SOCIETAT CATALANA DE FARMAC OLOGIA

1 CURSO MONOGRAFICO

FARMACOLOGIA DE LA HIPERTENSION

BAJO EL PATROCINIO Y ORGANIZACióN DE

Asociación Española de Farmacólogos (A. E. F.)

Societat Catalana de Farmacologia

Col·legi Oficial de Biolegs. Secció Professional de Biolegs

Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria (AEFI, Sección Catalana)

INTRODUCCIO

Aquest primer curs monogralic sobre Farmacología de la Hiperten­si6 ha estat organitzat per quatre societats cientifiques intercssades en la Farmacología experimental.

Aquesta coincidencia d'interessos, que reflecteix molt bé el caracter interdisciplinari de la nostra activitat, ens ha portat a fer un esfor~ d'organitzaci6 i coordinació per tal d'assolir les nostres fites.

Pensem que tot el que sigui agrupar, engrandir, agermanar, traballar en equip, és positiu i digne d'esfor~. Aquesta ha estat la nostra filosofia a l'organitzar aquest primer curs monografic.

El comité organitzador, }. PIULATS XANCO P. PuiG PARELLADA J. RocA Acrn

Barcelona, 16 i 17 d'abril de 1982

Academia de Ciencies Mediques de Catalunya i de Balears

MODELOS FARMACOLóGICOS EXPERIMENTALES EN LA IDPERTENSióN

PAUL ~ONTASTRUC

(PRINCIPALES FORMAS HTA

Manipulación renal

Administración de hormonas , esti--mulación de la producción de hor--monas endógenas

Aumentación del tono sympático

Selección de animales espontá­- neamte hiper tensos

Intoxicaciones FIG. 1

HIPERTENSIÓN POR AUMENTO DEL TONO SIMPÁTICO.

l. Origen reflejo por estimulación de fibras nerviosas aferentes (ascendentes) de origen cutáneo o viscerales (nervio safeno peri­férico, nervio neumogástrico, nervio laríngeo superior).

2. Inyección intravenosa de CNK. 3. Denervación aferente por sección de los nervios frenadores seno­

carotídeos y cardioaórticos. Esta hipertensión neurógen~ no es debida solamente al aumento del

tono simpático y a la modificación de la estructura de los vasos sanguí­neos, sino también a la reducción de la excreción renal del Na.

Los diuréticos y los alfa-bloqueantes, la clonidina y la alfa-metildopa ejercen su acción antihipertensiva sobre ese modelo.

P. MONTASTRUC. MODELOS FARMACOLÓGICOS EN LA HIPERTENSIÓN 781

MANIPULACIÓN RENAL

Constricción arteria renal, con ó sin ne_phrectomin contro lateral

Oclusión completa de una artera renal

Constricción parcial de la aorta

Compres ión del parénquima renal

Nefrectomia parcial ó total

Pyelonefritis y glomerulonefri-- tis experimentales

ADMINISTRACIÓN DE HORMONAS , ESTIMULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN · DE HORMONAS ENDÓGENAS

Mlneralocortlcoldes ( desoxycortlcosterona +sal , me--toplrona , regenerac ión surrenaliana , andrógenos )

Glucocortlcoldes

Renlna - anglotenslna

Estrógenos

ACTH

Hormonas tyroldlanaa

AUMENTACIÓN DEL TONO SYMPATICO

Desaferentaclón sino- aórtica

Estlmulacion sistema nervoslo central

Modificaciones medio amblante psycosoclal

SELECTION ANIMALES ESPONTÁNEAMENTE HYPERTEN SOS

Ratas cepas O ka moto, N. Zelandla , Mllan , Dahl

'INTOXICACIONES 1 Administración excesiva Na Cl , CdCI2

Streptozotocl n

Frc . 2 Y 3

782 ANN/\L$ OE M SDIClNA

Casi la totalidad de los inhibidores beta-adrenérgicos reducen o su·

primen la hipertensión arterial aguda, provocada por denervacíón afe­

rente, como también la respuesta presiva puesta en acción por la admi­

nistración sistémica del cianuro de potasio. Por el contrario, la subida

de la tensión, provocada por la estimulación de aferencias nerviosas,

sólo es corregida por ciertos inhibidores beta-adrenérgicos, sin que sea

posible definir un espectro común entre los beta-bloqueantes activos.

Nosotros proponemos estos modelos experimentales, adaptados a

los pequeños animales de laboratorio, para la selección o «screening»

de los antihipertcnsores inhibidores beta-adrenérgicos. En particular, la

hipertensión arterial neurógena obtenida por sección de los frenadores

nos parece un modelo ejemplar, puesto que es fácilmente reproducible.

Actualmente este modelo representa uno de los pocos protocolos expe·

rimentales que permiten estLldiar y prever la acción antihiper tensiva de

un beta-bloqueante.

HIPERTENSION EN EL

SECCION

EXPERIMENTAL PERRO

ESTIMULO INYECCION

NERVIOS CENTRTPETO VENOSA

DEPRESSORES VAGO KCN

VIA lntra • venosa

Pf!OPRANOLOL + + + CLONI D I NA + o o

\' l A lnt ra. cis ternal

PROPRANOLOL + + + CLONIDINA + o o

FIG. 4

ICTIONS 0[ QUHQU!S BETA BLOQUINT$ SUR HTPERlENSIONS EXP[RJNENULES

~ROPUNOLUI lllliNOlll OXIR[NO!Ol PIU8lfl llrRIHIIIOI PIJClllll !lll&UMIN!

H!RPIRT(NIIONI PIR lltiiON +++ +++ +++ + +++ +++ +++

wurs IRimrm SIIM~LITIOI

1001 CIN llll +++ +++ +++ o +++ o o NlRfS SIPII(N( . X URYNCt I~P(II!OR

INI!tliON ll fiHllNIIIE + + + + + + + + . + + + + + +

CNK

FIG. 5

P. MONTASTRUC. MODELOS FA RMACOLÓGICOS EN Li\ 11 1 PERTENS IÓN 783

Dentro de nuestras condiciones experimentales, este efecto:

parece estar vi11culado al podet beta-bloqueante de Ja sustancia; parece ser independiente de la selectividad beta1 o beta2; no parece vinculado a una acción cardíaca, ni a un efecto sobre los barorrecep tores o a una intetvención primaria del sistema renina-a ngiotensina; no aparece nnido, en ninguno de los beta-bloqueantes, a una ac­ción central, aunque ésta está bien demostrada con el propa­nolol. Este modelo pone en juego las vías descendentes sero to­ninérgicas y catecolaminérgicas (noradrenérgicas); nuestras experiencias efectuadas con el d, 1-propanolol (figs. 5, 6 y 7), el atenolol y la butoxamina (cuyos resultados, con los dos últimos agen tes, no se muestran aquí) sugieren que el efecto antihipertensor es simplemente una acción antisimpática. Como el d-propanolol es inactivo, parece posible extrapolar a todos los agentes betabloqueantes que la acción antihipertensiva del propa­nolol (y de los demás beta-bloqueantes) sería la consecuencia de una reducción de la actividad de los nervios simpáticos a través de la inhibición de los receptores beta-adrenérgicos presinápticos, si tuados al nivel de las termi naciones simpáticas periféricas . La hipótesis de un mecanismo únicamente central no puede, en efecto, ser tenido en cuenta, puesto que el atenolol o la buto­xamina no son lipófilos y son inactivos por vía central en el perro con hipertensión neurógena aguda (figs. 4 y 10).

El resultado final de ese bloqueo beta-presináptico sería una reduc­ción de la liberación de noradrenalina. Sin embargo, el efecto antihi­pertensor de los beta-bloqueantes parece complejo y posee, verosúnil­mente, varios componentes: Se ha hablado de rompecabezas, en lo que concierne al mecanismo de acción antihipertensivo de los inhibidores beta-adrenérgicos.

La bromocriptina está igualmente dotada de efectos sobre este mo­delo de hipotensión (fig. 8). Varios mecanismos de acción deben tenerse en cuenta: acción alfa-adrenolítica, pero, sobre todo, estimulación de los receptores dopaminérgicos periféricos situados sobre las terminaciones nerviosas y/ o los ganglios autónomos. La presencia de la médula supra­nena! parece indispensable para la expresión de la acción antihiperten­siva de la bromocriptina.

Otros métodos:

destrucción bilateral del núcleo del tracto solitario, estinmlación eléctrica de ciertas regiones hipotalámicas, condicionamiento y modificación del medio ambiente psicosocial.

784 ANNALS DE MEDICXNA

HIPERTENSIÓN POR SOBRECARGA DE DOCA y CLNA

En el hombre y en diversas especies de laboratorio, la sobrecarga en DOCA acarrea una hipertensión arterial, a condición que el aporte sódico alcance o sobrepase la tasa normal. En estas condiciones, la carga en sodio de la pared arteriolar se ve aumentada (fig. 9).

30

20

10

PROPRANOLOL lmgltg

FIG. 6

Preaslon · M11• Sm Sanguino f!lMy;Sm

Arl&rlello 4J Mn-sm (en cm do Hg) •

T : 10 sec

OEFRENATION l. V. ( 1 mg /kg )

l PROPRANOLOL

l Ocontd)le

~ PropranQIOI

o ' ! '~-~ r-;s;;;;;-' '1'h"1

FIG. 7

P, MONTASTRUC. MODELOS FARMACOLÓGICOS EN LA 1-lTPERTENS lÓN 785

Esta situac10n conlleva una hipersecreción de vasopresina, con lo que este modelo de hipertensión arterial (HTA) se acompaña, así, de una hiperactividad simpática centra! y periférica.

Los diuréticos (hidroclorotiazida, ácido etacrínico), la clonidina, la alfa-metildopa, son eficaces sobre ese modelo .

La cortisona y derivados, la aldosterona y los estrógenos pueden también determinar H TA (figs. 11 y 12).

30

20

10

e:

·a e t! ~ .e .!! u

" ... t .e u

Press lon dJ Mx;: E.S.M. Sanguino 1 My ;'E.S.M.

Art é rlell e Mn; E.S.M .. (en cm do Ho)

DEFRENATION

' BROMOCRI PTINE

Frc. 8

e pcQOS •• P<Q01

••• P<opot

l . V. (0,3mg/kg )

O Contr ole

1m) Bromoerlpt lne

Spont•'-~• hyportenslon DOCA· salt hypertension Renal hyportension

150

-so CEu e

0 SHRSP

• SHR

D OOCA •s.Jit

• Salt

l"'JG. 9

tllp kldney O one- one • one- two

786

300

2SO

200

ISO

IDI

lrtlllll miUIU urolldltUI tn omRI q

Ami

80

160

140

150

130

110

l U IIIil l{fi{NIIIIN

6

AN NALS DE MEDICINA

o CONTROL Hg • A TENOLOL

8 12 16 20

Con anestesía

12 16 20

EDAD (semanas)

FIG. 10

fnqum Clll/ mn 301

IINOOLOL

Ptor&AHOLOL IXPRiNILOl BUrRJNDLDl

PUCIULOL

110

lOO

FIG. 11

P. ~IONTASTRlJC. :llODELOS F,\RMACOLÓCICOS E ' L \ HIPERTENSIÓN 787

benign hypenens.ves malignan\ hyper tenstves

200 200 • • ..

1

:~ \ ¡\ ~~·

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100

...., Ol

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150

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0 .4 ,;:;1 AVP- AB 04 mi AVP-AB 0 .2 mi AVP-AB

Fra. 12

HIPERTENS IONES RENOVASCULARES

El modelo característico es la hipertensión de Gold-Blatt por este· nosis de una o de las dos arterias renales. Obtenida en numerosas espe­cies por medio de numerosas manipulaciones renales (nefrectomia par­cial o total), posee todas las características de la hipertensión renovascu­lar humana. La elevación de la tensión en este caso es el resultado de la liberación de renina y de la acdón vasoconstrictora de la angioten­sina II. En las diversas formas de esta HTA renal, el sistema renina­angiotensina puede intervenir de otra forma que por los efectos vaso­constrictores sistémicos. La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona que actúa directamente sobre el riñón, impidiendo la natri u­resis. Además, la angiotensina II actúa sobre el sis tema nervioso cen­tral y periférico de varias mant:ras, de tal forma gue la resultante con­curre al mantenimiento de una presión alta: estimulación de los centros vasoconstrictores, secreción de vasopresina, ingestión de agua, libera­ción de catecolaminas y potenciación de los efectos vasoconstrictores simpáticos. Estos mecanismos pueden ser reproducidos por perfusiones prolongadas de cantidades de angiotensinas inicialmente no vasocons­trictoras ni hipertensivas.

788 AN'IJALS DE MEDICINA

ANIMALES ESPONTÁNEAMENTE HIPERTENSOS

La selección de ciertas cepas de ratas: Okamo to, Nueva Zelanda, Milán, Dahl, Lyon ... , permite observar el desarrollo de la HTA durante la ontogénesis. En estas descendencias, las anomalías conciernen a la excreción del agua y del sodio, al número y estructura de las arteriolas, a la hiperreactividad de la angiotensina, a la concentración de coles­terol de la pared arterial y a las enzimas.

Ciertos beta-bloqueantes limitan el desarrollo de la hipertensión genética (H G), mientras que otros son inactivos (pindolol y acebutolol).

No ha podido establecerse ninguna correlación entre la prevención del desarrollo de la HG, cuando ella jntervíene, y algunos factores, tales como: 1, la intensidad del poder beta-adrenolítico; 2, el espectro de actividad farmacológica de las diferentes sustancias; 3, la importan­cia de la bradicardia engendrada; 4, la inhibición del sistema renina­angiotensina, y 5, la supresión del aumento anormalmente importante, con la edad, de la resistencia periférica en las ratas SHR. Los efectos preventivos frente a la DHG del propanolol y del atenolol parecen ser el resultado, por una parte, de una inhibición precoz del sistema simpá­tico a nivel cardiaco, y, por otra, de la limitación temporal de las alte­raciones estructurales cardiacas y/ o vasculares que se desarrollan nor­malmente en el curso del DHG en la rata SHR. En definitiva, estos efectos preventivos son transitorios y desaparecen al parar el trata­miento.

Sin embargo, este modelo se muestra muy superior al de la hiper­tensión, ya instaurada, de la rata SHR adulta y presenta la ventaja, respecto a todos los otros tipos de hipertensión experimental, de no necesitar ninguna intervención inicial y de ser de una gran simplicidad de utilización práctica.

CoNCLUSIONES

Las hipertensiones experimentales deben ser analizadas en el con­texto general de la regulación cardiovascular : actividad de grupos de neuronas, concentración plasmática de polipéptidos vasoactivos, bucles de retroacciones múltiples.

Proponemos modelos experimentales, adaptados a los pequeños ani­males de laboratorio, para la selección o «screening» de los antihiper­tensores inhibidores beta-adrenérgicos. En particlllar, la hipertensión arterial neurógena obtenida por sección de los frenadores, nos parece ser un modelo ejemplar, puesto que es un modelo fácilmente reprodu­cible. Actualmente representa uno de los únicos protocolos experimen­tales que permiten estudiar y prever la acción antihipertensiva de un beta-bloqueante.

Facultad de Medicina. Toulouse (Francia)