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Es una enfermedad granulomatosa sistmica,de causa no conocida, de variable presentacinclnica, caracterizada por la presencia, a nivelhistolgico, del granuloma no caseificante. Estegranuloma es el resultado de una reaccininflamatoria crnica focal. Est formado poracmulos de clulas epiteliales, monocitos,linfocitos de predominio CD4, macrfagos yfibroblastos. Presenta, adems, clulas gigantesmultinucleadas. Este granuloma puede involucionarespontneamente o ir a la cronicidad, alterando elrgano afectado hasta la fibrosis. Puede afectarcualquier rgano; pero tiene preferencia por el pul-mn, linfonodos, piel y ojos.

En nuestro medio es poco frecuente; por lomismo, no contamos con estadsticas para saberla incidencia o prevalencia de esta enfermedad enChile.

Los datos encontrados son norteamericanos.La prevalencia es de 10-20 por 100.000 habitantesen Estados Unidos. La incidencia actual es 10,9por 100.000 habitantes blancos y 35,5 por 100.000habitantes negros. Se sabe, adems, que existeuna variacin de la incidencia segn geografa, razay estacionalidad. Es frecuente la patologa en pa-ses escandinavos como Suecia o Dinamarca y esraro en Espaa, Portugal, India, Arabia Saudita ySudamrica. Esto se atribuye a que en estos pa-ses no existen programas de screening para de-tectar la enfermedad, y asimismo existen otrasenfermedades granulomatosas, como TBC, lepray hongos, como las ms frecuentes (1).

La presentacin clnica tambin es distintasegn la raza. Se ha observado que la sarcoidosiscardiaca es frecuente entre los japoneses. El erite-ma nodoso es infrecuente entre negros y japone-ses y muy frecuente entre los europeos. La uvetiscrnica es frecuente entre los negros de EstadosUnidos y el lupus pernio entre los portorriqueosdel mismo pas. Se describe mayor incidencia dela enfermedad en los meses de invierno e inicio dela primavera (1).

SarcoidosisCecilia Trejo R.Depto. de Reumatologa, Hospital San Juan de Dios

Entre los japoneses se habla de mayor fre-cuencia entre las mujeres. La edad de presenta-cin sera en menores de 40 aos con un peak entrelos 20 a 29 aos.

La causa de la sarcoidosis permanece oscu-ra por varias razones. Una de ellas sera la hetero-geneidad de las manifestaciones clnicas, la faltade precisin de la definicin de la enfermedad, lasobreposicin que puede existir con otras enfer-medades y la inexistencia de un parmetro sensi-ble y especfico para determinar el diagnstico.

El factor gentico pareciera jugar un rol en lapatognesis. Se ha observado que se presenta conms frecuencia en gemelos univitelinos en rela-cin a gemelos bivitelinos. Si se analiza desde elpunto de vista herencia, se presenta ms habitual-mente la sarcoidosis en las familias de negros(19%) y slo en el 5% de las familias blancas. Tam-bin existe una mayor prevalencia entre familiaresafroamericanos comparados con europeo-ameri-canos (1).

Algunas manifestaciones de la sarcoidosishan sido asociadas con los antgenos del comple-jo mayor de histocompatibilidad; sin embargo, es-tos patrones varan, dependiendo de la poblacinestudiada. Estos estudios fueron realizados enpoblacin italiana y en la Repblica Checa, dondese encontr una asociacin positiva de sarcoidosiscon HLA-A1, B8 y DR3. Asociacin negativa, conHLA-B12 y DR4. Un aumento de la prevalencia delHLA-DR3 y DR4 en mujeres y DR5 en hombres. Unarelacin entre el HLA B13 y B35 con la instalacintemprana de la enfermedad y HLA A30, B8, DR3 yDR4 con una tardanza en la instalacin de la enfer-medad. Por ltimo, una asociacin HLAB27 con laenfermedad restringida a los pulmones, y en laasociacin con HLA DR3, con un buen resultado enla evolucin de la enfermedad (2, 3).

Muchos microorganismos inducen inflama-cin granulomatosa en modelos animales y en hu-manos. El test de Kveim-Siltzbach, en el cual seinyecta en forma intradrmica un homogeneizado

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de un paciente con sarcoidosis al paciente en es-tudio. Aproximadamente el 70% de los pacientescon sarcoidosis temprana desarrollan inflamacingranulomatosa local a las cuatro a seis semanasdespus de la inoculacin. Pero este test ha fraca-sado como ndice para poder identificar el posibleagente responsable.

Se han publicado casos en que la sarcoidosisfue transmitida despus de un trasplante cardiacoy mdula sea, lo que puede sugerir un agente in-feccioso. Sin embargo, la identificacin definitiva ylas pruebas de agentes infecciosos son an esca-sas (4).

Se ha estudiado la histologa que es similaralmycobacteriumTBC (M. TBC) como posible fac-tor etiolgico. Un trabajo public una muy peque-a experiencia de pacientes con TBC claramentedeterminados, otro grupo con sarcoidosis comodiagnstico probable yun grupo control, siendo esteltimo grupo pacientes con cncer broncognico,hemoptisis, etc. A todos se les realiz LBA (lavadobroncoalveolar), cepillo protegido, histologa enbiopsia, y tcnica PCR para determinarmycobacterium TBC y no TBC. El resultado delestudio mostr presencia de M. TBC en pacientescon sarcoidosis por tcnica PCR (4-5).

Por otra parte, estudios histoqumicos delgranuloma de sarcoidosis han demostrado que lamayora de los linfocitos en su interior son cel TCD4. Estudios en LBAen pacientes con sarcoidosisreflejan un grado de alveolitis. Se ha encontradoun aumento dramtico de la celularidad.

Las clulas CD4 llevan un marcador en la su-perficie previamente activado y tienen la habilidadde secretar espontneamente IL-2, interfern yotras citoquinas caractersticas del fenotipo Th-1.As, clulas T CD4 + pueden ser importantes en lainiciacin y perpetuacin de la enfermedad. La pro-duccin de IL-1 por los macrfagos alveolares noparece estar aumentada en pacientes consarcoidosis en relacin a controles sanos. La IL-2es producida por clulas TH-1 CD4 + activadas yes importante en la expansin de la poblacinlinfoctica activa; adems, se involucra en la dife-renciacin de clulas b, con el resultado dehipergammaglobulinemia.

Se describe tambin aumento de niveles IL-6e IL-8 en fluidos de LBA con sarcoidosis pulmonaractiva. La IL-6 es producida por macrfagos,fibroblastos, clulas T y B y es seal de prolifera-cin de clulas T y B. IL-8 es un potente factorquimiotctico de neutrf i los liberado por

macrfagos. Existira una relacin en la presenciade neutrofilia en el fluido del LBA y en el mal pro-nstico de la sarcoidosis.

Se ha observado que el tipo clulas TH-1cambiara a TH-2 liberando IL-4, que esquimiotctico de fibroblastos, y esto llevara a lafibrosis.

En la mitad de los casos la enfermedad esdetectada incidentalmente por hallazgos en Rx detrax rutinaria, es decir, no hay sntomas. Menosfrecuentes son disnea, dolor torcico y baja depeso. En el 20% a 50% de los casos pueden pre-sentarse con sntomas agudos, como eritemanodoso, linfo-adenopatas hiliares bilaterales ypoliartralgias, todos ellos conocidos como sndro-me de Lfgren (6).

Compromiso pulmonar ocurre en el 90%de los casos. Desde el punto de vista radiolgicose clasifican de la siguiente forma (7):

Estadio I: Adenopatas hiliares bilateralesEl 55% de los casos ocurre como primera vez.La regresin de los ndulos puede tardar desde1 a 3 aos (75%). Un 10% va al crecimientocon persistencia de al menos 2 aos.

Estadio II: Adenopatas hiliares bilaterales einfiltrado intersticialEn un 25% ocurre como primera manifesta-cin, 2/3 sufren resolucin espontnea. Tienensntomas como tos, disnea, fatiga y fiebre.

Estadio III: Enfermedad intersticial sin nduloshiliares.

Estadio IV: Fibrosis avanzada.Estas presentaciones pueden estar acompa-adas de opacidad nodular, compromiso endobron-

quial (40% Estadio I y 70% Estadios II y III). Tam-bin puede haber estenosis de la va area.

Compromiso de piel. Ocurre en el 25% delos casos y puede expresarse como (1):Eritema nodoso: Lesiones nodulares rojo-violceas. Ellas acompaan al sndrome deLfgren. De instalacin aguda, vara con la raza.Es de buen pronstico.Lupus pernio: Placas induradas violceas,en las mejillas, nariz, labios y orejas. Tiene predi-

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leccin por mujeres adultas mayores, especialmen-te negras, y puede ser extremadamentedesfigurante, con compromiso de cartlagos y hue-sos. Cuando se asocia a esplenomegalia o com-promiso seo es de mal pronstico.

Compromiso articular. Puede iniciarse enforma aguda en aproximadamente el 25%. Existeuna variacin en relacin al grupo tnico. Un estu-dio en Nueva York demostr presencia de com-promiso articular en portorriqueos tres veces mscomn y cinco veces ms frecuente en negros.Pero es ms comn entre los blancos.

El sndrome de Lfgren se describe con msfrecuencia en mujeres con alelo HLA DR3. Puede presentarse como el sndrome deHeerfordt, que consiste en artritis, f iebreuveoparotidea, parotiditis y uvetis asociada a pa-rlisis facial. Esta presentacin es ms comn enhombres. La artritis puede afectar cualquier articula-cin, pero de preferencia, rodillas y tobillos. La artritis crnica es una artritis nodeformante con sinovitis granulomatosa. Puede lle-gar a presentarse como una deformidad tipoJaccoud (8). Tambin se puede infiltrar la articula-cin y comprometer el hueso. La artritis crnica seasocia frecuentemente con la enfermedad delparnquima pulmonar y con elevadas concentra-ciones de la enzima convertidora de angiotensina.Las rodillas y las manos son las articulaciones mscomprometidas y las menos afectadas son las ar-ticulaciones sacroilacas y temporomandibulares.La inflamacin puede ser autolimitada y responderslo a antiinflamatorios. Pueden utilizarse tambinla colchicina, hidroxicloroquina o corticosteroides (9).

Compromiso seo. Ocurre en el 5%, y seasocia habitualmente al compromiso de piel. Ge-neralmente implica un desorden severo y crnico.Afecta preferentemente el crneo, vrtebras, cos-tillas, maxilar y huesos nasales. Habitualmente sonlesiones qusticas.

Compromisomuscular. El 50% a 80% afec-ta el sistema musculoesqueltico, diafragma ymsculos extraoculares (10). Lo habitual es la ins-talacin insidiosa con debilidad muscular proximalcon o sin alza de enzimas musculares. Estamiopata responde pobremente a los corticoides.Otra forma de presentacin es el patrn de unamiopata nodular dolorosa, que puede ser simple

o mltiple. Es la presentacin ms frecuente, enespecial entre las mujeres. De iniciacin aguda,presenta debilidad muscular, sin predominio demusculatura y alza de las enzimas musculares. Laelectromiografa (EMG) demuestra un patrnmioptico inespecfico. La resonancia nuclear mag-ntica muestra un rea estrellada de baja intensi-dad de seal centrada dentro del ndulo. La biop-sia muscular muestra infiltracin granulomatosa.Todas estas tcnicas ayudan a definir el diagnsti-co. Esta miopata tambin se puede asociar a otrasenfermedades, como artritis reumatoidea, LES,sndrome de Sjgren, cirrosis biliar primaria ymiastenia gravis (11).

Compromiso heptico. Granulomas hep-ticos se encuentran en el 50% a 80% de lasbiopsias. El compromiso heptico raramente pro-duce hipertensin portal, falla heptica o aumentode la mortalidad por disfuncin heptica. La altera-cin de las pruebas hepticas es un hecho frecuen-te. Un tercio de los pacientes presentanhepatomegalia, patrn colestsico o alteracin delas pruebas hepticas. Estos casos sin falla hep-tica grave no requieren tratamiento, pero en casode compromiso grave se usan corticoides a altasdosis.

Compromiso ocular. Ocurre en el 20% delos casos. Como manifestacin inicial, slo el 5%.Pueden presentarse como: iridociclitis,coriorretinitis, queratoconjuntivitis y presencia defolculos conjuntivales. Si el cuadro llega a lacronicidad se puede presentar glaucoma, catara-tas y ceguera.

Se puede producir un agrandamiento indolo-ro de glndulas salivales en el 4% de los casos.Esta hipertrofia parotidea y de las glndulaslagrimales da un sndrome de Sicca idntico al sn-drome de Sjgren.

Compromiso cardiaco. Como hemos rela-tado previamente, el compromiso cardiaco es fre-cuente entre japoneses. Entre el 5% al 10% de loscasos se manifiesta en forma severa. El gran ries-go es la muerte sbita. Se puede expresar en elelectrocardiograma como: alteracin del ritmo, con-duccin y repolarizacin del eje elctrico,disfuncin del msculo papilar, cardiomiopatainfiltrativa, falla cardiaca congestiva, derramepericrdico o pericarditis. El cintigrama miocrdicocon Talio 201 confirma la sarcoidosis cardiaca. Se

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ha visto, eso s, que la asociacin de Talio 201 msGalio 67 tiene mayor rendimiento, ya que ademsde ayudar en el diagnstico puede predecir la efi-cacia del corticoide. El ecocardiograma puede iden-tificar la presencia de una funcin ventricular redu-cida, anormalidades valvulares, derramepericrdico y aneurismas ventriculares. Cuando noresponde a tratamiento mdico est indicado, se-gn necesidad, el implante del desfibrilador paraayudar a prevenir las arritmias ventriculares letales.Se ha planteado incluso el trasplante cardiaco (12).

Compromiso del SNC. Se compromete enel 5%. La presentacin clnica es amplia. Lo mshabitual es el compromiso de los nervioscraneanos, y dentro de stos, la parlisis facialunilateral (7 par) es el ms comn. El compromi-so ocular sugiere la alteracin del 2 par con la pre-sencia de neuritis ptica. Cuando se produce unproceso de meningitis granulomatosa, es impor-tante el estudio del LCR, que pesquisa: aumentode clulas, pleocitosis, protenas entre 50%-70% ydisminucin de la glucosa. La medicin de la enzi-ma convertidora de angiotensina (ECA) en LCRes controversial, ya que tambin aumenta en otrasenfermedades como: esclerosis mltiple, sndro-me Guillain-Barre, Behet, meduloblastoma yependimomas. La RNM con gadolinio permite verbien las lesiones menngeas. Otras manifestacio-nes en el SNC son las lesiones a nivel dehipotlamo o pituitaria, dando manifestacionesendocrinas, como el hipopituitarismo o diabetesinspida. Masas intracraneales pueden provocarhipertensin endocraneana o hidrocefalia y com-promiso de la mdula espinal, paraplejia otetraplejia segn el nivel afectado. Otras manifes-taciones endocrinas son: la hipercalcemia en 2%al 10% y la hipercalciuria, que es tres veces msfrecuente y se produce debido a la disregulacinen la produccin de 1.25 (OH)2 D3 (calcitriol) pro-ducto de la activacin de macrfagos del granuloma(13).

Estas alteraciones, anteriormente descritas anivel renal, pueden llegar a la nefrocalcinosis, litia-sis renal, diabetes inspida nefrognica e incluso ala insuficiencia renal. El compromiso glomerular,tubular o arterial es raro.

Hemos descrito la importancia dentro de losestudios de la Rx de trax, TAC de trax, RNM deSNC, exmenes basales, incluyendo la calcemia ycalciuria en orina de 24 hrs; tambin, exmenesfuncionales desde el punto de vista respiratorio,

como espirometra, gases arteriales en reposo yejercicio. Pero quiero detenerme en la enzimaconvertidora de la angiotensina (ECA). Estudios deinmunofluorescencia han demostrado que la ECAes producida en el sistema reticuloendoplsmico ycomplejo de Golgi de macrfagos alveolares. Encultivo tambin se ha demostrado que clulasepiteliales del granuloma liberan ECA. Es impor-tante, por lo tanto, ya que jugara un rol moduladoren la formacin del granuloma por la produccinlocal de ECA, que es quimiotctico de macrfagos.Se describe, pero no se sabe por qu, en el Esta-dio I pulmonar o sndrome de Lfgren, el nivel deECA es normal y los niveles ms altos estaran enlos Estadios II y III. Lo que s se sabe es que esteprocedimiento es de poco rendimiento para pre-decir la intensidad de la alveolitis pulmonar. Losniveles altos, por lo tanto, no indican inicio de tra-tamiento con corticoides (14). Como parmetro decontrol una vez iniciado el tratamiento es til (14).

En este tipo de pacientes se produce anergiacutnea (PPD [-]). Es importante aclarar que no setrata de ausencia de infeccin previa a TBC, sinoque se encuentra suprimida la respuesta de hiper-sensibilidad retardada. Los linfocitos T proliferan yliberan IL-2, MCF y MIF en el granuloma, asreclutan y tienen a los monocitos y linfocitos Thelperde circulacin a nivel del granuloma, impidiendoque estas clulas migren a la zona donde se rea-liza el test PPD (14).

La American Thoracic Society (ATS) en 1999public las indicaciones actuales para inicio de tra-tamiento en el compromiso pulmonar. Ellas son:

Empeoramiento de los sntomas pulmonares(tos, tope inspiratorio, hemoptisis y dificultadrespiratoria)

Deterioro de la funcin pulmonar Cada CPT = 10% Cada CVF = 15% Disminucin de la difusin = 20% Disminucin del intercambio gaseoso en re-poso y ejercicio.

Cambios radiolgicos progresivos. Empeoramiento de opacidades intersticiales Desarrollo de cavidades Progresin de fibrosis hacia vidrio esmerilado Signos de hipertensin pulmonarLa terapia no est indicada en: Enfermedad pulmonar Estadio I asintomtico

(alto grado de remisin espontnea)

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Paciente asintomtico con cambios radiolgicosEstadio II con funcin pulmonar normal o leve-mente anormal

Paciente asintomtico con enfermedad en Esta-dio III y funcin pulmonar normal o levementeanormal (este ltimo punto est an en discre-pancia, ya que aunque se controlen estos pa-cientes frecuentemente durante tres a seis me-ses, como indican las normas, el 33% de loscasos finalmente hacen cambios en la Rx detrax y requieren tratamiento).Mal pronstico. Se ha descrito en:Raza negra, inicio de la enfermedad = 40

aos, sntomas de al menos seis meses de evolu-cin, ausencia de eritema nodoso, esplenomegalia,compromiso de ms de tres rganos y la enferme-dad pulmonar en Estadio III. La estimacin globalde muerte es de 1% a 5% y las causas de muertehabitual son: fibrosis pulmonar, compromisocardiaco, hemorragia pulmonar, aspergiloma. Su-fren remisin espontnea o tienen curso benigno:60%-80% Rx en Estadio I, 50% a 60% Rx en Esta-dio II y < 30% en Rx en Estadio III.

En pacientes en que se ha iniciado tratamientoexiste alta recada al disminuir o suspenderlo, peroresponden rpidamente al reinicio del tratamien-to (15).

TratamientoLas manifestaciones de la sarcoidosis son

heterogneas. Como hemos revisado, incluso laevolucin de alguna de sus presentaciones haciala mejora son espontneas. Ya nos referimos alas indicaciones recomendadas por la ATS.

Como regla general, el uso de corticoides estindicado como tratamiento de primera lnea en: Afeccin ocular severa Neurosarcoidosis Sarcoidosis cardiaca Hipercalcemia maligna Enfermedad pulmonar Estadio II sintomtica Progresin de la enfermedad pulmonar a Esta-

dio III Enfermedad pulmonar Estadio IIILos protocolos son variables, pero se sugie-

re la dosis de 30 a 40 mg de prednisona diarios

durante 8 a 12 semanas, con disminucin graduala 10 a 20 mg en 6 a 12 meses (16).

Dentro de las alternativas en el tratamientose utiliza el metotrexato (MTX), que ha sido pro-metedor para los pacientes con enfermedad refrac-taria al corticoide y la intolerancia por efectos ad-versos al corticoide. En un estudio no randomizadode 50 pacientes con enfermedad crnica, tratadapor ms de 20 aos, se les indicMTX 10 mg se-manal. Esto permiti reducir la prednisona en seismeses. Demostr mejora en un 33%, en la capa-cidad vital o en la disminucin de sntomas (17).

Otro agente estudiado es el clorambucil. Unpequeo estudio de 10 pacientes, de los cuales ungrupo recibi slo corticoides y el otro clorambucilms corticoides, demostr beneficio a los tresmeses en este ltimo grupo (18).

No hay mayor experiencia con ciclofosfamiday azatioprina. Tampoco hay buen resultado conciclosporina (19).

Llamativamente existe un pequeo estudiocon el uso de pentoxifilina. Se describe que estemedicamento podra inhibir la sntesis del factorde necrosis tumoral liberada por los macrfagosalveolares. De esta forma disminuira la formacinde granulomas (20, 21).

La colchicina se ha usado en la artritis secun-daria a esta enfermedad y la hidroxicloroquina,como inmunomodulador en el tratamiento cutneode la sarcoidosis.

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