Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J...
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Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y
rescate en el tratamiento del Asma.
Luis J Nannini
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Declaración de intereses de LJNannini
Investigador principal en estudios clínicos de ASTRAZENECA, GENEXION,
NOVARTIS, SCHERING PLOUGH, MSD, FOREST LAB.
ROCHE-GENENTECH.Disertante de BI, MSD, Phoenix, Takeda,
Novartis y AstraZeneca.Reuniones de Consejo asesor: Novartis y
AstraZeneca
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Durante este simposio, puede que exista información que esté referida a productos o indicaciones que no estén aprobadas en su país.
La misma es presentada con el espiritu educacional y el derecho de la comunidad médica y científica de estar completamente informada de los avances médico-científicos, como se estipula en el código IFPMA.
Bajo ningúna circuntancia debe tomarse esta informacióm como una recomendación para el uso de estos productos o indicaciones.
Por favor, consulte el prospecto de prescripción, aprobado por la autoridad regulatoria local
IFPMA, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations
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« si se elige un inhalador combinado que contiene budesonida y formoterol, éste puede ser utilizado para rescate y mantenimiento. Esta estrategia ha demostrado reducir las exacerbaciones y mejorar el control del asma en adultos y adolescentes con dosis realtivamente bajas de tratamiento (Evidence A) »
Una estrategia altamente efectiva que adecua la terapia anti inflamatoria en función de la actividad del asma
Estrategia M&R con 1 solo inhalador.
GINA 2006; página 60
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© Global Initiative for Asthma
GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014
This slide set is restricted for academic and educational purposes only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or promotional purposes requires approval from GINA.
www.ginasthma.org
GINA 2014
Sociedad Torácica Canadiense. Guía CTSSociedad Torácica Británica. Guía NICE
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© Global Initiative for Asthma
Step 3 – one or two controllers + as-needed inhaled reliever
*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/formoterol maintenance and reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5, Step 3
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¿Por qué proponer una estrategia de M&Rx1?
1. Realidad y automanejo versus prescripción.
2. ¿En una crisis hay más inflamación; por qué
solo SABA entonces?
3. ¿Actuar a tiempo o cada 3 meses (GOAL)?
4. ¿Hubo exceso de confianza en ICS/LABA?
5. ¿El aval científico es vasto y robusto?
Luis J Nannini
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N Engl J Med 1991
Asma casi fatal
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Incrementando tempranamente la terapia combinada para prevenir las exacerbaciones
100
80
60
40
20
0
–15 –5–10 50 10 15
Broncodilatador β2-agonista
FEP matutino
Síntomas nocturnos
Días antes y después de una exacerbación
Ventana de oportunidad para
aumentar tratamiento anti inflamatorio y
prevenir exacerbaciones?
Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:594–599.
Estudio FACET - perfil de 425 exacerbaciones
% C
ambi
o re
spec
to d
ía
–14
…… Hipotética evolución
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Tiempo después de la administración de la droga (minutos)
Bud/Form es tan efectivo y bien tolerado como el salbutamol para tratar el asma aguda
Balanag VM, et al. Pulm Pharm Ther 2006;19:139–147.
Frecuencia Cardíaca (lpm)
93
91
89
87
85
-5 0 30 60 90 120 180150
Symbicort 1280/36 µg
Salbutamol 1600 µg
–5 0 30 60 90 120
5
15
25
35
45
150 180
FEV1 (% D del basal)
FEV1 basal: 43% predicho
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10 dosis en sujetos ya tratados
Ankerst J. Pulm Pharm Ther 16 (2003) 147–151
Seguridad y tolerabilidad de 10 dosis sumadas a las 2 dosis habituales de la mañana en 14 sujetos con asma.
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¿M&R es efectiva en comparación con bud/form a dosis fijas+saba o LABA prn?
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Días desde randomización
Pacientes con exacerbaciones severas (%)
1200 180 240 300 360
25
20
15
10
5
060
P < 0.005
P < 0.01
P < 0.0001
Mantenimiento Bud/Form + a demanda:
M&Rformoterol TBHterbutalina TBH
Rabe KF, et al. Lancet 2006;368:744–753.
Bud/Form M&R: Tiempo a la 1ª exacerbación grave
M&R reduce el riesgo en: · 27% vs Bud/Form + Form · 45% vs Bud/Form+ SABA
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¿M&R es más efectiva en comparación con fluticasona/salmeterol según el estudio GOAL?
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COSMOS evaluó dos conceptos de tratamiento
Medicación diaria para asma
bud/for rescate (paciente)
Salbutamol p r n (paciente)
Grupo sal/flu Grupo bud/for
2 inh. 50/100 µg
2 inh. 50/500 µg
2 inh. 50/250 µg titulación(médico)
2 inh. 160/4.5 µg
4 inh. 160/4.5 µg titulación(médico)
(hasta 4 inhaladores diferentes) (1 inhalador)
Vogelmeier et al Eur Respir J 2005
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Tasa acumulada de exacerbaciones graves
Tasa de eventosEventos/paciente/año
0.08
0.16
0.24
0.32
NNT = 14
Reducción de la Tasa: 22% (CI: 9, 44%)
p<0.01
Tiempo (días)0 80 160 240 320
BUD/FOR M&R
SAL/FLU
BUD/FOR M&R 0.24
FLU/SAL 0.31
Fase de titulaciónVogelmeier et al Eur Respir J 2005
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COSMOS: Dosis de GCSi y uso de rescate
1250
1000
500
250
1500
750
Fase de titulación
0.25
0.50
0.75
1.0
0 60 120 180 300240 360 0 60 120 180 300240 360
Fase de titulación
Período post randomización (días)
Sal/Flu
Bud/Form mantenimiento + rescate
Bud/Form mantenimiento solo
Dosis total de GCSi mg/día (BDP equivalente) Uso de rescate (inh./día)
Diferencia general 38%
p>0.001
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Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM) Tardío cambio de la dosis de Flut/Salm (GOAL) en comparación con Bud/Form M&R (STEAM)
Exacerbaciones/pacient/ año (phase 1
data)
Exacerbaciones/pacient/ añor (6-month study)
0
0.1
0.2
0.3
GOAL (S2)Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi
(Flut/Salm - periodo step-up[ phase I ] Pacientes tratados con dosis bajas de GCSi con Bud/Form M&R
0
0.1
0.2
0.3
0.18
0.08
200
400
600
800
1000
Dosis final de GCSi mg/day
(FP)
200
400
600
800
1000
Dosis promedio de GCSi (BUD)
* Exacerbation definition identical in both studies all ICS doses in metered doses of FP or budesonide
STEAM
Bateman ED, et al. Am J Crit Care Med 2004
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16%
37%
a SAL/FLU (7.2 días/evento) vs BUD/FOR M&R (5.9 días/evento)
34%
24%
Estadística de las exacerbaciones
-40
-30
-20
-10
0
10Visitas
no programadasDías con
esteroides oralesDías de
hospitalizaciónVisita a guardias
154 a 117 2978 a 1980 45 a 38 94 a 59 a
Reducción (%) con bud/for M&R vs sal/flu
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Media de inhalaciones de bud/for por día
0
1.0
2.0
3.0
4.0
Moderadan=491
Leven=175
Severan=1531
0.6
3.1
2.6
1.1
0.7
2.7
rescate Utilización total (incluyendo mantenimiento)
La utilización de rescate promedio fue baja en todos los niveles de severidad
* Global Initiative for Asthma (GINA) 2002. NIH Publication No. 02-3659
Combined (STEAM, STAY & STEP)
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¿M&Rx1 es más efectiva
que la mejor práctica
convencional según
revisiones sistemáticas?
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25% menos corticoides orales
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Kew Cochrane review dic 2013
28% menos visitas guardia yhospitalizaciones
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Budesonida/ formoterol
Budesonida/formoterol en el marco de productos respiratorios en desarrollo de AstraZeneca
Asma: tratamiento según pasos GINA EPOC: tratamiento según grupos GOLD
GOLD 1
GOLD 2
GOLD 3
GOLD 4
m MRC 0-1CAT < 10
m MRC ≥2CAT ≥ 10
0
1
≥2 o
r 1
ho
spita
lisa
tion
C D
BA
Exa
cerb
atio
ns
pe
r ye
ar
PT010LABA/
LAMA/ICS
PT001LAMA PT003
LABA/LAMA
PT001 LAMA
Budesonide
+
+
GINA
5
4
3
2
1
’As Needed’
PT010triple
Traloki-numab
(Anti IL13, Mab)
Budesonida Pearl
Pulmicort TBH
Benrali-zumab
(Anti IL5R, Mab)
m MRC modified Medical Research Council dyspnea scale CAT COPD Assessment Test
Bud
eson
ida/
form
oter
ol
PT010: budesonida/glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspentionPT001: glicopirronium pMDI, Pearl co-suspentionPT003: glicopirronium/fumarato formoterol, pMDI Pearl co-suspention
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ESTRATEGIA M & R EN ASMA INTERMITENTE Y LEVE.
(HAY ENSAYOS EN CURSO)
Mantenimiento y Rescate con un solo inhalador de Budesonide+formoterol en asma leve o intermitente: ¿qué evidencias orientan esta hipótesis?
J Allergy Clin Immunol 2014;133:39-41.
![Page 26: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/26.jpg)
© Global Initiative for Asthma
Stepwise management - pharmacotherapy
*For children 6-11 years, theophylline is not recommended, and preferred Step 3 is medium dose ICS
**For patients prescribed BDP/formoterol or BUD/ formoterol maintenance and reliever therapy
GINA 2014, Box 3-5 (upper part)
![Page 27: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/27.jpg)
Edad 18-25 años. Inflamación subclínica
Control sano Asma remisión
Van Den Toorn.LM. Am J Respir Crit Care Med 164. 2107–2113, 2001
Prot Básica Mayor
![Page 28: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/28.jpg)
Asma leve. Bud intermitente 800 mcg x2 y 10 días.
Boushey H. N Engl J Med 2005;352:1519-28.
![Page 29: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/29.jpg)
Paggiaro PL, et al (1994)
El efecto anti-inflamatorio temprano de la budesonide redujo la respuesta asmática tardía.
PlaceboBudesonide 800 µg
-2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Time (hours)
FEV1 (L)4
3
2
1
*****
0
* p<0.05
Treatment at the start of the late
response
![Page 30: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/30.jpg)
Reducción óxido nítrico exhalado en asma leve. Formoterol versus Bud/Form M&R
Diferencia de 15.5 ppb= p<0.001; 95% CI 7.5–23.5
Haahtela T. Eur Respir J 2006; 28: 748–755
![Page 31: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/31.jpg)
SABA&ICS en un solo inhalador en asma leve es una alternativa al tto diario con ICS.
En asma leve, Beclometasona 250/albuterol 100 a demanda fue tan efectivo como el uso regular de beclometasona y la dosis total de ICS fue menor.
Papi A; N Engl J Med. 2007 May 17;356(20):2040-52.
![Page 32: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/32.jpg)
Broncoespasmo por ejercicio: Basal y 42 días post-tto
Lazarinis N, et al. Thorax 2013;0:1–7
Dosis total ICS 2,5 veces menor
![Page 33: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/33.jpg)
n engl j med 364;21 may 26, 2011
![Page 34: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/34.jpg)
![Page 35: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/35.jpg)
Colágeno III
TGF beta
La broncoconstricción pura genera remodelación!
BFC Basal BFC final
![Page 36: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/36.jpg)
Juntos B&F mayor efecto antiremodelación en fibroblastos
Todorova L. Am J Respir Cell Mol Biol Vol 34. pp 92–100, 2006
Budesonide
Formoterol
Budes/Formoterol
![Page 37: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/37.jpg)
Formoterol
• Rapido alivio sintomático/broncoprotección (e.g. Estabilización de los mastocitos)
• Reduce inflamación por neutrófilos (infecc. Virales y asma)
• Reduces edema bronquial• Previene exacerbaciones tanto como
terapia de mantenimiento o de rescate
Estrategia M&R: porqué funciona?
Neutrofilos Mastocitos Células epiteliales Eosinófilos Linfocitos-Th2
Budesonide
• Vasoconstricción dentro de 30 min• Aumenta la función b2-receptor dentro de 2h • Reduce los niveles de eosinófilos y óxido
nítrico dentro de 6h
• Previene exacerbaciones tanto como terapia de mantenimiento o de rescate
Barnes PJ Eur Respir J 2007 (Review)
Bud&Form M&R
![Page 38: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/38.jpg)
Conclusiones para la práctica
• Niños de 6-11 años: En forma transitoria, la dosis diaria máxima puede alcanzar a 8 inhalaciones.
• Adultos y adolescentes >11 años: Generalmente, no es necesaria una
dosis cotidiana superior a 8 inhalaciones. Excepcionalmente y en forma transitoria, pueden utilizar hasta un máximo de 12 inhalaciones por día.
![Page 39: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/39.jpg)
Salm/Flut fijo + SABA
Bud/Form fijo + SABA
Una ventana aprovechable con Bud/Form M&R
-30 -20 -10 0 10 20 30
1.2
Días antes y despues de una exacerbación
Uso de SABA (frecuencia diaria)
3.2
(SUND Study) Aalbers R, et al 2004
0.8
1.6
2.0
2.8
2.4
Se abre una oportunidad para mejorar el control incrementando la dosis según necesidad (a demanda) con BUD/FORM
![Page 40: Rol presente y futuro de la estrategia mantenimiento y rescate en el tratamiento del Asma. Luis J Nannini.](https://reader036.fdocuments.ec/reader036/viewer/2022062309/5665b4351a28abb57c8ffecb/html5/thumbnails/40.jpg)
La incredulidad de los hombres hace que nunca crean en lo nuevo hasta que adquieren una firme experiencia de ello.
Nicolás Maquiavelo.
Muchas gracias