1. SINDR. DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA (SRIS)SI1. Frec. Resp. >20 pm o pCO2 < 32 mmHg o VM NO REEVALUARSospecha2. Leucocitos > 12.000 o < 4000 o 10 % cayadosinfeccin 3. T < 36C o > 38,0 CREEVALUAR4. Frec. cardiaca > 90 lpmObtener cultivosNO(Hemocultivos x3 SIAntes de antibiticos)Chequear Lactato NOPAS < 90 mmHgNOAntibiticosLactato 4 mmol/L Lactato 2 15 Nitroglicerina 10-60 mcg/min PVC 8-12PAS >160hasta PVC < 12 mmHg (12-15 en VM) (PAM>110) PAS < 140 (PAM < 90) 1. Lnea arterial2. Noradrenalina 2-20 mcg/min PAS 160Insuf. Adrenal o dificultad en la PAS 90-140 Nitroglicerina retirada de vasopresores (PAM 65-90) 10-60 mcg/min (valorar agonistas receptores(PAM >110) VR)5.SvcO2 SvcO2 100 mmHg) SvcO2 70% IOT - VM3.Dopamina 5-10 mcg/kg/min Hct 30 %NOFrec. Evaluar funcin cardiacaCard.(Ecocardiograma)OBJETIVOS de PRIMERAS 6 H PARA..FC > 120 SEPSIS GRAVE Y SHOCK SEPTICO FC 120 Lactato > 2 Chequear lactatoMonitorizacin precoz de PVC/SvcO2 arterial Antibiticos empricos en primeras 4h Objetivos Conseguir objetivos hemodinm. en 6 h logradosPVC 8 -12 mmHg PAM 85 /PAS 90 mmHg OBJETIVOS 24 HORAS Svc O2 70 % NOMonitorizar la evolucin del lactato Esteroides si dependencia vasopresoresSI sospecha insuficiencia adrenalDMO 2 ValorarAPACHE II 25drotrecogina activada24 mcgr/kg/h x 96 hEste algoritmo es una gua. Para una explicacin ms detallada: intranet con el ttulo: va clnica para la sepsis grave

2. Mantener los objetivos de 6 horas yConseguir los objetivos de 24 h Hidrocortisona Vasopresores retiradosPersiste hipoTA/hipoPerf o Suspendersospecha supresin Eje esteroidesVasopresores Hipotlamo/HipfisisImposibilidad de reducir Vasopresores en 48 horas Insuficiencia adrenal ? No Vasopresores No esteroides o OBJETIVOS EN PRIMERAS 24 H PARAsuspenderlos SEPSIS GRAVE Y SHOCK SEPTICO 2 Disfuncin/Fallo Organos Iniciar esteroides si Resistencia Proteina Ca catecolaminas o insuficiencia AdrenalactivadaDrotrecogina alfa 24 mcg/Kg/h x 96 h. Drotrecogina alfa si 2 Disfuncin de rganos Suspender si hemorragia grave Mantener control glucemia < 150 mgr/dL Si VM conseguir presin meseta 30 cmH20 Reevaluar tratamiento Antibitico < 2 Disfuncin/Fallo OrganosMantener sedacin-analgesia para garantizar el confort y la sincrona con Ventilador. Iniciar profilaxis ulcera stress y TVP Reevaluar Nutricin dentro de las 24 h de ingresoControl Reducir Vasopresores mientras se mantenga: glucemia o PVC 8 -12 mmHg o PAM 65 mmHg / PAS 90 mmHg Glucemia 150 mg/dL Protocolo de Insulinao SvO2/SvcO2 70 % con FiO2 0,5 objetivo glucemia < 150 mg/dLPr. mesetaEste algoritmo es una gua. Una< 30explicacin ms detallada se encuentra cmH2OProtocolo de ventilacin conen la intranet con el ttulo: va clnica estrategia protectorapara la sepsis grave Reevaluar el tratamiento segnTratamiento antibiticoresultado de cultivos ysensibilidades C RITERIOS DIAGNSTICOS DE SEPSIS Infeccin documentada o sospechada y alguno de los siguientes: Variables generales Fiebre: T > 38,0 C Valorar escala de Ramsey, Hipotermia: T < 36 Co de Richmond. Frec Cardiaca: > 90 lpm o >2 DS rango para la edad) Preferible Anlisis BIS Taquipnea: > 20 rpm Sedacin Estado mental alterado Analgesia Edema o balance hdrico positivo (> 20 mL/Kg/24h) Hiperglucemia > 120 mg/dL en ausencia de diabetes Variables inflamatoriasBloqueantes H2 Recuento Leucocitos > 12000/L Recuento Leucocitos < 4000/L Recuento con > 10 % cayados PCR > 2 DS por encima del valor normal Procalcitonina > 2 DS por encima valor normalUlcera stress / Heparina bajo peso molecularVariables hemodinmicasprofilaxis TVP (ajustar a funcin renal) Hipotensin arterial PAS: < 90 mmHg PAM: < 65 mmHg o PAS descenso 40 mmHg en adultos hipertensos. SvcO2/SvO2 > 85 % o < 65 % Valorar Nutricin en las primeras Indice cardiaco > 3,5 L/min/m224 h de ingresoVariables de disfuncin de rganos Respiratorio: PaO2/FiO2 < 300 mmHg Nutricin Renal: gasto urinario < 0,5 mL/Kg/h x 2 horas Incremento Creatinina > 0,5 mg/dL Cardiovascular: PAM < 70 sin respuesta a sobrecargas y/oIniciar protocolo de retirada de V. Mec. necesidad de apoyo vasoactivo ReducirVasopresoresHematolgico: INR > 1,5 o aPTT > 60 seg Seguimiento de cultivos y estudios de imagenRecuento plaquetas < 100.000/L Heptico: Bilirrubina total > 2 mg/dL Neurolgico: Disminucin nivel conciencia (SCG < 14)Objetivos Variables de perfusin tisular 24hSI Hiperlactatemia (> 2 mmol/L)logrados?A las 96 h, de evolucin, reevaluar elDisminucin relleno capilar y/o lividecesmantenimiento de las medidas de NO soporte 3. MANEJO DEL PACIENTE CON SEPSIS GRAVE Y SHOCK SPTICO AMPLIACION DE LOS ALGORITMOS DE 6H Y 24Hms informacin en introduccin1 1 Cundo sospechar sepsis?ms informacin en definicionesLa sepsis se define como el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) asociado a infeccindocumentada. Se debe sospechar sepsis en todo paciente adulto con historia compatible coninfeccin y al menos 2 de los signos siguientes: - Fiebre > de 38 C o hipotermia < de 36 C (temperatura central) - Taquicardia (frecuencia cardiaca en ritmo sinusal > a 90 lpm) - Taquipnea > 20 rpm, o PaCO2 < 32 mmHg, o necesidad de ventilacin mecnica. - Recuento de leucocitos >12.000 < 4.000/ mm3, 10% de cayados. 2 Qu hacer ante la sospecha de sepsis?ms informacin equipo de sepsisActivar el Cdigo Sepsis y el Equipo Sepsis. Ello supone:- Avisar al mdico- Obtener muestras de sangre para laboratorio de Urgencias y Microbiologa. (ver punto 4)- Valorar la gravedad de la sepsis (ver punto 5).volver 3 Cmo se determina el minuto 0? ms informacin indicadores de calidadEstablecer y anotar la fecha y hora en que se inicia el Protocolo de Medidas de actuacinteraputica, Bundle Sepsis, en base a: I. Si el paciente es diagnosticado de sepsis grave o shock sptico en el Servicio de Urgencias delHospital el minuto 0 es el momento del diagnstico.II. Si el protocolo de actuacin teraputica de sepsis grave o shock sptico se inicia en otro serviciocon posterior traslado del paciente a la UCI, el minuto 0 es el momento en que se inicia elprotocolo.III. Si la sepsis grave o el shock sptico, se inicia durante la estancia del paciente en la UCI habiendotranscurrido desde su ingreso en la Unidad >24 horas, la fecha y hora de inicio del protocolo deactuacin teraputica ser el minuto 0. volver 4 Qu determinaciones analticas deben solicitarse ante una Cdigo de sepsis? Ms informacin biomarcadores I. Bioqumica (perfil sepsis): Glucosa, Urea, Creatinina, Protenas totales, Na, K, Cl, Bilirrubinatotal, Procalcitonina, PCR, CPK, pro-BNP, Troponina I, AST y ALT.II. Gasometra arterial (equilibrio cido/base, Lactato, intercambio de gases y Gap) III. Hemograma IV.Coagulacin urgente con recuento de Plaquetas.V.Microbiologa: 4. a) Obtener 2 hemocultivos, preferible 3, en punciones separadas, sin intervalo entre las extracciones y sin retrasar el inicio de la antibioterapia emprica.b) Muestras del foco de sospecha (esputo/aspirado traqueal, orina, heridas ).c) En caso de sospecha de sepsis por catter: hemocultivo a travs del catterd) (Un hemocultivo de cada acceso vascular colocado hace ms de 48 h) VI. Realizar, si la clnica lo permite, estudios de imagen para confirmar el foco de Infeccin y facilitar la toma de muestras.volver5 Cul es la Definicin de sepsis graveMs informacin definicionesSepsis que se acompaa de hipotensin, hipoperfusin o disfuncin de rgano. La disfuncin de rganospuede ser transitoria.I. Hipotensin: presin arterial sistlica < 90 mmHg presin arterial media < 65 mmHg, o disminucin de la presin arterial sistlica en 40 mmHg con respecto a la basal.II. Hipoperfusin: Aumento de los niveles de lactato en sangre arterial. Valorar ingreso en la UCI siel lactato arterial 4 mmol/LIII. Disfuncin / Fallo de rganos: Utilizar los criterios propuestos por el sistema SOFA:- Cardiovascular: Hipotensin refractaria a fluidos y/o necesidad de frmacos vasoactivos(shock sptico)- Respiratorio: hipoxemia grave (pO2/FiO2 < 200), o necesidad de ventilacin mecnica- Hematolgico: Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, o recuento basal / 2- Renal: Creatinina plasmtica > 2 mg/dL o creatinina basal x 2, o diuresis < 0,5ml/kg/h ms de 2 horas- Heptico: Bilirrubina total > 2 mg/dL o bilirrubina basal x 2- Neurolgico: Score de Glasgow < 14 puntosvolver 6 Cmo y cundo iniciar la reanimacin?Ms informacin tratamiento con fluidosEn presencia de hipotensin o hipoperfusin, lactato arterial 4 mmol/L: I.Iniciar el aporte de volumen con un mnimo 20 ml/kg de cristaloides (o dosis equivalente de coloides)II.Velocidad de administracin: 1000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos. a) Puede ser necesario, si la funcin cardiaca lo permite, un mayor volumen en menor tiempo. Objetivo: conseguir PA media 65 mmHg. en pacientes normotensos. b) Suspender la expansin de volumen ante signos de edema pulmonar o PVC> 12 mmHg >15 mm Hg si est en VM III.No retrasar la reanimacin con lquidos para colocar una PVC. IV. Si el paciente no responde a la administracin de lquidos, valorar otras posibilidades: disfuncin miocrdica, insuficiencia suprarrenal, neumotrax a tensin, taponamiento cardiaco, sndrome compartimental abdominal, etc.V. Emplear Vasopresores si persiste la hipotensin y sin esperar a finalizar la expansin de volumen. Iniciar preferentemente noradrenalina (la dopamina puede ser una alternativa si interesa aumentar la FC) para conseguir una PAM 65 mmHg. VI. volver 5. VII.7. Qu datos se deben valorar y monitorizar desde las primeras horas del ingresoMs informacin biomarcadores I.Hemograma con recuento diferencial, Hct, Hb, PT/APTT, plaquetas, D dmero, ndice de Quick. Bioqumica: Na, K, Cl, Creatinina, Glucosa, Urea, Bilirrubina total, Troponina I, pro-BNP, Procalcitonina, PCR, AST y ALT.II.Orina y sedimento. Gram si se considera necesario. III.Gasometra arterial y/ o venosa con anlisis del Lactato y del intercambio gaseoso. IV. Rx. trax / Abdomen. TAC, ECG, EcografaV. Monitorizar:a) PAS/PAM (monitorizacin invasiva en arteria radial)b) ndice Cardiaco (opcional) (ver ndices dinmicos)c) PVC (vena cava superior)d) SvcO2 cada hora hasta que > 70 % (vena cava superior)e) Lactato arterial cada 4 horas hasta < 2 mmol/L,f) Glucemia cada 2-4 horas,g) Temperatura (preferible central),h) Frecuencia cardiaca,i) Frecuencia Respiratoria,j) SpO2,k) Diuresis/hora 8 Cundo y cmo iniciar la antibioterapia?Ms informacin en antibioterapiaLo antes posible; el objetivo es en la primera hora tras conocer o sospechar sepsis grave o shockspticoEn las tres Ver ms adelante (punto 21) las pautas consensuadas de antibioterapia emprica para los procesosms frecuentes en sepsis grave.En general, estas pautas deben cumplir: I. Amplio espectro: uno o ms agentes activos frente a los patgenos ms probables y con buenapenetracin en el foco sospechoso.II. Considerar un tratamiento combinado en infecciones por pseudomona. III. Valorar un tratamiento emprico combinado en pacientes neutropnicos. IV. La duracin se limita a 7-10 das aunque se puede prolongar en caso de respuesta lenta, infeccincon origen en focos no drenables o deficiencias inmunolgicas no SIDA.V. Suspender el tratamiento si se establece como desencadenante una causa no infecciosa 9 Criterios de ingreso en UCIAnte el diagnstico de sepsis grave, activar el cdigo sepsis y contactar con Cuidados Intensivos. Se establecen como criterios de ingreso en UCI (no exhaustivos) los siguientes:I. Sepsis grave con lactato 4 mmol/L 6. II. Sepsis grave "de alto riesgo", definida como la sepsis grave que se acompaa de cualquiera delos siguientes:a. Disfuncin aguda de dos o ms rganosb. APACHE-II > a 24 puntos en las 24 horas previasIII. Shock sptico: Hipotensin que no responde al aporte de volumen en forma de carga rpida y/o necesita vasopresoresSolicitar ingreso en Cuidados Intensivos y revisar cada etapa anterior hasta la transferencia del pacientea intensivosvver10 Qu pacientes se benefician de la terapia precoz por objetivos? :Ms informacin en introduccinAquellos que presentan: 1. Dos o ms signos de inflamacin con sospecha o confirmacin de infeccin y 2. Presin arterial sistlica < 90 mmHg en normotensos, despus de 20 mL/Kg de SF 3. Lactato arterial 4 mmol/L11 Cul debe ser la Monitorizacin hemodinmica post-evaluacin fsica? ms informacin en monitorizacin Establecer en las primeras 2 horas de evolucin: I. Monitorizacin cardiaca: Frecuencia cardiaca y alteraciones del ritmo cardiaco.II. Monitorizacin respiratoria (Frecuencia respiratoria; si VM: parmetros ventilatorios: Modoventilatorio, Presin pico, presin meseta, PEEP, FR, FiO2) III. Pulsioximetra (SpO2), segn cifras tensionales y estado del relleno capilar se deber valorar lasaturacin por gasometra IV. Monitorizacin de la Presin venosa central (PVC) en cava superior con monitorizacin intermitente de SvcO2 preferible monitorizacin continua de la SvcO2 (SvcO2 cada hora hasta que > 70 %)V. Cateterizacin arterial (arteria radial) con registro de: PAS/PAM, ndice Cardiaco (medida directa o indirecta), Lactato arterial cada 4 horas hasta < 2 mmol/L. VI. TRATAMIENTO PRECOZ DIRIGIDO POR OBJETIVOS Protocolo de tratamiento (para ser completado dentro de las 6 horas desde el minuto cero)Objetivos iniciales en las primeras 6 horas:oPAM 65 mmHgoPVC 8-12 mmHg, en ventilacin espontneaoGasto urinario > 0,5 mL/Kg/h,oSaturacin de O2 venosa central (VCS) > 70 % o venosa mixto > 65 %. 7. volver 12 Presin venosa central (PVC), pre-carga ms informacin en tratamiento con fluidos a. Se supone que se ha concluido la reanimacin como se indica en el punto 6 y se ha procedido amonitorizar la PVC b. PVC < 8 mmHgI. Cristaloides: continuar con SF 0,9%, 500-1000 mL/hora hasta alcanzar PVC 8 mmHg ( 12 mmHg en pacientes con ventilacin mecnica), entonces continuar con 150 mL/h. guiando la fluidoterapia por la monitorizacin de los objetivos de 6 horas (adems valorar NAd: ver punto 13) II. En caso de VM, hiperpresin abdominal, o baja compliance ventricular previa puede necesitarse una PVC > 15 mmHg.III. Considerar Ringer lactato si existe acidosis hiperclormicaIV. Considerar aadir coloides a los cristaloides si PVC < 4 mmHg c. PVC > 15 mmHg, (no VM, ni hiperpresin abdominal) y PAM > 110 mmHg (o PAS > 160 mmHg)I. Iniciar Nitroglicerina a 10-60 mcg/min hasta PVC < 12 mmHg o PAM < 90 PAS < 140 mmHg) volver 13 Presin arterial media (PAM), post-carga ms informacin drogas vasoactivasa. PAM < 65 (o PAS < 90 mmHg) despus de administrar 2 L de cristaloides. (Si el pacienterequiere vasopresores, colocar un catter arterial tan pronto como sea posible). I. Iniciar vasopresores en el orden siguiente hasta conseguir PAM > 65 mmHg PAS > 90mmHg: i. Noradrenalina 2-20 mcgr/minii. Dopamina 5-20 mcgr/Kg/min. (valorar con estudio SOAP).Valorar insuficiencia adrenal en caso de dependencia de vasopresores (> 0,5mcgr/Kg/min). En ese caso, administrar Hidrocortisona 300 mgr iv/24 horaspreferentemente en perfusin continua)..Descartar insuficiencia adrenal primaria (anticoagulantes, Ketoconazol,Fluconazol, Etomidato, Fenitona, Rifampicina, Troglitazone) o secundaria(glucocorticoides, Fluticasona, Ketorolaco, Opiceos, Antidepresivos Antipsicticos)iii. No utilizar inicialmente vasopresina, epinefrina, efedrina o fenilefrinaiv. Valorar Terlipresina como rescate a la Noradrenalina 8. II. No administrar bicarbonato para mejorar la hemodinmica o reducir los requerimientosde vasopresores para tratar la acidosis lctica inducida por la hipoperfusin con pHarterial > 7.15b.PAM >110 ( o PAS > 160) mmHg I. Iniciar Nitroglicerina 10-60 mcg/min hasta PAM < 90 (o PAS < 140) mmHg.c.Si la Frecuencia cardiaca 120 lpm en ritmo sinusal no relacionable con disconfort, anemia, etc,reevaluar la funcin cardiaca (funcin ventricular: ecocardiografa) 14 Saturacin de oxgeno venosa central (SvcO2), Contractilidad y contenido de Oxgenoms informacin transporte de oxgeno SvcO2 < 70 % despus del tratamiento anterior y Hct 15 mmHg) II. Transfundir Concentrado de hemates SvcO2 < 70 % despus del tratamiento anterior y Hct 30 %: III. Dobutamina 2,5-20 mcg/Kg/min. Titular la dosis hasta SvcO2 70% o PAM < 70 (o PAS 100)mmHg o FC >100 (atencin si se inicia dobutamina con PAM < 70 (o PAS < 100) mmHg o FC >100 /min IV. En caso de disfuncin miocrdica secundaria a sepsis establecida (basada en hallazgos ecocardiogrficos o hemodinmicos: presiones de llenado elevadas y bajo gasto cardiaco) valorar dobutamina vs levosimendan (segn PAM). V. No incrementar el ndice cardiaco a niveles supranormales predeterminados VI. Dopamina 5-10 mcg/Kg/min. Considerar intubacin y ventilacin mecnica para disminuir el consumo de oxgeno de la musculatura respiratoriaI. Estrategia de volumen tidal bajo para conseguir presiones meseta 30 cmH2O. 15 Cmo continuar la reanimacin hemodinmica orientada por objetivos?Ms informacin monitorizacin hemodinmica Empleo de vasopresores para tratar la hipotensin despus de la reanimacin con lquidos: I. No esperar a que finalice la expansin con lquidos si persiste la hipotensin profunda.II. Iniciar, en tal caso, la administracin de Noradrenalina o dopamina para conseguir una PAmedia superior a 65-70 mmHg. III. Si no se puede prescindir de la administracin de vasopresores, pensar en otras causas como 9. la disfuncin miocrdica, insuficiencia suprarrenal, neumotrax a tensin, taponamiento cardiaco, etc. IV. En todos los pacientes que necesiten vasopresores se debe monitorizar la presin arterial de forma invasiva.V. La monitorizacin de los siguientes parmetros dirige la reanimacin:PAS/PAM,Indice Cardiaco (opcional)PVC (vena cava superior)SvcO2 cada hora hasta que > 70 %Lactato arterial cada 4 horas hasta < 2 mmol/L,Glucemia cada 2-4 horas,Temperatura (preferible central),Frecuencia cardiaca,Frecuencia Respiratoria,SpO2,Diuresis/hora Medir la presin venosa central (PVC): a) La PVC se debe mantener entre 8-12 mmHg (entre 12-15 mmHg si el paciente esten ventilacin mecnica o tiene hiperpresin abdominal). b) Si es posible, No esperar al traslado a UCI para iniciar la monitorizacin. Medir la saturacin venosa central (SvcO2) de oxgeno (vena cava superior), y mantener la SvcO2 70% mediante transfusin si el Hct < 30% y/o dobutamina si el Hct 30%. Alternativa: medir la saturacin venosa mixta de oxgeno (SvO2), y mantenerla por encima del 65%volver 16 Cundo utilizar los esteroides?Administrar corticoides a dosis bajas en el shock sptico con necesidad de vasopresores despus de unaadecuada resucitacin con lquidos, dentro de las primeras 24 horas:I. Administrar hidrocortisona (300 mg /da repartidos, preferente en perfusin continua) durante 3-5 das. II. La prueba de ACTH no es necesaria para iniciar la administracin de corticoides. El mejor criterio para valorar la respuesta al corticoide es la mejora hemodinmica obtenida. El uso de etomidato produce insuficiencia suprarrenal que dura 24 horas despus de una dosis nica y puede agravar la disfuncin suprarrenal del shock sptico. III. El tratamiento esteroideo debe retirarse una vez que ya no se requieren los vasopresores IV. No usar corticoides como tratamiento de la sepsis en ausencia de shock a no ser que el paciente tenga historia de insuficiencia suprarrenal o hayan sido administrados recientemente volver17 Cundo y cmo administrar la protena C activada?CAdministrar protena C activada en la sepsis grave de alto riesgo, en ausencia de contraindicaciones, enlas 24 horas siguientes al diagnstico: 10. Las PCA est indicada cuando se dan alguna de las situaciones siguientes:I. Disfuncin aguda de 2 o ms rganos II. Puntuacin APACHE-II >24 puntos en las ltimas 24 horas (se discute si debera cumplirse I + II)III. Shock spticoIV. SDRA (pO2/FiO2 100 mgr/dL) 4) Resistencia a la Insulina 12. GRUPO BINSULINA SUBCUTANEA O IV INTERMITENTECONTROLES DE LA GLUCEMIA Pacientes diabticos estables con o sin nutricin oral1) Pacientes con dieta oral: antes de cada comida. 2) Pacientes con Nutricin enteral: cada 6-8 horas. PREPARACION 50 UI insulina regular en 50 mL de SF 0,9 % (1 mL= 1 UI) PERFUSION INICIAL . TABLA IGlucemia (mg/dL) Rgimen de infusin< 150 Suspender 150-1801 UI/H 181-2202 UI/H 220 3 UI/H Iniciar siempre esta pauta (tabla I) en enfermos del Grupo A, en ausencia parcial o completa de perfusin de insulina. Comprobar a las 2 horas y realizar los ajustes segn la tabla II AJUSTES DE LA PERFUSIN.TABLA II< 60 mg/dL Suspender la perfusin, administrar 30 mL de glucosa 50 % (3 amp de glucosmn); comunicar a mdico de guardia, Determinar glucemia cada hora hasta glucemia > 100 mg/dL 61-150 mg/dLMantener suspendida la pauta intravenosa. Determinar glucemia cada hora hasta glucemia > 100 mg/dL151-180 mg/dLNivel adecuado. Mantener la perfusin a 1 mL/H y repetir glucemia en 2 H.181-220 mg/dLGlucemia menor que en la determinacin previa: mantener 1/3 de la perfusin previa. Glucemia que determinacin previa: aumentar perfusin 1 UI/H y repetir glucemia en 2 H.221-260 mg/dLGlucemia menor que en la determinacin previa: mantener 2/3 de la perfusin previa. Glucemia que determinacin previa: aumentar perfusin 2 UI/H y repetir glucemia en 2H.261-300 mg/dLGlucemia menor que en la determinacin previa: mantener perfusin. Glucemia que determinacin previa: aumentar perfusin 2 UI/H y repetir glucemia en 2H. 301 mg/dLAumentar un 50 % la dosis que reciba y comunicar a mdico de guardia En caso de interrupcin temporal (ciruga, TAC, etc.) o interrupcin prolongada del aporte nutricional continuo (enteral o parenteral) interrumpir la perfusin de insulina (o reducir al 50 % si glucemia > 200 mg/dL.) En caso de niveles de glucemia > 350 mg/dL en dos determinaciones consecutivas: consultar la reduccin del aporte nutricional y/o sueroterapia con Glucosa. 20 Ventilacin mecnicaEn los pacientes que reciben ventilacin mecnica, mantener la presin meseta por debajo de 30 cmH2O, con un volumen tidal de 6 ml/Kg de peso predicho.- El peso predicho se calcula mediante las siguientes frmulas:1. Hombres: 50 + 0,91 [altura (cm) 152,4]2. Mujeres: 45,5 + 0,91 [altura (cm) 152,4] - La ventilacin protectora produce hipercapnia, que se debe tolerar siempre que el pH sea >7,20 y no exista hipertensin endocraneal. Si existe disfuncin renal, que dificulta la compensacin metablica, administrarbicarbonato en infusin. Generalmente la ventilacin protectora requiere sedacin profunda. - Utilizar modos mandatarios de ventilacin (CMV o PCV) evitando SIMV y PSV, para evitar volmenes corrientes espontneos grandes. 13. Se recomiendan las combinaciones de FiO2-PEEP del estudio ARDS-Net para evitar el colapso alveolar alfinal de la espiracin:FiO2 0,3 0,40,5 0,60,70,80,9 1PEEP55-8 8-1010 12-14 14 14-16- 20-24 18Permitir, si es necesario para disminuir las presiones meseta, que la PaCO2 aumente por encima de losvalores normales,Considerar el uso de la ventilacin en posicin prono si presiones meseta o niveles de FiO2potencialmente lesivos.Mantener la posicin de elevacin de 30-45 grados de la cabecera sobre la horizontalLa Ventilacin No invasiva puede considerarse en pacientes con LPA/SDRA que tengan fallo respiratoriohipoxmico moderado, se encuentran hemodinmicamente estables, confortables y que atienden a lallamada, capaces de proteger y aclarar su va area y que se espera se recuperen rpidamenteUsar de forma regular un protocolo de weaning y ensayos de ventilacin espontnea para evaluar lasposibilidades de retirar la ventilacin mecnica.Los ensayos de Ventilacin espontnea requieren: I. Bajo nivel de soporte de presin con CPAP de 5 cm H2O oII. Pieza en TPreviamente el paciente debe:I. Estar despierto II. Hemodinmica estable sin vasopresores III. No tener nuevos procesos potencialmente graves IV. Tener bajos requerimientos ventilatorios y de PEEP21 Tratamiento antibitico emprico inicial de la sepsis grave/shock sptico en paciente noneutropnico ms informacin en tratamiento antibiticoAdministrar antibiticos adecuados en las primeras 4 horas. Las pautas propuestas son exclusivamente para SEPSIS GRAVE. No deben ser aplicadas a pacientes sincriterios de sepsis grave.En pacientes alrgicos valorar cada caso, sopesando la consistencia de la historia clnica de alergia y laimportancia que el tratamiento con betalactmicos pueda tener en el desenlace del proceso spticoactual.Se recomienda consultar con la Unidad de Enfermedades Infecciosas (UEI) y microbiooga. La terapia 14. emprica se basa inicialmente en el foco que se sospecha es origen de la sepsisSEPSIS DE ORIGEN PULMONARNeumona adquirida en la comunidad:Cefotaxima 1 gr/8 horas o Ceftriaxona 2 gr/24 horas + Azitromicina 500 mg/24 horas*Como alternativa en pacientes alrgicos a penicilina se puede administrar Levofloxacino 750 mg/24horas en monoterapia (no dar monoterapia si cumple criterios de ingreso en UCI)Neumona asociada a cuidados sanitarios o nosocomial:Piperacilina/Tazobactam 4/0,5 mg/6 horas + Levofloxacino 750 mg/24 horas* Se puede utilizar como alternativa a Piperacilina/Tazobactam o un carbapenem (Meropenem 1 gr/ 8horas)** Si existe sospecha de S. aureus aadir vancomicina o linezolid: tincin de Gram compatible y/oneumona necrotizante grave en paciente joven con infeccin gripal reciente y/o factores de riesgo:traumatismo craneal, coma, diabetes mellitus, insuficiencia renal crnica, historia de drogadiccin.*** Si hay elevada sospecha de infeccin por SAMR, aadir Linezolid 600 mg/12 horasSospecha de neumona aspirativa:Ertapenem 1 gr/12 horas* Se ha realizado un apartado en este tipo de neumona dada la elevada incidencia de neumonaaspirativa en el rea de Urgencias (pacientes ancianos con alteracin del nivel de conciencia)volver SEPSIS DE ORIGEN ABDOMINALInfeccin comunitaria:Ertapenem 1 gr/ 12 horas/ i.v.*Alternativa: un carbapenem o Piperacilina/Tazobactam 4/0,5 mg/6 horas (en alrgicos abetalactmicos: ciprofloxacino) asociado a un aminoglucosido.Infeccin comunitaria grave/infeccin nosocomial:Carbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1g/8 horas)*Alternativa al Carbapenem: utilizar como primera opcin:Aztreonam 1 gr/8 horas + Gentamicina 240 mg/24 horas en dosis nica + Metronidazol 500 mg/8 horas.Valorar aadir antifngicos (fluconazol o caspofungina)*Segunda alternativa utilizar:Tigeciclina dosis inicial de 100 mg, seguidos por 50 mg/12 horas Amikacina 15 mg/Kg/24 h Antifngico SEPSIS DE ORIGEN EN PIEL O PARTES BLANDASCelulitis simple de origen comunitario:Cloxacilina 2 gr. iv/ 6 horas + Ceftriaxona 2 gr. iv/24 horasCelulitis necrotizante comunitaria:Piperacilina/Tazobactam 4/0,5 gr/ 6 horas +*Alternativa: Carbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1 gr/8 horas)Infeccin cutnea de origen nosocomial:Piperacilina/Tazobactam 4/0,5 gr/ 6 horas + Vancomicina 1 gr/12 horas*Alternativa a Piperacilina/Tazobactam: Carbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1 gr/8horas)Si absceso o fascitis necrotizante: desbridamiento quirrgico yCarbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1 gr/8 horas) + Clindamicina 600 mg/8 horas 15. SEPSIS DE ORIGEN URINARIOOrigen comunitario:Ceftriaxona 2 gr/24 horas + Ampicilina 1 gr/6 horas*Alternativa: Ciprofloxacino 400 mg/12 horas asociado a Amikacina 1 gr/24 horas en dosis nicaRiesgo de grmenes multirresistentes:Piperacilina/Tazobactam 4/0,5 gr/ 6 horas + aminoglucosido (Amikacina)*Alternativa: Carbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1 gr/8 horas) asociado aaminoglucsido o quinolonas*Alternativa en pacientes alrgicos a betalactamicos: Ciprofloxacino 400 mg/12 horas asociado aAmikacina 1 gr/24 horas en dosis nica.**Si existe sospecha de infeccin por enterococo (enfermedad urolgica obstructiva, infeccionesurinarias recidivantes, sondaje o instrumentacin, tratamiento antibitico prvio) incluir en la pautaampicilina. SEPSIS SIN FOCO DE SOSPECHA IDENTIFICADOCarbapenem (Meropenem 1 gr/8 horas o Imipenem 1 gr/8 horas) + Amikacina 1 gr/24 horas en dosisnica + Vancomicina 1 gr/12 horas*En pacientes con deterioro de la funcin renal sustituir Vancomicina por Linezolid 600 mg/12 horas FRMACOS Y DOSIS RECOMENDADAS (ajustar a funcin renal y heptica)Carbapenems: Imipenem: dosis inicial 1 g; dosis posteriores 0,5-1 g/6 horas. Meropenem: dosis inicial 2 g; dosis posteriores 1-2 g/8 horas. Ertapenem: 1 gr/iv/cada 12 hCefalosporinas: Cefotaxima: dosis inicial 2 g; dosis posteriores 1-2 g/4-6 horas. Ceftriaxona: 2 g/12-24 horas. Cefepime: 2 g/12 horas. Ceftazidima: 2 g/6-8 horas.Penicilinas Piperacilina-Tazobactam: 4/0,5 g/iv/6 horas.Aminoglucsidos: Gentamicina: dosis inicial 5 mg/Kg; dosis posteriores 3-5 mg/Kg/daTobramicina: dosis inicial 5 mg/Kg; dosis posteriores 3-5 mg/Kg/daAmikacina: 15 mg/Kg/24 horasGlucopptidos: Vancomicina: 1 g/12 horas.er Teicoplanina: 6-12 mg/kg. Peso/da (1 dia: 6mg/kg/8 h)OxazolidinonaLinezolid: 600 mg/ 12 horas.GlicilciclinasTigeciclina: 100 mg 50 mg/12 hQuinolonas:Levofloxacino: dosis inicial 750 mg; dosis posteriores 500-750 mg/da.Ciprofloxacino: 400 mg/ 12 h en 30 minMacrlido:Azitromicina: 500 mg iv/da.Nitroimidazol: 16. Metronidazol: 500 mg/6 horas.Lincosaminas Clindamicina: 300 900 mg IV /8 horasAntifngicos:Fluconazol: 6 mg/Kg/da.Caspofungina: dosis inicial 70 mg; dosis posteriores 50 mg/da.Ambisome: dosis inicial 5 mg/Kg; dosis posteriores 3-5 mg/Kg/da.volverT100 mg -22 Identificacin y control del focoms informacin en control del focoI. Tan rpido como sea posible Y dentro de las primeras 6 horas de la presentacin, establecer un punto anatmico especfico, origen de la infeccin II. Evaluar, formalmente, las posibilidades de iniciar medidas de control del foco (drenaje de abscesos, desbridamiento, etc.) y en su caso llevarlas a cabo sin que eso pare o retrase la reanimacin.III. Elegir aquellas medidas con mayor eficacia y menor compromiso fisiolgicoIV. Catteres: a. Deben retirarse inmediatamente los catteres intravasculares de acceso central directo o deinsercin perifrica con sospecha de infeccin. b. Retirar de forma programada si llevan 7 das de permanencia y, al ingreso en la Unidad, siproceden de otro hospital o servicio. c. En el caso de catteres de Swan-Ganz, se retiraran de forma programada tras un tiempomximo de permanencia de 3 das. d. Los catteres arteriales perifricos y/o arteria radial, para monitorizacin continua y/ogasometra se retiraran de forma programada tras un tiempo mximo de permanencia 7 das. e. Enviar un segmento del catter retirado (punta) a microbiologa para su procesamiento..23 Terapia hematolgicaI. Administrar hemates concentrados cuando la Hb descienda por debajo de 7 g/dL hasta conseguir Hb de 7,0 a 9,0 g/dL. Niveles superiores pueden ser necesarios en circunstancias especiales (infarto o isquemia miocrdica, hipoxemia grave, hemorragia aguda, acidosis lctica o enfermedades cardiacas cianticas.) II. No utilizar plasma fresco congelado para corregir anomalas de laboratorio de la coagulacin a menos que haya hemorragia o se planifiquen procedimientos invasivos.III. No utilizar antitrombina IIIIV. Administrar plaquetas:i.Cuando el recuento sea menor de 5.000/mm3 aunque no haya hemorragiaii. Recuento entre 5.000 y 30.000 si hay riesgo significativo de hemorragia iii. Recuentos mayores de 50.000 son necesarios en caso de procedimientos invasivos. 17. 24 Profilaxis de la trombosis venosa profunda Profilaxis de la ulcera de stressI. Utilizar Heparina de bajo peso molecular (HBPM) a no ser que este contraindicada. No suspender su administracin si se inicia drotrecogina alfa activada.II. Utilizar procedimientos mecnicos profilcticos tales como medias o compresin intermitentecuando la heparina est contraindicada III. Utilizar una combinacin de tratamiento farmacolgico (con HBPM) y mecnico para lospacientes que tienen alto riesgo de trombosis venosa profunda. I. Administrar profilaxis de la lcera de stress usando bloqueo H2 o inhibidores de la bomba de protones (Valorar interferencia con otros frmacos)volver 25 Sedacin, analgesia y bloqueo neuromuscularI. Se deben utilizar los protocolos de sedacin con objetivos tanto de los pacientes ventilados mecnicamente como los que respiran de forma espontnea.II. Utilizar sedacin dinmica en base a escala de sedacin (interrupciones diarias para valorar laforma de despertar; reajustar la dosisficacin si es necesario.), especialmente si se requiere unaevaluacin frecuente del estado neurolgico o se pretende un fcil despertar. III. Evitar el bloqueo neuromuscular cuando sea posible. Cuando se use infusin continua,monitorizar la profundidad del bloqueo con test de trenes de 4 estmulos elctricossupramximos sobre el nervio cubital; en situaciones de edema o de hipotermia, utilizar el n.facial V ESCALA DE SEDACIN DE RAMSAY1 Ansioso y/o agitado2 Cooperador, orientado y tranquilo.3 Responde a la llamada.4 Dormido, con rpida respuesta a la luz o al sonido5 Respuesta lenta a la luz o al sonido.6 No hay respuesta. 18. ESCALA RASS (Richmond Agitation Sedation Scale) de sedacin-agitacin+4 Combativo: violento, representa un riesgo inmediato para el personal+3 Muy agitado: agresivo, se intenta arrancar tubos y catteres+2 Agitado: se mueve de manera desordenada, lucha con el respirador+1 Inquieto: ansioso, sin movimientos desordenados, agresivos ni violentos 0 Despierto y tranquilo-1 Somnolencia: no completamente alerta, se mantiene despierto ms de 10 seg.-2 Sedacin ligera: despierta a la voz y mantiene contacto visual menos de 10 seg.-3 Sedacin moderada: movimientos o apertura ocular a la voz, no dirige la mirada-4 Sedacin profunda: se mueve o abre los ojos a la estimulacin fsica, no a la voz-5 No despertable: no responde a la voz ni a la estimulacin fsicaProcedimiento para la valoracin RASS:1.Observar al paciente; si est despierto, inquieto o agitado, puntuar de 0 a +4.2.Si no est despierto, llamarlo por su nombre y pedirle que abra los ojos y mire alexaminador. Si abre los ojos o responde con movimientos, puntuar de -1 a -3.3.Si no responde a la llamada, estimular al paciente dndole palmadas en el hombro y/ofrotndole el esternn, y puntuar -4 -5 segn la respuesta.ESCALA DE DOLOR26 Limitacin del tratamiento I. Comentar los planes de cuidados con el paciente y familiaresII. Sealar el pronstico y las expectativas de forma realistaV Sistema SOFA de valoracin de disfuncin de rganos en la sepsis (CLIK EN SOFA PARA CLCULO AUTOMTICO) 19. 0123 4Respiratorio: > 400 400 300 200* 100PaO2FiO2Renal:3,5-4,9 5 < 1,2 1,2-1,9 2,0-3,4creatinina/diuresis < 500 ml / d< 200 ml / dHeptico: < 1,2 1,2-1,9 2,0-5,9 6,0-11,9 12bilirrubinaNoDA 5 DA > 5 DA > 15 CardiovascularPAM < 70hipotensinDBT N/A 0,1 N/A > 0,1Hematolgico:3> 150 150 100 50 20plaquetas (x10 )Neurolgico:15 13-14 10-126-9 37,5 FC (ppm) 80 81-140> 140 FR (rpm) 25 > 25 Leucocitos 5-12 > 126 SOFA score 5>5El punto de corte se estableci en 13 puntos con un valor predictivo positivo de 72,2% y un valorpredictivo negativo del 95,9%. Es decir, un paciente con un IPS < 14 puntos tiene escasas posibilidadesde estar infectado 20. APACHE II Sistema de clasificacin del grado de severidad de la enfermedad (Cculo automtico: si estas conectado a internet haz clikAQUI) RANGO ANORMAL ALTORANGO ANORMAL BAJOPVARIABLE FISIOLOGICA +4+3+2 +1 0+1+2+3+4385-1. TEMPERATURA RECTAL (C)41 39-40936-384 34-359 32-339 30-319 299 3892. PRESION ARTERIAL MEDIA (mmHg) 160 130-159 110-129 70-109 50-69493. FRECUENCIA CARDIACA (respuesta ventricular) 180 140-179 110-139 70-109 55-6940-54 394. FRECUENCIA RESPIRATORIA (sin o con V.M.) 5035-4925-34 12-24 10-11 6-955. OXIGENACION Si FiO27061-70 55-60 55Si FiO2>05 valorar P(A-a)O2 en mmHg 500 350-499 200-349200 75-733-725-715-6. pH ARTERIAL77 76-769 715 759 749732 724 150-7. SODIO PLASMATICO (mmol/l) 180 160-179 155-159130-149120-129 111-119 110 1548. POTASIO PLASMATICO (mmol/l)7 6-6955-59 35-54 3-34 25-29 259. CREATININA PLASMATICA (mgr/dl)2 si FRA 35 2-3415-19 06-14< 0610. HEMATOCRITO (%) 60 50-599 46-499 30-459 20-299 20 311. LEUCOCITOS (total/mm )100040 20-399 15-199 3-149 1-29 112. GLASGOW COMA SCALEPunta 15 - valor GCS A APS (Acute Phisiology Score)B PUNTUACION POR EDADEDAD (aos)4445 - 5455 - 64 65 - 7475PUNTOS 023 5 6 C PUNTUACION POR ENFERMEDAD CRNICA Si el paciente tiene una h de insuficiencia organica severa o est inmunodeprimido, asignar puntuacin como sigue: a. Pacientes no quirurgicos o posoperatorio de ciruga urgente: 5 puntos b. Pacientes en posoperatorio de ciruga programada: 2 puntos ACLARACIONES: La insuficiencia organica o la inmunosupresin deben haber sido evidenciados previo al ingreso y deben coincidir con los siguientes criterios: HIGADO: Cirrosis demostrada por biopsia e hipertensin portal documentada; CARDIOVASCULAR: Angina clase IV (que dificulte las actividades); NYHA clase IV; RESPIRATORIO: Enf. Crnica restrictiva, obstructiva o vascular que restrinja el ejercicio, u ocasione Hipoxia crnica, hipercapnia, policitemia, HT pulmonar(>40 mmHg) RENAL: En tratamiento con depuracin extrarrenal. INMUNOSUPRESIN: Tratamiento con : quimioterapia, radiaciones, corticoides crnicos; o efermedades: leucemia, linfoma, SIDA. A + B + C= PUNTUACION TOTAL APACHE II hemorragia digestiva alta - anemia aguda sintomatica - insuficiencia respiratoria hipoxemica. 21. Introduccin- Descripcin del problema- Identificacin de los posibles fallos en el modelo actualUno de los grandes problemas que encuentra la prctica de la medicina es su variabilidad. Losseres humanos son, en general, errticos en la toma de decisiones. R. Amalberti1 seala quesu comportamiento, guiado slo por la discrecin personal, es caracterstico de ambientes confiabilidad 10-1, esto es, la toma de decisiones defectuosas y/o errneas se sita alrededor del10%, un grado de fiabilidad que sera inconcebible en, por ejemplo, un vuelo comercial.Muchas decisiones mdicas cotidianas como el uso de aspirina o de betabloqueantes en elinfarto de miocardio, la utilizacin de profilaxis para la TVP o la cumplimentacin de vacunasse sitan en ese entorno.En muchos ambientes industriales donde un error resultara inaceptable se han impuestoreglas para la toma de decisiones y este modelo se ha trasladado a las actividades mdicasdonde se utilizan protocolos con los que se alcanza una fiabilidad aceptable de forma que, latasa de resultados imprevistos se sita entre 0,01 % y 1 % (Fiabilidad entre 10-4 -10-3).Para evitar una toma de decisiones catica, de la misma forma que se ha resuelto en laactividad industrial, solo aquellas instituciones sanitarias que creen normas de atencin conlimitaciones a las actuaciones individuales, sern capaces de aplicar mejoras de la calidad y laseguridad.Aunque la sepsis es uno de los primeros motivos de ingreso y causa de muerte en losHospitales y supone una enorme carga econmica para el sistema sanitario, la ausencia decriterios clnicos y diagnsticos bien definidos han dificultado durante mucho tiempo el avanceen su conocimiento clnico y epidemiolgico as como en la comparacin y extrapolacin a laprctica diaria de los diferentes estudios.En 2002 varias sociedades de Medicina intensiva efectuaron una encuesta internacional parainvestigar el punto de vista de los clnicos respecto a la sepsis, en particular su satisfaccin conlas definiciones, mtodos diagnsticos y opciones de tratamiento. La encuesta revel que parala mayora de mdicos diagnosticar y tratar la sepsis significaba un verdadero reto; el 86 %consideraban que los sntomas se confundan fcilmente con otros procesos, el 89 % tenandificultades para poner el tratamiento y el 81 % crea que un primer paso para mejorar serauna unificacin de las definiciones.Aunque tradicionalmente se consider la complejidad y heterogeneidad de los pacientes consepsis como factores que dificultan y hasta impiden la aplicacin de guas y protocolosdirigidos a optimizar su manejo, durante los ltimos aos, gracias a ms exactas definiciones ymejores conocimientos, se han realizando significativos avances para optimizar la atencin aestos pacientes, particularmente en las reas de urgencias y en las unidades de medicinaintensiva. Esto, ha permitido el desarrollo de vas clnicas que incluyen procedimientos clnicosy opciones teraputicas en un mapa temporal basadas en la evidencia cientfica que se tratande aplicar dentro de la conocida campaa sobrevivir a la sepsis y que a pesar de su amplioreconocimiento internacional an no ha conseguido una extensa implantacin en nuestro pas.Desafortunadamente a pesar de que las conferencias y publicaciones de grupos y Sociedadesmdicas expertas en el manejo de la sepsis hacen constantes llamamientos a la puesta enmarcha de protocolos basados en la mejor evidencia, los avances no se trasladan con rapidez ala prctica diaria y las guas no se siguen de forma rutinaria. Menos an si la mejor prcticapuede significar un esfuerzo adicional.1Ren Amalberti, MD Ann Intern Med. 2005;142:756-764. 22. Algunos de los factores que lo dificultan serian: 1) Se trata de intervenciones numerosas ymultifactoriales 2) La ventana de tiempo para evaluar al paciente e iniciar el tratamiento esestrecha 3) Hay falta de concienciacin 4) Escepticismo por parte de los clnicos sobre lasrecomendaciones de las guas 5) Hay poco staff de enfermera implicada 6) Algunas guasrequieren de la monitorizacin de la PVC en el rea de urgencias 7) Resulta difcil identificar lasepsis severa 8) Hay un limitado conocimiento de los protocolos. 9) Los servicios de Urgenciano sufren directamente la mortalidad por sepsis, no ven el problema y no se plantean lanecesidad de un protocolo si como piensan muchos ya hay uno no escrito 10) Formar uncomit coordinado de urgencias/UCI es un reto y la burocracia asociada a rellenar formulariossuponen una barrera.La elevada complejidad de los procesos que se desarrollan en las reas de urgencias y cuidadosintensivos requiere que los esfuerzos por mejorar la calidad incluyan no solo mecanismos paraestimular el reconocimiento clnico de la sepsis grave sino mtodos para estandarizar elproceso de cuidado al tiempo que la creacin de un entramado que permita analizar, evaluar einformar los resultados.Es necesario unificar criterios y La va clnica representa una solucin para disminuir lavariabilidad mdica, definiendo la secuencia, duracin y responsabilidad ptima de lasactividades de mdicos, enfermeras, y otros profesionales, minimizando retrasos, mejorandoel uso de recursos y maximizando la calidad de la asistencia.Nos proponemos ahora poner en marcha en nuestro Hospital una va clnica para la atencin ala sepsis grave y shock sptico dentro de la Campaa sobrevivir a la sepsis y tratar de quetanto los mdicos como enfermeras que participan en el tratamiento de los pacientes consepsis en sus diferentes estados de severidad, reconozcan y aceptan estos esfuerzos deconsenso y divulgacin. Se trata por tanto, no solo de la puesta en marcha de la campaa, sinode evaluar un conjunto de prescripciones estandarizadas como indicadores de calidad para elmanejo de estos enfermos estableciendo, al tiempo, un feedback que permita modificar laconducta de los profesionales directamente afectados y particularmente de urgencias ycuidados intensivos.volverUn esfuerzo por mejorar. Descripcin de los objetivos globales.Muchas investigaciones han analizado la incidencia, costos y pronstico de la sepsis. Lamortalidad asociada con sepsis es extremadamente alta: Se reportan cifras entre 30-50 % parala sepsis grave y 50-60 % para el shock sptico 2, 3, 4 En USA es causa de la muerte deaproximadamente 1.400 personas por da y se proyecta un crecimiento del 1,5 % por ao yms conforme en la pirmide poblacional se incrementen los grupos de ms edad y losprocedimientos mdicos sean ms agresivos.Algunos estudios nacionales5 recientes reflejan la elevada incidencia de sepsis grave ennuestro medio, la alta mortalidad asociada en UCI e intrahospitalaria y su relacin con una2Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatoryresponse syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA.1995; 273: 117-123.3Angus DC, Wax RS. Epidemiology of sepsis: an update. Crit Care Med. 2001; 29: S109-S116.4 Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States:analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001; 29:1303-1310.5 J. Blanco, A Muriel Bombin, V Sagredo, F Taboada, F Ganda, L Tamayo, J Collado et al. por el Grupo deEstudios y Anlisis en Cuidados Intensivos. (G.R.E.C.I.A.) Incidence, organ dysfunction and mortality insevere sepsis: A Spanish multicentre study. Crit care 2008; 12: R158 23. estancia prolongada. La alta prevalencia de fallo multirgano en el momento del diagnstico yla elevada tasa de mortalidad en las primeras 48 horas sugieren con fuerza la existencia deretrasos en el inicio de la resucitacin y en la instauracin de la antibioterapia.En respuesta a la toma de conciencia de este problema mdico de primera magnitud, tres delas principales organizaciones profesionales en el campo de la sepsis: la Sociedad Europea deMedicina Intensiva, la Sociedad Americana de Medicina de Cuidados Crticos y el ForoInternacional de la Sepsis se unieron a principios de la dcada actual para desarrollar unaCampaa que tom el nombre de sobrevivir a la sepsis y cuyos objetivos de forma simpleconsisten en: 1) Conseguir detectar rpidamente a los pacientes con sepsis grave y 2) Tratarlosprecozmente para reducir, en definitiva, la mortalidad. La campaa se planific en tres etapas.Durante la primera los promotores introdujeron la iniciativa en conferencias internacionales ydesarrollaron un plan de accin de seis puntos para reducir la mortalidad global por sepsissevera en un 25 % en 2009. La agenda inclua:oConcienciar a la sociedad en general y los profesionales de salud en particular sobre el problema.oMejorar el diagnstico preciso y precoz.oIncrementar el uso de tratamientos e intervenciones adecuadas.oEducar a los profesionales de salud en el diagnostico, tratamiento y manejo de la sepsis.oMejorar el cuidado post UCIoDesarrollar estndares globales de cuidado.La segunda fase de la campaa se centr en crear guas para el manejo de la sepsis. Esto secomplet en 2004 despus del acuerdo de expertos que representaban a 11 organizacionesinternacionales.La tercera parte de la campaa implica trasladar las guas a la prctica clnica diaria. Muchoscentros Hospitalarios se han puesto ya en marcha y toman ventaja da a da por lo que resultaincuestionable ponerse manos a la obra.En enero de 2009 se iniciaron en el HGUA los primeros contactos entre los Servicios deUrgencias y Medicina Intensiva a los que se aadieron rpidamente los Servicios deMicrobiologa, Medicina Preventiva y la Unidad de Enfermedades Infecciosas conformando asun grupo multidisciplinario para la sepsis grave que permanece abierto a otros participantes.Durante estas reuniones se planific un primer periodo con cuatro objetivos: 1) Revisar deforma retrospectiva y prospectiva los datos clnicos sobre sepsis grave y shock sptico de lospacientes ingresados en la UCI en el periodo de 6 meses anteriores y posterioresrespectivamente al inicio de este periodo. 2) Constituir diferentes grupos de trabajo con lamisin de revisar la mejor evidencia cientfica y proponer un plan de actuacin en nuestroHospital de acuerdo a la misma. Se establecieron as los siguientes grupos:1. Marcadores y definiciones2. Resucitacin inicial3. Tratamiento antimicrobiano4. Medicamentos vasoactivos y tratamiento adyuvante 24. 3) Dar a conocer la situacin actual y los nuevos objetivos tanto a los mdicos como alpersonal de enfermera que participa en la asistencia a estos pacientes, particularmente en elservicio de Urgencias y Medicina Intensiva dando un impulso decidido a la puesta en marchade las guas clnicas incluyendo los bundles o paquetes de medidas establecidos en lacampaa sobrevivir a la sepsis y 4) Estimular a mdicos y enfermeras a reconocer conprontitud los casos graves para, estableciendo un cdigo sepsis activar y acelerar laatencin a estos enfermos facilitando al tiempo la consulta entre especialistas.Los participantes de cada grupo propusieron unas recomendaciones asociadas al grado deevidencia. Tras el ltimo encuentro el comit desarroll un documento de consenso final quefue editado y distribuido ampliamente. Graduacin de las recomendacionesA Apoyada en al menos dos investigaciones nivel IB Apoyada por una investigacin de nivel IC Apoyo de investigaciones de solo nivel IID Apoyo por al menos una investigacin de nivel IIIE Apoyo por evidencia de nivel IV o VGrado de evidencia. I: Grandes ensayos randomizados con resultados claramente definidos;bajo riesgo de falsos positivos (error ) o falsos negativos (error ). II: Pequeos ensayosrandomizados con resultados inciertos. Moderado o alto riesgo de falsos positivos (error ) ofalsos negativos (error ). III: controles contemporneos no randomizados. IV: Opinin deexpertos y controles histricos, no randomizados. V: Series de casos, estudios no controlados yopinin de expertosvolver 25. Identificacin de pacientes y puesta en marcha de un equipo de sepsisLos componentes que deben desplegarse para establecer un protocolo de tratamiento de lasepsis incluye el reconocimiento precoz del paciente de alto riesgo, la movilizacin de recursospara llevar a cabo las intervenciones requeridas, realizar las intervenciones propiamentedichas, un programa de mejora de la calidad, un programa de educacin continuada y unsistema de feedback.El reconocimiento precoz de los pacientes de alto riesgo utiliza, para una clasificacinadecuada, marcadores de gravedad. Los estudios actuales definen un grupo con alto riesgo demuerte cuando un paciente tiene sospecha de infeccin, 2 o ms criterios del sndrome derespuesta inflamatoria y niveles de lactato mayor de 4 mmol/L. El hallazgo adicional de PAS 90 mmHg, despus de la administracin de un bolo de lquidos (20-40 mL/Kg de cristaloides)identifica a los pacientes con shock clsico. Estos pacientes deben ser tratados con rapidez deacuerdo a las recomendaciones de estas guas.La efectividad de los equipos de intervencin se basa en la movilizacin de recursos paraefectuar las tareas requeridas. Es clave para el xito formar un grupo con un nmeroapropiado de individuos cualificados para efectuar estos niveles de cuidados; esto incluye uncoordinador del grupo y personal adecuado para realizar tanto los procedimientos como lasintervenciones de enfermera. Hay varios modelos: El equipo de shock mvil, el modelocentralizado de urgencias y el centralizado en cuidados intensivos. Un escenario con unobjetivo de tiempo de 6 horas desde la identificacin a resolucin de la hipoxia tisularglobal puede facilitar la priorizacin de estas intervenciones.En el modelo mvil el equipo es activado por criterios preseleccionados y ha sido defendidodesde hace dcadas6 y demostrado su eficacia7,8. Con la evidencia previa de los beneficios deun tratamiento precoz del Infarto agudo de miocardio y el stroke, aadir la sepsis a la lista deenfermedades que requieren reconocimiento e intervencin urgente estara justificado.El modelo de servicio de urgencias centralizado incorpora personal de esta rea para efectuartodas las intervenciones requeridas hasta el ingreso en cuidados intensivos. El paciente estratado como un paciente rutinario por un equipo en el que interaccionan mdicos yenfermeras con procedimientos previstos con un protocolo estandarizado. Este modelo es yauna prctica comn en pacientes en parada cardiaca a los que se les realiza RCP avanzada.Finalmente, el modelo centralizado en la UCI consiste en la iniciacin del tratamiento en elrea de urgencias continuando la mayor parte de la atencin en la UCI. En este modelo, elpaciente es identificado y el cuidado intensivo comienza inmediatamente, incluyendo, almenos, parte de la monitorizacin hemodinmica hasta que la transferencia al servicio demedicina intensiva est disponible, donde se proporciona el resto del tratamiento.volver6Frank ED. A shock team in a general hospital. Anesth Analg. 1967;46:740-745.7Buist MD, Moore GE, Bernard SA, et al. Effects of a medical emergency team on reduction of incidenceof and mortality from unexpected cardiac arrests in hospital: preliminary study. BMJ. 2002;324:387-390.8Sebat F, Johnson D, Musthafa AA, et al. A multidisciplinary community hospital program for early andrapid resuscitation of shock in nontrauma patients. Chest. 2005;127:1729-1743. 26. Iniciativas para mejorar la calidadHay iniciativas internacionales (Campaa sobrevivir a la sepsis9) y nacionales en marcha paracrear los estndares del cuidado al paciente con sepsis grave/shock sptico. Once Sociedadesmdicas internacionales han hecho suyas las recomendaciones del comit ejecutivo de laCampaa sobrevivir a la sepsis y muchos de los tratamientos propuestos han sido incluidosen estas guas que siguen el modelo centralizado y coordinado desde la UCI.Una recomendacin desde estas organizaciones internacionales es la puesta en marcha depaquetes de medidas (bundles) para el manejo de estos pacientes. Un bundle es un grupo deintervenciones relacionadas con una enfermedad de tal forma que, cuando se completanjuntas, mejoran el pronstico. El bundle de la sepsis debe reunir los siguientes criterios: 1)Las intervenciones son generalmente una prctica clnica aceptada y apoyada por la evidencia;2) Las intervenciones necesitan ser completadas en el mismo tiempo y espacio; 3) Lacumplimentacin de cada intervencin puede determinarse por un si o un no; 4) Lacumplimentacin del bundle completo puede determinarse por un si o un no.El bundle preliminar de resucitacin en la sepsis grave/shock sptico se aplica en las primeras 6horas de cuidados.Para conseguir la mayor uniformidad y conformidad en la puesta en marcha del programa detratamiento de la sepsis es preciso poner en marcha un programa de educacin dirigido amdicos y enfermeras, residentes y otros profesionales y tcnicos relacionados con el proceso.Las enfermeras deben prepararse para reconocer a los pacientes con alto riesgo y en lamonitorizacin de la PVC y SvcO2. Los mdicos deben asistir a conferencias regulares sobre elmanejo de la sepsis. Al tiempo debe ponerse en marcha un programa de mejora de la calidadmonitorizando la cumplimentacin e identificando soluciones a las barreras que se encuentrenen los diferentes niveles. Este programa debe ser multidisciplinario con especial atencin a 1)Reconocimiento de la enfermedad. 2) Momento de administracin de antibiticos. 3)Optimizacin hemodinmica y 4) Bsqueda y control del foco de sepsis (diagnsticoradiolgico, consulta quirrgica, etc.) volver9 Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severesepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32:858-872. 27. DefinicionesLa sepsis, la sepsis grave y el shock sptico representan tres etapas jerrquicas de unarespuesta inflamatoria sistmica a la infeccin. Las tasas de fracaso de rganos, la duracin dela estancia en cuidados intensivos, la frecuencia de bacteriemia, el porcentaje de pacientes conhemocultivos positivos y la mortalidad aumentan con cada fase. Hay suficiente base cientficaque demuestra que un nmero importante de pacientes con sepsis grave alcanzan eseestado a partir de un episodio de sepsis y, un porcentaje significativo de pacientes con shocksptico provienen de pacientes con sepsis grave. Del mismo modo, cuando los pacientesmejoran retornan al estado previo10.La ausencia de claras definiciones que en la pasada dcada limitaron los estudiosepidemiolgicos que pretendan estimar retrospectivamente la incidencia de sepsis y sepsisgrave, han sido superadas con la inclusin actual, en el sistema de clasificacin internacionalde enfermedades (ICD-9-CM) en 2 003, de cdigos especficos para SRIS (995.90), sepsis(995,91), sepsis grave (995.92) y shock sptico (785.52)La sepsis se define como la presencia segura o supuesta de una infeccin acompaada dela evidencia de una respuesta sistmica llamada sndrome de respuesta inflamatoriasistmica.El Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS) se define por la presencia de dos oms de los siguientes criterios: (1) Temperatura > 38C o < 36C (2) Frecuencia del pulso > 90lat/min; (3) Frecuencia respiratoria > 20 resp/min, o PaCO2 12.000 / mm3 o < 4.000 / mm3 o ms del 10 % de Cayados 11,C RITERIOS DIAGNSTICOS DE SEPSISInfeccin documentada o sospechada y alguno de los siguientes:Variables generalesFiebre (T > 38,2 C)Hipotermia (T < 36 C)Frec. Cardiaca: > 90 lpm o >2 DS rango para la edad)Taquipnea > 20 rpm o PaCO2 < 32 mmHgEstado mental alteradoEdema o balance hdrico positivo (> 20 mL/Kg/24h)Hiperglucemia > 120 mg/dL en ausencia de diabetesVariables inflamatoriasRecuento Leucocitos > 12000/LRecuento Leucocitos < 4000/LRecuento con > 10 % cayados10Wenzel, Richard P. MD, MSc; Edmond, Michael B. MD, MPH Severe sepsis, National estimatesEditorial. CC Med. 29 (7),2001: 1472-7311American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. CritCare Med. 1992; 20: 864-874. 28. PCR > 2 DS por encima del valor normalProcalcitonina > 2 DS por encima valor normalVariables hemodinmicasPAS: < 90 mmHgPAM: < 70 mmHg oPAS descenso < 40 mmHg en adultos hipertensosSvcO2/SvO2 > 85 % o < 65 %Indice cardiaco > 3,5 L/min/m2Variables de disfuncin de rganosRespiratorio: PaO2/FiO2 < 300 mmHgRenal: Gasto urinario < 0,5 mL/Kg/h x 2 horasIncremento Creatinina > 0,5 mg/dLCardiovascular: PAM < 70 mmHg refractaria a sobrecarga y/o necesidad de apoyovasoactivoHematolgico: INR > 1,5 o aPTT > 60 segRecuento plaquetas < 100.000/LHeptico: Hiperbilirrubinemia: Bil total > 2 mg/dLNeurolgico: Disminucin del nivel de conciencia (SCG < 14)Variables de perfusin tisularHiperlactatemia (> 2 mmol/L)Disminucin relleno capilar y/o lividecesTabla IEl limitado nmero de parmetros incluidos en el SRIS y su inespecificidad llev en 2003 a unarevisin de las definiciones bajo los auspicios de las Sociedades Norteamericana y Europea deCuidados Intensivos12 .La nueva definicin de sepsis que requiere la sospecha de infeccin, incluye los 4 signos deSRIS de la conferencia previa y se ampla con bastantes otros signos clnicos, tal vez algoimprecisos, y de laboratorio que tratan de facilitar la identificacin del estado de sepsis (tablaI). Por definicin la sepsis precisa solo la existencia presunta de una infeccin y al menos unamnima respuesta sistmica que no necesariamente implicara la existencia de un compromisohemodinmico. Cuando la sepsis se complica con la disfuncin de ms de un rgano o sistemase instaura un sndrome de disfuncin mltiple de rganos (SDMO) que empeora elpronstico. La sepsis grave se define como la presencia de sepsis y una o ms disfunciones derganos. La disfuncin de rganos puede ser definida como lesin pulmonar aguda, anomalasde la coagulacin, trombocitopenia, estado mental alterado, fallo renal, heptico o cardiaco ohipoperfusin con acidosis lctica. El shock sptico puede entenderse como una sepsis gravecon fallo cardiovascular y se define como la presencia de sepsis e hipotensin refractaria; esdecir: PAS < 90 mmHg, PAM < 65 mmHg o disminucin de 40 mmHg de la PAS basal que noresponde a sobrecarga de 20-40 mL/Kg de cristaloides.12Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitionsconference. Intensive Care Med. 2003;29:530-538 29. Definiciones de estadios de sepsisSepsis: Dos o ms criterios de SRIS debido a una infeccin documentada clnicay/o microbiolgicamente, elevacin de procalcitonina (> 2 ng/mL) y/o de protenaC reactiva (> 0,5 mg/dL)Sepsis grave: sepsis con disfuncin de rganos, hipotensin y/o hipoperfusinasociadas.Shock sptico: sepsis grave con hipotensin que persiste a pesar de laadministracin de lquidos intravenosos (mnimo 20 mL por Kg en sobrecarga IV) osepsis grave sin hipotensin que precisa la administracin de frmacosvasoactivos para corregir las alteraciones de la perfusin existentesHipotensin: presin arterial sistlica < 90 mmHg o presin arterial media < 65mmHg, o disminucin de la presin arterial sistlica > 40 mmHg respecto a lahabitual.Hipoperfusin: Elevacin de los niveles de lactato en sangre arterial por encimadel lmite superior de lo normal (2 mmol/L). El lmite para iniciar la reanimacinpor objetivos es 3 mmol/L.El trmino septicemia, que se refiere a la presencia de microorganismos patgenos o sustoxinas en la sangre junto con afectacin sistmica atribuida a la infeccin que incluye tantolos datos clnicos de SRIS como disfuncin de rganos (sepsis grave) o el shock sptico, fuedesaconsejado en la conferencia de consenso de 1991 ya que es impreciso y deja fuera unnmero indeterminado de sepsis sin bacteriemia. Bacteriemia es la presencia de bacteriasviables en la sangre; se documenta solo en el 25 % de los casos de sepsis grave y su frecuenciaaumenta en cada uno de los estadios de la sepsis13 mientras que en el 20 a 30 % de pacientesno se identificar ningn microorganismo en ningn foco. Criterios de disfuncin de rganos: La disfuncin debe ser aguda y achacable a la sepsis. Cardiovascular: Hipotensin refractaria; es decir: PAS < 90 mmHg, PAM< 65 mmHg o disminucin de 40 mmHg de la PAS basal que no responde asobrecarga de 20-40 mL/Kg de cristaloides y/o Necesidad de frmacosvasoactivos.Respiratorio: Hipoxemia grave: SatO2 < 90 % respirando aire ambiente ocon suplemento de Oxgeno, PaO2/FiO2< 300, o necesidad de Ventilacinmecnica.Hematolgico: Recuento de plaquetas < 100.000/mm3, recuentobasal/2; INR >1,5 o TTPa>60 segRenal: Creatinina > 2 mg/dL o Creatinina basal x 2 o diuresis < 0,5mL/Kg/h durante ms de dos horasHeptico: Bilirrubina > 2 mg/dL o bilirrubina basal x 2Neurolgico: Alteracin aguda del estado mental13Rangel-Frausto S, Pittet D, Costignan M, Hwang T, Davids CS, Wenzel RP. The natural history of thesystemic inflammatory response syndrome. JAMA 1995; 273: 117-123. 30. Criterios de ingreso en UCI Ante el diagnstico de sepsis grave se debe activar la alarma de sepsis grave, avisar cuidados intensivos y solicitar el ingreso. Se consideran criterios de ingreso en UCI (no exhaustivos) los siguientes: Sepsis grave con lactato 3 mmol/L Sepsis grave "de alto riesgo". Se define como la sepsis grave que se acompaa de cualquiera de los siguientes: Disfuncin aguda de dos o ms rganos APACHE-II superior a 24 puntos en las 24 horas previas Shock spticovolver 31. Epidemiologia de la sepsisAngus y col 14 revisaron en 2001 retrospectivamente la epidemiologa de la sepsis grave enEstados Unidos combinando, segn la ICD-9, la existencia de infeccin documentada ydisfuncin aguda de rganos, aunque sin relacin temporal entre ambos. Se encontr unaincidencia de 300 casos por 100.000 habitantes y ao de los que 2/3 ingresaron en cuidadosintensivos. La mortalidad global (incluyendo sepsis grave y shock sptico) fue 28,6 % y 34,1 %para los ingresados en UCI respectivamente. En cifras absolutas se calcul 751.000 nuevoscasos de sepsis grave/ao de los que 400.000 ingresaran en la UCI. Con un incremento anualdel 1,5 % se estim que la incidencia de sepsis grave alcanzara el milln de episodios/ao parala dcada actual. Segn los datos de Angus, en 1995 la sepsis grave fue la causa de la muertedel 10 % de todos los fallecimientos, 215.000 por ao.En el mismo estudio se vio una relacin exponencial entre sepsis grave y edad (comparado connios, es 100 veces ms frecuente en los mayores de 85 aos) disparndose la incidencia apartir de los 50 aos. La mortalidad, tambin se comprob que aumenta de forma lineal con laedad, desde menos del 15 % por debajo de 30 aos hasta el 40 % por encima de 85 aos.Un dato de inters es que el 55 % de los pacientes con sepsis grave tenan una o mscomorbilidades siendo la mortalidad de este grupo del 32 % aunque en pacientes ancianos lamortalidad no cambia por tener comorbilidad y depende, probablemente ms, del procesoagudo y la disfuncin de rganos.La mortalidad aument con el nmero de rganos con disfuncin aguda desde 21 % (fallo deun rgano) hasta 76 % con ms de tres siendo los fallos que se asociaron a mayor mortalidad elheptico (54 %), respiratorio (40 %) y renal (38 %). La mortalidad tambin depende del focosiendo mayor en la bacteriemia primaria (41 %) y la neumona (33 %). Los autores destacaronque la mortalidad por sepsis grave es muy dependiente de factores relacionados con elpaciente individual por lo que la mortalidad atribuible puede ser ms baja que la brutaobservada (para algunos el 50 %).A partir de estudios efectuados hacia 2004 en pases de nuestro entorno utilizando cdigosICD-9-CM ms especficos se desprende una incidencia de 50-100 casos de sepsis grave por100.000 habitantes y ao N casos/100.000 Mortalidad UCI %Mortalidad hab./aoHospitalaria %Australia y Nueva Zelanda 77 26,537,5(Finfer S)15EEUU (Moss M)16 8114Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severesepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med2001; 29: 1303-1310.15Finfer S, Bellomo R, Lipman J, French C, Dobb G, Myburgh J and ANZICS Clinical Trials Group SepsisInvestigators. Adult-population incidence of severe sepsis in Australian and New Zealand intensive careunits. Intensive Care Med 2004; 30: 589-596.16Moss M, Martin GS. A global perspective on the epidemiology of sepsis. Intensive Care Med 2004; 30:527-529. 32. Francia (Brun Buisson)179535 41,9Gran Bretaa (Padkin A)18 513547Holanda (Van Gestel)1954Noruega (Flaaten H)20 4727Francia (Annane D)21 55,9Espaa (Esteba A)22104 20,7Espaa (J Blanco)4 48,254,3Pacientes ingresados en la UCI con diagnstico de sepsisgrave/shock spticoFrancia (EPISEPSIS)12 14,6 % (30 % adquirida en UCI)Francia16 (2003)8,2 %Australia/Nueva 11,8 % (18 % adquirida en UCI)Zelanda (2004)Inglaterra, Gales,27,1 % (45 % de las estancias en UCI)Irlanda Norte (2003)Holanda (2004)11 % (prevalencia de sepsis grave en UCI: 29,5 %)Espaa4 (2002)12,4 %factores predictivos independientes asociados a mortalidad 12Francia (EPISEPSIS) presencia de comorbilidades, la disfuncin aguda y su gravedad,SAPS II, SOFAFrancia16 (2003)Odds ratio del shock sptico ajustada para muerte vs otros ingresossin sepsis 3,9 (IC 95 %: 3,5-4,3)Inglaterra, Gales,Edad: 16-19: 17 %; >85: 64 %Irlanda Norte (2003)N de rganos disfuncionantes: 1: 21,8 %; 2: 36 %; 3: 52,5 %; 4: 75,1%; 5: 86,1 %Gravedad media con la puntuacin APACHE II: 0-10: 10 %; 11-14: 20%; 15-17: 29 %; 18-22: 39 %; 23-55: 47 %Noruega (2004)Mortalidad con Fallo de > 2 rganos: 72 %Espaa4 (2002)Puntuacin LODS al ingreso, edad, alcoholismo, SOFA 1er-3er da, rea17Brun-Buisson C, Meshaka P, Pinton P, Vallet B; EPISEPSIS Study Group. EPISEPSIS: a reappraisal of theepidemiology and outcome of severe sepsis in French intensive care units. Intensive Care Med 2004; 30:580-588.18Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D, Black N, Rowan K. Epidemiology of severe sepsis ocurring inthe first 24 hours in intensive care units in England, Wales and Northern Ireland. Crit Care Med 2003; 31:2332-2338.19van Gestel PA, Bakker J, Veraart CPWM, van Hout BA. Prevalence and incidence of severe sepsis inDutch intensive care units. Crit Care 2004; 8: 153-162.20 Flaaten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004; 8: 180-184.21Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre MC, Guidet B, for the CUB-Ra Network. Current epidemiologyof septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 165-172.22Esteban A, Frutos-Vivar F, Ferguson ND, Gordo F, Honrubia T, Penuelas O, et al. Sepsis incidence andoutcome: Contrasting the intensive care unit with the hospital ward. Crit Care Med 2007; 35(5):1284-89 33. bajo curva SOFA en dos primeras semanas.Fallo Hematolgico, Fallo Heptico en el momento del diagnstico,LODS al ingreso.La mortalidad a largo plazo ha sido poco estudiada. La mayora de estudios se centran en lamortalidad hospitalaria o la mortalidad a los 28-30 das. Se ha visto que una cuarta parte depacientes fallecidos por sepsis lo hacen despus de los 30 das por lo que es necesario evaluarel episodio de sepsis no solo al alta hospitalaria sino, probablemente hasta los 90 das 23.En Espaa tambin se dispone de algunos estudios epidemiolgicos. En 2002 se llev a cabo unestudio prospectivo, observacional, multicntrico de cohortes que incluy 4,317 pacientesadultos ingresados en 13 UCI espaolas 4 . Se registraron 324 episodios de sepsis grave (12,4%) (El 11,9 % de pacientes presentaron al menos 1 episodio de sepsis grave) con una incidenciaacumulada de 25 casos por 100.000 habitantes y ao con una puntuacin SOFA media elprimer da de 9,6; una puntuacin LODS (Logistic Organ Dysfunction System)24 al ingreso de 5,3y una estancia media de 24 das. Un 78,1 % presentaba fallo de al menos, dos rganos en elmomento de diagnstico y el diagnstico microbiolgico se concret en 209 episodios (64,5 %)siendo la neumona el ms frecuente (42,8 %) y los gram-negativos los agentes bacterianosms detectados (50 %). De los 169 fallecidos (54,3 %), 150 (48,2 %) lo hicieron en la UCI, conuna mortalidad en las primeras 48 horas del 14,8 %.Los factores asociados a mortalidad hospitalaria fueron una mayor puntuacin LODS alingreso, edad, abuso de alcohol, diferencias entre la puntuacin SOFA entre el primer y tercerda y la diferencia del rea bajo la curva del SOFA durante las primeras dos semanas. Factoresasociados a una mayor mortalidad precoz fueron el fallo hematolgico y heptico en elmomento del diagnstico, inicio del proceso sptico previamente al ingreso en UCI y lapuntuacin LODS al ingreso.Otro estudio espaol, ms reciente17, prospectivo, multicntrico y observacional sobre 15,852pacientes adultos identific 702 pacientes con sepsis (incidencia acumulada de 367casos/100.000 habitantes/ao) (4,4 % de los ingresos hospitalarios). La mayora de pacientes(71 %) tenan una infeccin adquirida en la comunidad y desarrollaron sepsis grave 199pacientes (104 casos/100.000 habitantes/ao). Desarrollaron shock sptico 59 (31casos/100.000 habitantes/ao). La mayora de pacientes con sepsis grave o shock spticoalcanzaron los criterios en las siguientes 48 horas en que haba sido calificado su estadosptico un escaln por debajo. La mortalidad hospitalaria para todos los pacientes spticos fue12,8 %, 20,7 % para sepsis grave y 45,7 % para shock sptico.Extrapolando los datos de este ltimo estudio a la poblacin espaola y de la provincia deAlicante, mayor de 16 aos segn el censo de 1 enero de 2008, cabra esperar anualmente37.869 y 1.542 casos de sepsis grave de los que moriran 10.603 y 432 pacientesrespectivamente. Aplicando los datos al rea 19 en la que se integra el HGUA sera esperable218 casos de sepsis grave/shock sptico aproximadamente al ao de los que falleceran 61.Estas cifras sitan la sepsis grave como un problema social de primera magnitud, principalcausa de muerte en las unidades de cuidados intensivos no cardiolgicas, con una incidenciade 3 casos por 1000 habitantes y 2,26 casos por 100 altas hospitalarias25, con un crecimiento23Brun-Buisson C. The epidemiology of the systemic inflammatory response. Intensive Care Med 2000;26: S64-S74.24Le Gall JR et al. The Logistic Organ Dysfunction System. A new way to assess organ dysfunction in theintensive care unit. JAMA. 1996;276:802-1025 Sepsis grave P Torrabadella Ed. experiencia SL. 2002 34. anual del 1,5 % y en el 5 puesto como causa de muerte en Espaa despus de lascardiopatas, enfermedades cerebrovasculares, cncer y enfermedades pulmonares crnicas. La carga econmica que supone la asistencia de enfermos con sepsis grave es muy elevada. Enun estudio retrospectivo26 de cohortes realizado entre 1991 y 2000 que incluy ms de 16.000pacientes hospitalizados con sepsis grave, de los cuales el 81,2% tenan 65 aos o ms, lamortalidad hospitalaria fue del 21,2% y la mortalidad al ao del 51,4% . El coste de la atencinmdica se calcul en 44.600 $ durante el ingreso hospitalario inicial y de 78.500 $ al ao; lamayor parte de estos costes corresponden a costes de hospitalizacin ya que tienen mayoredad, son ms graves, reingresan en UCI con ms frecuencia y tienen estancias hospitalariasms prolongadas que los no spticos.Aunque es difcil cuantificar con exactitud se estima que el 61 % de pacientes con sepsisgrave/shock sptico son diagnosticadas en los servicios de urgencia. No es infrecuente que allse produzcan importantes retrasos en su identificacin y traslado hacia otras reas (quirfano,Unidades de Cuidados Intensivos, UCIs), incluso una proporcin importante de pacientes consepsis grave no es transferida a la Unidad de cuidados Intensivos. A la vez, algunos de losnuevos procedimientos empleados en el tratamiento parecen ser tiempo dependientes porlo que han surgido conceptos como las horas de oro de tal forma que las reas de urgenciatienen un papel clave desde la perspectiva del manejo de esta patologa.26Weicker D, Akhras KS, Edelsberg J, Angus DC, Ester G. Long-term mortality and medical care charges inpatients with severe sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 2316-2323. 35. DiagnsticoPara diagnosticar sepsis grave/shock sptico tan pronto como sea posible es necesarioreconocer datos de la historia clnica y hallazgos de laboratorio indicativos de infeccin,disfuncin de rganos e hipoxia tisular global. Los hallazgos clnicos y estudios de laboratoriorecomendados en la actualidad para detectar sepsis grave/shock sptico proceden de loscriterios utilizados en los ensayos clnicos pivotales para el reclutamiento de sus pacientes(grado E).En primer lugar deben considerarse tanto los aspectos epidemiolgicos, p.ej. riesgo decontacto en meningococemia, hospitalizacin prolongada, etc. como el riesgo individual deinfeccin: presencia de inmunodeficiencia, prtesis (catteres, vlvulas cardacas, sondasurinarias)u otros. La bsqueda del foco de infeccin debe basarse en la historia mdica y elexamen fsico. El hallazgo clave es la fiebre aunque las cifras de anormalidad pueden variarentre individuos y la hora del da (p.ej. la temperatura tiende a ser ms baja en la madrugada ylos ancianos y pacientes en shock tienen temperatura ms baja que los jvenes).Una T < 36 C se asocia con presencia de infeccin grave mientras que otros desarrollanfiebre solo despus de la resucitacin.Otros criterios de SRIS (taquicardia y taquipnea) se introdujeron en los ensayos pivotales ycuando se acompaan de un foco de infeccin, aspecto de enfermedad grave o hipotensinsirven de alerta para confirmar la presencia o no de sepsis grave/shock sptico.Ciertas anomalas en estudios de laboratorio se encuentran entre los criterios de sepsis; porejemplo, debe realizarse un recuento de clulas sanguneas y un panel de bioqumica estndarque incluya: bicarbonato, creatinina, enzimas hepticos, lactato y estudios de coagulacinentre otros. La leucocitosis, neutrofilia y presencia de formas inmaduras son tpicamenteasociadas con la presencia de infeccin bacteriana pero tienen poca sensibilidad yespecificidad y, por tanto, no pueden usarse por s solas para confirmar o excluir infeccinbacteriana. La presencia de cuerpos de Dhle, granulaciones txicas y vacuolas aumenta laprobabilidad y por otro lado, una sepsis grave puede asociarse con leucopenia y neutropenia.La cifra inicial de Hb y Hto suele revelar hemoconcentracin debido a hipovolemia y se esperaque la resucitacin con fluidos disminuya la concentracin hemates. La trombocitopeniafrecuentemente anuncia el inicio de una coagulacin intravascular diseminada y es unpredictor independiente de fallo mltiple de rganos y mal pronstico. En el estudioProwess27 el 93,5 % de pacientes tenan prolongado el tiempo de protrombina. La elevacindel D-dmero, aunque inespecfico, se ha asociado con desarrollo de sepsis grave y sudescenso se asoci con respuesta positiva al tratamiento. Si se sospecha sepsis grave/shocksptico debe medirse la cifra de plaquetas, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastinaparcial activado, D-dmero y fibringeno. volverBiomarcadoresEn la prctica clnica los biomarcadores sirven para varios objetivos: Apoyo de la evaluacinclnica y diagnstico de infeccin, la estratificacin del riesgo o la evaluacin de la respuestaa terapia con antibiticos. Se han investigado ms de 80 marcadores biolgicos de sepsis27Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lopez Rodriguez A, Steingrub JS, GarberGE, Helterbrand JD, Ely EW, Fisher CJ, The Recombinant Human Activated Protein C WorldwideEvaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and Safety of Recombinant HumanActivated Protein C for Severe Sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-709. 36. (Proteina C reactiva, interleucina 6, procalcitonina, protena C) para valorar tanto su capacidaddiagnostica como pronstica. En general, las cifras plasmticas elevadas se asocian con mayormorbilidad y mortalidad pero su uso en la prctica ha sido limitado debido a problemas dedisponibilidad, prolongado tiempo hasta el resultado y falta de estandarizacin y valores decorte.Aun no se ha identificado un biomarcador ideal por lo que el clnico debe conocer laslimitaciones y fortalezas de aquellos que utiliza, es decir, su sensibilidad, especificidad, reabajo la curva ROC (AUC) y cociente de probabilidad o verosimilitud (likelihood positivo ynegativo) tabla 1. Quizs, las pruebas diagnsticas que tienen alta sensibilidad (dando pocosfalsos negativos y poco error tipo II/) podran tener ms utilidad clnica para el manejo desepsis grave ya que evitaran el elevado riesgo de retrasar un tratamiento antibitico sinembargo, los biomarcadores disponibles en la actualidad en Cuidados Intensivos carecen desensibilidad y especificidad as que el diagnstico de sepsis no puede basarse solo en lapresencia de uno de estos parmetros. No obstante, su valor aumenta si se combinan variosmarcadores juntos o se sigue su evolucin en el tiempo28,29. La PCR (protena de fase agudaproducida por el hepatocito inducido por la IL-6) y la procalcitonina (PCT) han sido losmarcadores biolgicos de infeccin y sepsis ms estudiados.Exactitud +LR-LRAUCdiagnsticaElevada >10 0,9Intermedia 5-10,1-0,20,7-0,9Baja2-50,2-0,5 0,5-0,7Muy baja0,5 9 mg/dL se asociaron con infeccin con una sensibilidad de 93,4 %, especificidad 86,1% (AUC: 0,93; +LR: 6,71 y LR: 0,08)32. As pues, la PCR es un marcador til de sepsis, de28 Vincent, JL. & Abraham, E, The last 100 years of sepsis Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 256-6329Vandijck D.M. Depaemelaere M, Labeau S.D. Depuyti P.O. et al. Daily costo of antimicrobial therapy inpatients with intensive care unit-aquired, laboratory-confirmed bloodstrem infection. Int J AntimicrobAgents, 2008; 31: 161-530Simon L, Gauvin F, Amre D.K, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive proteinlevels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2004;39:206-217. Erratum in: Clin Infect Dis 2005;40:1386-138831Tang B.M. Estick G.D., Graig, J.C., McLean, A.S., Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis incritically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2007; 7:210-732Povoa, P. Coelho, L.Almeida E. Fernandes, A. et al. Pilot study evaluating C-reactive protein levels inthe assessment of response to treatment of severe bloodstream infection. Clin Infec Dis 2005; 40: 1855-7 37. respuesta teraputica y de diagnstico de infecciones intercurrentes. Su determinacin seriadaes un buen marcador de actividad inflamatoria y las infecciones bacterianas constituyen unpotente estmulo. Valores de PCR > 9-10 mg/dL junto a SRIS ayudan a confirmar el diagnsticode sepsis. Concentraciones < 5 mg/dL suelen servir para descartar que una infeccinbacteriana sea causa de SRIS. En UCI un incremento de la concentracin de PCR de un da paraotro (de > 5 mg/dL o > 25 % del valor previo) suele indicar la aparicin de una infeccinnosocomial y al revs, el descenso refleja una buena respuesta al tratamiento.La procalcitonina (PCT), un propptido de calcitonina con actividad hormonal y citoqunicotiene, en condiciones normales, una concentracin en sangre casi indetectable ( 5 ng/mL se asocian a mayor mortalidad (tabla 2)Valores de procalcitonina y su interpretacin.< 0,5 ng/mL: Infeccin bacteriana sistmica poco probable. Puede haberuna infeccin local.0,5-2 ng/mL: No excluye la infeccin sistmica. Es posible la infeccinsistmica. Realizar control evolutivo en 6-24 h>2 ng/mL: Es muy probable la Infeccin sistmica (sepsis)>10 ng/mL: Importante reaccin inflamatoria sistmica debida casi exclusivamente a sepsis bacteriana grave o shock sptico.Otras causas de elevacin de procalcitonina: durante los primeros das detraumatismo mayor, ciruga mayor, quemaduras, shock cardiognico, tratamientocon anticuerpos OKT3 y otras drogas estimulantes de la liberacin de citoquinasproinflamatorias.Tabla 2En el shock, un desequilibrio entre aporte y demanda de oxgeno determina hipoxia tisular. Lamayor demanda energtica celular supera la produccin aerbica de energa y el metabolismose desva hacia la gluclisis anaerobia que tiene lugar fuera de la mitocondria y que determinaun incremento de los niveles de lactato asociado con frecuencia a acidosis.La concentracin normal de lactato, producto final del metabolismo anaerobio, es de 10,5mmol/L (3-7 mg/dL en sangre arterial y 5-20 mg/dL en sangre venosa) (1 mmol/L equivale a 9mg/dL). En pacientes crticos, con mayor produccin y recambio, se considera normal cifrasinferiores a 2 mmol/L. Aunque la hipoxia tisular desencadenante de la gluclisis anaerbica esla principal causa de hiperlactatemia, en estados inflamatorios sin hipoxia tisular importantecomo la sepsis, sobre todo la que cursa sin shock, tambin puede deberse a una produccinaumentada e incluso un aclaramiento, renal o heptico, reducido. La magnitud de la lactatemiarefleja la gravedad de la hipoperfusin y se relaciona directamente con la mortalidad aunquelas mediciones seriadas del lactato en sangre son de mayor valor que la medicin aislada yaque evalan adems la respuesta al tratamiento.La hiperlactatemia junto con los criterios de SRIS y la sospecha de infeccin ha sido incluida enlos estudios de sepsis grave. La hiperlactatemia no siempre se acompaa de disminucin debicarbonato o aumento de anin gap y deben medirse los niveles de lactato si se sospechasepsis grave. La acidosis lctica clnica significativa cursa con lactato > 4 mmol/L asociada areduccin de bicarbonato y plasmtico y descenso del pH arterial. Los valores entre 2 y 4mmol/L son de difcil interpretacin ya que pueden deberse a mecanismo no anaerbico. Esfrecuente encontrar pacientes con hipoperfusin y cifras en ese rango pero que disminuye almejorar la perfusin3939 De Backer D. Lactic acidosis. Intensive care Med 2003; 2:699-702. 39. Se considera una buena respuesta al tratamiento la reduccin de ms del 5 % de a cifra inicialde lactatemia transcurrido una hora de tratamiento. Los pacientes spticos que fallecen tienenun aclaramiento 70 %. en los casos en que a pesar de una adecuada resucitacin con fluidos, haberrecuperado una aceptable Presin arterial y lograr un Hto mayor de 30 %, se aprecie un gastocardiaco disminuido, una SvcO2 < 65-70 % o signos de hipoperfusin tisular pero sedesaconseja su uso para aumentar el gasto cardiaco a niveles supranormales.Disminuir el consumo de oxgenoCuando los objetivos de PVC, PAM y Hto estn cubiertos pero la SvcO2 continua inferior al 70% despus de un ensayo con dobutamina o esta provoca exagerada taquicardia o hipotensin,se debe considerar reducir la demanda y consumo de oxgeno. Entre los que ms contribuyenal mismo se encuentra el incrementado uso de la musculatura respiratoria. En esta situacin,la intubacin, ventilacin mecnica, sedacin y parlisis disminuyen el trabajo de respirar yredistribuyen el flujo sanguneo desde la musculatura respiratoria hacia territorio esplcnico yotros lechos vasculares vitales.Objetivos finales de la resucitacinLas tendencias de los signos vitales no son suficientes para determinar la respuesta adecuadaal tratamiento.Otros estudios tambin han demostrado que un lactato elevado persistentemente se asociacon mortalidad aumentada36. En consecuencia, La SvcO2 continua y las mediciones seriadas delactato durante la resucitacin ayudan a identificar a los pacientes que requieren continuarcon el tratamiento intensivo.volver65Charpentier J et al. Brain natriuretic peptide: a marker of myocardial dysfunction and prognosis duringsevere sepsis. Crit Care med. 2004;32(3):660.5 50. Tratamiento antibiticoMomento de administracinLos resultados del estudio PROWESS apoyan la importancia de determinar con certeza elorigen de la sepsis y la susceptibilidad antimicrobiana asociada cuando se elige un tratamientoantibitico emprico. Aunque este estudio analiz la administracin de antibiticos en lasprimeras 48 horas de toma de hemocultivos hay solo datos limitados del efecto de unaadministracin ms rpida en infecciones graves en el breve periodo de tiempo (horas) depermanencia en el rea de urgencias. Meehan et al66 encontraron una mortalidadsignificativamente ms baja con la administracin de antibiticos dentro de las 8 horas dellegada al rea de urgencias comparado con la administracin ms tarda y ms recientementeHouck et al. encontraron que el tratamiento con antibiticos en pacientes con neumonacomunitaria dentro de las 4 primeras horas se asociaba con una mortalidad ms baja y estetiempo objetivo ha sido adoptado en las recomendaciones de la Infectious DiseaseAssociation Americana67,68.As pues, aunque los datos son insuficientes, se considera que la administracin de antibiticosen el rea de urgencias tan pronto como sea posible una vez que existe una razonablesospecha de sepsis grave/shock sptico probablemente aumentar las posibilidades desupervivencia (grado E). volverFoco de infeccin y bacterias causantesEn la mayora de estudios sobre sepsis grave/shock sptico se clasifican las infecciones encomunitarias y nosocomiales (segn se detecten antes o despus de 48 horas dehospitalizacin). Los lugares ms frecuentes de infeccin para estos pacientes son: pulmn (35%), abdomen (21 %), tracto urinario (13 %), piel y tejidos blandos (7 %), otros (8 %) y causaprimaria desconocida (16 %)69,7071,72,73,74,75,76.77,78,79,80,8166Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patientswith pneumonia. JAMA. 1997;278:2080-2084.67Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al. Update of practice guidelines for the management ofcommunity-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis. 2003; 37:1405-1433.68The Medicare National Pneumonia Quality Improvement Project. Centers for Medicare QualityImprovement Community [Web site]. Available at: http://www.medqic.org. Accessed July 1, 2005.69 Bochud PY, Glauser MP, Calandra T. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med. 2001;27:S33-S48. 151.70Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J. Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospectivesurvey in ICUs and wards of 24 hospitals: French Bacteremia-Sepsis Study Group. Am J Respir Crit CareMed. 1996;154: 617-624.71Cohen J, Carlet J. INTERSEPT: an international, multicenter, placebo-controlled trial of monoclonalantibody to human tumor necrosis factor-alpha in patients with sepsis: International Sepsis Trial StudyGroup. Crit Care Med. 1996;24:1431-1440.72 McCabe WR, Jackson GG. Gram negative bacteremia. Arch Intern Med. 1962;110: 92-100.73 Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg. 1976;184: 333-341.74Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, et al. Double-blind randomised controlled trial of monoclonalantibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock: NORASEPT II Study Group.Lancet. 1998;351: 929-933. 51. Entre los pacientes mayores de 65 aos la causa urinaria es la ms frecuente 82,83. En unestudio de vigilancia epidemiolgica de infecciones nosocomiales efectuado por NNIS en 1997en 97 hospitales de EEUU con 181.993 pacientes de 112 unidades de cuidados intensivosregistraron 14.777 infecciones siendo las ms frecuentes (77 % de todas las infeccionesnosocomiales): infeccin del tracto urinario 31 % de las que el 95 % se asociaba a uso decatter vesical, infeccin respiratoria 27 % de las que el 86 % se asociaba con ventilacinmecnica, bacteriemia nosocomial 19 % con un 87 % asociado a catter venoso central84.Desde finales de la dcada de los 80 las bacterias Gram-positivas han reemplazado a las Gram-negativas como patgenos predominantes en la sepsis grave/shock sptico. En un estudiomulticntrico de 339 pacientes ingresados en una UCI con bacteriemia adquirida en lacomunidad con sepsis (25 %), sepsis grave (20 %) y shock sptico (55 %) los lugares deinfeccin fueron: pulmn (21 %), abdomen (20 %), tracto urinario (20 %), endocarditis (4 %),75 Saravolatz LD, Wherry JC, Spooner C, et al. Clinical safety, tolerability, and pharmacokinetics of murinemonoclonal antibody to human tumor necrosis factor-alpha. J Infect Dis. 1994;169: 214-217.76Kieft H, Hoepelman AI, Zhou W, et al. The sepsis syndrome in a Dutch university hospital: clinicalobservations. Arch Intern Med. 1993;153: 2241-2247.77Fisher CJ Jr, Dhainaut JF, Opal SM, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in thetreatment of patients with sepsis syndrome: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial: Phase III rhIL-1ra Sepsis Syndrome Study Group. JAMA. 1994; 271:1836-1843.78Fisher CJ Jr, Slotman GJ, Opal SM, et al. Initial evaluation of human recombinant interleukin-1 receptorantagonist in the treatment of sepsis syndrome: a randomized, open-label, placebo-controlledmulticenter trial: the IL-1RA Sepsis Syndrome Study Group. Crit Care Med. 1994; 22:12-2179Reinhart K, Wiegand-Lohnert C, Grimminger F, et al. Assessment of the safety and efficacy of themonoclonal anti-tumor necrosis factor antibody-fragment, MAK 195F, in patients with sepsis and septicshock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-ranging study. Crit Care Med. 1996; 24:733-742.80Dhainaut JF, Vincent J