“BASES MOLECULARES

DE LA

DIABETES MODY”

Nombre: Paulina Ríos A.Docente: Paulina Fernández G.Asignatura: Diagnóstico MolecularFecha de entrega: 13 de Noviembre, 2012

Índice

Introducción 3

Diabetes tipo MODY 4

Fisiopatología de la enfermedad 5

Subtipos de la diabetes MODY 5

Diabetes MODY 1 5

Diabetes MODY 2 6

Diabetes MODY 3 7

Diabetes MODY 4 7

Diabetes MODY 5 7

Diabetes MODY 6 8

Diabetes MODY 7 8

Diabetes MODY 8 8

Diabetes MODY 9 8

Diagnóstico y detección de las distintas mutaciones de diabetes MODY 9

Tratamiento 11

Conclusión 12

Referencias Bibliográficas 13

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Introducción

La diabetes comprende un grupo heterogéneo de trastornos, considerada como una enfermedad sistémica y con una connotación crónico-degenerativa y que varía en cuanto a etiología, manifestaciones clínicas y modo de herencia. Las alteraciones tanto en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas, dan por resultado niveles elevados de glucosa con una deficiencia absoluta o relativa en la secreción de insulina, pudiendo presentar además un grado variable de resistencia a la misma. Estos trastornos metabólicos agudos de la diabetes pueden ser controlados normalmente, sin embargo, los diabéticos son susceptibles de padecer complicaciones graves a largo plazo que aparecen a edades avanzadas, como son: la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía entre las principales, las cuales producen una morbilidad considerable debido los altos costos de atención que esto implica y una mortalidad prematura con la disminución de la calidad de vida correspondiente. 1

Según el origen de la diabetes (tabla 1), ésta puede ser de causa poligénica, lo que quiere decir que su origen se debe a mutaciones de varios genes como lo pueden ser la diabetes tipo 1 y tipo 2, o también puede ser de causa monogénica, es decir, el trastorno se debe a mutaciones en un solo gen.

La diabetes monogénica es un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados con mayor frecuencia por la disfunción de las células beta pancreáticas.2 Además, es el resultado de la herencia de una mutación o mutaciones de un gen, que pueden ser heredadas de manera dominante o recesiva o puede ser debido a una mutación de novo y por lo tanto un caso espontáneo. En los niños, casi todos los resultados de la diabetes monogénica son de mutaciones en aquellos genes que regulan la función de células beta, aunque la diabetes raramente puede ocurrir de mutaciones resultantes de una resistencia grave a la insulina.3

Existen varios subgrupos de diabetes monogénica y uno de ellos incluye a la diabetes tipo MODY (del inglés: Maturity – Onset Diabetes of the Young), la cual presenta un sólido historial de diabetes dentro de la familia y al menos un sujeto diagnosticado antes de los 25 años.

Tabla 1: Clasificación etiológica de la Diabetes Mellitus (adaptado de [4])I.- Diabetes tipo 1 (resulta de la destrucción de células β, por lo general conduce a una deficiencia absoluta de insulina).

a) Mediada por mecanismos inmunitarios.b) Idiopática

II.- Diabetes Tipo 2 (defecto progresivo en la secreción de insulina)III.- Otros tipos específicos

a) Diabetes Tipo MODYb) Diabetes Mitocondrialc) Diabetes Neonatald) Inducido por drogas o sustancias químicas

IV.- Diabetes mellitus gestacional (diagnosticada durante el embarazo y que no se manifiesta claramente)

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Diabetes Tipo MODY

La diabetes tipo MODY es un término utilizado por primera vez por Tattersall en 1974-1975, para describir la diabetes hereditaria distinta a la diabetes mellitus tipo 1 (DM2 [dependiente de insulina]) y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2 [no insulino-dependiente]), debido a que la diabetes MODY comparte características clínicas con estas otras formas más comunes de diabetes mellitus.5

La base genética molecular de la diabetes tipo MODY fue reconocida posteriormente en la década de los 90’s, en donde se indicó que las mutaciones genéticas, en esta diabetes, principalmente tenían efectos sobre la disfunción de las células β-pancráticas (figura 1)6.

Las características clínicas de los pacientes con diabetes MODY son actualmente conocidas por ser heterogéneas, dependiendo de la etiología genética.7 Las principales características clínicas que definen la diabetes MODY incluyen la edad de inicio a menudo antes de los 25 años, negatividad para auto-

anticuerpos pancreáticos, diabetes mellitus no dependiente de insulina y la herencia autosómica dominante. 5, 7

Hasta la fecha, existen al menos nueve mutaciones en el fenotipo MODY, cuya prevalencia exacta no se conoce, sin embargo se estima que es responsable de 2 a 5% de los casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina, 5 pero dependiendo de la etiología genética, los diferentes subtipos genéticos difieren en términos de edad de aparición, severidad de la hiperglicemia, la respuesta al tratamiento, y las manifestaciones extra-pancreáticas.7, 8

Las mutaciones en los genes que codifican el factor hepatonuclear 1 alfa (HNF-1α), el factor

hepatonuclear 4 alfa (HNF-4α), y la enzima glucoquinasa (GCK) son las causas más comunes de diabetes MODY, 7, 8 y de acuerdo a esto, dentro los principales subtipos de MODY se encuentran: MODY 2 (MODY-GCK) es una enfermedad leve que se manifiesta con los niveles de glucosa en ayunas ligeramente elevados, si existe un buen control no es necesario un tratamiento médico, y tampoco existirá un riesgo para las complicaciones tardías asociadas con la diabetes. Por el contrario, MODY 3 y MODY 1 (MODY-HNF1A y MODY-HNF4A, respectivamente) por lo general conducen a la progresiva disfunción de las células β-pancreáticas, conllevando a un alto riesgo a complicaciones tardías, aquí los pacientes a menudo se benefician de tratamiento con sulfonilureas. Las mutaciones de HNF1B resultan en una forma de diabetes sindrómica (MODY 5), que incluye la insuficiencia renal, malformaciones genitales y de páncreas, y disfunción hepática. De acuerdo con la base de datos OMIM,

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Figura 1. Funciones que cumple la célula β-pancreática: Transporte de glucosa al interior celular a través del transportador GLUT-2, generación de ATP, despolarización de membrana mediante el cierre de los canales de potasio, entrada de iones de calcio, exocitosis de insulina.

las mutaciones en siete genes más (BLK, CEL, INS, KLF11, NeuroD1, PAX4, PDX1) puede causar diabetes hereditaria con un fenotipo MODY.7

Las pruebas genéticas de diabetes MODY son importantes para el diagnóstico y tratamiento, por lo que, cuando se sospecha de este trastorno, actualmente el estudio consiste en la amplificación de genes candidatos por PCR y secuenciación de Sanger. Por lo tanto, el estudio va a depender de las características clínicas, es decir, por ejemplo, la mayoría de los laboratorios primero estudiará HNF1A, seguido por HNF4A y GCK en sujetos que muestran las características clásicas de MODY. Si el fenotipo diabético es leve y la glucosa en ayunas se encuentra entre 5.5-8.5 mmol/l, se estudiará primero GCK, luego HNF1A y al final HNF4A. Si el paciente se presenta con disfunción renal, malformaciones urogenitales o pancreáticas, HNF1B es generalmente el primer gen que se estudia.

Fisiopatología de la enfermedad

La diabetes MODY es causada principalmente por mutaciones en factores nucleares de transcripción y enzimas, lo cual da lugar a la disfunción de las células ß-pancreáticas en la producción de la hormona insulina (Figura 2)6. En condiciones normales, la glucosa que se encuentra en circulación es transportada al interior celular a través de los transportadores de glucosa GLUT 2 presentes en la membrana celular de las células ß-pancreáticas. La glucoquinasa es una enzima intracelular que detecta la glucosa y la convierte en glucosa-6-fosfato, la que posteriormente se somete a la glicólisis en las mitocondrias para producir trifosfato de adenosina (ATP). Por otro lado, el potasio intracelular es bombeado al exterior de la célula a través de canales de potasio dependientes de ATP (ATP obtenido de la glicólisis), el cambio resultante en el potencial de membrana conduce a la entrada de calcio en la célula ß, que a su vez estimula la liberación de insulina ya formada. 5 Por lo tanto, cualquier mutación a nivel de estos factores de transcripción y enzimas, pueden llevar a la alteración de cualquiera de los mecanismos involucrados en la liberación de insulina por parte de la célula β-pancreática.

Subtipos de la diabetes MODY

Como se ha mencionado anteriormente, este tipo de diabetes se clasifica dependiendo del gen que se encuentre mutado, dentro de los cuales están:

Diabetes MODY 1 o MODY-HNF4A

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Figura 2: Ubicación de las mutaciones de genes y proteínas afectadas en la célula β-pancreática en diabetes mellitus monogénica. MODY (rojo), diabetes mitocondrial (azul) y diabetes neonatal (verde).

Es el resultado de mutaciones heterocigóticas del gen del factor hepatonuclear 4 alfa (HNF-4α), el cual es un factor de transcripción nuclear responsable de la regulación de la función hepática y de la expresión génica de las células β-pancreáticas.5, 9 Además HNF-4α regula al HNF-1α, por lo que los mecanismos fisiopatológicos de MODY 1 son muy similares a los de MODY 3. 9 La mutación del gen HNF4A está localizada en el cromosoma 20, resultando en una incapacidad para incrementar la secreción de insulina cuando la glicemia es superior a 126 mg/dL (7 mmol/L). 9 Asimismo, a pesar de presentar elevaciones de la glicemia en ayunas similares a las del tipo MODY 2, los niveles de glicemia a las dos horas de una sobrecarga de glucosa son significativamente más elevados.

La secreción de polipéptido pancreático (célula F) también está afectada en pacientes con este subtipo de diabetes, lo que indica que los efectos de la deficiencia de HNF-4α no se limitan solo a las células β-pancreáticas. Como HNF-4α también se expresa en el hígado estos pacientes pueden presentar concentraciones menores de triglicéridos, apolipoproteínas AII y CIII y de la lipoproteína(a) (lp[a]), aunque su afectación difiere en relación con los distintos tipos de mutaciones en el mismo gen. 5,9

Curiosamente se ha reportado un estudio, realizado por Kapoor et al, 10 en donde se asocia la macrosomía e hipoglicemia neonatal con este tipo de diabetes. Este estudio demostró que mutaciones heterocigotas en el gen HNF4A pueden causar una hipoglicemia hiperinsulinémica transitoria o persistente asociada con macrosomía. Por lo tanto se recomienda que en aquellos bebés macrosómicos con hipoglicemia hiperinsulinémica y con antecedentes familiares de diabetes de inicio juvenil deben ser examinados para mutaciones en el gen HNF4A. 10

La diabetes MODY 1 es muy poco frecuente, pero puede presentar un riesgo importante de complicaciones crónicas si no se mantiene la euglicemia. 9

Diabetes MODY 2 o MODY-GCK

Es el subtipo más leve, y se debe a mutaciones heterocigotas del gen de la glucoquinasa (GCK), siendo una de las formas más comunes de diabetes MODY. A diferencia de otros subtipos de MODY, la fisiopatología implica deficiencias en la detección de glucosa por la célula β-pancreática, resultando un umbral más alto de glucosa para la estimulación de la secreción de insulina, lo que lleva a un incremento de la glicemia basal y posprandial. La alteración de la GCK hepática lleva a una disminución del cúmulo neto de glucógeno hepático y a un aumento de la neoglucogénesis después de las comidas, lo que exacerba la hiperglicemia posprandial. La hiperglicemia en ayunas es leve (5,5-8 mmol/L) y con un reducido deterioro de la función de la célula β-pancreática.5, 9

Las alteraciones metabólicas del tipo MODY 2 están presentes desde el nacimiento, suelen ser leves y no precisan, en general, tratamiento farmacológico. La incidencia de complicaciones crónicas es muy baja.

En la actualidad se han descrito más de 190 mutaciones distintas del gen GCK. Bonfig et al, 12

reportaron una nueva mutación en el gen GCK, tal descubrimiento se realizó mediante el estudio de una familia de tres generaciones, no obesos y diagnosticados con diabetes (Figura 3), además todos los

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miembros afectados presentaban hiperglicemia leve, esta presentación clínica fue sugerente de MODY-GCK, por lo tanto a cada uno se les realizaron pruebas genéticas del gen GCK, en donde se les aisló ADN genómico y se amplificó por PCR los exones del 1 al 10 del gen. La secuenciación de los productos de PCR identificó una nueva sustitución de fenilalanina 330 (TTC) → serina (TCC) codificado a nivel del exón 8. Finalmente, a causa de los síntomas clínicos típicos y la cosegregación del fenotipo con el genotipo, se concluye que esta nueva mutación es patógena y no un polimorfismo sin efecto sobre la función de las proteínas.12

Diabetes MODY 3 o MODY-HNF1A

Es la forma más frecuente de diabetes tipo MODY en la población adulta de la mayoría de los países en los que se han realizado estudios (el tipo MODY 2 es la causa más frecuente cuando el estudio se lleva a cabo en población pediátrica) y se debe a mutaciones en el gen de HNF-1α, que pertenece a la familia de factores de transcripción con un homeodominio para su unión al ADN. Se expresa en hígado, riñón,

intestino e islotes pancreáticos. Aquí, el defecto de la célula beta es progresivo. 9 Con el tiempo, esta alteración progresa y conduce a una marcada hiperglicemia que, si se mantiene, puede conllevar a un alto riesgo de complicaciones microvasculares. La hiperglicemia generalmente se desarrolla después de la pubertad o en la edad adulta precoz, siendo que el 78% de los pacientes están afectados a los 35 años, con glicemias en ayunas superiores a los 140 mg/dL. En la adolescencia y al inicio de la edad adulta, los sujetos afectos pueden mostrar sólo una mínima elevación de la glicemia en ayunas, pero exhiben una respuesta diabética a la sobrecarga oral de glucosa. Habitualmente el tipo MODY 3 se asocia con baja prevalencia de obesidad, dislipidemia e hipertensión arterial. 9 También se ha descrito una

alteración de la secreción de glucagón y de la disfunción pancreática exocrina, junto con un bajo umbral renal para la glucosa y los aminoácidos en el tubo renal proximal, por lo que los enfermos suelen presentar glucosuria y aminoaciduria. 5,9

El tipo MODY 1 presenta características clínicas similares a los del tipo MODY 3, excepto en que no hay alteración del umbral renal y la edad al diagnóstico suele ser más tardía.

Diabetes MODY 4 o MODY-IPF1

Es un subtipo poco frecuente, causado por mutaciones en el gen IPF1. Este gen pertenece a la familia de los factores de transcripción que poseen un dominio de unión al ADN, y es necesario para el desarrollo del páncreas y la expresión del gen de la insulina. En homocigosis lleva a la agenesia del páncreas, con diabetes neonatal permanente, mientras que en heterocigosis se manifiesta como una forma poco severa de diabetes. La expresión de este tipo de diabetes es variable y las edades de presentación es más tardía que en otros tipos de MODY. 5, 9

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Figura 3: Árbol genealógico de una familia de 3 generaciones que presentan diabetes.

Diabetes MODY 5 o MODY-HNF1B

Secundario a mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción hepatonuclear 1β (HNF-1β). Posee un amplio espectro clínico de presentación, por lo que su diagnóstico debe ser considerado en circunstancias clínicas específicas. El fenotipo es heterogéneo e incluye: a) diabetes semejante a la del tipo MODY 3, que infrecuentemente se presenta aislada; b) anomalías renales, especialmente quistes renales y displasia renal, que están presentes en la mayoría de los pacientes; c) malformaciones genitales (útero bicorne, quistes en el epidídimo, astenospermia y agenesia de vasos deferentes); d) afectación subclínica del páncreas exocrino por atrofia pancreática, y e) alteraciones de la función hepática, con elevación de las enzimas hepáticas (que pueden estar aumentadas desde el nacimiento y luego fluctuar).9

Diabetes MODY 6 o MODY-NeuroD1

Es una forma más leve de MODY, que es ocasionada por mutaciones en el gen que codifica el factor de transcripción de los islotes Neuro D1 (NeuroD1), 1 un factor de transcripción con un dominio de unión al ADN importante para determinar el tipo celular durante el desarrollo embrionario y desempeña una función importante en la expresión de insulina y de otros genes de las células beta del páncreas. 1, 9 Se expresa en el cerebro, el intestino y los islotes pancreáticos. 5, 9 El fenotipo de este subtipo de MODY es semejante al del tipo MODY 3, con hiperglicemias que van de forma leve a severa. 9

Diabetes MODY 7 o MODY-KLF11

Se manifiesta por una mutación del gen KLF11, el cual regula el crecimiento de las células exocrinas y se comporta como un supresor tumoral en cáncer de páncreas. Se informó también que juega un papel en la señalización de la glucosa en las células β- pancreáticas.

Diabetes MODY 8 o MODY-CEL

Se manifiesta por una mutación del gen de la carboxil éster lipasa (CEL), el cual controla tanto la función exocrina y endocrina del páncreas.5 Notablemente, este gen no se transcribe en las células beta, pero se expresa principalmente en el tejido pancreático acinar y glándulas mamarias lactantes. La enzima CEL, se secreta en el intestino y es activada por sales biliares, y juega un papel en la hidrólisis y absorción de colesterol y vitaminas liposolubles. 14

Diabetes MODY 9 o MODY-PAX4

Se manifiesta por una mutación del gen PAX4, el cual es un factor de transcripción esencial para el desarrollo de las células β-pancreáticas.5 Este factor primero aparece en las células endocrinas progenitoras embrionarias y después se expresa selectivamente en las células β-pancreáticas. 13

Un estudio realizado por Plengvidhya et al, 13 tenía como objetivo demostrar si variantes genéticas del gen PAX4 contribuyen a la diabetes MODY. Se examinaron secuencias codificadas por PAX4 en 46 casos con MODY sin mutación en genes conocidos de MODY y en 74 controles no diabéticos utilizando PCR-SSCP, seguido por secuenciación directa. La genotipificación de las variantes identificadas se

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realizó mediante análisis por PCR-RFLP. Los investigadores identificaron dos mutaciones patogénicas posibles de PAX4 (figura 4), los cuales tienen un impacto funcional en la actividad de PAX4. También pueden influir en la edad de inicio de la diabetes. 13

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Tabla 2: Características de los distintos subtipos de la diabetes MODY (secundarios a la disfunción de la célula β. 9

Figura 4: Representación esquemática de la estructura de la proteína PAX4. Las variantes R164W y IVS7-1G>A que se espera que sean patógenas se muestran en letras negritas.

Diagnóstico y detección de las distintas mutaciones de diabetes MODY

Muchos casos de diabetes monogénica son incorrectamente diagnosticados inicialmente como DM1 o DM2, por lo que debe llevarse a cabo una correcta selección de los pacientes y sospechar de la entidad siempre que: a) la DM aparezca ya en los seis primeros meses de vida; b) la DM tenga una clara herencia familiar; c) en una DM1 no se detecten autoanticuerpos positivos; d) la DM muestre persistencia del péptido C a los tres años del diagnóstico; e) la DM esté asociada con hechos típicos de ciertos subtipos de diabetes monogénica; f) exista DM2 sin obesidad y sin evidencia de resistencia a la insulina, aunque la obesidad no debe excluir el diagnóstico de MODY, y g) exista hiperglicemia media en ayunas, estable y persistente, en un sujeto joven o con historia familiar positiva de diabetes. 9

En un estudio realizado por Owen et al. 11 se analizaron los niveles séricos de hs-CRP mediante inmunoturbidimetría, en donde se incluyeron 31 individuos con MODY-HNF1A, 24 con GCK-MODY, 275 con DM1, 41 con diabetes autoinmune del adulto latente, 240 con diabetes tipo 2 de aparición temprana, y 198 individuos no diabéticos (figura 3). Se demostró que los niveles séricos de la Proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) pueden representar un biomarcador clínicamente útil para la discriminación de mutaciones en el gen HNF1A que causa diabetes MODY 1, debido a que los niveles séricos de hs-CRP son mucho menores en MODY 1 que en otras formas de diabetes. 11

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Figura 3: Media geométrica de los niveles de hs-CRP para diferentes grupos. El análisis incluyó 28 sujetos con MODY-HNF1A, 294 con diabetes autoinmune, 187 con diabetes

Tabla 3: Características clínicas de MODY vs diabetes tipo 1 y tipo 2 (adaptado de [6])

Características MODY Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2Edad de diagnóstico < 25 años 5-20 años > 25 años

Historia familiar 60-95% <10% 10-40%

HerenciaAutosómica dominante

Poligénica, autoinmune

Poligénica

ObesidadInsulino resistencia

Síndrome metabólicoPoco común Poco común Común

Anticuerpos anti-células β

Ausente Presente Ausente

Péptido C Normal Indetectable Alto-bajo

Tratamiento óptimoSulfunilurea

(MODY 1, 3, 4)Insulina Metformina

Sin embargo, el diagnóstico de esta enfermedad se confirma mediante el estudio del ADN para la búsqueda de las mutaciones, aunque debido al elevado coste económico de este método, debe restringirse a pacientes previamente estudiados en profundidad y con un alto grado de sospecha clínica.

Hasta la fecha se han demostrado más de 800 mutaciones diferentes que se asocian con la diabetes MODY, siendo la mayoría de ellas mutaciones familiares. Por lo tanto, se han descrito diversas metodologías de detección de mutaciones, tales como secuenciación de ADN (secuenciación de Sanger), cromatografía líquida desnaturalizante de alto rendimiento (DHPLC), y polimorfismo de conformación de cadena simple (SSCP), de éstas la técnica de detección más ampliamente usada es la secuenciación del ADN por el método de Sanger. 5

Johansson et al, realizaron un estudio cuyo objetivo era examinar el rendimiento del método de secuenciación del exoma para un diagnóstico molecular de MODY en nueve pacientes que presentan diabetes MODY de causas desconocidas, y que previamente fueron sometidos a la secuenciación convencional de diagnóstico (Secuenciación de Sanger), en donde los genes candidatos arrojaron resultados negativos. Finalmente, llegaron a la conclusión de que la secuenciación del exoma puede mejorar el diagnóstico molecular de MODY cuando se usa como un complemento a la secuenciación de Sanger. 8

Tratamiento

En pacientes con diabetes MODY 1, como la disfunción de las células β-pancréaticas es progresiva, se requiere de tratamiento, y las dosis bajas de sulfonilureas (12,5% o menos de la dosis máxima autorizada) parecen ser eficaces para la diabetes MODY-HNF4A, que es similar a la respuesta observada en la diabetes MODY- HNF1A.7 La dieta también es suficiente como un enfoque terapéutico.

En el caso de los pacientes con diabetes MODY 2, dada a la hiperglicemia leve, a la ausencia de complicaciones microvasculares, y a la observación de que el tratamiento tiene poco efecto sobre la glicemia en este grupo de pacientes, el consenso general es que la mayoría de estos pacientes no requieren tratamiento. La única excepción es durante el embarazo, en el que la insulina puede ser necesaria para prevenir el exceso de crecimiento fetal. 7

Los individuos afectados con MODY 3 son extremadamente sensibles a los efectos hipoglicemiantes de las sulfonilureas. 9 Pearson et al, 15 realizaron un estudio que evaluó las respuestas glicémicas a la sulfunilurea gliclazida y metformina, en pacientes con mutaciones en HNF1A y pacientes con diabetes tipo 2, en donde los efectos de la metformina y gliclazida fueron similares en los pacientes con diabetes tipo 2, hubo una respuesta cinco veces mayor a la gliclazida que la metformina en aquellos con mutaciones en HNF1A.15 Este hallazgo tiene implicaciones de gran tamaño, especialmente para aquellos

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Figura 3: Media geométrica de los niveles de hs-CRP para diferentes grupos. El análisis incluyó 28 sujetos con MODY-HNF1A, 294 con diabetes autoinmune, 187 con diabetes

previamente diagnosticados con diabetes tipo 1, ya que pueden ser capaces de interrumpir la terapia con insulina y ser tratados con sulfonilureas sin riesgo de cetoacidosis.

Para el caso de aquellos que presentan diabetes MODY 5, al tener una baja sensibilidad hepática a la insulina (posiblemente debida a la acción disminuida del HNF-1β en el hígado y quizá también en el riñón) sugiere que la metformina podría ser, inicialmente, el agente oral de elección. Posteriormente precisarán insulina.9

Para el resto de los subtipos de diabetes MODY, es necesaria la realización de más estudios para determinar un tratamiento efectivo para cada uno de ellos.

Conclusión

La diabetes MODY es un tipo de diabetes monogénica, y su diagnóstico suele confundirse con otros tipos de diabetes como DM1 y DM2, pudiendo llevar a un tratamiento incorrecto para el paciente, es por eso que debe llevarse a cabo una correcta selección de los pacientes y sospechar de la entidad mediante la caracterización de diversos signos y síntomas que presenta cada tipo de diabetes, para diferenciarlas entre sí, y posteriormente confirmar el diagnóstico mediante la realización de pruebas genéticas para la búsqueda de mutaciones.

Aunque, debido al elevado coste económico que tiene el diagnóstico mediante la realización de pruebas genéticas, como la secuenciación del ADN, éste debe restringirse a pacientes previamente estudiados en profundidad y con un alto grado de sospecha clínica.

La identificación de los diferentes subtipos genéticos de diabetes MODY ha permitido conocer mejor la disfunción de la célula β-pancreática, permitiendo individualizar el tratamiento según el genotipo. Además ayuda al clínico a predecir el curso clínico de la enfermedad y seleccionar la terapia adecuada, lo que ha hecho posible mejorar la calidad de vida de algunos pacientes.

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