Coinfección hepatitis y VIH

Sergio Lupo

Causas de enfermedad hepática en el paciente con VIH

Común Poco común

Hepatitis C Hepatitis autoinmune

Hepatitis B Cirrosis biliar primaria

Hepatitis alcohólica Colangitis biliar primaria

Cirrosis alcohólica Hemocromatosis

Hígado graso no alcohólico

Enfermedad de Wilson

Hepatotoxicidad por drogas

Déficit alfa 1 antitripsina

Hepatopatías en el paciente VIH positivo

Agentes viralesHepatitis aguda

(42)

Virus B

(64)

Virus A

(73)

VIH

(83)

Virus E

(91)

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

(87)

B.MolecularVirus C

Baruch Blumberg

Luc montagnier-Barre Sinussy

Michael Houghton

Virus

Hepatitis

Genoma Contagio Periodo

Incubación

(días)

Hepatitis

fulminante

Cronicidad Ac

A

ARN Fecal-oral 15-45 1% No Anti HAV

B

ADN Parenteral

Sexual

30-180 1% 2-7% AntiHBsHBcHBe

C

ARN Parenteral

Sexual

15-150 <0.1% 70-85% Anti

HCV

(IgG)

D

ARN Parenteral

Sexual

30-150 2-10% 2-7%

50%

Anti

HDV

E

ARN Fecal-oral 30-60 1% No Anti

HEV

Coinfección VIH y hepatitis C

Coinfección HCV-VIH

170 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

12 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Prevalencia de Anti-HCV (+) y HCV-RNA (+) en coinfectados (Argentina)

42.0

19.4

53.3

21.2

40.0

5.0

20.0

6.7

19.429.630

.4

8.4

2015

.15

35

513

.3

6.7 9.

719

.06

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

70.00

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

El 64,4% de los Anti-HCV (+), eran HCV-RNA (+)

Coinfección hepatitis C y VIHEpidemiología

La coinfección VIH/HCV es frecuente en

adictos EV (50-90%) y en hemofílicos

(contagios anteriores a 1987)

3 a 5 % por vía sexual (aumenta en

coinfectados)

La TV aumenta en mujeres coinfectadas

(1.7 a 19.4 %) Sulkowski et al. Clin Inf Dis 2000;30:s77-84Thomas et al. J Inf Dis 1998;177:1480.1488

Características distintivas entre ambos virus

HCV HIV

RNA Flavivirus Viriones: 10 12

Complejidad 6 genotipos Tropismo: hepatocitos Receptores: LDL, CD 81 No integrado

RNA Retrovirus Viriones: 10 10 - 10 11

Complejidad 3 tipos Tropismo: linfoide; SRE Receptores: CD4; R5; X4 Integrado a la célula

Enfermedad curable Enfermedad no curable

El virus C es 10 veces más transmisible

que el HIV por pinchazo accidental (2 a 8

% vs 0,3 %)

El HIV es más infectivo por vía sexual y

perinatal

Mayor contagio perinatal en la coinfección

que en HCV (+) monoinfectados

Similitudes y diferencias entre el virus HIV y el virus de la hepatitis C

Virus hepatitis C : complejidad

6 genotipos y 30 subtipos Genotipo 1: 67%

1a, 1b 2a, 2b,

3a

1b 2a, 2b, 2c,

3a

4

5a

1b

1b, 6

1b, 3a

1b, 3a

3b

2a4

Infección por HCV:Infección por HCV:Distribución mundial por genotipoDistribución mundial por genotipo

¿

1a/1b

genotipo

Grupo 1

n (%)

1

1a/1b

ng

4c/4d

1a/3a

1/4a

1/3a

3a

1b

1a

genotipo n (%)

2 (2.4)

2(2.4)

10(11.7)

1(1.2)1(1.2)

1(1.2)

17(20.5)

13(15.2)

Grupo 2

Distribución genotipos HCV Argentina

3(3.5)

1

ng

3a

2b

2a/2c

2a

2

2(1.4)

2(1.4)

1(0.7)

18(12.5)

3(2.1)

5(3.5)

14(9.7)

13(9.0)

n=85 n=144

1b/3 1(1.2)

1a 34(40) 1a

1b

29(20.1)

57(39.6)

**

**

**

**

Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo

Hepatitis crónica: 85%Cirrosis: 20-50%

Coinfección Virus C y VIH: Complicaciones a largo plazo

Hepatocarcinoma:2 al 5%

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Telfer P. et alBr J Hematol 1994

Eyster M. et alJ. AIDS 1993

Darby S.Lancet 1997

116 pacientes

32 pacientes

El tiempo entre el contagio del HCV y la

cirrosis fue más corto en los pacientes con doble

infección

La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

La infección por el VIH aumenta la viremia del C entre dos y ocho veces produciendo una disminución de la recuperación en la hepatitis viral aguda y acelera entre dos y cinco veces la evolución a cirrosis.El clearence del HCV está asociado con regresión de la fibrosis y del riesgo de hepatotoxicidad por drogas

Sulkowski MS. Management of hepatic complications in HIV-infected persons. J Infect Dis. 2008; 197(suppl 3):S279-S293.Labarga P, Soriano V, et al. Hepatotoxicity of antiretroviral drugs is reduced after successful treatment of chronic hepatitis C in HIV-infected patients. J Infect Dis. 2007;196(5):670-676.

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Darby S.Lancet 1997

La mortalidad por causa hepática ocurrió 10 años antes en HCV + HIV (+)

Pineda Hepatol. 2007

Sobre 1001 pacientes, 6% sufrieron descompenzación y3 % murieron en 5 años

Coinfección hepatitis C y VIH Evidencias a favor de una enfermedad hepática más

agresiva

Aunque los estudios son controvertidos no pudo ser demostrado mayor progresión de la infección por VIH en HCV (+) ( Estudio longitudinal en 416 pacientes )

Dorrucci M. J Infect. Dis 1995

No hubo asociación entre HCV/VIH en progresión de enfermedad por VIH en mujeres

Hershow RC; Clin Infect Dis. 2005;40:859-867.

Progresión del VIH y mortalidad no asociada al hígado en coinfectados que responden al

tratamiento anti-HCV

Sobre1.428 personas coinfectadas incluidas en un estudio, un 36% (n= 520) lograron una RVS al tratamiento para la hepatitis C frente a un 64% (n= 908) que no respondieron. Después de una mediana de seguimiento de 46,6 meses tras la interrupción del tratamiento, se halló en los no respondedores una mayor frecuencia de complicaciones hepáticas y de muertes asociadas al hígado y una frecuencia más elevada de nuevos eventos relacionados al Sida.

Berenguer J, Crespo M, Galindo M et al. Sustained Virological Response to Interferon plus Ribavirin Reduces HIV Progression and Non-liver-related Mortality in Patients Co-infected with HIV and HCV. CROI 2010. Abstract 167. 

Factores asociados a la progresión de la fibrosis en la hepatitis crónica C

Asociados en análisis uni y multivariado

Estadio de fibrosisEdad de infecciónDuración de la infecciónEdad a la biopsiaAlcohol > a 50 g/díaCoinfección con HIVCD4 < a 200 cel/mlSexo masculinoNecrosisBMI, DBT y/o esteatosis

En duda InflamaciónHemocromatosis heterozigotaConsumo de tabacoModerado consumo de alcoholGenotipo 3Esquistosomiasis

No asociados Carga viral en sangreGenotipos no 3Modo de infecciónCarga viral en tejido hepático

Factores asociados a la progresión en la coinfección HCV-HIV

Coinfección HCV-HIV < de 200 CD4 > 50 g/día de alcohol

16 años de expectativa de

vida

Coinfección HCV-HIV > de 200 CD 4 < 50 g/día de alcohol

36 años de expectativa

de vida

Benhamou Y and col; Hepatology 1999

Daño viral directo por HIV ? Daño mixto ? Efecto citopático por HCV ?

Probable patogénesis del daño hepático

en el recuento de CD4

Pérdida de la presión inmune

Generación de quasiespecies del HCV más agresivas

Hongxing Q :HCV quasispecies evolution : association wit progressionto end stage liver disease in hemophiliacs infected with HCV or HCV/HIV. Blood 2005

TAAE = Reconstitución inmunológica

Disminución de morbi-mortalidad por el VIH

Complicaciones a largo plazo de las

hepatitis crónicas virales

Importancia del TAR en el paciente con hepatitis

Importancia del TAR en el paciente con hepatitis

↑ carga viral y transmisión

HCV ↑ progresión a cirrosis

VIH

HCV Menor fibrosis

Mayor sobrevida

Sin TAAE

ConTAAE Insuficiencia Hepática

Reconstitución inmune

Coinfección hepatitis C y VIHCausas de muerte en VIH

Infecciones Oportunistas Hepatopatía crónica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el

tratamiento

Hepatoxicidad por TAR

10 al 14% de los pacientes que comienzan con TAAE presentan elevaciones de enzimas hepáticas

10% deben interrumpir el tratamiento

Wit et al. J Infect Dis 2002;186:23-31

Toxicidad hepática: el EA más frecuente en la era del TAAE

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

Reisler RB, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:379–86

Inci

den

cia/

10

0 p

erso

nas

Hepatotoxicidad por TAAE: Mecanismos

Toxicidad directa del TAR

Hipersensibilidad

Esteatosis secundaria a disfunción mitocondrial

Sme de reconstitución inmune

Calmy A and Carr A; Lancet Vol 370;12-14.Jul 2007

Hepatotoxicidad por INTR

En 1999 la FDA reporta 107 casos de acidosis láctica relacionados a INTR, 69% con esteatosis hepática y 22 % con pancreatitis aguda

> Riesgod4T; ddI; ddC

<RiesgoABV; AZT; 3TCtenofovir

Boxwell DI and Styrt BA. Lactic acidosis in patients receiving NRTIs. Abstract 1284 at the 39th ICAAC; 1999

Hepatotoxicidad por INTR

El ddI produce fibrosis hepática en el 2% de los pacientes (efecto acumulativo del fármaco)

Raros casos de hiperplasia nodular regenerativa

1  

Mallet et al: AIDS 2007; 21:187-92

Hepatotoxicidad por INNTR

Nevirapina: toxicidad hepática en el contexto de reacción de hipersensibilidad

Efavirenz : < incidencia; aumento de enzimas

Gonzalez et al. AIDS 2002; 16:290-291

• Mujeres con >250 cel/mm3 ; Varones CD4 >400 cel /mm3

• Mayor riesgo de toxicidad hepática severa y muerte cuando se asocia con rash

Ocurre en las primeros 6 semanas de TAR El daño hepático puede progresar a pesar de la

suspensión del TAR

Viramune® (nevirapine) prescribing information. Boehringer Ingelheim, 2004

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

• Todas las reacciones se asociaron al HLA-DRB1*01 (P=0.014)

• Fuerte asociación entre DRB1*01 y % CD4 y reacción a NVP (p=0.00006)

• El rash solo no se asocia con HLA-DRB1*01 o % CD4

26 casos de reacción a en 241 pacientes tratados

(Australia: 85% Caucásicos)

Martin A, et al AIDS. 2005 Jan 3;19(1):97-9.

12

5

0

2

2

4

1

Hepatitis(n=9)

Rash(n=21)

Fever(n=11)

Otros estudios muestran asociación con el HLA-Cw8

Hiroyuki et al AIDS. 2007 Jan 11;21(2):264-265.

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

Etravirina

Metabolización en Citocromo P450 (inductor e inhibidor)

Puede producir rash cutáneo y nauseas

“Etravirine should be used with caution in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) as pharmacokinetics of etravirine have not been studied in these patients”. (FDA)

Rilpivirina

Hepatotoxicidad por IP

Hasta un 50 % de los pacientes pueden desarrollar aumento de enzimas hepáticas

Ritonavir a dosis plena es el de mayor toxicidad

Ritonavir potenciando otros IP no aumenta la hepatotoxicidad (< 200 mg)

Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142

Hepatotoxicidad por IP: atazanavir

Ictericia por aumento de bilirrubina indirecta

No se asocia a toxicidad (raramente con aumento de transaminasas grado 3/4)

Reversible con la suspensión <1% de abandonos de tratamiento

KLEAN: FPV/RTV vs LPV/RT PARA INICIAR TAR

• Las tasas de respuestas fueron :

VIH/HBV: 79 y 58%

VIH/HCV: 43 y 61%

• E A grado 3-4 por aumento de transaminasas fueron similares en ambas ramas pero con mayor frecuencia en coinfectados:

- HIV : 1% (ALT y AST) fosamprenavir vs < 1% (ALT y AST) lopinavir/ritonavir;- HIV-HBV: 21% (ALT y AST) vs 18% (ALT) y 27% (AST)- HIV-HCV: 8% (ALT) y 10% (AST) vs 14% (ALTy AST)

• La tolerancia entre pacientes monoinfectados y coinfectados fue similar en términos generales

D Norris, L Patel, G Rizzardini, and others. Efficacy and safety of fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) BID or lopinavir/ritonavir (LPV/r) BID in antiretroviral treatment-naive subjects co-infected with hepatitis B (HBV) or C (HCV) and HIV (The KLEAN Study). IAS 2007 July 22-25, 2007. Sydney, Australia. Abstract MOPEB059.

BI 1182.33: efectos adversos TIPRANAVIR/r vs LPV/r

Porcentajes de pacientes con grado 3 o 4 de elevación de lípidos a la S 48

fue similar en ambas ramas

> 20% con Grado 3/4

AST/ALT al día 672 en rama

TPV/RTV 200

Patients With Moderate or Severe AEs, %

TPV/RV100 mg

(n = 184)

TPV/RTV200 mg(n = 189)

LPV/RTV(n = 185)

AEs leading to d/c

9.2 14.3 3.2

SAEs 13.6 12.2 5.9

Moderate or severe AEs

57.1 64.0 51.9

Drug-related moderate or SAEs

21.7 31.7 17.8 Cooper D, et al. Glasgow 2006. Abstract P13.4.

Tennenberg A (Tibotec). "Dear Healthcare Professional" letter. March 11, 2008.

Hepatotoxicidad por Darunavir

Sobre 3064 pacientes que participaron de ensayos clínicos con darunavir:

0.5% de incidencia de hepatitis inducida por el fármaco

Mayor riesgo en coinfectados con virus C o B o con alteraciones previas en funcionalidad hepática

Raltegravir

Metabolización hepática por glucuronización

Baja toxicidad hepática

Raltegravir (P04): Seguridad

Raltegravir y efavirenz (con TFV/3TC) similar EA

Grado 3 / 4 de anormalidades de laboratorio poco comunes

Una discontinuación por aumento de AST/ALT

Maraviroc

Efectos adversos:

Dolor abdominalTosHepatotoxicicidadSíntomas musculoesqueléticosRashHipotensión postural

Tratamiento HCV: Peg.Interferón

Vida media prolongada Menor inmunogenecidad Mayor intervalo de dosis (semanal) Mayor porcentaje de respuesta sostenida Potente inhibidor del HCV e inmunomodulador

Presentaciones disponibles:

PEG IFN alfa-2a (40 KD) Pegasys (Roche) PEG IFN alfa-2b (12KD) Peg-Intrón (Shering)

Peg interferon alfa -2a

Tamaño: 40 kDaEliminación hepáticaDosis fija: 180 microGr/S

Peg interferon alfa -2b

Tamaño: 12 kDaEliminación renalDosis: 1,5 micro Gr/k/S

Tratamiento HCV: Ribavirina

Análogo nucleósido con actividad contra ARN y ADN virus

Administración oral Buena biodisponibilidad Normaliza las transaminasas pero no inhibe la

replicación viral Mecanismo de acción desconocido. Tiene

eficacia antiviral únicamente asociado a IFN Baja toxicidad (náuseas, hiperuricemia y

anemia hemolítica) Antagonismo in vitro con AZT y d4T y > riesgo

de toxicidad mitocondrial asociada a INTR

Coinfección hepatitis C y VIHEfectos adversos de la combinación

Pseudogripales Hematológicos (pancitopenia) Gastrointestinales Psiquiátricos (depresión irritabilidad e

insomnio) Reacción inflamatoria local

TAR en coinfección por virus CInteracciones Ribavirina

Disminuye la fosforilación del AZT y d4T (in vitro)

Aumenta la fosforilación del ddI (in vitro) Aumento del riesgo de acidosis láctica con

ddI/d4T Mayor riesgo de toxicidad medular con AZT

Kakuda et al. Lancet 2001:357:1802-1803

Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapy Ramos B et al; Critical role of ribavirin for the achievement of early virological response to HCV therapy

in HCV/HIV-coinfected patients. J Viral Hepat. 2007 Jun;14(6):387-91in HCV/HIV-coinfected patients. J Viral Hepat. 2007 Jun;14(6):387-91

TAR en coinfección por virus C: interacciones ribavirina

Posible competencia intracelular entre abacavir y ribavirina

Bani-Sadr et al. J Acq.Immune Def. Synd. 2007;45:123-125

TAR en coinfección por virus C : INTR

No utilizar ddI ni d4T Evitar en lo posible el AZT

Abacavir: prudencia hasta tener nuevos datos

V Soriano, M Puoti, M Sulkowski, and others. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV-HIV International Panel. AIDS 21(9): 1073-1089. May 31, 2007

TAR en coinfección por virus C: INNTR

Efavirenz más segura que nevirapina ¿ Nuevos INNTR más seguros?

Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142

TAR en coinfección por virus C: IP

Contraindicado: RTVCon precaución: IDV/r ATZ/r SQV/r LPV/r FPV/r DRV/rActitud Expectante:TPV/R

Drogas antirretrovirales y toxicidad hepática

Año 2011

INTR INNTR IP IF II IR5

AZTddIddC3TCd4TABVFTC

INTRTFV

NEVIRAPINADELAVIRDINAEFAVIRENZETRAVIRINA

SAQUINAVIR/rRITONAVIRINDINAVIR/rNELFINAVIRAMPRENAVIRLOPINAVIR/rATAZANAVIR/rFOSAMP/rDARUNAVIR/rTIPRANAVIR/r

T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC

RILPIVIRINA

Variables a considerar antes de indicar tratamiento en la coinfección HCV/HIV

Recuento de CD4

Carga viral de HIV

TAAE

Genotipo

Carga viral de HCV

ALT/AST

Histología

Historia psiquiátrica

Adicción a drogas y

alcohol

Relacionadas al HIV

Relacionadas al higado

Antecedentes

¿Que dosis se debe utilizar?

IFN PEG (una dosis semanal) +

RBV (1000/1200 mg según < 75 Kg > de peso

Hepatitis Crónica HCV

Respuesta virológica rápida Respuesta virológica temprana

Respuesta virológica de fin de tratamiento

Respuesta virológica sostenida

No respondedor parcial (Relapser)

No respondedor

Evaluación de respuesta virológica

Tratamiento del HCV en paciente HIV

ACTG 5071

IFN Peg 2a + RBV

600 mg-1 g/d

RIBAVIC

IFN Peg 2b + RBV

800 mg/d

APRICOT

IFN Peg 2a +RBV

800 mg/d

Chung et al. Carrat F Torriani et al. NEJM 2004 JAMA 2004 NEJM 2004

Coinfección hepatitis C y VIHTratamiento

Estudios Genotipo 1:RVS

Genotipo 2/3:RVS

Discontinuaciones

ACTG 5071

14% 73% 12%

APRICOT 29% 62% 15%

RIBAVIC 15% 44% 31%

Altas cargas virales pretratamientoBajas dosis de ribavirinaMenor adherenciaPobre tolerancia al tratamientoDiscontinuación por efectos adversosInteracción del HIV y HCV en células infectadas> esteatosis y resistencia insulínica

Pawlovsky JM NEJM 2004

Causas de peor respuesta virológica

Perfil del mejor candidato para responder al tratamiento

Genotipo 2 o 3

Baja carga viral de HCV

Ausencia de cirrosis

Edad < a 40 años ALT elevada Elevado recuento de CD4 Carga viral de HIV baja o no detectable

Algorritmo para el manejo de la coinfección VIH/HCV

Elastografia de transicion (fibroscan hepático)

Elastografia de transición (fibroscan hepático)La figura muestra la posición correcta de la sonda emisora-receptora. La onda mecánica se propaga dentro del hígado evaluando un volumen de parénquima 100 veces superior al de la biopsia. El valor de rigidez hepática expresado en kPas es proporcional al grado de fibrosis hepática. La rigidez hepática en sujetos sanos es de aproximadamente 5.5 ± 1.6 kPa

Ciclo de vida del HCV

Ciclo de vida del HCV

NS3 Protease Targets

Serine proteinase catalytic site

(Pawlotsky JM, et al Gastroenterology 2007;132:1979-98)

IFN + Riba

35

Peg IFN + Riba

48

Peg IFN + Riba +IP

70

Peg IFN + Riba + IP/polimerasa?

IFN

15

RESPUESTA AL TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON HCV

SVR %

IP aprobados por FDA y en investigación

Telaprevir (VX950, Vertex & Tibotec)

Boceprevir (SCH503034, Merck) TMC 435350 (Tibotec) ITMN-191 (InterMune) MK-7009 (Merck) BI 201335 (Boehringer-Ingelheim)

Telaprevir: eficacia y dosis

T/PR aumenta las tasas de respuesta virológica sostenida en infecciones por G1, tanto en en pacientes vírgenes de tratamiento como en pretratados (75/80% de RVS).

Estudios prove 1, 2 y Realize.

750 mg cada 8 horas

Telaprevir: efectos adversos

Trastornos GI Anemia Rash y prurito Hiperuricemia Hiperbilirrubinemia

Phase III ADVANCE: Telaprevir + PegIFN/RBV in GT1 Tx-Naive Patients

Treatment-naive patients with

genotype 1 HCVmonoinfection

(N = 1088)

Wk 12

TVR + PR*(n = 364)

TVR + PR*(n = 363)

PR*(n = 361)

eRVR†: PR*

Wk 72Wk 48Wk 8

Follow-up

Follow-up

Follow-up

*Dosages: TVR 750 mg q8h; pegIFN alfa-2a 180 µg/wk; weight-based RBV 1000-1200 mg/day. †eRVR: extended rapid virologic response = undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12.

Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

Wk 24

PR*

eRVR†: PR*

PR*

Follow-up

Follow-up

Randomized, placebo-controlled trial

ADVANCE: Overall SVR and Relapse Rates

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%) 69

SVR

75

44

P < .0001 for both treatment arms vs control

12-wk TVR + PR + 12/36-wk PR (n = 363)

48-wk PR (n = 361)

8-wk TVR + PR + 16/40-wk PR (n = 364)

n = 250 271 158

Relapse

9 9

28

n = 28 27 64

Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.

Telaprevir: FDA

Se incluyeron un total de 2.297 personas con genotipo 1 del VHC, de las cuales 1.635 no tenían experiencia previa en el uso de tratamientos contra la hepatitis (estudios ADVANCE e ILLUMINATE), y 662 que habían recibido sin éxito un tratamiento estándar en el pasado (estudio REALICE, con 354 recidivantes, 124 respondedores parciales y 184 respondedores nulos).

En dichos estudios, telaprevir se administró durante 12 semanas en combinación con interferón pegilado y ribavirina y, a continuación, la terapia estándar sola durante un periodo de 24 o 48 semanas. Los datos de los ensayos que ha sido revisados por el comité revelan que las personas que reciben el régimen combinado con telaprevir alcanzan de forma significativa tasas más elevadas de RVS que los pacientes a los cuales se administra un tratamiento sólo con interferón pegilado y ribavirina durante 48 semanas, con independencia de si se trata de pacientes naive o pretratados.

Por ejemplo, entre las personas sin experiencia previa en el empleo de tratamiento contra el VHC, un 79% logró una RVS con la terapia combinada basada en telaprevir en comparación con un 46% de las personas que recibieron únicamente el régimen estándar. Casi dos terceras partes de los pacientes naive incluidos en los estudios ADVANCE e ILLUMINATE fueron candidatos a completar el tratamiento en un periodo de seis meses, lo que supone la mitad de tiempo necesario respecto a los tratamientos anti-VHC disponibles en la actualidad.

Telaprevir: FDA

Los efectos secundarios observados con la terapia de combinación basada en telaprevir fueron coherentes en los tres estudios. Las reacciones adversas más comunes, independientemente del grupo de tratamiento asignado, fueron fatiga, prurito (picor), náuseas, cefalea, exantema, anemia, y síntomas similares a los de la gripe, el insomnio y la diarrea, en la mayoría de casos de intensidad leve-moderada.

El exantema y la anemia se produjeron con más frecuencia entre los pacientes tratados con telaprevir y terapia estándar que en aquellos que recibieron sólo interferón pegilado y ribavirina. En los estudios de fase III, entre las personas que tomaron la triple terapia (telaprevir, interferón pegilado y ribavirina), alrededor de un 1% tuvo que interrumpir la toma de todos los fármacos como consecuencia del exantema, y un 1%, debido a la anemia.

El exantema se manifestó en forma de eczema, se pudo manejar y remitió tras la interrupción de telaprevir. Más de un 90% de los casos de exantema fueron de intensidad leve-moderada y fue tratada con corticoides de uso tópico y/o antihistamínicos. La anemia se trató reduciendo la dosis de ribavirina.

PR†

(n = 16)

Part B: Stable ARTHIV/HCV-coinfected patients

on stable ART, TDF/FTC/EFV or TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV;

CD4+ ≥ 300 cells/mm³; HIV-1 RNA ≤ 50 c/mL

(N = 46)

Follow-up

Part A: No current ARTHIV/HCV-coinfected patients;

CD4+ ≥ 500 cells/mm³;HIV-1 RNA ≤ 100,000 c/mL

(N = 13)

Follow-up

Placebo + PR(n = 16)

PR†

(n = 6)Placebo + PR

(n = 6)

PR†

(n = 7)

Telaprevir 750 mg q8h + PR†

(n = 7)

PR†

(n = 30)

Telaprevir*750 mg q8h + PR

(n = 30)

Wk 12 Wk 48 Wk 72

*Telaprevir dose increased to 1125 mg q8h with efavirenz.†Peginterferon alfa-2a 180 μg/wk; ribavirin 800 mg/day or weight based in France and Germany (1000 mg/day if weight < 75 kg; 1200 mg/day if weight ≥ 75 kg). Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract

146LB.

Study 110: Interim Data on Telaprevir in HIV/HCV Genotype 1-

Coinfected Patients

Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.

Study 110: High Rates of Early Response With Telaprevir in

Coinfected Patients• Similar efficacy results observed with or without concurrent ART• Nausea, pruritus, dizziness, fever more common with TVR vs placebo• Pharmacokinetic interactions with ATV or EFV not clinically significant (<20%

concentration).

Undetectable HCV RNA, Wk 4 (ITT)

100

80

60

40

20

0

Un

det

ecta

ble

HC

V R

NA

(%

)

Telaprevir + PR PR

012

50

71 7564 70

n/N= 5/7 12/16 9/14 26/37 0/6 1/8 0/8 1/22

No ARTEFV-based ART

ATV/RTV-based ARTTotal

Undetectable HCV RNA, Wk 12 (ITT)

100

80

60

40

20

0

Telaprevir + PR PR

17 12 1412

71 75

5768

n/N= 5/7 12/16 8/14 25/37 1/6 1/8 1/8 3/22

Un

det

ecta

ble

H

CV

RN

A (

%)

Drug-Drug Interactions With HCV PI, Telaprevir, and ART in Healthy

Volunteers

• Among PIs evaluated, ATV/RTV had lowest impact on telaprevir exposure– ATV/RTV reduced telaprevir AUC by 20%

– Telaprevir increased ATV AUC by 17%

Van Heeswijk R, et al. CROI 2011. Abstract 119.

Change in PK Parameter, % Cmin Cmax AUC*

Effect of ART on TVR exposures

ATV/RTV -15 -21 -20

DRV/RTV -32 -36 -35

FPV/RTV -30 -33 -32

LPV/RTV -52 -53 -54

Effect of TVR on ART exposures

ATV +85 -15 +17

DRV -42 -40 -40

FPV -56 -35 -47

LPV +14 -4 +6

*AUC8hr for effect of antiretroviral drug on telaprevir; AUC tau for effect of telaprevir on antiretroviral drug.

Boceprevir: eficacia

BOC Combined with P/R for Treatment-naïve Patients with HCV Genotype-1: SPRINT-2 Final

Results BOC/P/R significantly increased sustained

virologic response in both the response-guided therapy and 48-week treatment arms over standard of care by ~70%. BOC was well tolerated. Compared to 44 weeks of triple therapy, response-guided therapy produced comparable sustained virologic response.

Mark Sulkowski*et al CROI 2011;P115

Boceprevir: eficacia

BOC HCV RESPOND-2 Final Results: High Sustained Virologic Response among Genotype-1 Previous Non-responders and Relapsers to pegIFN/RBV when Re-treated with BOC + PEGINTRON/RBV

BOC added to P/R leads to high sustained virologic response rates in genotype-1 previous non-responders and relapsers to P/R therapy. This therapy was generally well tolerated, and offers substantial benefit to patients who failed prior P/R therapy.

Mark Sulkowski*et al CROI 2011, P 116

Phase III SPRINT-2: Boceprevir + PegIFN/RBV in GT1 Tx-Naive Patients

Treatment-naive patients with

genotype 1 HCV monoinfection

(2 cohorts: N = 938

nonblack and 159 black)

PR*(n = 316,

52)

PR*(n = 311 nonblack, 52 black)

Wk 72Wk 48

Follow-up

Follow-up

Wk 28

Follow-up

Wk 4

BOC + PR*(n = 316 nonblack,

52 black)

BOC + PR*(n = 311 nonblack, 55 black)

PR*(n = 311,

55)

PR*

*Dosages: BOC 800 mg q8h; pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk; weight-based RBV 600-1400 mg/day. †Undetectable HCV RNA at Wk 4 of BOC treatment (ie, at Wk 8) and at all subsequent assays.

Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

Follow-upRV

R†

No

RV

R

Randomized, placebo-controlled trial

SPRINT-2: Response Rates According to Race

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%)

SVR Relapse

4-wk PR + 44 weeks BOC + PR4-wk PR + response-guided BOC + PR 48-wk PR

67 68

40

8

23

9

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%)

SVR Relapse

42

53

2317 1412

Nonblack Patients Black Patients

P < .0001P = .044

P = .004

Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.

n = 211 213 125 21 18 37 22 29 12 3 6 2

Phase III RESPOND-2: Boceprevir in GT1 Prior Non responders to

PegIFN/RBV

PR*(n = 80)

PR*(n = 161)

BOC + PR*

BOC + PR* PR*

(n = 162)

BOC + PR*If detectable

at Wk 8 PR*

Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.

Treatment-experienced patients with GT1 HCV

monoinfection

(N = 403)

Wk 48Wk 8 Wk 36

Follow-up†

Follow-up†

Follow-up†

Follow-up†

*Dosages: BOC 800 mg TID; pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk; weight-based RBV 600-1400 mg/day.†Follow-up for 24 wks after completion of therapy.

RESPOND-2: SVR Rates According to Treatment Arm and Previous

Response

0

20

40

60

80

100

Overall

SV

R (

%)

4-wk PR + 44-wk BOC + PR (n = 161)

59*

PreviousNonresponders

PreviousRelapsers

48-wk PR (n = 80)

4-wk PR + response-guided BOC + PR (n = 162)

66

21

40

52

7

75

29

69

P < .0001 vs control

(both arms)

Bacon BR, et al. AASLD 2010. Abstract 216.

El miércoles 27 de abril, el Comité Asesor de Medicamentos Antivirales de la FDA revisó los datos procedentes de los ensayos clínicos de fase III de boceprevir que incluyeron a 1.500 personas con genotipo 1 del VHC, con y sin experiencia previa en el uso de tratamientos contra la hepatitis (ensayos RESPOND-2 y SPRINT-2, de manera respectiva). Los hallazgos muestran que añadir boceprevir a la terapia estándar logró curar a más pacientes, y en menos tiempo, que el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina. La mejora en las tasas de respuesta es especialmente remarcable en pacientes naive y en aquellas personas que no habían respondido o habían recaído con un tratamiento previo basado en la terapia estándar.

Las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes no respondedores a un tratamiento previo con interferón pegilado y ribavirina fueron de cerca del 60% con boceprevir más la terapia estándar frente a un aproximadamente 20% en el grupo al que sólo se administró interferón pegilado y ribavirina.

Boceprevir: FDA

En aquellos pacientes que recibían por primera vez tratamiento contra el VHC, la tasa de RVS se aproximó al 70% en el grupo que tomó el régimen de tres fármacos y al 40% en el grupo al que se administró la terapia estándar.Por lo que respecta a la seguridad, pese a que boceprevir fue en general bien tolerado, el fármaco aumentó el riesgo de desarrollar anemia (un efecto que, además, se asocia al uso de ribavirina). Si bien los estudios también han mostrado un aumento de los informes acerca de ideas suicidas u homicidas, el comité señaló que es difícil extraer conclusiones clínicas significativas sobre la base de estos resultados.

Aunque los 18 miembros del comité votaron de forma unánime a favor de la aprobación de boceprevir, el panel de expertos ha recomendado más estudios que evalúen cómo mejorar la tasa de respuesta en grupos de pacientes difíciles de tratar, como por ejemplo, personas de etnia negra y pacientes cirróticos.

Boceprevir: FDA

Drug-Drug Interactions With HCV PI, Boceprevir and ART in Healthy Volunteers

• Reduced mean trough concentration of BOC when coadministered with EFV

– Clinical implications not yet clear

• No significant drug-drug interactions with TDF or RTV and BOC

Kasserra C, et al. CROI 2011. Abstract 118.

Ratio Estimate, % (90% CI) Cmax AUC Cmin

Effect of ART on boceprevir exposure

RTV100 mg QD 73 (57-93) AUCT: 81 (73-91) NR

RTV 100 mg BID 66 (56-78) AUCT: 82 (75-88) NR

TDF 105 (98-112) AUC0-8hr: 108 (102-114) NR

EFV 92 (78-108) AUC0-8hr: 81 (75-89) 56 (42-74)

Effect of boceprevir on ART exposure

TDF 132 (119-145) AUC0-8hr: 105 (101-109) NR

EFV 111 (102-120) AUC0-24hr: 120 (115-126) NR

Efecto de los polimorfismos en el gen de la IL28B en coinfectados

Como sucede en los monoinfectados por el virus C, los pacientes con alelos protectores en la IL28B son los que alcanzan indetectabilidad más rápidamente.

De este modo, respuesta precoz predice respuesta sostenida y el determinante principal son los polimorfismos en el gen de la IL28B.

Con esta información, se ha creado el índice Prometheus, que predice la probabilidad de curación de la hepatitis C en función de 4 variables:

IL28B, fibrosis hepática (por FibroScan), carga viral C basal y genotipo del virus C.

Rallon N, Benito L et al CROI 2011; p948

Un escenario probable del futuro tratamiento de la hepatitis C Genotipo 1

PEG-IFN

+

Pol Inhibitor

+/-ribavirin

++

or

Prot Inhibitor

+

Pol Inhibitor

+

Prot Inhibitor

All Oral

Therapy

1989-1998 1998-2001 2001- present 2008-2009 2011-2014 2017

Oral immune modulators

Other direct antivirals

10%

35%

42-50%

Estimated65-70%

Estimated85-90%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1st Stage 2nd Stage 3rd Stage 4th Stage 5th Stage 6th Stage

Su

sta

ine

d V

iro

log

ic R

es

po

ns

e i

n G

1 (

SV

R)

Coinfección VIH y hepatitis B

Prevalencia de Anti-HBc (+) en Argentina

% Anti-HBc (+)

32.47%40.47% 40.00%

48.48%

30.00%

20.00%

33.33%

10.00%

41.67%35.54%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

BsAs

Capita

l

Chaco

Córdo

ba

Men

doza

Neuqu

en

Rio Neg

roSalt

a

Santa

Fe

Gener

al

% HBsAg (+)

4.90% 4.68%

6.67%

9.09%

0.00%

5.00%

0.00% 0.00%

5.56%4.28%

0.00%

2.00%

4.00%

6.00%

8.00%

10.00%

BsAs

Capital

Chaco

Córdob

a

Men

doza

Neuque

n

Rio N

egro

Salta

Santa

Fe

Gener

al

Prevalencia de HBsAg (+) en Argentina

Prevalencia global de coinfección HBV-VIH

300 millones de pacientes HCV

36 millones de pacientes VIH

3.6 millones de pacientes coinfectados

1. World Health Organization. Hepatitis C Fact Sheet No. 164, October 2002. 2 UNAIDS, AIDS Epidemic Update 2009

Las relaciones sexuales son la principal vía de adquisición, seguida por adicción EV

TV en Africa subsahariana y Asia

50 a 90% de cronicidad en TV

5% de cronicidad en adultos

Hepatitis B: epidemiología e historia natural

No existen suficientes evidencias que demuestren influencia del virus B para alterar la historia natural del VIH

Puede haber mayor hepatotoxicidad por TAR

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Mathews G J HIV Ther. 2003 Nov; Puoti M AIDS Rev. 2002 Jan-Mar; Gilson RAIDS. 1997 Apr.

Wit FW,et al; Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral

combination therapy. J Infect Dis. 2002;186:23-31

Menor resolución espontánea de la infección aguda

Diferente comportamiento de los portadores crónicos

1)Mayores niveles replicativos (altos niveles de DNA-HBV)

2) Menor seroconversión espontánea (10% VS 4% en monoinfectado)

3) Daño hepático aumentado (mayor evolución a cirrosis)

Coinfección VIH/ virus B: Interacciones

Coinfección HIV/HBV : mortalidad aumentada

EuroSIDA• 9802 patientes de 72

centros – 498 pacientes

HBsAg+(8.7%) • Incidencia de nuevos

casos de Sida similar en pacientes HBsAg+ y HBsAg-

• Status de HBsAg no modifica la respuesta del TAR

0,7

3,7

0,2

2,6

0

1

2

3

4

5

All Cause Liver Related

HBsAG+ HBsAG-

Rat

e pe

r 10

0 P

erso

n-Y

ears

Konopnicki D. AIDS. 2005::19(6):593-601.

Tasas de mortalidad

Coinfección HIV/HBV : mortalidad aumentada

Thio CL, Seaberg E, Skolasky RL, et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk of liver-related

mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet. 2002;360:1921-1926.

Coinfección HIV/Virus B

• La enfermedad hepática puede progresar aún con cargas virales bajas HBV DNA < 104 copias/mL (~ 2000 IU/mL)

• La supresión de la CV disminuye la progresión de la fibrosis y progresión de la hepatopatía

1) Suprimir la replicación del HBV (negativizacion del DNA-HBV sérico) Se consigue mejoría del cuadro histológico

2) Obtener la seroconversión de HBeAg a anti-HBe

Se consigue una supresión de la replicación más duradera

3) Conseguir la desaparición de la portación crónica ( negativización del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs)

Objetivo de máxima, poco posible

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: objetivos

DrugDose and Duration*

Active Against HIV

Interferon alfa-2b5 MU daily or 10 MU 3 times/wk by injection (duration: 16-48 wks)

No

Peginterferon alfa-2a†

180 µg weekly by injection (duration: 48 wks)

Yes

Adefovir10 mg/day in HBV treatment-naive patients

No‡

Entecavir†

0.5 mg/day in lamivudine-naive patients 1.0 mg/day in lamivudine-experienced patients

Yes

Lamivudine 300 mg/day in HIV-seropositive individuals

Yes

Telbivudine600 mg/day in lamivudine-naive patients

No

Tenofovir†

300 mg/day in HBV treatment-naive and lamivudine-experienced patients

Yes

*Optimal duration for nucleos(t)ides nucleos(t)ides unknown.†Recommended first-line therapy.‡Not considered active against HIV at dose (10 mg/day) used in HBV therapy.

Drogas en Hepatitis B (FDA)

Alfa-Interferon: Fue la primer droga aprobada para el tratamiento de la hepatitis crónica HBV. Su eficacia es mayor en pacientes HBeAg +.En la coinfección HBV-HIV la mayor parte de los estudios fueron realizados en la época previa al TAAE. (respuesra < al 10%)

IFN pegilado:  parece ser más eficaz que el estándar de interferón alfa-2b para el tratamiento de VHB monoinfectados.   Tienen mayores posibilidades de respuesta, los pacientes jóvenes, con HBeAg+, niveles bajos de ADN-VHB, transaminasas elevadas, genotipos A y B y probablemente mayores recuentos de CD4

Utilidad probable: en pacientes que no tengan indicaciones de TAR

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Lamivudina: su eficacia se demostró en pacientes coinfectados, pero el éxito a largo plazo se ve limitado por la selección de mutaciones que producen resistencia (2 a 17% de coinfectados en pacientes no suprimidos).

Emtricitabina (FTC): Tiene un perfil de actividad y resistencia similar a la lamivudina (13% de resistencia a las 48 semanas).

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Adefovir: Fue el primer análogo nucleótido para el tratamiento del virus B. Tiene acción contra las cepas resistentes a la lamivudina y en población HIV-HBV demostró reducción de CV prolongadas, con menor resistencia que la lamivudina.Tras 5 años de tratamiento, el 20% presenta las mutaciones rtA181V y rtN236T

Tenofovir: Es efectivo contra el HIV y contra el HBV tanto en cepas salvajes como en resistentes a la lamivudina. Las resistencias del HBV al TDF en pacientes coinfectados son infrecuentes, pero debemos remarcar que casi todos los estudios evaluados fueron realizados en combinación con lamivudina.

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Entecavir: nucleósido análogo de la guanosina, disminuye la carga viral en 5-6,9 logaritmos. Tiene una acción moderada frente al VIH y puede seleccionar la mutación M184V en pacientes en monoterapia con entecavir, con y sin tratamiento previo con lamivudina.

Tres pacientes en tratamiento con entecavir, sin TAR concomitante disminuyeron un log la CV para VIH y uno de los pacientes presentó una mutación en la 184V. (McMahon M, al. 14th CROI 2007) y reconfirmado en una presentación del 15th CROI (Audsley J, The anti-HIV activity of entecavir: Serum HIV RNA decreases and selection of the M184V mutation occurs in both ART-naive and -experienced HIV/HBV-co-infected individuals).

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Telbivudina :Telbivudina es un análogo de la timidita que disminuye la carga viral 5-6,4 logaritmos.

A los dos años desarrollan resistencias un 25% de los pacientes con HbeAg positivo y un 11% de los negativos.

Durante el tratamiento se pueden elevar los enzimas musculares. Tiene resistencia cruzada con lamivudina.

Tratamiento de la hepatitis en la coinfección: Drogas

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectadosHbsAg+ DNA+

> 2000 copias

< 2000 copias

ALT elevadaALT normal

Tratamientobiopsia

Biopsia si:a) Delta+b) Ag E+Con ALT alta

Tratar si Metavir A2 O F2

Monitoreo Cada 6 a 12

meses

Nivel DNA

European AIDS Clinical

Society

Tratamiento de la hepatitis B en coinfectados

VIH/HBV coinfección

Con indicación TARSin indicación TAR

3TC naive3TC previo

TAAE incluyendo TNF/3TC o FTC

Agregar/sustituir con TNF

Tto HBV noIndicado

Tto HBVIndicado

Monitoreoa) TAR con truvadab) Peg Int si:Genotipo AALT ElevadaCV baja European AIDS Clinical Society

Manejo del pacienteVIH +

Coinfeccioneshepatitis

SIRI

Complicacionesoportunistas

Comlicaciones neoplásicas

TAR y efectos adversos

Adherencia al TAR

Osteopenia y Vit. D

Trastornoscognitivos

Eventos serios no relacionados

Trastornos CV y metabólicos

Investigaciónclínica

Prevención y promoción salud

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