placebo

Placebo/Ramipril

1,42 1,29 1,17

42% 29% 17%

Exceso de riesgo permitido: 13%

MNI: 1,13

MNI según publicación

0,794

1,26

RAMIPRIL superior TELMISARTÁN No inferior

1,08 1,13

Muestra necesaria: 52.000 pacientes

Muestra necesaria: 25.000 pacientes

RAMIPRIL superior TELMISARTÁN No inferior

1,08 1,13

•

•

Modificada

Original

Paso de NI a superioridad

Conducción del ensayo clínico

• En el desarrollo de un EC de NI hay que

controlar cualquier sesgo que tienda a igualar

la eficacia de los tratamientos.

• Análisis por protocolo.

Si la conducción

del ensayo es adecuada.

Claves para la lectura de Ensayos clínicos de no inferioridad

•Validez interna ¿El efecto encontrado en el estudio es REAL?

•Resultados ¿Cuál es la MAGNITUD

del efecto y RELEVANCIA clínica?

•Validez externa ¿Cuál es la

APLICABILIDAD de los resultados?

Evaluación de un Ensayo Clínico

• No mide la eficacia directamente con placebo.

• Mide la eficacia comparando con un control activo que en su momento demostró eficacia frente a placebo

• En el momento de hacer el EC tampoco se mide directamente la eficacia del control activo. Se asume que mantiene la eficacia.

Un ensayo de No Inferioridad:

En los EC de no inferioridad, la similitud de resultados

puede deberse a que ambos son igualmente útiles

pero también a que son igualmente inútiles

Para asegurar la sensibilidad

del estudio

exigencia de calidad en

el diseño, desarrollo y análisis

de los resultados

todavía mayor que en los

estudios de superioridad

H0 H1

Superioridad

No inferioridad

H0 H1 H0 H1 H0

Superioridad

No inferioridad

Superioridad

No inferioridad

H0

Superioridad

No inferioridad

El EC de no inferioridad No es conservador por naturaleza

ERROR TIPO I: Falso positivo : rechazo la H0 a pesar de que realmente existen diferencias.

Errores en el diseño o en la conducción del estudio tenderán a sesgar los resultados a favor de la equivalencia o no inferioridad

En la Selección de los pacientes

Criterios de inclusión o diagnósticos no aplicados correctamente

Pacientes seleccionados en función de una respuesta previa alta

Durante el desarrollo del EC

Cumplimiento/adherencia baja

Tratamientos concomitantes

Dosis inapropiada

Violaciones del protocolo (Pacientes no reciben el tratamiento asignado o se pasan al otro grupo)

Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INF

Sesgos que pueden reducir la sensibilidad del EC no INF

En la medida de los resultados

Falta de ciego de los evaluadores

Duración inadecuada del EC

Sesgo de Desgaste Pérdidas, abandonos

Análisis por protocolo

Análisis por intención de

tratar

Garantiza la comparación de los grupos Dificulta las diferencias

Aumenta las diferencias Dificulta la conclusión de equivalencia o no inferioridad

Peculiaridades

Validez interna

Resultados

Validez externa

Comparador adecuado (solidez de la evidencia histórica, constancia del efecto) Margen de equivalencia o no inferioridad adecuado Calidad en el desarrollo del EC y análisis de los resultados

Evaluación de un Ensayo Clínico de no inferioridad

Calidad de los estudios de equivalencia y de no inferioridad

No se describía

tamaño muestral en el 21,6%

Solo el 42,6% describía los resultados en ITT y por protocolo

MNI descrito en el 96,3% de los estudios, pero justificado sólo en el 20,4%

12,1% tenía conclusiones erróneas

Determinar si las condiciones en nuestro ensayo de no Inferioridad son similares a EC previos

(Piaggio and collages)

¿Las características de los participantes son las mismas o muy similares a las de los EC previos?

¿Los resultados y la forma en que se miden son los mismos o muy similares a los de los EC previos?

¿Es el comparador un tratamiento estándar eficaz con un efecto previsible y consistente?¿Es el mismo o muy similar al utilizado en los EC previos que establecen su eficacia, en términos de forma, dosis, vía de administración?

¿Se estudia la misma patología que en los EC históricos? ¿Ha habido cambios en el diagnóstico y tratamiento de esa enfermedad desde entonces?

Comparador

Pacientes

Resultados

Comparador

Pacientes

Resultados

Comparador

Pacientes

Resultados

Comparador

Pacientes

RRR ACVA con Warfarina : 62% IC 95% (48-72%)

RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)

¿Las características de los participantes son las misma o muy similares a las de los EC previos?

69

71%

20%

45%

2-2,6

ACVA

Metaan.

Variable principal: prevención de ACVA y embolismos sistémicos

¿Los resultados que se miden son los mismos o muy similares a los de los EC previos?

Cálculo del tamaño de muestra, Especificar MNI y justificación de su elección

Tamaño de muestra

Nivel de confianza elegido

Riesgo de error tipo II (poder)

Prevalencia esperada

de eventos

Margen de no inferioridad

• La ICH recomienda:

– Especificarlo a priori – Basarlo en criterios estadísticos y clínicos – Conservador

Determinación del MNI

• Términos absolutos o relativos

• No existe un criterio “gold estándar”

Limitar los falsos positivos evitando un margen demasiado amplio

y los

falsos negativos evitando márgenes demasiado conservadores.

Máxima diferencia en la incidencia de eventos (ACVA y Embolismo sistémico) = 2%

Incidencia esperada +

juicio clínico

Pacientes alto riesgo

Placebo

3,1%

Warfarina

% de eventos máximos/año que pueden producirse en el Ximelagatrán si consideramos no inferioridad

5,1% 0

Por consenso clínico: Diferencia absoluta riesgo (MNI): 2%

(2,08 - 3,70)

RESULTADOS en SPORTIF con MNI 2%

Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)

Posibles resultados

MNI

Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)

¿Qué hubiera pasado si el MNI se hubiera calculado con otros criterios más conservadores?

Supuestos

0

M1

M1: el efecto que asumimos que tendrá warfarina en el EC no inferioridad. Procede de los datos históricos.

M2: mayor pérdida de efecto que podría tener Ximelagatrán y que podría ser clínicamente aceptable.

M2

RAR ACVA con Warfarina: 3,1%/año IC 95% (2,08-3,70)

RAR ACVA con Warfarina (prev prim): 2,7%/año IC 95% (1,36- 4)

50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina

1,36/2 = 0,68%

0

1,36 Plac - Warf

1 4 3

Diferencia absoluta de riesgo

2

2,7

M2 50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina

50% al peor límite del IC del efecto de la warfarina

0,68

M1

4

0 1 3 2

Diferencia absoluta de riesgo (X-W)

Diferencia: 0,45 (-0,13 a 1)

0,68% 2%

MNI

No habría demostrado la no inferioridad

Ximelagatran no inferior

¿se hubiera demostrado la no inferioridad en el SPORTIF con el análisis en términos relativos?

MNI (Diferencia

absoluta) Cálculo MNI (RR)

2% (3,1 + 2)/ 3,1 = 1,65 1,65

Elección del MNI: Diferencia entre el riesgo absoluto y relativo

1 1,5 2

Riesgo relativo (X / W)

1,65 MNI

No se demuestra la no inferioridad

2,5 3

Ximelagatran no inferior

RR: 1,39 (0,91 a 2,12)

La incidencia de eventos con WAR (1,2%) fue mucho menor a lo esperado (3,1%)

Los márgenes basados en la RAR pueden

potencialmente introducir un sesgo hacia la

no inferioridad ya que puede disminuir el

poder del estudio debido a una incidencia de

eventos más baja de lo esperado.

Las medidas de riesgo relativo ven menos afectadas

por la variabilidad en la incidencia de eventos

Cuanto más amplio es el MNI más fácil es

conseguir demostrar la no inferioridad

En ensayos que miden la diferencia absoluta del riesgo, la

conclusión de no inferioridad es más sólida si el análisis en

base a las diferencias absolutas y relativas son

concordantes.

Con el ejemplo del SPORTIF V hemos visto que….

Intención de tratar y otro tipo de análisis

ANALISIS de los resultados

PÉRDIDAS

Análisis por protocolo

Análisis por intención de

tratar

incrementa la probabilidad de encontrar que el tratamiento experimental sea equivalente o no inferior al control, fundamentalmente si hay muchas pérdidas y abandonos

En el caso de que no concuerden los resultados hay que estudiar las causas antes de concluir la no inferioridad.

Al igual que en los EC superioridad, ha de valorarse la relevancia clínica y la aplicabilidad de los resultados antes de sacar conclusiones y aplicar los resultados.

Interpretación de los resultados

Evitar redacción de las conclusiones que dan lugar a malas interpretaciones (AHRQ)

Un EC de no inferioridad puede solo demostrar que el nuevo fármaco no es peor que el comparador en más de una cantidad prefijada (MNI).

Requisitos para la valoración de la no inferioridad

¿Se ha demostrado la no inferioridad terapéutica?

¿Se ha demostrado la eficacia terapéutica del nuevo tratamiento?

¿El nuevo tratamiento tiene ventajas en términos de seguridad,

tolerabilidad, conveniencia o coste?

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Health & Medicine

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