SIDA: Un nuevo escenario. · 1 SIDA: Un nuevo escenario. Coinfección VIH y hepatitis C. Trasplante...

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SIDA: Un nuevo escenario.Coinfección VIH y hepatitis C.

Trasplante hepático.

Rafael GranadosHospital Dr. Negrín

Las Palmas

2

Coinfección VIH-VHC

Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados

3


Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados

2

4


Virus RNAIdentificado en 1983-4 y 1986Distribución mundial2 genotipos (1 y 2)Múltiples cuasiespeciesTransmisión: Vertical

ParenteralSexual

Virus VIH

5


Virus RNAIdentificado en 1989 (Choo y cols)

Distribución mundial6 genotipos (1 al 6)Múltiples subtipos (a, b, c)Transmisión: Vertical

ParenteralSexual

Virus VHC

6


Recuerdo virológico

Importancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados

3

8

33.200.000 infectados33.200.000 infectados

170.000.000 infectados

170.000.000 infectados

4 a 5.000.000 coinfectados x VHC

4 a 5.000.000 coinfectados x VHC

VIHVIH VHCVHC

Coinfección VIH-VHCEpidemiología en el mundo

UNAIDS/WHO, AIDS epidemic update: December 2007

9

Asia26%Europa

33%España50%

EE.UU.30%

Sherman et al. Antiviral Ther 2000; 5(Suppl 1):64–65Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–45

Soriano et al. XIII International AIDS Conference, 2000; Abstract ThOrB655

Coinfección VIH-VHCEpidemiología

10

Coinfección VIH-VHCEpidemiología

0102030405060708090

Global ADVP HMF HMSX Vertical

Prevalencia de coinfección por VHC en distintos grupos

% d

e co

infe

ctad

os

4

11

125.000 infectados125.000

infectados 800.000 infectados800.000

infectados

60.000- 80.000 coinfectados

60.000- 80.000 coinfectados

VIHVIH VHCVHC

Coinfección VIH-VHCEpidemiología en España

12

Evolución de la infección HIV e infecciones oportunistas tras inicio de HAART

13

0

500

1000

1500

Muertes 1426 543 265+ SIDA 1307 459 129+ EHT 21 36 38

1995 1997 2001

Hepatitis C e infección VIHImpacto del HAART y la infección por VHC en las muertes En/95 a Dic/01Impacto del HAART y la infección por VHC en las muertes En/95 a Dic/01

Eric Rosenthal et al. Mortality due hepatitis C-related liver disease in HIV-infected patients in France. (Mortavic Study). AIDS 2003, 17:1803-1809

17.485 26.497 25.178Cohorte:

HAART

1996

(1.4%) (6.6%) (14.3%)

(8%) (2%) (1%)

5

14

Hepatitis C e infección VIH

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1996 1997 1998 1999 2000

Muertes

Ingresos EHT

Muertes EHT

Impacto de EHT en ingresos/muertes

En/96 a Dic/00

n =1334 ingresos

n = 128 muertes

Impacto de EHT en ingresos/muertes

En/96 a Dic/00

n =1334 ingresos

n = 128 muertes

L. Martín Carbonero y col. Impact of chronic viral hepatitis on hospital admission and mortality in HIV-infected patients. CROI 2001. Abstract 297

L. Martín Carbonero y col. Impact of chronic viral hepatitis on hospital admission and mortality in HIV-infected patients. CROI 2001. Abstract 297

15

Mortalidad de la enfermedad hepática terminal en la era del TARGA

Mortalidad por enfermedad hepática terminal como porcentaje de todas las muertes entre los pacientes con VIH

0

10

20

30

40

50

60

Mor

talid

ad(%

)

Italia (Brescia) España (Madrid) EE.UU. (Boston)

13%

35%

5%

12%

45%50%Era anterior al tratamiento

Era del tratamiento

Bica et al. Clin Infect Dis 2001;32:492–497Puoti et al. JAIDS 2000;24:211–217

Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999;15:1–4Soriano et al. PRN Notebook 2002;7:10–15

Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001;17:1467–1471

16

Carga viral-VHC4.42 ± 1.28 LogHAI = 10.8 ± 5

Cirrosis8 / 3225 %

Coinfectados VIH (+)n= 32

Carga viral - VHC3.37 ± 1.87 Log

HAI= 9.7± 3.6

CV-VHCp= 0.07

HAIp= ns

Cirrosis2 / 316.5 %

VIH (-)n= 44

Pacientes con VHC(Adquirida parenteralmente)

n= 76

A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953

Papel de la infección VIH sobre la evolución natural de la infección por VHC

15 añosp < 0.05

6

17Efecto del VIH sobre la progresión a cirrosis

en 547 personas infectadas por el VHCIncidencia de cirrosis

en diez años (%)

2,6%

14,9%

02468

10121416

VIH - VIH +

Frec

uenc

ia(%

)

P < 0,01

Tiempo medio transcurridohasta la cirrosis (años)

23,2

6,9

0

5

10

15

20

25

VIH - VIH +

Tiem

po(a

ños) P < 0,001

Soto et al. J Hepatol 1997; 26:1–5

n = 431 116 n = 431 116

18

Efecto del VIH sobre la progresión de la cirrosispor el VHC en una cohorte de hemofílicos

Di Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567

43%

21%12%

5%

0%5%

10%15%20%25%30%35%40%45%50%

Descomp (2 años) MUERTE (5 años)

VIH (+) VIH (-)

%

19

Respuesta Inmunológica Impacto del VHC

233272

180

220

301325

194

141

050

100150200250300350

6 12 18 24

Mes de Tratamiento

Rec

uent

o C

D4

VHC+ VHC-

***

* p=0.01** p=0.03Moreno S. 9th CROI, Seattle, 2002

7

20

Hepatotoxicidad del HAART

21

Hepatitis C e infección VIH

RR DE HEPATOTOXICIDAD= 3.7CON HCA / SIN HCA

CON HCA POR VHC 154 / 298CON HCA POR VHB 8 / 298

VALORAR HEPATOTOXICIDAD DE DISTINTOS TTOSVALORAR EL PAPEL DE LA HCA POR VHB Y/O VHC

PACIENTES HIV (+)N=298

Estudio prospectivo

Sulkowski MS y col. Jama 2000; 283: 74-80Sulkowski MS y col. Jama 2000; 283: 74-80

23

HEPATITIS C e INFECCION VIH

VIHVIH VHCVHC

¡¡¡ PRIMERA CAUSA DE MUERTE EN VIH + !!!¡¡¡ PRIMERA CAUSA DE MUERTE EN VIH + !!!

Llegada de la terapia HAART

Prevalencia muy elevada

Peor evolución de la hepatitis C en coinfectados

8

24


Recuerdo virológicoImportancia de la coinfección

ClínicaDiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados

26

Hepatitis crónica CManifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas de las hepatitis crónicas

Síntomas Exploración física

Laboratorio

Ninguno (>50%)

Hepatomegalia (25 %)

AST y ALT altas (≈ 70%)

Astenia (30%)

GGT alta (50%)

Dolor en HD (20%)

Hiperganmaglobulinemia

(20%)

28

Hepatitis crónica CEvolución natural

25% 15a 1-5% /año

Hepatitis crónica Cirrosis hepática Hepatocarcinoma

21 % a los 2 años

A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953Di

B. Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567

A. Sánchez- Quijano y col. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995; 14: 949-953Di

B. Martino V et al.: Impact of HIV coinfection on the long-term outcome of HCV cirrhosis. CROI 2002. Abstract 567

9

29


Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínica

DiagnósticoTratamientoTrasplante hepático en coinfectados

Hepatitis crónica CDiagnóstico: ¿Cómo actuar?

Transaminasaselevadas

Antecedentes de ADVP

Transfusión antes de 1990

Otros Factores de riesgo

Detectar anticuerpos frente al virus hepatitis C

TEST ELISA

Si es positivo

SI POSITIVO

Detectar ARN del virus (PCR)Detectar viremia

Valoración para tratamiento

La biopsia no es imprescindible para el

diagnóstico

31


Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnóstico

TratamientoTrasplante hepático en coinfectados

10

33

Coinfección VIH-VHCTratamiento

¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?

36

BUENA SITUACION GENERAL

SIN CONTRAINDICACIONES

MOTIVADOS

PCR-VHC +

E. Hepática estable

VIHVHC

CV < 40 cp/ml(< 50.000 sin HAART)

CD4 > 350

¿ A qué enfermos debemos tratar ?

SIN ALCOHOL SIN DROGAS

El tratamiento con metadona no debe ser considerado criterio de exclusión


37

Hepatitis crónica CContraindicaciones al Tratamiento

Interferón Ribavirina• Depresión no controlada• Epilepsía no controlada• Enfermedades:

•Autoinmunes•Cardiaca no controlada•Pulmonar severa

• Cirrosis descompensada• Citopenias severas

• EMBARAZO• Lactancia• Enfermedades:

•Cardiaca no controlada•Pulmonar severa•Talasemia minor•Anemia hemolítica•Insf. Renal severa

• Enfermedad neoplásica o sistémica con pronóstico de vida corto• Hipersensibilidad al interferón o a la ribavirina

11

38


¿A quien tratar?

¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?

39

Preferiblemente

Antes del HAART-Evita interacciones HAART

-Menos efectos adversos

-Mejora la adherencia Si no es posible- Retirar ddI

- Evitar el d4T

Peligro de Acidosis láctica

Anemia-Evitar el AZT


40


¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?

¿Cómo tratar?¿Con qué resultados?

12

41

TRATAMIENTO

INTERFERON PEGILADOvía subcutánea

Una vez / semana

RIBAVIRINAV.O / 12 horas

800-1200 mgr/día

PEGASYS (40 KD)IFN-peg alfa 2a180 mcgr/Smn

Requiere ajustes con ClCr < 20

PEGINTRON (12 KD)IFN-peg alfa 2b

1.5 mcgr/kg/SmnAjustar a función renal

< 65 kg: 800 mgr/día (4 cps)65-85 kg: 1000 mgr/día (5 cps)> 85 kg: 1200 mgr/día (6 cps)


European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. Journal of hepatology 2005; 42: 615-624.

44

Hepatitis crónica CPatrones de respuesta

Respondedorsostenido

No respondedor

Basal Tratamiento Seguimiento

Tiempo

HC

V R

NA

HCV RNAIndetectable

Fin Tto

12º mes

Inicio Tto

Mes 0

Recaída

18º mes

45


¿A quien tratar?¿Cuándo tratar?¿Cómo tratar?

¿Con qué resultados?

13

46

1) Francesca Torriani. NEJM 2004; 351: 438- 450

2) Carrat F. JAMA 2004; 292:2839 - 48

3) Raymond T. Chung. NEJM 2004; 351: 451- 459

4) Montserrat Laguno. AIDS 2004; 18: F27- F36

1) Francesca Torriani. NEJM 2004; 351: 438- 450

2) Carrat F. JAMA 2004; 292:2839 - 48

3) Raymond T. Chung. NEJM 2004; 351: 451- 459

4) Montserrat Laguno. AIDS 2004; 18: F27- F36

ENSAYOS EN COINFECTADOS

APRICOT (1)PEGASYS (180 mcgr/smn)

RBV (800 mgr/dia)N=868

RIBAVIC (2)PEGINTRON (1.5 mcgr/kg/smn)

RBV (800 mgr/día)N=412

ACTG A 5071 (3)PEGASYS (180 mcr/smn)RBV (600->1000 mgr/día)

N=66

HOSPITAL C.U. BARCELONA (4)PEGINTRON (100-150 mcgr/smn)

RBV (800-1200 mgr/día)N=95


47

TratamientoFactores pronósticos de respuesta

VIRUS

HUESPED

OTROS

RazaEdad de infección

Resistencia insulinaEsteatosis (G1) Fibrosis

Fe++ hepáticoBMI

GenotipoCarga viral

Quasiespecies

AlcoholCannabis

Coinfección VHB / VIHTabaco

48

Hepatitis crónica CFactores de los que depende la respuesta

ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO

Carga viral basal

Genotipo VHC

Grado de fibrosis

DEPENDIENTE DEL PACIENTE TRAS INICIAR EL TRATAMIENTO

Adherencia al tratamiento• Manns M. Lancet 2001; 358: 958-965• Fried MW et al. NEJM 2002; 347: 975-982• Hadziyannis. Ann Intern Med 2004; 140: 346-355• Zeuzem. S. Gastroenterology 2004; 127: 1724-1732

14

49

Sexo varón (%) 79 80 74 63

Edad (años) 45 40 40 40

CV-VIH (cp/ml) < 500 (58%) < 50 (60%) <400 (66%) <200 (70%)

CD4 (cél/ml) 492 520 514 570

HAART (%) 87 84 82 94

CV-VHC (x 106 UI/ml) 6.2 5.6 5.9 < 5.9 (53%)

Genotipo 1 ó 4 (%) 80 67 58 63

Características basales de los 4 estudios en pacientestratados con interferon pegilado + Ribavirina

ACTG A5071 APRICOT RIBAVIC BARCELONAPegasys ® + Ribavirina Pegintron ® + Ribavirina

(n = 66) (n = 289) (n = 207) (n = 52)

52

RVS por genotipos para pacientes con IFN-p + RBVRIBAVIC / ACTG A5071 / APRICOT / BARCELONA

4440

2726

3829

1411

5361

73

43

01020304050607080

RIBAVIC ACTG A5071 APRICOT BARCELONA

Global G 1 G 2,3

6 meses

61

Tratamiento de la hepatitis crónica COpciones futuras de tratamiento

VALOPICITABINA

Fase II

FUTURO

OPTIMIZAR TTO ACTUAL

INHIBIDORES ENZIMATICOS

M. ANTISENTIDORIBOZIMAS

INHIBIDORES ENTRADAVACUNA

PROTEASA POLIMERASA

BILN 2061 **TELAPREVIRBOCEPREVIR

ValopicitabinaBCX- 4678R - 1626BILN 1941 NM-283HCV-796

Ttos. a la cartaViramidinaIFN – albIFN alfacon-1

15

64


Recuerdo virológicoImportancia de la coinfecciónClínicaDiagnósticoTratamiento

Trasplante hepático en coinfectados

65

Evolución del Trasplante hepático en España

66

Evolución del trasplante en España

0

250

500

750

1000

1250

1500

1750

2000

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Indicaciones Trasplantes Salen lista Exitus

16

67

Trasplante hepático en paciente HIV+

Elevada frecuencia de infección x VHC en HIV +Mejoría en supervivencia en HIV+ tras HAARTMayor progresión de hepatopatía en HIV+Mayor hepatotoxicidad del HAART en HIV+HCVIncremento de la mortalidad por hepatopatíaElevada proporción de cirróticos jóvenes

Razones a favor del Tx

68


Recurrencia de la infección por VHC casi universalDesconocimiento de evolución del Tx a largo plazoInteracciones: Tto inmunosupresor – HAARTPosible incremento de infecciones x inmunosupresiónDesconocimiento influencia inmunosupresión sobre HIVMayor tasa de rechazo y menor supervivencia post-TxRiesgo de profesionales sanitarios que participan en Tx.Repercusión desconocida sobre las donacionesDesconocimiento del efecto del HAART sobre el Tx

Razones en contra del Tx

69

CD4 > 100 (Niños < 2a % > 30 y >2a %>20)Capacidad para controlar el HIV post-TxAusencia de Infección oportunista previa para la cual no exista tratamiento óptimo:— LMP— Criptosporidiasis crónica— Infección fúngica multirresistente

No Historia de Linfoma asociado a SIDA


Criterios para el Tx hepático

17

70

Trasplante hepático en coinfectadosN = 1485 VIH(-)/33 VIH(+)

1997 – 200527 Casos/54 controles

HIV -N = 54

HIV +N =27

> 100CD4

26.6mSeguimiento

59%55%Genotipo 1

1919.2MELD *

45.347.2Edad *

De Vera ME, Dvorchik I, Tom K, Eghtesad B, Thai N, Shakil O et al.

Am J Transpl 2006; 6: 2983-2993

0

10

20

30

40

50

60

70

80

HIV +HIV -

HIV + 67 56 33HIV - 76 72 72

Superv1a Superv 3a Superv 5a

p = 0.07

71

Trasplante hepático en coinfectadosN = 79

1999 - 2005

HIV -N = 44

HIV +N =35

43,6 m63.4 mSeguimiento15%34%HCC18.814.8MELD *83%66%Sexo ♂ *43.255.3Edad *

Jean-Charles Duclos-Vallée et al. THEVIC Study Group.

Hepatology 2008; 47: 407-410

0102030405060708090

100

HIV +HIV -

HIV + 31 73 51HIV - 27 91 81

RECHAZO Supev 2a Supev 5a

p < 0.004

74

La recurrencia de la infección por VHC es la principal causa de la menor supervivencia y constituye el mayor desafío en el manejo de los pacientes coinfectados trasplantados


18

75

Mejorar la selección en estadio más precoz— MELD modificado u otro sistema específico

Mejorar el manejo inmunosupresor pos-TxMejorar el manejo del HAART post-TxTratamiento más efectivo de la recidiva


¿Cómo mejorar los resultados del Tx en coinfectados?

76

Conclusiones (1)

1) La infección por VHC constituye actualmente la primera causa de muerte en pacientes coinfectados por VIH

2) El tratamiento debe ser considerado en todos los pacientes con infección VIH controlada, inmunidad relativamente preservada (CD4 > 350) y ausencia de contraindicaciones

3) El tratamiento estándar actual es IFN pegilado + Ribavirina

4) El tratamiento debe iniciarse, a ser posible, antes del HAART

77

5) La RVS es menor que en pacientes monoinfectados

6) Los cirróticos tienen mayor riesgo durante el tratamiento

7) El Trasplante hepático no está contraindicado en HIV +

8) Los resultados del Tx parecen ser peores a largo plazo en HIV

9) Los Inh. proteasa e Inh. polimerasa del VHC en investigación están ofreciendo resultados muy prometedores para el futuro.

Conclusiones (2)Conclusiones (2)

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